FR2787029A1 - USE IN A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR NASAL ADMINISTRATION OF VITAMIN B12 FOR THE DELIVERY OF ACTIVE AGENTS TO THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne l'utilisation de vitamine B12 dans une composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale, pour obtenir et/ou augmenter le passage d'un agent actif, présent dans ladite composition jusqu'au SNC.L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques pour l'administration par voie nasale d'agents actifs à délivrer au SNC, ainsi que leur procédé de préparation.The present invention relates to the use of vitamin B12 in a pharmaceutical composition for nasal administration, for obtaining and / or increasing the passage of an active agent, present in said composition up to the CNS.The invention also relates to pharmaceutical compositions for the nasal administration of active agents to be delivered to the CNS, as well as their method of preparation.
Description
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UTILISATION DANS UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR L'ADMINISTRATION PAR VOIE NASALE DE VITAMINE B12 POUR LA DELIVRANCE D'AGENTS ACTIFS AU SYSTEME NERVEUX CENTRAL
La présente invention concerne le domaine du traitement et du diagnostic des maladies du système nerveux central, et s'intéresse plus particulièrement au passage et à la délivrance d'agents actifs thérapeutiques ou de diagnostic au niveau du système nerveux central. USE IN A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR NASAL ADMINISTRATION OF VITAMIN B12 FOR THE DELIVERY OF ACTIVE AGENTS TO THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
The present invention relates to the field of treatment and diagnosis of diseases of the central nervous system, and is more particularly concerned with the passage and delivery of therapeutic active agents or diagnostics in the central nervous system.
Alors que le cancer et les problèmes cardiovasculaires sont les principales causes de mortalité dans les pays développés, les maladies liées au système nerveux sont parmi les premiers facteurs qui exposent les populations à des problèmes de santé (morbidité). Les progrès en biologie et en neurologie ont toutefois des difficultés à se concrétiser sous forme de nouveaux outils de diagnostic et de thérapeutique du système nerveux central (SNC), notamment parce qu'il sont particulièrement difficiles à administrer de manière efficace. While cancer and cardiovascular disease are the leading causes of death in developed countries, nervous system diseases are among the primary factors that expose people to health problems (morbidity). Advances in biology and neurology, however, have difficulties to materialize in the form of new diagnostic tools and therapeutics of the central nervous system (CNS), particularly because they are particularly difficult to administer effectively.
Il n'y a en effet pas de diffusion des substances et des nutriments depuis les capillaires sanguins au niveau de la moelle épinière et du cerveau comme au niveau des autres organes. Les échanges sont limités au niveau de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et du plexus choroïde, où se forme le liquide céphalo rachidien (LCR). There is indeed no diffusion of substances and nutrients from the blood capillaries in the spinal cord and the brain as in other organs. Exchanges are limited at the level of the blood-brain barrier (BBB) and the choroid plexus, where the cerebrospinal fluid (CSF) is formed.
Celui-ci apporte les nutriments, les hormones et les leucocytes aux cellules du SNC. La BHE contrôle strictement la composition du milieu extracellulaire des neurones en limitant l'entrée de la plupart des substances présentes dans le sang et en en rejetant d'autres. It brings nutrients, hormones and leucocytes to CNS cells. The BBB strictly controls the composition of the extracellular environment of neurons by limiting the entry of most substances present in the blood and rejecting others.
