FR2832146A1 - Base libre de tamsulosine racemique et ses procedes de preparation - Google Patents
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Abstract
On obtient la base libre de tamsulosine racémique sous forme solide. La forme solide peut être formée par précipitation de base libre de tamsulosine racémique à partir d'un solvant qui comprend au moins l'un parmi l'eau ou un alcool inférieur. La base libre cristalline présente un polymorphisme et deux formes uniques sont identifiées.
Description
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BASE LIBRE DE TAMSULOSINE RACEMIQUE ET SES PROCEDES DE PREPARATION Arrière-Plan de l'Invention
La présente invention concerne le (R,S)-5-[2-[[2-(2- éthoxyphénoxy) éthyl]amino]propyl]-2-méthoxybenzènesulfonamide, également connu sous le nom de tamsulosine, à l'état solide, et des procédés pour sa préparation.
La présente invention concerne le (R,S)-5-[2-[[2-(2- éthoxyphénoxy) éthyl]amino]propyl]-2-méthoxybenzènesulfonamide, également connu sous le nom de tamsulosine, à l'état solide, et des procédés pour sa préparation.
Le composé 5-[2-[[2-(2-éthoxyphénoxy)éthyl]amino]propyl]-2- méthoxybenzène-sulfonamide de formule (1)
est une substance pharmaceutiquement active commercialisée sur le marché, utile pour le traitement d'insuffisances cardiaques et de l'hyperplasie bénigne de la prostate. Il est divulgué dans les documents EP34432 et US 4731478. La molécule, qui sera appelée "tamsulosine" dans la suite présente un carbone asymétrique (indiqué par un astérisque dans la formule (1) ci-dessus) permettant ainsi l'existence de deux énantiomères, appelés par convention énantiomères (R) ou (S). La base libre ainsi que les sels d'addition d'acide de celle-ci peuvent comprendre un énantiomère ou les deux énantiomères. Les énantiomères simples présentent une activité optique distincte dans la lumière polarisée et diffèrent également dans leurs activités pharmacologiques. Le produit commercialisé sur le marché est le sel chlorhydrate de l'énantiomère (R) de la tamsulosine qui est lévogyre ou le chlorhydrate de (R)(-)-tamsulosine.
est une substance pharmaceutiquement active commercialisée sur le marché, utile pour le traitement d'insuffisances cardiaques et de l'hyperplasie bénigne de la prostate. Il est divulgué dans les documents EP34432 et US 4731478. La molécule, qui sera appelée "tamsulosine" dans la suite présente un carbone asymétrique (indiqué par un astérisque dans la formule (1) ci-dessus) permettant ainsi l'existence de deux énantiomères, appelés par convention énantiomères (R) ou (S). La base libre ainsi que les sels d'addition d'acide de celle-ci peuvent comprendre un énantiomère ou les deux énantiomères. Les énantiomères simples présentent une activité optique distincte dans la lumière polarisée et diffèrent également dans leurs activités pharmacologiques. Le produit commercialisé sur le marché est le sel chlorhydrate de l'énantiomère (R) de la tamsulosine qui est lévogyre ou le chlorhydrate de (R)(-)-tamsulosine.
Le document EP34432/US-4731478 divulgue, entre autres, deux procédés généraux qui peuvent fournir la tamsulosine. Un procédé général, (appelé "procédé A" dans la suite) comprend une amination réductive d'un composé benzylméthylcétone avec une phénoxyéthylamine substituée. Pour préparer la tamsulosine, le type correspondant serait représenté respectivement par les formules (4) et (5)
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Toutefois, aucun de ces composés n'est indiqué, ni les détails pour un réel procédé de production conduisant à la tamsulosine utilisant ce procédé. Par contre, le procédé A n'a été illustré à titre d'exemple que pour les dérivés alkylsulfonamide. Conformément, les composés (4) et (5) n'ont pas été préparés comme entités chimiques. De plus, les produits indiqués à titre d'exemple du procédé A, Cfr. exemples 4 et 5, ont été cristallisés sous forme de sel chlorhydrate du racémate. Si le procédé A est appliqué pour la synthèse de la tamsulosine, le résultat permettrait la production d'une tamsulosine racémique isolée sous forme du sel chlorhydrate.
Le deuxième procédé (appelé "procédé B" dans la suite) enseigne génériquement la conversion d'un analogue hydroxylé en sulfonamide souhaité via un analogue chloré. Pour préparer la tamsulosine, l'analogue hydroxy serait un composé de formule (8).
Il a été divulgué que les analogues hydroxy de départ peuvent être préparés selon les procédés du document GB 2006772, qui correspond aux documents DE 2843016 et US 4217305. Toutefois, aucun de ces documents ne montre spécifiquement la formation de ce composé intermédiaire hydroxy-tamsulosine. De plus, il apparaît dans les documents US 4731478 et GB 2006772 que respectivement seules la tamsulosine racémique et l'hydroxy-tamsulosine racémique seraient préparées par les procédés décrits.
Aucun des exemples cités dans le document US 4 731 478 ne montre les détails de la formation de tamsulosine via ce procédé. De plus, les composés apparentés préparés par le procédé B dans les Exemples 1-3 du document US 4 731 478 sont isolés sous la forme de
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sels de HC1 via cristallisation et non sous forme de base libre.
Bien que le document US 4 731 478 décrive la tamsulosine#HCl racémique dans l'Exemple 20, il n'indique pas comment ce composé a été préparé. Apparemment, le composé a été isolé sous la forme du sel de HC1 et non sous forme de base libre.
Un troisième procédé (appelé ci-après "procédé C") a été décrit uniquement dans les exemples du document US 4 731 478, et non dans le texte, et comprend la réaction de 5-((2-amino-2-méthyl)éthyl)-2méthoxybenzènesulfonamide optiquement pur avec du bromure de 2-(o- éthoxyphénoxy)éthyle pour former la (R) - ou (S)-tamsulosine correspondante. Voir les Exemples 33(a) et 33(b). Dans ce procédé, la base libre de tamsulosine énantiomère seule est isolée à partir de CHC13/méthanol 9/5 sous la forme de cristaux bruts et ensuite convertie en le sel de HCl. Des procédés connus pour donner l'amine optiquement pure, par exemple les procédés décrits dans les documents JP 58-18353, EP 257 787, JP 02-679248, sont longs et compliqués. En outre, si la pureté optique est par inadvertance insuffisante dans l'amine, alors la tamsulosine résultante va de même être optiquement impure. On ne connaît pas de procédé pour purifier une tamsulosine optiquement impure.
Par conséquent, la technique antérieure décrite ci-dessus n'enseigne pas la formation de base libre de tamsulosine racémique à l'état solide, et ne fournit aucune proposition pour former un tel matériau.
Résumé de l'Invention
La présente invention concerne la tamsulosine à l'état solide. Un aspect de la présente invention concerne la base libre tamsulosine racémique à l'état solide. Typiquement, la base libre est un précipité et est de préférence sous forme cristalline. La base libre de tamsulosine cristalline de la présente invention présente un polymorphisme et deux formes polymorphes particulières, identifiées ci-après par forme 1 et forme 2, représentent des aspects préférés de la présente invention.
La présente invention concerne la tamsulosine à l'état solide. Un aspect de la présente invention concerne la base libre tamsulosine racémique à l'état solide. Typiquement, la base libre est un précipité et est de préférence sous forme cristalline. La base libre de tamsulosine cristalline de la présente invention présente un polymorphisme et deux formes polymorphes particulières, identifiées ci-après par forme 1 et forme 2, représentent des aspects préférés de la présente invention.
Un autre aspect de la présente invention concerne un procédé pour produire la base libre de tamsulosine racémique à l'état solide, qui comprend la précipitation de base libre de tamsulosine racémique à partir d'une solution contenant la base libre de tamsulosine racémique dans un solvant, où le solvant comprend au moins l'un parmi l'eau ou
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un alcool inférieur. Les solvants préférés comprennent l'eau, le méthanol, des mélanges eau/méthanol et des mélanges acétate d'éthyle/méthanol. La solution de tamsulosine peut être formée par dissolution d'un résidu de tamsulosine dans le solvant ou par traitement d'un sel d'addition d'acide de tamsulosine avec une base.
L'isolation de base libre de tamsulosine à l'état solide n'est pas limitée au racémate cependant, et un autre aspect de la présente invention concerne un procédé pour isoler la base libre de tamsulosine, qui comprend le traitement d'un sel d'addition d'acide tamsulosine dans un solvant avec une base et la précipitation de la base libre de tamsulosine à partir du solvant, où le solvant comprend de l'eau, un alcool inférieur ou les deux. La base libre de tamsulosine peut être racémique ou non. Le sel d'addition d'acide est normalement le sel chlorhydrate mais n'y est pas limité et comprend, par exemple, son sel d'acide campho-10-sulfonique.