La délivrance de substances exogènes au SNC ne peut se faire par les voies systémiques conventionnelles de la thérapeutique, à l'exception des composés extrêmement lipophiles de faible poids moléculaire ou de composés susceptibles d'un transport sélectif lié à la présence d'un transporteur ou à des phénomènes d'endocytose (Ikumi Tamai et al. Drug Delivery through the BBB, (1996) Advanced Drug Delivery Reviews 19:401-424). La plupart des médicaments utilisés en neuropsychiatrie à l'heure actuelle comme par The delivery of exogenous substances to the CNS can not be done through conventional systemic routes of therapy, except for extremely low molecular weight lipophilic compounds or compounds susceptible to selective transport linked to the presence of a carrier or endocytosis phenomena (Ikumi Tamai et al., Drug Delivery through the BBB, (1996) Advanced Drug Delivery Reviews 19: 401-424). Most of the drugs used in neuropsychiatry at present as per
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exemple la codéine, les benzodiazépines, la phénytoine, etc... sont des produits pharmaceutiques liposolubles qui traversent la BHE après administration orale (Oldendorf, W.H. Lipid solubility and drug pénétration of the BloodBrain-barrier (1974) Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 147:813- 816). L'entrée du glucose et de l'acide lactique, qui sont des substances polaires, ou de la L-Dopa (Nutt,J.G. et al. The "on-off" phenomenon in parkinson's disease. Relation to levodopa absorption and transport. (1984) N. Engl. J. Med. 310 :483-488), aminoacide neutre servant au traitement de la maladie de Parkinson, sont liées à des transporteurs spécifiques. Certains transporteurs, comme la glycoprotéineP, sont bidirectionnels (Knudsen, G.M. et al. Kinetic analysis of the human BBB transport of lactate and its influence by hypercapnia. (1991) Cérébral Blood Flow Metab. For example, codeine, benzodiazepines, phenytoin, etc. are liposoluble pharmaceutical products which cross the BBB after oral administration (Oldendorf, WH Lipid solubility and drug penetration of the BloodBrain-barrier (1974) Proc., Soc., Exp. Med 147: 813-816). The entry of glucose and lactic acid, which are polar substances, or L-Dopa (Nutt, JG et al., "On-off" phenomenon in parkinson's disease.Relation to levodopa absorption and transport. 1984) N. Engl J. Med 310: 483-488), a neutral amino acid for the treatment of Parkinson's disease, are linked to specific transporters. Some transporters, such as P-glycoprotein, are bi-directional (Knudsen, G.M. et al., Kinetic analysis of the human BBB transport of lactate and its influence by hypercapnia (1991) Blood Flow Metab.
11:581-586) et limitent l'entrée de drogues vers le cerveau. 11: 581-586) and limit the entry of drugs to the brain.
La BHE exclut en particulier l'entrée des protéines et d'un grand nombre de peptides du plasma, à tel point que le fluide interstitiel du cerveau contient moins de 0,5% des protéines plasmatiques. Ainsi, les travaux réalisés en neurobiotechnologie sur de nombreux composés hydrophiles et/ou à haut poids moléculaire ayant un très fort potentiel en thérapeutique comme les peptides, les canaux ioniques, les récepteurs neuronaux, les facteurs neurotrophiques et les déterminants génétiques sont à ce jour limités dans leurs applications médicales du fait de leur difficulté d'administration au SNC comme xénobiotiques. In particular, the BBB excludes the entry of proteins and a large number of peptides from the plasma, so much so that the interstitial fluid of the brain contains less than 0.5% of the plasma proteins. Thus, the work carried out in neurobiotechnology on numerous hydrophilic and / or high molecular weight compounds having a very high potential in therapeutics such as peptides, ion channels, neuronal receptors, neurotrophic factors and genetic determinants are so far limited. in their medical applications because of their difficulty of administration to the CNS as xenobiotics.
Pour pallier ces inconvénients, il a été proposé de rendre liposoluble une molécule donnée par transformation chimique (lipidisation). La lipidisation est utilisée pour la fabrication de pro-drogues, analogues liposolubles de composés pharmacologiques hydrophiles capables de traverser les membranes biologiques. Toutefois, la BHE refoule vers le sang ce type de composé et leur demi-vie est extrêmement courte. Pour cela, on développe en parallèle des systèmes de séquestration tissulaires, voire d'inhibition de la glycoprotéine-P (Ikumi Tamai et al. Drug Delivery through the BBB, (1996) Advanced Drug Delivery Reviews 19:401-424). To overcome these disadvantages, it has been proposed to make a given molecule fat soluble by chemical transformation (lipidization). Lipidization is used for the manufacture of pro-drugs, liposoluble analogues of hydrophilic pharmacological compounds capable of crossing biological membranes. However, the BBB delivers this type of compound back to the blood and their half-life is extremely short. For this, tissue sequestration systems, or even inhibitors of P-glycoprotein (Ikumi Tamai et al., Drug Delivery through the BBB, (1996) Advanced Drug Delivery Reviews 19: 401-424) are developed in parallel.