Un aspect additionnel de la présente invention concerne un sel d'acide sulfonique de 2-(o-éthoxyphénoxy)éthylamine, en particulier les sels méthanesulfonate ou tosylate de celle-ci, ainsi que la (3aminosulfonyl-4-méthoxy) phénylacétone. Ces composés sont des intermédiaires nouveaux qui sont utiles dans la production de base libre de tamsulosine.
Brève Description des Dessins
La Figure 1 est un diagramme de diffraction des rayons X de la forme 1 de base libre de tamsulosine.
La Figure 1 est un diagramme de diffraction des rayons X de la forme 1 de base libre de tamsulosine.
La Figure 2 est un diagramme de diffraction des rayons X de la forme 2 de base libre de tamsulosine.
La Figure 3 est un spectre IR de la forme 1 de base libre de tamsulosine racémique dans du KBr.
La Figure 4 est un spectre IR de la forme 2 de base libre de tamsulosine racémique dans du KBr.
La Figure 5 est un balayage DSC de la forme 1 de base libre de tamsulosine racémique.
La Figure 6 est un balayage DSC de la forme 2 de base libre de tamsulosine racémique.
Description Détaillée de l'Invention
La base libre de tamsulosine racémique à l'état solide n'a été préparée dans aucun document de la technique antérieure décrite ci-
La base libre de tamsulosine racémique à l'état solide n'a été préparée dans aucun document de la technique antérieure décrite ci-
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dessus. La présente invention se base en partie sur la découverte que la base libre racémique peut être formée et isolée à l'état solide. De préférence, la forme à l'état solide est un précipité provenant d'une solution. Mieux encore, la forme à l'état solide est une forme cristalline.
La forme cristalline comprend toutes les modifications polymorphes, sauf mention contraire, et comprend leurs hydrates et solvates. En particulier, deux formes polymorphes de la base libre de tamsulosine racémique à l'état solide, appelées forme 1 et forme 2, ont maintenant été découvertes en tant que partie de la présente invention et sont décrites ci-après. La base libre racémique à l'état solide peut être isolée avec une pureté élevée, comprenant une pureté d'au moins 80 %, mieux encore une pureté d'au moins 90 %, plus particulièrement une pureté d'au moins 95 %. Les précipités relativement purs sont des substances microcristallines blanches ou presque blanches, sont très peu solubles dans l'eau, sont solubles dans des alcools tels que le méthanol et l'éthanol, et sont solubles dans les hydrocarbures chlorés.
La base libre de tamsulosine racémique peut exister avec diverses modifications polymorphes. Une telle modification est appelée ici forme 1. Cette forme de base libre a un diagramme de diffraction des rayons X qui correspond substantiellement à la Figure 1, un spectre d'absorbance IR qui correspond substantiellement à la Figure 3, et une courbe DSC qui correspond substantiellement à la Figure 5. La forme 1 a généralement un point de fusion d'environ 127-129 C. Le polymorphe de forme 1 peut être obtenu, entre autres, par cristallisation de base libre de tamsulosine à partir d'un mélange de méthanol/acétate d'éthyle, mais sans s'y limiter.
Une autre modification de ce genre est appelée ici forme 2. Cette forme de base libre a un diagramme de diffraction des rayons X qui correspond substantiellement à la figure 2, un spectre d'absorbance IR qui correspond substantiellement à la figure 4, et une courbe DSC qui correspond substantiellement à la figure 6. Une comparaison des diagrammes de diffraction X des figures 1 et 2 montre que la forme 1 de base libre de tamsulosine est différente de la forme 2 de base libre de tamsulosine. Cette différence est confirmée également par les différences entre les spectres IR. Généralement, la forme 2 a un point de fusion d'environ 124-126 C et la figure 2 montre un endotherme de fusion simple pour la forme 2 à environ 125 C. La forme 2 polymorphe
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peut être obtenue, entre autres, par précipitation de la base de tamsulosine après neutralisation du chlorhydrate de tamsulosine par de l'hydroxyde de sodium, dans un mélange méthanol/eau, mais n'est limitée à cette méthode.
La base libre de tamsulosine à l'état solide, en particulier la base libre racémique, peut être obtenue, de façon surprenante, par précipitation de la base libre à partir d'une solution dans laquelle le solvant pour la solution comprend au moins l'un parmi l'eau ou un alcool inférieur. Un "alcool inférieur" signifie un alcool ayant de 1 à 4 atomes de carbone et est de préférence le méthanol ou l'éthanol. Des solvants additionnels peuvent aussi être présents conjointement avec l'eau et/ou l'alcool inférieur, y compris, sans limitation, un ester tel que l'acétate d'éthyle, une cétone aliphatique, telle que l'acétone ou la méthylisobutylcétone, et/ ou un éther, en particulier un éther miscible avec l'eau tel que le dioxane ou le tétrahydrofurane. Des solvants préférés sont l'eau, un mélange d'eau et de méthanol, et un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol.
La précipitation peut être effectuée par n'importe quelle technique conventionnelle, y compris une réduction de la température de la solution, un retrait d'une partie du solvant, etc. Dans certains modes de réalisation, on peut utiliser de l'eau en tant que contre-solvant de façon que, lors de l'addition de l'eau, éventuellement conjointement avec une réduction de la température de la solution, se produise une précipitation. Dans un système solvant d'eau et de méthanol, la base libre de tamsulosine précipite sous une forme à l'état solide à partir de la solution à la température ambiante ou à une température plus basse.
Le précipité de base libre de tamsulosine peut être récupéré par filtration et éventuellement séché. En outre, si on le souhaite, la base libre de tamsulosine solide peut être recristallisée à partir d'un solvant convenable.
On peut préparer ou obtenir la solution de tamsulosine de diverses façons. Par exemple, on peut dissoudre dans un solvant un résidu provenant de la synthèse de tamsulosine racémique. Un "résidu" se réfère au matériau tamsulosine obtenu par élimination par évaporation de tout ou presque tout le solvant, par exemple le solvant utilisé dans la synthèse de la molécule de tamsulosine. Par exemple, un résidu de base libre de tamsulosine racémique peut être dissous dans
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de l'eau, typiquement à des températures supérieures à la température ambiante, c'est-à-dire supérieures à 50 C, pour former la solution à partir de laquelle la base libre de tamsulosine racémique peut être précipitée. De façon similaire, on peut dissoudre un résidu de base libre de tamsulosine racémique dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol pour former la solution à partir de laquelle la base libre de tamsulosine racémique peut être précipitée. En variante, la solution de base libre de tamsulosine peut être formée en résultat de sa synthèse ; c'est-à-dire que le solvant dans lequel est obtenue la base libre de tamsulosine est approprié tel quel ou après l'addition d'eau et/ou d'un alcool inférieur pour être utilisé dans le procédé de précipitation de l'invention.
En variante, la solution de tamsulosine racémique peut être formée à partir d'une solution d'un sel d'addition d'acide de tamsulosine racémique. Le procédé comprend le traitement d'un sel d'addition d'acide de tamsulosine racémique avec une base dans un solvant qui comprend au moins l'un parmi l'eau ou un alcool inférieur pour former la solution de tamsulosine racémique. La base peut être une base organique ou inorganique telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, en particulier l'hydroxyde de sodium, l'ammoniac ou une amine organique.
La quantité de base est de préférence équimolaire. La plage préférée de température réactionnelle va de la température ambiante à la température de reflux. Le solvant dans lequel est effectué le traitement peut être formé in situ, c'est-à-dire que de l'eau peut être fournie en même temps que la base à une solution de base libre de tamsulosine racémique dans un solvant organique.
Un mode de réalisation particulier de ce procédé comprend le traitement d'un sel d'addition d'acide de tamsulosine dans un solvant avec une base et la précipitation de base libre de tamsulosine à partir du solvant, où le solvant comprend de l'eau, un alcool inférieur ou les deux. Ce procédé est utile tant pour la tamsulosine racémique que pour la tamsulosine'HCl racémique, ainsi que pour les sels campho-10sulfonates de tamsulosine non racémique et/ou enrichis en énantiomère. Dans l'un ou l'autre cas, on obtient une forme de base libre solide. La base et les conditions de traitement sont les mêmes que celles décrites ci-dessus.
La solution contenant le sel de tamsulosine peut être formée via
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la synthèse de tamsulosine ou peut être formée par dissolution d'une forme solide disponible du sel, par exemple un sel de tamsulosine disponible dans le commerce,dans un solvant.