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Les modifications chimiques apportées à la molécule sont délicates et peuvent compromettre l'affinité au récepteur responsable de l'activité biologique. La lipidisation n'est utilisable que pour les molécules de poids moléculaire relativement faible (inférieur à 1. 000, voire 600-800) soit au mieux les tetra- peptides et penta-peptides (Pardridge, W. M. Peptide lipidization and liposomes. In Peptide Drug Delivery to the Brain pp 129-140 (1991) Raven Press, New York) . The chemical modifications made to the molecule are delicate and may compromise the affinity to the receptor responsible for the biological activity. Lipidization can only be used for molecules of relatively low molecular weight (less than 1.000, even 600-800), at best tetraepeptides and pentapeptides (Pardridge, WM Peptide lipidization and liposomes. Delivery to the Brain pp. 129-140 (1991) Raven Press, New York).
Les liposomes de petite taille (25-50 nm) pourraient présenter un intérêt pour la délivrance de produits biologiquement actifs au niveau central. Mais les liposomes de taille plus élevée (0,3-2 m) sont piégés dans l'espace vasculaire cérébral et présentent donc des risques d'embolie. Toutefois, les liposomes sont instables dans le cerveau, notamment à cause de la présence de l'enzyme lecithine-transférase au niveau des membranes neuronales et des cellules gliales (Pardridge, W. M. Peptide lipidization and liposomes. In Peptide Drug Delivery to the Brain pp 140- 148 (1991) Raven Press, New York. Small liposomes (25-50 nm) may be of interest for the delivery of biologically active products at the central level. But the larger liposomes (0.3-2 m) are trapped in the cerebral vascular space and therefore present risks of embolism. However, liposomes are unstable in the brain, particularly because of the presence of the lecithin-transferase enzyme at the level of neuronal membranes and glial cells (Pardridge, WM Peptide Lipidization and Liposomes. - 148 (1991) Raven Press, New York.
Par ailleurs, des implants intracérébroventriculaires de plusieurs types sont en cours d'expérimentation comme : - un implant de cellules génétiquement modifiées pour l'expression de facteurs protéiques, encapsulées dans une fibre creuse (BioWorld Today,American Health Consultants Vol 8 35 : 1,4, 1997), - une micro-pompe chargée de drogue pour quelques mois (Winn, S.R. et al. Polymer-encapsulated cells genetically modified to secrete human nerve growth factor promote the survival of axotomized septal cholinergic functions. PNAS (1994) Vol 19 :2324-2328), - des formulations à relargage contrôlé utilisant des lipides, où les drogues sont encapsulées dans des microvésicules structurées en éponge (Chatelut E. et al Sustained-release methotrexate for intracavitary chemotherapy. J. Pharm. Sc (1994) Vol 83,3: 429-432). In addition, intracerebroventricular implants of several types are being tested as: - an implant of cells genetically modified for the expression of protein factors, encapsulated in a hollow fiber (BioWorld Today, American Health Consultants Vol 8 35: 1, 4, 1997), a drug-laden micro-pump for a few months (Winn, SR et al., Polymer-encapsulated cells genetically modified to secrete human nerve growth factor to the survival of axotomized septal cholinergic functions PNAS (1994) Vol 19 : 2324-2328), lipid-controlled controlled release formulations, where the drugs are encapsulated in sponge-structured microvesicles (Chatelut E. et al Sustained-Release Methotrexate for Intracavitary Chemotherapy, J. Pharm Sc (1994) Vol. 83.3: 429-432).