La base libre de tamsulosine précipitée est généralement formée avec une pureté élevée, typiquement d'au moins 80 %, plus typiquement d'au moins 90 %, et de préférence avec une pureté d'au moins 95 %. Cette pureté se base sur le précipité solide isolé et séché, comme cela est conventionnel dans la technique. Si on le souhaite, on peut recristalliser la base libre de tamsulosine sous forme solide pour améliorer sa pureté. Dans un exemple, la base libre de tamsulosine peut être recristallisée dans un solvant comprenant un alcool inférieur tel que le méthanol, par exemple un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle, ou un mélange de méthanol et d'eau.
On peut préparer la tamsulosine racémique ou un de ses sels par n'importe quelle technique de synthèse convenable. Trois procédés préférés sont décrits en détail ci-dessous.
Dans un premier procédé ("Procédé A"), la base libre de tamsulosine racémique peut être préparée par amination réductive de la cétone de formule (4) par l'amine de formule (5).
La (3-aminosulfonyl-4-méthoxy)phénylacétone (4) est un nouveau composé et peut être préparée de manière analogue au procédé décrit dans le document US 5447958 pour des composés apparentés. Le composé de départ est la 4-méthoxyphénylacétone qui est chlorosulfonatée par de l'acide chlorosulfonique entre 0 et 5 C. Après traitement du mélange réactionnel
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avec de l'eau, la 3-chlorosulfonyl-4-méthoxyphénylacétone (9) obtenue est formée à l'état solide et isolée par filtration. Le composé (9) est alors traité dans une solution d'acétate d'éthyle avec de l'ammoniaque aqueuse à 5 C. Les cristaux formés de (4) brut sont récupérés par filtration. Le produit (4) brut peut être purifié par cristallisation, par exemple à partir d'éthanol.
La 2-(o-éthoxyphénoxy)éthylamine (5) peut être préparée selon un procédé décrit dans le document BE 668124. Dans ce procédé, le 2- éthoxyphénol (10) réagit pendant 16 à 24 heures avec du chloroacétonitrile dans de l'acétone à reflux en présence de carbonate de potassium. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu huileux est dissous dans un solvant approprié tel que de l'éthanol ou de l'éther, traité avec de l'eau et une base telle que de l'ammoniaque ou une solution d'hydroxyde de sodium et on obtient du o-éthoxyphénoxyacétonitrile (11) brut par évaporation du solvant ou par cristallisation à partir du solvant. Le produit brut (11) peut être recristallisé à partir d'un solvant approprié, par exemple un mélange éthanol/eau. Le composé (11) est catalytiquement hydrogéné sous pression élevée dans un solvant approprié, par exemple du toluène ou une solution toluène/triéthylamine, en utilisant du cobalt de Raney ou un autre catalyseur quelconque approprié. La base libre brute de 2-(o-éthoxyphénoxy) éthylamine (5) est obtenue après filtration et évaporation du solvant sous forme d'une huile.
On a découvert à présent que la base libre ainsi obtenue (5) est contaminée par des produits secondaires et doit être purifiée pour l'étape suivante. Toutefois, une extraction alcaline normale résulte de
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manière surprenante en des pertes trop élevées. L'amine (5) présente une solubilité élevée dans l'eau inattendue pour un composé amine. On a découvert qu'une voie efficace pour purifier l'amine est de former un sel d'acide sulfonique de l'amine, en particulier un méthanesulfonate ou un tosylate. Le sel, en particulier le méthanesulfonate de (5) peut être isolé à l'état solide, de préférence cristallin par des procédés traditionnels et peut être utilisé comme un substrat avantageux dans l'étape de réaction suivante. La conversion de la base libre de (5) en sel d'addition d'acide et l'isolation dudit sel à l'état solide augmente la pureté du composé (5). En particulier, elle élimine les produits secondaires qui résultent de l'hydrogénation tels que le 2-éthoxyphénol. Le méthanesulfonate de 2- (éthoxyphénoxy)éthylamine donc un aspect spécifique de cette invention.
La tamsulosine racémique est obtenue par aminolyse réductive de la cétone (4) avec la base libre de l'amine (5) selon le procédé du document US 4558156. Si un sel de l'amine (5) est utilisé pour la réaction, ce sel est d'abord converti en base libre par traitement avec une base appropriée, par exemple par du méthoxyde de sodium dans du méthanol. On prépare d'abord un composé imino en mettant en contact les deux composants dans du méthanol. Un catalyseur d'hydrogénation tel que de l'oxyde de platine ou du palladium/carbone est ajouté au mélange réactionnel et le mélange est hydrogéné par de l'hydrogène gazeux, avantageusement sous pression augmentée. Après l'élimination par filtration du catalyseur, le mélange réactionnel est acidifié avec un acide, de préférence avec du HC1 alcoolique ou aqueux, formant ainsi un sel d'addition d'acide de la tamsulosine racémique, de préférence le chlorhydrate de tamsulosine. Le sel racémique de la tamsulosine est isolé sous forme solide, de préférence cristalline, par évaporation du solvant ou par cristallisation à partir du solvant.
Le sel de tamsulosine racémique est ensuite traité avec la base, et la base libre de tamsulosine est précipitée comme décrit ci-dessus.
Dans un deuxième procédé ("procédé B"), le chlorhydrate de tamsulosine racémique peut être préparé sous forme d'un sel chlorhydrate à partir d'une hydroxy-tamsulosine de formule (8) selon un procédé du document EP 34432. L'hydroxy-tamsulosine de départ (8) peut être préparée à partir du composé amine (5) selon le document US 4 217 305. Le procédé comprend, dans une première étape, la
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conversion du sel chlorhydrate de l'hydroxy-tamsulosine (8) en un chlorhydrate de chlorotamsulosine (12) au moyen de la réaction (8) avec du chlorure de thionyle dans de l'acétonitrile et l'isolation du produit à partir du mélange réactionnel après sa cristallisation spontanée à partir du mélange réactionnel. Le composé (12) est ensuite déshalogéné, par exemple par hydrogénation catalytique utilisant du palladium sur du carbone comme catalyseur à température et pression normales. Après concentration du mélange réactionnel, le chlorhydrate de tamsulosine crystallin est obtenu et il peut être recristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'éthanol.
Pour obtenir la base libre de tamsulosine racémique à l'état solide, on devrait appliquer le mode opératoire de la présente invention, décrit ci-dessus.
Dans un troisième procédé ("procédé C"), la base libre de tamsulosine racémique peut être préparée par condensation de l'amine racémique de la formule (6) avec un bromo-composé de formule (7a) dans du méthanol à reflux. Les conditions du procédé de préparation ont été divulguées dans le document US 5447958, toutefois, l'amine de départ (6) utilisée ici était optiquement active. La base libre de tamsulosine (optiquement active) était obtenue après la séparation du mélange réactionnel par chromatographie sur colonne à l'état solide et convertie en chlorhydrate. La chromatographie sur colonne rend toutefois ce procédé impraticable pour une production à l'échelle industrielle de la base libre de tamsulosine racémique.
Toutefois, il a été découvert que le procédé peut être modifié en ce qu'un solvant aprotique dipolaire, tel que du diméthylformamide est
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utilisé pour la condensation de l'amine racémique (6) avec (7a) et la température de réaction est entre 70 et 100 C. Après élimination du solvant par distillation sous pression réduite, de l'eau chaude est ajoutée au résidu solide et on laisse cristalliser la base libre de tamsulosine en diminuant la température. Le produit solide obtenu peut encore être purifié par extraction des produits secondaires par de l'eau chaude. Eventuellement, la base libre de tamsulosine peut être convertie en chlorhydrate de tamsulosine par des procédés connus en soi et récupérée à partir du chlorhydrate par un procédé indiqué cidessus. Les réactifs de départ peuvent être préparés par les procédés de l'état antérieur de la technique.
De manière alternative, la base libre de tamsulosine peut être préparée à partir de l'amine racémique (6) par amination réductive de l'aldéhyde (7b) ; les conditions de préparation comprenant la synthèse de l'aldéhyde de départ sont décrites dans le document AT 397960.
La base de tamsulosine racémique à l'état solide est utile dans un nouveau procédé de résolution optique de tamsulosine en énantiomères, en particulier en (R) -tamsulosine pure, sur la base d'une cristallisation fractionnée d'une paire de sels diastéréomères. La préparation de tamsulosine racémique et la résolution du racémate en un énantiomère pur ou pratiquement pur peut offrir des avantages par rapport à l'utilisation de schémas de synthèse optiquement purs pour produire la (R) -tamsulosine.