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Mais ce type d'administration est extrêmement lourd d'application car il implique une intervention chirurgicale. But this type of administration is extremely cumbersome because it involves surgery.
Des formulations de substances actives qui pénétreraient le SNC sans avoir à être implantées sont recherchées, notamment en exploitant les transporteurs endogènes de la BHE. Ces transporteurs comportent des récepteurs membranaires qui, en présence de leur ligand, sont internalisés par la cellule endothéliale. Les vésicules contenant le ligand migrent vers la paroi abluminale et sont relarguées vers le tissu nerveux. Ceci peut être obtenu, par exemple, par fusion de la protéine active avec une protéine ayant un récepteur cellulaire au niveau central, comme décrit dans la demande de brevet internationale PCT publiée sous le numéro W095/02421. Formulations of active substances that would penetrate the CNS without having to be implanted are sought, in particular by exploiting the endogenous transporters of the BBB. These transporters comprise membrane receptors which, in the presence of their ligand, are internalized by the endothelial cell. The vesicles containing the ligand migrate to the abluminal wall and are released to the nerve tissue. This can be achieved, for example, by fusing the active protein with a protein having a cellular receptor at the central level, as described in PCT International Patent Application Publication No. WO95 / 02421.
D'autres études récentes ont montré le passage d'un hexapeptide, la dalargine, à travers la BHE de souris, après administration intraveineuse d'une formulation dans des nanoparticules (230 nm) de butyl-cyanoacrylate, pourvu que ces particules soient recouvertes de surfactant, le polysorbate 80. Ces particules chargées de peptide pénétreraient par phagocytose ou endocytose. Dans cette expérience, le peptide doit être associé aux nanoparticules, l'injection d'un simple mélange contenant la drogue, les microparticules et le surfactant ne provoque aucun effet biologique (Kreuter, J. et al Passage of peptides through the BBB with colloidal polymer particles Brain Research (1995) 674: 171-174). Other recent studies have shown the passage of a hexapeptide, dalargine, through the mouse BBB, after intravenous administration of a formulation in nanoparticles (230 nm) of butyl-cyanoacrylate, provided that these particles are covered with surfactant, polysorbate 80. These peptide-laden particles would penetrate by phagocytosis or endocytosis. In this experiment, the peptide must be associated with the nanoparticles, the injection of a simple mixture containing the drug, the microparticles and the surfactant does not cause any biological effect (Kreuter, J. et al Passage of peptides through the BBB with colloidal polymer Brain Research (1995) 674: 171-174).
La première administration d'un peptide recombinant au niveau du SNC a été réalisée par infusion intra-cérébroventriculaire, directement dans le LCR. Cette méthode permet une délivrance à des concentrations thérapeutiques et à proximité des parois ventriculaires, le LCR ne pénétrant pas dans le parenchyme cérébral (Pardridge, W. M. Transnasal and ventricular delivery of drugs. In Peptide Drug Delivery to the Brain pp 109-122 (1991) Raven Press, New York). Ce type d'administration, invasif et extrêmement délicat d'utilisation, a été utilisé pour administrer par exemple du méthotrexate pour traiter la The first administration of a recombinant peptide in the CNS was performed by intra-cerebroventricular infusion directly into the CSF. This method allows delivery at therapeutic concentrations and near the ventricular walls, with CSF not entering the cerebral parenchyma (Pardridge, WM Transnasal and Ventricular Delivery of Drugs.) In Peptide Drug Delivery to the Brain pp. 109-122 (1991) Raven Press, New York). This type of administration, invasive and extremely difficult to use, has been used to administer, for example, methotrexate to treat
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leucémie méningeoïde, de la pénicilline pour la méningite bactérienne, des immunoglobulines pour la méningite virale et la morphine contre la douleur chronique. meningioid leukemia, penicillin for bacterial meningitis, immunoglobulins for viral meningitis, and morphine for chronic pain.
Les fosses nasales représentent une voie naturelle d'administration de substances actives qui offre de nombreux avantages potentiels dont la surface relative de la muqueuse nasale, l'épithélium richement vascularisé, la perméabilité aux substances lipophiles et la relative perméabilité aux hydrophiles. De plus, l'irrigation sanguine de cette muqueuse, liée à la circulation pulmonaire, évite le foie (Harris, A.S. Review : Clinical opportunities provided by the nasal administration of peptides. Journal of Drug targetting Vol.l, pp 101-116 (1993)). The nasal cavity is a natural route of administration of active substances that offers many potential benefits including the relative surface of the nasal mucosa, richly vascularized epithelium, permeability to lipophilic substances and relative permeability to hydrophilic. In addition, the blood supply of this mucosa, linked to the pulmonary circulation, avoids the liver (Harris, AS Review: Clinical Benefits Provided by the Nasal Administration of Peptides, Journal of Drug Targetting Vol.l, pp 101-116 (1993). )).
Les cellules constituant l'épithélium de la muqueuse nasale sont jointes par des jonctions serrées (tight junctions), qui limitent le passage de molécules entre la lumière de la cavité et les vaisseaux sanguins. Par contre, le pôle basal des cellules neurosensorielles olfactives de l'épithélium nasal s'allonge en un axone qui se termine dans le bulbe olfactif du cerveau. Cet axone traverse la membrane basale de la muqueuse et l'espace submucosal. La voie neuronale olfactive pourrait ainsi constituer une porte d'entrée vers le cerveau. The cells forming the epithelium of the nasal mucosa are joined by tight junctions, which limit the passage of molecules between the lumen of the cavity and the blood vessels. In contrast, the basal pole of the olfactory neurosensory cells of the nasal epithelium elongates into an axon that ends in the olfactory bulb of the brain. This axon crosses the basement membrane of the mucosa and the submucosal space. The olfactory neural pathway could thus be a gateway to the brain.
De plus, l'espace sous-arachnoïdien se prolonge au niveau des axones des cellules neuro-sensorielles en des digitations qui viennent au contact de la sous-muqueuse nasale. Il y a donc un flux de LCR provenant du lobe olfactif vers l'espace sous mucosal. L'anatomie particulière de la muqueuse nasale confère donc un voisinage inhabituel avec le LCR. In addition, the subarachnoid space is prolonged at the axons of the neuro-sensory cells in fingerings that come into contact with the nasal submucosa. There is therefore a flow of CSF from the olfactory lobe to the sub mucosal space. The particular anatomy of the nasal mucosa thus confers an unusual neighborhood with the CSF.
Par ailleurs, dès la fin du 19ème siècle, des chercheurs avaient postulé que le nerf olfactif pouvait permettre le transport de substances traçantes et d'organismes divers de la muqueuse nasale au bulbe olfactif et au CNS. Moreover, by the end of the 19th century, researchers had postulated that the olfactory nerve could allow the transport of tracing substances and various organisms from the nasal mucosa to the olfactory bulb and the CNS.
En 1970 De Lorenzo (De Lorenzo Taste and Smell in vertebrates J & A Churchill Itd (1970), 151-176) a administré par voie intranasale des particules d'or chez le In 1970 De Lorenzo (De Lorenzo Taste and Smell in Vertebrates J & A Churchill Itd (1970), 151-176) administered intranasally gold particles in the
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singe et estimé la vitesse de progression entre le nez et le bulbe olfactif à 2,5mm/h. monkey and estimated the speed of progression between the nose and the olfactory bulb at 2.5mm / h.
En 1971, Kristensson & Al (Kristensson & Al Acta Neuropathol. (1971),19,145-154 ) ont démontré que si des méthodes sensibles sont utilisées pour tracer des substances macromoléculaires comme la péroxydase de raifort et l'albumine , on observait un mouvement de la muqueuse nasale vers l'espace subarachnoïde. In 1971, Kristensson & Al (Kristensson & Al Acta Neuropathol. (1971), 19, 145-154) demonstrated that if sensitive methods are used to trace macromolecular substances such as horseradish peroxidase and albumin, there is a the nasal mucosa towards the subarachnoid space.