En général, le nouveau procédé de résolution met en jeu la conversion de la base de tamsulosine racémique à l'état solide en une paire de sels diastéréomères par mise en contact du substrat dans un solvant convenable avec un acide sulfonique optiquement actif (c'est-àdire chiral) convenable. Les acides sulfoniques chiraux utiles pour la présente invention sont de préférence des acides sulfoniques organiques
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monovalents ayant une valeur de pKa inférieure à environ 3,5. Des acides chiraux préférés sont les acides camphosulfoniques, y compris leurs dérivés alkyliques inférieurs et/ou halogénés. Des acides particulièrement préférés sont l'acide (-)-campho-lO-sulfonique et l'acide (+)-campho-10-sulfonique. Ces acides sont disponibles dans le commerce et peuvent être préparés par des procédés bien connus dans la technique.
La quantité de l'acide chiral utilisé dans la formation de la paire de diastéréomères est typiquement située dans la plage allant de 0,5 à 2 moles par mole de tamsulosine, et est de préférence pratiquement équimolaire.
Le solvant est sélectionné de façon à faciliter la réaction du sel et de préférence permettre une séparation subséquente des diastéréomères résultants par cristallisation fractionnée. Dans le procédé, un mélange de base libre de substrat de tamsulosine avec un solvant peut être mis en contact avec un acide chiral solide, ou bien un mélange d'acide chiral avec un solvant peut être mis en contact avec la base de tamsulosine solide, ou encore les deux partenaires peuvent être combinés avec un solvant avant d'être mis en contact mutuel. Le contact peut se faire avec un seul solvant ou un mélange de solvants.
Normalement, le substrat et l'acide sont dissous dans le solvant, même s'ils ont commencé à l'état solide au début du contact, afin de faciliter une réaction efficace du sel. Des solvants convenables comprennent les alcools inférieurs, en particulier le méthanol et l'éthanol, l'acétone, le dioxane, l'acétate d'éthyle, leurs mélanges, et les mélanges d'un ou plusieurs de ces solvants avec de l'eau. Les solvants préférés sont le méthanol et les mélanges de méthanol/eau.
La température de contact va de la température ambiante au point d'ébullition du système solvant, cette dernière étant préférée. Il n'est pas nécessaire qu'une solution complète soit formée dans cette étape, bien que cela soit préféré.
La réaction du sel forme une paire de diastéréomères : un diastéréomère résultant de la réaction de (R)-tamsulosine avec l'acide sulfonique chiral et un autre résultant de la réaction de la (S)tamsulosine avec l'acide sulfonique chiral. L'un des diastéréomères précipite du solvant de façon préférentielle. La précipitation est "préférentielle" en ce sens que les conditions utilisées permettent à l'un
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des diastéréomères de précipiter dans une plus large mesure que l'autre. La précipitation de la phase solide peut être spontanée, ou peut être induite par changement des conditions de la solution, par exemple par refroidissement du mélange après contact, addition d'un contresolvant, élimination d'une partie du solvant, ou par une combinaison de ces techniques. Tel qu'utilisé ici, "induit" comprend "partiellement induit", par exemple lorsqu'une certaine précipitation se produit spontanément et qu'on obtient davantage de précipitation par une technique d'induction, ainsi qu'une précipitation obtenue uniquement par une technique d'induction. La précipitation, qu'elle soit spontanée ou induite, peut aussi être facilitée par la présence ou l'inoculation d'un cristal d'ensemencement du sel souhaité.
Le sel solide obtenu est sensiblement enrichi en un énantiomère de tamsulosine, avantageusement la (R) -tamsulosine. Tel qu'utilisé ici, "enrichissement" signifie que le produit contient plus de (R) - ou (S)tamsulosine ou de diastéréomère de tamsulosine que le substrat ou la composition de départ. Par exemple, si la tamsulosine de départ contenait un mélange 50/50 d'énantiomères (R) et (S), alors une précipitation d'un sel ayant un rapport de tamsulosine (S)/(R) de 30/70 va être un précipité enrichi en diastéréomère parce que le diastéréomère ayant la (R)-tamsulosine (ou en dérivant) a été augmenté par rapport à la quantité dans la solution initiale. De façon similaire, la liqueur mère est de même enrichie par l'autre sel diastéréomère formé à partir du deuxième énantiomère, par exemple la (S)-tamsulosine, et donc est un soluté enrichi en diastéréomère.
Dans une variante préférée, le sel diastéréomère de l'isomère (R) souhaité de tamsulosine avec un acide chiral est moins soluble que celui du diastéréomère de l'isomère (S) et donc la forme (R) précipite de façon préférentielle à partir de la solution. Le précipité peut être séparé du mélange réactionnel par des procédés ordinaires tels qu'une filtration ou une centrifugation.
Dans une autre variante, le sel de l'isomère (R)-tamsulosine souhaité avec un acide chiral est plus soluble que celui de l'isomère (S) et il reste dans la solution après séparation du solide. Ensuite, la liqueur mère contient l'énantiomère souhaité de tamsulosine et peut être élaborée de diverses façons. Par exemple, le solvant peut être évaporé ou bien un contre-solvant peut être ajouté pour l'obtention du
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sel souhaité à l'état solide. Avantageusement, le sel n'est pas isolé à l'état solide et la solution obtenue est utilisée telle quelle dans l'étape suivante de libération de (R) -tamsulosine à partir du sel. Les rendements optiques pour cette variante sont similaires à ceux cidessus.
Dans un exemple du mode de réalisation avantageux du procédé de dédoublement optique de la présente invention, la tamsulosine pratiquement racémique réagit avec l'acide (-)-campho-10-sulfonique dans du méthanol, en conséquence de quoi le (-)-campho-10-sulfonate de (R)-tamsulosine se sépare de la solution sous la forme d'un solide, tandis que le sel de l'énantiomère (S) reste dans la solution. Le sel (R) peut être séparé du mélange réactionnel après précipitation par des procédés ordinaires, par exemple par filtration ou centrifugation.
Le sel sensiblement enrichi par l'énantiomère souhaité de tamsulosine, soit le précipité soit le soluté, est élaboré dans l'étape suivante pour libérer la tamsulosine ainsi enrichie à partir de la forme sel. L'étape de libération comprend essentiellement le traitement du sel (sous forme solide, en suspension ou en solution) avec une base organique ou inorganique ; cette base doit être plus forte que la basicité de la tamsulosine.
La base organique ou inorganique libère à la fois la tamsulosine et l'acide optiquement actif utilisé à partir de leur forme de sel mutuelle et forme un nouveau sel avec cet acide, tandis que la tamsulosine sensiblement enrichie par l'énantiomère souhaité est obtenue sous forme de base libre.
L'étape de libération est avantageusement réalisée dans un solvant qui dissout au moins partiellement le sel et la base utilisés. En général, la libération de l'énantiomère souhaité de tamsulosine à partir du sel enrichi se produit par mise en contact du sel avec un équivalent d'une base convenable, par exemple un hydroxyde métallique, dans un solvant approprié, avantageusement dans de l'eau. La base libre ainsi formée de la tamsulosine enrichie est isolée par des procédés ordinaires.
Si on a employé de l'eau à titre de solvant pour la neutralisation, la base de tamsulosine précipite sous forme d'un solide et est isolée par filtration ou centrifugation.
Dans un aspect préféré, le produit obtenu comprend sensiblement l'isomère (R) de tamsulosine. La base libre formée de
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tamsulosine, en particulier l'énantiomère (R) enrichi, peut être encore convertie en un sel d'addition d'acide avec un acide convenable, en particulier avec un acide acceptable en pharmacie, par des procédés connus. Des exemples de ces sels sont le chlorhydrate, le bromhydrate, l'acétate, le fumarate, le maléate, le citrate ou le méthanesulfonate.
Si la pureté optique du produit tamsulosine obtenu n'est pas suffisante, on peut amplifier la résolution en répétant le procédé. Conformément, une deuxième paire de sels de tamsulosine diastéréomères peut être identique à la première paire ou différente de celle-ci. Dans un mode de réalisation, la deuxième paire est différente de la première, par exemple par utilisation d'un acide sulfonique optiquement actif dont la rotation est différente de celle du premier acide. Dans certains modes de réalisation, il est avantageux que la première précipitation précipite de façon préférentielle le diastéréomère contenant la tamsulosine (S) et la deuxième précipitation à partir d'un deuxième solvant précipite de façon préférentielle le diastéréomère contenant la (R)-tamsulosine. Dans ce mode de réalisation, le soluté enrichi provenant de la première précipitation est utilisé avec ou sans libération de la base libre de tamsulosine pour donner une solution pour la deuxième précipitation.