Plus tard Pardridge (Partridge Peptide drug delivery to the brain Raven Press (1991), 101),dans son livre sur la délivrance des peptides au cerveau énonce que l'administration nasale de substances hautement liposolubles, telle la progestérone permet d'atteindre directement le fluide cérébrospinal sans entrer dans le compartiment sanguin périphérique. La biodisponibilité de la progestérone étant plus grande après insufflation nasale qu'après infusion intraveineuse. Les peptides, substances hautement hydrophiles pénètrent les barrières de diffusion membranaires entre le nez et l'espace subarachnoïde olfactif à des vitesses considérablement plus faibles que la progestérone. Later Pardridge (Partridge Peptide drug delivery to the brain Raven Press (1991), 101), in his book on the delivery of peptides to the brain states that the nasal administration of highly fat-soluble substances, such as progesterone can directly reach the cerebrospinal fluid without entering the peripheral blood compartment. The bioavailability of progesterone is greater after nasal insufflation than after intravenous infusion. Peptides, highly hydrophilic substances penetrate the membrane diffusion barriers between the nose and the olfactory subarachnoid space at speeds considerably lower than progesterone.
La demande de brevet PCT publiée sous le numéro W091/07947 décrit des compositions pharmaceutiques pour l'administration nasale de substances actives qui empruntent cette voie neuronale. Les compositions associent le produit biologiquement actif à un transporteur capable d'induire l'absorption, la drogue subirait alors un transport neuronal rétrograde et/ou antérograde. PCT patent application published under the number W091 / 07947 describes pharmaceutical compositions for the nasal administration of active substances that use this neuronal pathway. The compositions associate the biologically active product with a transporter capable of inducing absorption, the drug would then undergo a retrograde and / or anterograde neuronal transport.
Sakane (Sakane & Al S.T.P.Pharma Sciences (1997),7,(1),98-106) a publié récemment une étude systématique sur le transport direct de la cavité nasale au fluide cérébrospinal : l'étude de la céphalexine, antibiotique hydrophile, montre clairement un transport direct de la cavité nasale au fluide cérébro-spinal. l'étude de différents sulfonamides à lipophilie variable montre que le transport est dépendant de la lipophilie et de la fraction non ionisée du principe actif. Sakane (Sakane & Al STPPharma Sciences (1997), 7, (1), 98-106) recently published a systematic study on the direct transport of the nasal cavity to the cerebrospinal fluid: the study of cephalexin, a hydrophilic antibiotic, clearly shows a direct transport from the nasal cavity to the cerebrospinal fluid. the study of different sulfonamides with variable lipophilicity shows that the transport is dependent on the lipophilicity and the non-ionized fraction of the active principle.
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l'étude de dextranes de différents poids moléculaires a montré que les principes actifs pouvaient être transportés jusqu'à 20KDa de poids moléculaire. the study of dextrans of different molecular weights showed that the active ingredients could be transported up to 20KDa of molecular weight.
- enfin une étude du transport des peptides a été réalisée. La molécule choisie est un oligopeptide analogue de l'enképhaline: la (D-Ala 2)-Méthionine enképhalinamide, elle est détectée dans le liquide cérébrospinal après administration nasale et sa concentration est augmentée par l'utilisation d'un promoteur d'absorption : le glycocholate de sodium et par des inhibiteurs de protéases : la puromycine (inhibiteur de l'aminopeptidase) et le thiorphan (inhibiteur de l'enkephalinase). finally, a study of the transport of the peptides has been carried out. The molecule chosen is an enkephalin analogue oligopeptide: (D-Ala 2) -Methionine enkephalinamide, it is detected in the cerebrospinal fluid after nasal administration and its concentration is increased by the use of an absorption promoter: sodium glycocholate and by protease inhibitors: puromycin (aminopeptidase inhibitor) and thiorphan (enkephalinase inhibitor).