La (R)-tamsulosine optiquement pure ou substantiellement pure, les sels d'addition d'acide de celle-ci et en particulier le chlorhydrate de (R) -tamsulosine sont utiles dans la préparation de médicaments pour le traitement de diverses maladies ou conditions comprenant, entre autres, les insuffisances cardiaques et une hyperplasie bénigne de la prostate. Elle peut être utilisée seule ou en combinaison avec d'autres composants actifs. Ces médicaments peuvent être formulés pour une administration perorale, transdermique ou parentérale, par exemple sous forme de cachets ou de capsules. Les formulations contiennent des quantités thérapeutiquement efficaces de la substance active avec des supports ou des diluants pharmaceutiquement acceptables et peuvent être préparées par un quelconque procédé traditionnel.
La présente invention est plus particulièrement décrite et expliquée dans les exemples suivants. On comprendra toutefois que la présente invention n'est pas limitée à ces exemples et que différents changements et modifications peuvent être effectués sans sortir de l'étendue de la présente invention.
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Exemple 1
Synthèse de la base libre de tamsulosine racémique a) Synthèse de 2-méthoxy-5-(2-oxopropyl)benzènesulfonamide (4)
De l'acide chlorosulfonique (426 g, 3,656 moles) est refroidi entre -10 et -15 C. De la 4-méthoxyphénylacétone (100 g, 0,609 mole) est ajoutée à une vitesse telle qu'une température de 5 C n'est pas dépassée dans le mélange réactionnel. Après l'addition de toute la quantité de méthoxyphénylacétone, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur un mélange agité de glace (1500 g) et d'eau (1600 ml).
Synthèse de la base libre de tamsulosine racémique a) Synthèse de 2-méthoxy-5-(2-oxopropyl)benzènesulfonamide (4)
De l'acide chlorosulfonique (426 g, 3,656 moles) est refroidi entre -10 et -15 C. De la 4-méthoxyphénylacétone (100 g, 0,609 mole) est ajoutée à une vitesse telle qu'une température de 5 C n'est pas dépassée dans le mélange réactionnel. Après l'addition de toute la quantité de méthoxyphénylacétone, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur un mélange agité de glace (1500 g) et d'eau (1600 ml).
Les cristaux formés sont filtrés, lavés avec de l'eau froide (200 ml).
Les cristaux sont dissous dans de l'acétate d'éthyle (300 ml). On refroidit de l'ammoniaque aqueuse (600 ml) jusqu'à -5 C et la solution d'acétate d'éthyle ci-dessus est ajoutée graduellement à une vitesse telle qu'on ne dépasse pas 5 C. On laisse ensuite se réchauffer le mélange à température ambiante et on agite pendant une nuit. Les cristaux formés sont filtrés, lavés avec de l'eau (200 ml) et de l'éthanol (100 ml). Des cristaux du produit brut sont recristallisés à partir d'éthanol afin d'obtenir 65 g du composé (4) selon le titre. b) Synthèse de cyanure de (2-éthoxyphénoxy)méthyle (11)
Du carbonate de potassium (550 g, 3,98 moles) est ajouté à de l'acétone (1800 ml) et la suspension obtenue est agitée pendant 30 minutes. Du 2-éthoxyphénol (460 g, 3,329 moles) est ajouté graduellement sous agitation. Le mélange est chauffé à reflux. Du chloroacétonitrile (275 g, 3,642 moles) est ajouté et le mélange est agité sous reflux pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante. Les solides sont séparés par filtration, lavés avec de l'acétone (750 ml) et les filtrats combinés sont évaporés de manière à donner une huile. L'huile est dissoute dans de l'éthanol (180 ml), la solution est chauffée à reflux et un mélange d'eau (530 ml) et d'ammoniaque aqueuse (45 ml) est ajouté. Le mélange est refroidi entre 5 et 10 C sous agitation. Un produit cristallin brut est filtré, lavé avec un mélange d'éthanol (250 ml) et d'eau (400 ml). Le produit brut est recristallisé à partir d'un mélange éthanol/eau pour produire le produit (11) pur (500 g).
Du carbonate de potassium (550 g, 3,98 moles) est ajouté à de l'acétone (1800 ml) et la suspension obtenue est agitée pendant 30 minutes. Du 2-éthoxyphénol (460 g, 3,329 moles) est ajouté graduellement sous agitation. Le mélange est chauffé à reflux. Du chloroacétonitrile (275 g, 3,642 moles) est ajouté et le mélange est agité sous reflux pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante. Les solides sont séparés par filtration, lavés avec de l'acétone (750 ml) et les filtrats combinés sont évaporés de manière à donner une huile. L'huile est dissoute dans de l'éthanol (180 ml), la solution est chauffée à reflux et un mélange d'eau (530 ml) et d'ammoniaque aqueuse (45 ml) est ajouté. Le mélange est refroidi entre 5 et 10 C sous agitation. Un produit cristallin brut est filtré, lavé avec un mélange d'éthanol (250 ml) et d'eau (400 ml). Le produit brut est recristallisé à partir d'un mélange éthanol/eau pour produire le produit (11) pur (500 g).
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c) Synthèse de méthanesulfonate de 2-(2-éthoxyphénoxy)-l- éthanamine (5)
Le cyanure de (2-éthoxyphénoxy)méthyle (400 g, 2,257 moles) est dissous dans du toluène (750 ml) et la solution est transférée dans un autoclave. 125 g de cobalt de Raney sont ajoutés dans l'autoclave et le mélange est hydrogéné à 30 - 40 C et sous une pression d'hydrogène de 1,7 à 1,2 MPa pendant une heure. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé de manière à produire une huile.
Le cyanure de (2-éthoxyphénoxy)méthyle (400 g, 2,257 moles) est dissous dans du toluène (750 ml) et la solution est transférée dans un autoclave. 125 g de cobalt de Raney sont ajoutés dans l'autoclave et le mélange est hydrogéné à 30 - 40 C et sous une pression d'hydrogène de 1,7 à 1,2 MPa pendant une heure. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé de manière à produire une huile.
L'huile est dissoute dans de l'acétate d'éthyle (550 ml) et de l'acide méthanesulfonique (150 g) est ajouté sous agitation. La température est maintenue entre 20 et 25 C. Les cristaux formés sont filtrés, lavés avec de l'acétate d'éthyle (250 ml) et séchés à 40 C pour produire 430 g du produit (5) selon le titre. d) Synthèse du chlorhydrate de tamsulosine racémique
Du méthanesulfonate de 2-(2-éthoxyphénoxy)-l-éthanamine (300 g, 1,08 moles) est dissous dans du méthanol (1000 ml) entre 40 et 50 C. Une solution de méthoxyde de sodium (solution à 30 %, 195 g) est ajoutée sous agitation. Le mélange est refroidi entre 20 et 15 C. Le méthanesulfonate de sodium formé est séparé par filtration et lavé sur le filtre avec du méthanol (2 x 100 ml). Les filtrats combinés sont transférés dans un autoclave. Du 2-méthoxy-5-(2oxopropyl)benzènesulfonamide (263,3 g, 1,08 moles) est ajouté et la suspension est agitée pendant 20 minutes. Le catalyseur Pt/C (5% de Pt, 60 g) est ajouté et le mélange est hydrogéné à (50 - 56 C) et sous une pression d'hydrogène de 1,7 à 1,2 MPa pendant 1,5 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et de l'acide chlorhydrique (37 %, 90 g) est ajouté au filtrat sous agitation. Les cristaux formés de chlorhydrate de tamsulosine sont filtrés, lavés avec du méthanol (500 ml) et séchés à 50 C pour produire 360 g du composé selon le titre. e) Synthèse de la base libre de tamsulosine racémique.
Du méthanesulfonate de 2-(2-éthoxyphénoxy)-l-éthanamine (300 g, 1,08 moles) est dissous dans du méthanol (1000 ml) entre 40 et 50 C. Une solution de méthoxyde de sodium (solution à 30 %, 195 g) est ajoutée sous agitation. Le mélange est refroidi entre 20 et 15 C. Le méthanesulfonate de sodium formé est séparé par filtration et lavé sur le filtre avec du méthanol (2 x 100 ml). Les filtrats combinés sont transférés dans un autoclave. Du 2-méthoxy-5-(2oxopropyl)benzènesulfonamide (263,3 g, 1,08 moles) est ajouté et la suspension est agitée pendant 20 minutes. Le catalyseur Pt/C (5% de Pt, 60 g) est ajouté et le mélange est hydrogéné à (50 - 56 C) et sous une pression d'hydrogène de 1,7 à 1,2 MPa pendant 1,5 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et de l'acide chlorhydrique (37 %, 90 g) est ajouté au filtrat sous agitation. Les cristaux formés de chlorhydrate de tamsulosine sont filtrés, lavés avec du méthanol (500 ml) et séchés à 50 C pour produire 360 g du composé selon le titre. e) Synthèse de la base libre de tamsulosine racémique.
Les cristaux obtenus dans l'étape d) sont mis en suspension dans du méthanol (1100 ml), le mélange est chauffé à reflux et une solution d'hydroxyde de sodium (2M, 440 ml) est graduellement ajoutée, suivie d'eau (350 ml). Le mélange est refroidi entre 10 et 15 C. Les cristaux formés sont filtrés et lavés sur le filtre avec un mélange de méthanol
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(150 ml) et d'eau (150 ml). Les cristaux sont séchés à 50 C afin de produire 340 g de produit.
Exemple 2A
Synthèse de la base libre de tamsulosine racémique
On dissout du 5-(2-aminopropyl)-2-méthoxybenzènesulfonamide (200 g) dans du diméthylformamide (950 ml) et on ajoute du 1-(2bromoéthoxy) -2-éthoxybenzène (100,3 g). Le mélange réactionnel est chauffé entre 80 et 85 C pendant 4 heures. Le diméthylformamide est éliminé par distillation sous vide. De l'eau (1000 ml) est ajoutée au résidu solide et le mélange est chauffé entre 80 et 90 C sous agitation pendant 2 heures. Le mélange est refroidi à température ambiante. Les cristaux formés sont éliminés par filtration et mis en suspension dans de l'eau (900 ml). La suspension est chauffée entre 80 et 90 C sous agitation pendant 2 heures. Les cristaux sont filtrés, lavés avec de l'eau (200 ml) et séchés pour produire la base de tamsulosine (150 g, 89,8%).
Synthèse de la base libre de tamsulosine racémique
On dissout du 5-(2-aminopropyl)-2-méthoxybenzènesulfonamide (200 g) dans du diméthylformamide (950 ml) et on ajoute du 1-(2bromoéthoxy) -2-éthoxybenzène (100,3 g). Le mélange réactionnel est chauffé entre 80 et 85 C pendant 4 heures. Le diméthylformamide est éliminé par distillation sous vide. De l'eau (1000 ml) est ajoutée au résidu solide et le mélange est chauffé entre 80 et 90 C sous agitation pendant 2 heures. Le mélange est refroidi à température ambiante. Les cristaux formés sont éliminés par filtration et mis en suspension dans de l'eau (900 ml). La suspension est chauffée entre 80 et 90 C sous agitation pendant 2 heures. Les cristaux sont filtrés, lavés avec de l'eau (200 ml) et séchés pour produire la base de tamsulosine (150 g, 89,8%).
Exemple 2B Purification de base libre de tamsulosine racémique
On dissout 53,3 g de base libre de tamsulosine, au reflux, dans 370 ml d'un mélange d'acétate d'éthyle/méthanol (56/44 en poids). On laisse la solution obtenue refroidir jusqu'à formation d'un précipité. On refroidit le mélange à 15-20 C et on l'agite pendant 30 minutes à cette température. On isole le solide par filtration, on le lave avec le mélange solvant et on le sèche. Rendement : 45,3 g. Les propriétés à l'état solide du produit correspondent à la forme 1.
On dissout 53,3 g de base libre de tamsulosine, au reflux, dans 370 ml d'un mélange d'acétate d'éthyle/méthanol (56/44 en poids). On laisse la solution obtenue refroidir jusqu'à formation d'un précipité. On refroidit le mélange à 15-20 C et on l'agite pendant 30 minutes à cette température. On isole le solide par filtration, on le lave avec le mélange solvant et on le sèche. Rendement : 45,3 g. Les propriétés à l'état solide du produit correspondent à la forme 1.
Exemple 2C
Purification de la base libre de la tamsulosine racémique
La base libre de tamsulosine (159 g) (pureté 94 %) est mise en suspension dans un mélange méthanol (280 ml)/eau (280 ml). Le mélange est chauffé à reflux jusqu'à la dissolution complète du solide.
Purification de la base libre de la tamsulosine racémique
La base libre de tamsulosine (159 g) (pureté 94 %) est mise en suspension dans un mélange méthanol (280 ml)/eau (280 ml). Le mélange est chauffé à reflux jusqu'à la dissolution complète du solide.
De l'acide chlorhydrique (37 %, 44 g) est ajouté et le mélange est graduellement refroidi à 0 C. Les cristaux formés sont éliminés par filtration, lavés avec du méthanol froid (70 ml). Les cristaux humides sont mis en suspension dans du méthanol (450 ml) et le mélange est chauffé à reflux. De l'hydroxyde de sodium aqueux (2M, 150 ml) est ensuite ajouté. Le mélange est refroidi et de l'eau est ajoutée (140 ml).
Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés avec un mélange
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méthanol:eau (1:1, 100 ml) et séchés. Rendement 117 g d'un produit cristallin (70 %, pureté 99,7 %). Les propriétés à l'état solide correspondent à la forme 2.
Identification de la base libre de tamsulosine
Spectre de RMN-1H
On mesure le spectre de RMN-1H à 303,2 K sur un dispositif Bruker Advance-400 dans du diméthylsulfoxyde deutérié à 400 MHz # Attribution 0,95 (d, 3H, J10,11 = 6,3 Hz, H-11) 1,30 (t, 3H, J17,18 = 7,0 Hz, H-18) 2,48 (dd, 1H, J9,10 = 7,3 Hz, J9,9 = 13,4 Hz, 1 x H-9) 2,77 (dd, 1H, J9,10 = 5,3 Hz, J9,9 = 13,4 Hz, 1 x H-9) 2,90 (m, #3H, H-10+H-13) 3,89 (s, 3H, H-1) 4,01 (m, 4H, H-14 + H-17) 6,89 (m, 2H, H-20 + H-21) 6,96 (m, #2H, H-19 + H-22) 7,01 (s large, 1-2H, H-4) 7,11 (d, 1H, J7,8 = 8,6 Hz, H-8) (7,40) (dd, 1H, J5,7 = 2,3 Hz, J7,8 = 8,6 Hz, H-7) 7,58 (d, 1H, J5,6 = 2,3 Hz, H-5) Spectre de RMN-13C
On mesure le spectre de RMN-13C à 303,2 K sur un dispositif Bruker Advance-400 dans du diméthylsulfoxyde deutérié à 100,6 MHz # Attribution
Spectre de RMN-1H
On mesure le spectre de RMN-1H à 303,2 K sur un dispositif Bruker Advance-400 dans du diméthylsulfoxyde deutérié à 400 MHz # Attribution 0,95 (d, 3H, J10,11 = 6,3 Hz, H-11) 1,30 (t, 3H, J17,18 = 7,0 Hz, H-18) 2,48 (dd, 1H, J9,10 = 7,3 Hz, J9,9 = 13,4 Hz, 1 x H-9) 2,77 (dd, 1H, J9,10 = 5,3 Hz, J9,9 = 13,4 Hz, 1 x H-9) 2,90 (m, #3H, H-10+H-13) 3,89 (s, 3H, H-1) 4,01 (m, 4H, H-14 + H-17) 6,89 (m, 2H, H-20 + H-21) 6,96 (m, #2H, H-19 + H-22) 7,01 (s large, 1-2H, H-4) 7,11 (d, 1H, J7,8 = 8,6 Hz, H-8) (7,40) (dd, 1H, J5,7 = 2,3 Hz, J7,8 = 8,6 Hz, H-7) 7,58 (d, 1H, J5,6 = 2,3 Hz, H-5) Spectre de RMN-13C
On mesure le spectre de RMN-13C à 303,2 K sur un dispositif Bruker Advance-400 dans du diméthylsulfoxyde deutérié à 100,6 MHz # Attribution
<tb>
<tb> 14,66 <SEP> (C-18)
<tb> 19,66 <SEP> (C-11 <SEP> ) <SEP>
<tb> 41,25 <SEP> (C-9)
<tb> 45,56 <SEP> (C-13)
<tb>
<tb> 14,66 <SEP> (C-18)
<tb> 19,66 <SEP> (C-11 <SEP> ) <SEP>
<tb> 41,25 <SEP> (C-9)
<tb> 45,56 <SEP> (C-13)
<tb>
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<tb>
<tb> 53,87 <SEP> (C-10)
<tb> 55,92 <SEP> (C-l)
<tb> 63,87 <SEP> (C-17)
<tb> 69,01 <SEP> (C-14)
<tb> 112,32 <SEP> (C-8)
<tb> 114,09 <SEP> ; <SEP> 114,68 <SEP> (C-19, <SEP> C-22)
<tb> 120,88 <SEP> ; <SEP> 121,19 <SEP> (C-20, <SEP> C-21)
<tb> 127,96 <SEP> (C-5)
<tb> 130,82 <SEP> ; <SEP> 131,09 <SEP> (C-3, <SEP> C-6)
<tb> 134,11 <SEP> (C-7)
<tb> 148,38 <SEP> ; <SEP> 148,56 <SEP> (C-15, <SEP> C-16)
<tb> 154,18 <SEP> (C-2)
<tb>
<tb> 53,87 <SEP> (C-10)
<tb> 55,92 <SEP> (C-l)
<tb> 63,87 <SEP> (C-17)
<tb> 69,01 <SEP> (C-14)
<tb> 112,32 <SEP> (C-8)
<tb> 114,09 <SEP> ; <SEP> 114,68 <SEP> (C-19, <SEP> C-22)
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<tb> 154,18 <SEP> (C-2)
<tb>
Exemple 3
Résolution de la base libre de tamsulosine avec de l'acide (-)campho-10-sulfonique
100 mg de la base libre de tamsulosine racémique et 58 mg d'acide (-)campho-10-sulfonique sont dissous dans 12 ml d'éthanol en chauffant. On laisse refroidir la solution à température ambiante et on entrepose pendant une nuit. Le solide formé est séparé par filtration, lavé avec 1 ml d'éthanol et 2 ml d'éther et séché.