Cependant, malgré des méthodes d'instillation nasale chez le rat, visant à limiter au maximum la fuite du produit dans le pharynx, les quantités de peptide obtenues dans le fluide cérébrospinal sont très faibles, même en présence d'un promoteur d'absorption ou d'inhibiteurs de protéases (de l'ordre de la centaine de ng/ml), ne permettant pas un effet thérapeutique. However, despite nasal instillation methods in the rat, aiming to minimize the leakage of the product into the pharynx, the amounts of peptide obtained in the cerebrospinal fluid are very small, even in the presence of an absorption promoter or protease inhibitors (of the order of one hundred ng / ml), not allowing a therapeutic effect.
La demanderesse a maintenant découvert que la vitamine B12 est capable d'activer le passage de substances hydrophiles vers le système nerveux central (SNC). The Applicant has now discovered that vitamin B12 is capable of activating the passage of hydrophilic substances to the central nervous system (CNS).
La vitamine B12 est le nom généralement utilisé pour l'ensemble des cobalamines. Cyanocobalamine et hydroxocobalamine sont les formes principales en utilisation clinique. Les préparations de vitamine B12 sont utilisées principalement dans le traitement et la prévention des déficiences en B12. Elles sont généralement administrées par voie intramusculaire, à des doses de 250 à 1000 pg en début de traitement. Vitamin B12 is the name generally used for all cobalamines. Cyanocobalamin and hydroxocobalamin are the main forms in clinical use. Vitamin B12 preparations are used primarily in the treatment and prevention of B12 deficiency. They are usually administered intramuscularly, at doses of 250 to 1000 μg at the start of treatment.
Afin de pallier aux inconvénients de ce mode d'administration, on a proposé dans l'art antérieur l'administration par voie nasale de vitamine B12 (Van Asselt D.Z. dans Br. J. Clin. Pharmacol. (1998), 45,1, p. 83-6 ; Slot W. B. dans Gastroenterology (1997), 113,2, p. 430). Ces travaux rapportent que l'absorption nasale d'hydroxocobalamine est rapide, forte et bien tolérée et qu'elle conduit à une augmentation importante de cobalamine In order to overcome the drawbacks of this mode of administration, nasal administration of vitamin B12 has been proposed in the prior art (Van Asselt DZ in Br J. Clin Pharmacol (1998), 45,1). 83-6, Slot WB in Gastroenterology (1997), 113, 2, 430). These studies report that nasal absorption of hydroxocobalamin is rapid, strong and well tolerated and leads to a significant increase in cobalamin
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dans le plasma. L'administration de vitamine B12 par voie nasale à des doses de 50 à 1000 ug par spray pour le traitement des déficiences a aussi été décrit dans les demandes de brevet internationales PCT publiées sous les No. W086/05987 et W086/05988. in the plasma. The administration of nasal vitamin B12 at doses of 50 to 1000 μg per spray for the treatment of deficiencies has also been described in International Patent Applications PCT Nos. WO86 / 05987 and WO86 / 05988.
La vitamine B12 est également connue pour ses propriétés antalgiques. En combinaison avec d'autres vitamines B (Bl, B6), par voie injectable, elle contribue à l'effet antinociceptif de l'ensemble, cet effet étant largement dû à la B6. (Jurna I. dans Klin. Wochenschr. 1990, 68,2, p.129-35). Vitamin B12 is also known for its analgesic properties. In combination with other B vitamins (Bl, B6), by injection, it contributes to the antinociceptive effect of the whole, this effect being largely due to B6. (Jurna I. in Klin Wochenschr 1990, 68.2, p.129-35).
Le brevet Canadien No. 2 034 576 rapporte l'utilisation de vitamine B12 seule, chez l'homme comme analgésique et pour réduire ou prévenir l'inflammation, à de très fortes doses, comprises entre 5-100 mg/j. Canadian Patent No. 2,034,576 reports the use of vitamin B12 alone in humans as an analgesic and to reduce or prevent inflammation at very high doses of between 5-100 mg / day.