Résolution de la base libre de tamsulosine avec de l'acide (-)campho-10-sulfonique
100 mg de la base libre de tamsulosine racémique et 58 mg d'acide (-)campho-10-sulfonique sont dissous dans 12 ml d'éthanol en chauffant. On laisse refroidir la solution à température ambiante et on entrepose pendant une nuit. Le solide formé est séparé par filtration, lavé avec 1 ml d'éthanol et 2 ml d'éther et séché.
La pureté optique (HPLC) : 61,3 % de (-)campho-lO-sulfonate de (R)-tamsulosine. Après recristallisation à partir d'éthanol, la pureté optique augmente à 68,7 %.
Exemple 4
Résolution de la base libre de tamsulosine avec de l'acide (+)campho- 10-sulfonique
2,0 g de la base libre de tamsulosine racémique et 1,71 g d'acide (+)campho-10-sulfonique sont dissous dans 45 ml d'éthanol à reflux. La solution est lentement refroidie jusqu'à 4 C. Les cristaux formés sont récupérés par filtration. Pureté optique (HPLC) : 75 % de (+)campho-10sulfonate de (S)-tamsulosine
640 mg du produit sont recristallisés à partir de 5 ml de méthanol. Après un repos d'une nuit, les cristaux formés sont récupérés par filtration et séchés. Pureté optique (HPLC) : 94 % de (+)campho-10-sulfonate de (S)-tamsulosine.
Résolution de la base libre de tamsulosine avec de l'acide (+)campho- 10-sulfonique
2,0 g de la base libre de tamsulosine racémique et 1,71 g d'acide (+)campho-10-sulfonique sont dissous dans 45 ml d'éthanol à reflux. La solution est lentement refroidie jusqu'à 4 C. Les cristaux formés sont récupérés par filtration. Pureté optique (HPLC) : 75 % de (+)campho-10sulfonate de (S)-tamsulosine
640 mg du produit sont recristallisés à partir de 5 ml de méthanol. Après un repos d'une nuit, les cristaux formés sont récupérés par filtration et séchés. Pureté optique (HPLC) : 94 % de (+)campho-10-sulfonate de (S)-tamsulosine.
300 mg du produit sont recristallisés à partir de 3 ml de méthanol. Après un repos d'une nuit à 30 C, les cristaux formés sont
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récupérés par filtration, lavés avec de l'éthanol et séchés. Pureté optique (HPLC) :96,5 % de (+) campho-10-sulfonate de (S)-tamsulosine.
Exemple 5
Résolution de la base de tamsulosine racémique par un procédé utilisant une combinaison d'acides (+) campho-10-sulfonique et (-)campho- 10-sulfonique. a) 1200 g de la base libre de tamsulosine racémique sont mis en suspension dans 4700 ml de méthanol et le mélange est chauffé à reflux. Une solution de 682,4 g d'acide (+)campho-10-sulfonique dans 4700 ml d'eau est ajoutée au mélange. Le mélange obtenu est chauffé à reflux et on le laisse refroidir sous agitation. A environ 45 C, un solide commence à précipiter. Le mélange est refroidi entre 20 et 25 C et agité à cette température pendant 5 heures. Le solide cristallin est séparé par filtration, lavé avec 200 ml de méthanol froid (0 C) et séché.
Résolution de la base de tamsulosine racémique par un procédé utilisant une combinaison d'acides (+) campho-10-sulfonique et (-)campho- 10-sulfonique. a) 1200 g de la base libre de tamsulosine racémique sont mis en suspension dans 4700 ml de méthanol et le mélange est chauffé à reflux. Une solution de 682,4 g d'acide (+)campho-10-sulfonique dans 4700 ml d'eau est ajoutée au mélange. Le mélange obtenu est chauffé à reflux et on le laisse refroidir sous agitation. A environ 45 C, un solide commence à précipiter. Le mélange est refroidi entre 20 et 25 C et agité à cette température pendant 5 heures. Le solide cristallin est séparé par filtration, lavé avec 200 ml de méthanol froid (0 C) et séché.
Le produit solide est mis en suspension dans 3050 ml de méthanol aqueux à 50 %, chauffé à reflux et on laisse refroidir sous agitation. Après qu'un solide commence à précipiter (à environ 55 C), le mélange est refroidi entre 20 et 25 C et agité pendant 5 heures. Le produit cristallin est séparé par filtration, lavé avec 150 ml de méthanol froid (0 C) et séché. Rendement : 693,4 g de (+) campho-10-sulfonate de (S)-tamsulosine. b) Les liqueurs-mères des deux cristallisations sont rassemblées et on ajoute 1020 ml d'une solution aqueuse de NaOH à 2N sous agitation jusqu'à ce que le mélange soit légèrement alcalin (pH 9 à 10).
La suspension obtenue de la base de tamsulosine est refroidie entre 0 et 5 C pendant 2 heures, filtrée, lavée avec de l'eau et séchée.
Rendement : 697,5 g de la base libre de tamsulosine comprenant 76 % de l'énantiomère (R). c) La base libre obtenue de tamsulosine est mise en suspension dans 1920 ml de méthanol et chauffée à reflux. Une solution de 396,6 g d'acide (-)campho-10-sulfonique dans 1920 ml d'eau est ajoutée à la suspension à ébullition. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux et on laisse refroidir sous agitation. Après qu'un solide commence à précipiter (environ 35 C), la suspension est refroidie entre 20 et 25 C et agitée pendant 5 heures. Le précipité cristallin est séparé par filtration, lavé avec du méthanol froid et séché.
Rendement : 806,8 g de (-)campho-10-sulfonate contenant 89,7 %
<Desc/Clms Page number 23>
de l'énantiomère (R). d) Recristallisation du (-)campho-lO-sulfonate de (R) -tamsulosine brut
Procédé général :
Le (-)campho-lO-sulfonate de (R) -tamsulosine brut est dissous sous agitation dans 3,5 parties (en volume) de méthanol aqueux à 50 % à reflux. On laisse refroidir la solution jusqu'à ce qu'un solide commence à se séparer, puis on refroidit à 20-25 C. Le mélange est agité pendant 5 heures et le solide est séparé par filtration. Le solide est lavé par 1,5 parties (en volume) de méthanol froid (0 C) et séché. Le procédé de cristallisation est répété plusieurs fois avec les résultats suivants :
Procédé général :
Le (-)campho-lO-sulfonate de (R) -tamsulosine brut est dissous sous agitation dans 3,5 parties (en volume) de méthanol aqueux à 50 % à reflux. On laisse refroidir la solution jusqu'à ce qu'un solide commence à se séparer, puis on refroidit à 20-25 C. Le mélange est agité pendant 5 heures et le solide est séparé par filtration. Le solide est lavé par 1,5 parties (en volume) de méthanol froid (0 C) et séché. Le procédé de cristallisation est répété plusieurs fois avec les résultats suivants :
<tb>
<tb> Nombre <SEP> de <SEP> Rendement <SEP> de <SEP> Pourcentage
<tb> crystallisations <SEP> cristallisation <SEP> d'isomère <SEP> R
<tb> 0 <SEP> 89,7 <SEP> % <SEP>
<tb> 1 <SEP> 63,6 <SEP> % <SEP> 95,7 <SEP> %
<tb> 2 <SEP> 56,9 <SEP> % <SEP> 98,4 <SEP> % <SEP>
<tb> 3 <SEP> 51,7 <SEP> % <SEP> 99,5 <SEP> %
<tb> 4 <SEP> 47,4 <SEP> % <SEP> 99,8 <SEP> % <SEP>
<tb>
<tb> Nombre <SEP> de <SEP> Rendement <SEP> de <SEP> Pourcentage
<tb> crystallisations <SEP> cristallisation <SEP> d'isomère <SEP> R
<tb> 0 <SEP> 89,7 <SEP> % <SEP>
<tb> 1 <SEP> 63,6 <SEP> % <SEP> 95,7 <SEP> %
<tb> 2 <SEP> 56,9 <SEP> % <SEP> 98,4 <SEP> % <SEP>
<tb> 3 <SEP> 51,7 <SEP> % <SEP> 99,5 <SEP> %
<tb> 4 <SEP> 47,4 <SEP> % <SEP> 99,8 <SEP> % <SEP>
<tb>
Le produit de la dernière crystallisation a une plage de fusion de 208-211 C et une rotation optique de -17,2 (c = 0,5 dans le méthanol).
Le spectre IR dans le KBr montre des pics à, notamment, 1740,1505, 1161, 1044 cm-1. Son identité a été prouvée par le spectre RMN.
Exemple 6 Conversion de (-)-campho-lO-sulfonate de (R)-tamsulosine en base libre de (R)-tamsulosine
518,3 g de (-)campho-10-sulfonate de (R) -tamsulosine (pureté optique 99,8 %) sont dissous à reflux dans 3100 ml de méthanol aqueux à 50 % et on ajoute 445 ml de NaOH aqueux à 2N pendant que la solution est encore chaude. La suspension obtenue est refroidie entre 0 et 5 C pendant 2 heures. Le solide est séparé par filtration, lavé avec de l'eau et séché. Rendement : 315 g de base libre de (R)-(-) - tamsulosine contenant 99,9 % de l'isomère R.
518,3 g de (-)campho-10-sulfonate de (R) -tamsulosine (pureté optique 99,8 %) sont dissous à reflux dans 3100 ml de méthanol aqueux à 50 % et on ajoute 445 ml de NaOH aqueux à 2N pendant que la solution est encore chaude. La suspension obtenue est refroidie entre 0 et 5 C pendant 2 heures. Le solide est séparé par filtration, lavé avec de l'eau et séché. Rendement : 315 g de base libre de (R)-(-) - tamsulosine contenant 99,9 % de l'isomère R.
Le produit est dissous à reflux dans 3500 ml de méthanol aqueux à 50 % et on laisse refroidir entre 20 et 25 C sous agitation. La suspension est agitée pendant 8 heures. Le solide est séparé par filtration, lavé avec 500 ml d'eau et séché. Rendement : 309,11 g de la
<Desc/Clms Page number 24>
base libre de (R)-(-)-tamsulosine comprenant plus de 99,9 % de l'isomère R.
Exemple 7
Conversion de la base libre de (R) -tamsulosine en chlorhydrate de (R)-tamsulosine
309,11 g de la base libre de (R)-(-)-tamsulosine sont mis en suspension dans 1080 ml de méthanol aqueux à 50 %, chauffés à reflux et traités avec 125 ml d'acide chlorhydrique concentré sous agitation.
Conversion de la base libre de (R) -tamsulosine en chlorhydrate de (R)-tamsulosine
309,11 g de la base libre de (R)-(-)-tamsulosine sont mis en suspension dans 1080 ml de méthanol aqueux à 50 %, chauffés à reflux et traités avec 125 ml d'acide chlorhydrique concentré sous agitation.
La solution obtenue est refroidie, un solide cristallisant. La suspension obtenue est refroidie entre 0 et 5 C pendant 1,5 heures. Le produit solide est séparé par filtration, lavé avec 500 ml de méthanol froid (0 C) et séché. Rendement : 320 g de chlorhydrate de (R)-(-)-tamsulosine comprenant plus de 99,9 % de l'isomère R.
L'invention ayant ainsi été décrite, il est clair à l'expert en la technique qu'elle peut être variée de nombreuses manières sans sortir de l'esprit de l'invention et toutes ces modifications sont incluses dans l'étendue de la présente invention, comme indiqué dans les revendications suivantes.
Claims (31)
1. Base libre de tamsulosine racémique à l'état solide.
2. Tamsulosine racémique selon la revendication 1, dans laquelle ledit état solide est un précipité.
3. Tamsulosine racémique selon la revendication 1, dans laquelle ledit état solide est une forme cristalline.
4. Tamsulosine racémique selon la revendication 1, dans laquelle ladite tamsulosine racémique état solide est une substance microcristalline blanche ou presque blanche.
5. Tamsulosine racémique selon la revendication 1, dans laquelle ladite tamsulosine racémique est la tamsulosine racémique isolée.
6. Tamsulosine racémique selon la revendication 5, dans laquelle ladite tamsulosine racémique est pure à au moins 80 %, de préférence pure à au moins 90 %, mieux encore pure à au moins 95 %.
7. Tamsulosine racémique selon la revendication 1, qui est la forme polymorphe 1.
8. Tamsulosine racémique selon la revendication 1, qui est la forme polymorphe 2.
9. Procédé pour produire la base libre de tamsulosine racémique à l'état solide, qui comprend la précipitation de base libre de tamsulosine racémique à partir d'une solution contenant la base libre de tamsulosine racémique dans un solvant, où ledit solvant comprend au moins l'un parmi l'eau et/ou un alcool inférieur.
10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel ledit solvant est l'eau.
11. Procédé selon la revendication 9, dans lequel ledit solvant est un mélange d'un alcool inférieur et d'eau.
12. Procédé selon la revendication 11, dans lequel ledit solvant est un mélange de méthanol et d'eau.
13. Procédé selon la revendication 9, dans lequel ledit solvant comprend un alcool inférieur.
14. Procédé selon la revendication 13, dans lequel ledit solvant est le méthanol.
15. Procédé selon la revendication 13, dans lequel ledit solvant est un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol.
16. Procédé selon les revendications 9-15, dans lequel ladite précipitation est effectuée par addition d'eau à la solution, réduction de
<Desc/Clms Page number 26>
la température de la solution, ou les deux.
17. Procédé selon les revendications 9-16, qui comprend en outre l'isolation de ladite base libre de tamsulosine racémique.
18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel ladite base libre de tamsulosine racémique précipitée est isolée avec une pureté d'au moins 95 %.
19. Procédé selon les revendications 9-18, qui comprend en outre le traitement d'un sel d'addition d'acide de tamsulosine racémique avec une base dans un solvant qui comprend au moins l'un parmi l'eau ou un alcool inférieur pour former ladite solution de tamsulosine racémique.
20. Procédé selon la revendication 19, dans lequel ledit premier solvant est le méthanol ou un mélange d'eau et de méthanol.
21. Procédé selon la revendication 19 ou 20, qui comprend en outre l'addition d'eau audit premier solvant en même temps que ledit traitement avec une base.
22. Procédé selon les revendications 19-21, dans lequel ledit sel d'addition d'acide de tamsulosine est le chlorhydrate de tamsulosine.
23. Procédé selon les revendications 19-22, dans lequel ladite base libre de tamsulosine racémique précipitée est isolée avec une pureté d'au moins 95 %.
24. Procédé pour isoler la base libre de tamsulosine, qui comprend le traitement d'un sel d'addition d'acide de tamsulosine dans un solvant avec une base et la précipitation de la base libre de tamsulosine à partir dudit solvant, où ledit solvant comprend de l'eau, un alcool inférieur ou les deux.
25. Procédé selon la revendication 24, dans lequel ledit solvant est un mélange d'eau et de méthanol.
26. Procédé selon la revendication 24 ou 25, dans lequel ledit sel d'addition d'acide de tamsulosine est un sel campho-10-sulfonate de tamsulosine.
27. Procédé selon les revendications 24-26, dans lequel ledit sel d'addition d'acide de tamsulosine est le chlorhydrate de tamsulosine.
28. Procédé selon les revendications 24-27, dans lequel ladite base libre de tamsulosine est essentiellement racémique.
29. Sel d'addition d'acide sulfonique de 2-(o- éthoxyphénoxy)éthylamine.
<Desc/Clms Page number 27>
30. Sel d'acide sulfonique selon la revendication 29, qui est le méthanesulfonate de 2-(o-éthoxyphényoxy)éthylamine ou le tosylate de 2-(o-éthoxyphénoxy)éthylamine.
31. Le composé (3-aminosulfonyl-4-méthoxy)phénylacétone.
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