Par ailleurs, la demande de brevet européen No. 108 017 décrit l'utilisation de vitamine B12 en association avec des analgésiques centraux du type morphine ou ses dérivés. Dans ce cas, ce sont ses propres propriétés antalgiques qui sont recherchées dans le but de permettre la réduction de 2 à 4 fois de la dose de morphine utilisée afin d'en réduire les effets indésirables. Ainsi, dans les solutés injectables décrits, les quantités de B12 ou analogues utilisées sont de l'ordre du mg ou de la dizaine de mg. Furthermore, European Patent Application No. 108,017 describes the use of vitamin B12 in combination with central analgesics of the morphine type or its derivatives. In this case, it is its own antalgic properties that are sought in order to allow the reduction of 2 to 4 times the dose of morphine used in order to reduce the undesirable effects. Thus, in the injectable solutions described, the amounts of B12 or analogs used are of the order of one mg or ten mg.
Afin d'évaluer les propriétés de la vitamine B12 sur le passage du nez au cerveau de substances actives, plusieurs drogues d'intérêt central antinociceptif ont été étudiées : la buprénorphine, le DAGO et la morphine. Les composés de type opiacé qui ont été testés sont des molécules de faible poids moléculaire, entre 50 et 10 000, relativement hydrosolubles à l'exception de la buprénorphine. In order to evaluate the properties of vitamin B12 on the passage from the nose to the brain of active substances, several drugs of central antinociceptive interest were studied: buprenorphine, DAGO and morphine. The opiate-type compounds that have been tested are low molecular weight molecules, between 50 and 10,000, which are relatively water-soluble with the exception of buprenorphine.
Leur passage au niveau du SNC est mesuré par leur activité antinociceptive. Les opiacés produisent leurs effets par l'intéraction avec trois types de récepteurs mu, delta et kappa. Les composés choisis, dont notamment les dérivés de l'enképhaline endogène, ont une action spécifique Their passage in the CNS is measured by their antinociceptive activity. Opiates produce their effects through interaction with three types of mu, delta and kappa receptors. The selected compounds, including derivatives of endogenous enkephalin, have a specific action
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sur les récepteurs mu des opiacés (Pasternak G. W. et al Morphine-6-glucuronide, a potent mu agonist, Life Sci. 41 : 2845-2849, (1987) ; Kosterlitz H.W., et al. Br. J. Pharmacol 73,299 (1981)). Ces récepteurs baignent dans le LCR, par conséquent l'observation d'une activité biologique indique le passage de la substance jusqu'à ce niveau. Ces composés sont facilement dégradés et ont peu de chances d'atteindre le cerveau par voie systémique lorsqu'ils sont administrés à faible dose. opiate mu receptors (Pasternak GW et al Morphine-6-glucuronide, potent mu agonist, Life Sci 41: 2845-2849, (1987), Kosterlitz HW, et al., J. Pharmacol 73,299 (1981) ). These receptors are immersed in the CSF, therefore the observation of a biological activity indicates the passage of the substance to this level. These compounds are easily degraded and are unlikely to reach the brain systemically when administered at a low dose.
Le DAGO est un pentapeptide de formule :
Tyr, D-Ala, Gly, N-Me-Phe, Gly-ol, et de poids moléculaire de 513. Il est un analogue de l'extrémité amino terminale de la bêta endorphine, connu pour être plus résistant aux protéases que l'enképhaline endogène. DAGO is a pentapeptide of formula:
Tyr, D-Ala, Gly, N-Me-Phe, Gly-ol, and 513 molecular weight. It is an analogue of the amino terminal end of beta endorphin, known to be more resistant to proteases than the endogenous enkephalin.
La morphine est le prototype de l'analgésique et narcotique de type opiacé, principal alcaloïde de l'opium. Morphine is the prototype of the opiate-type analgesic and narcotic, the main alkaloid of opium.
Utilisée sous forme de chlorhydrate, son poids moléculaire est de 376. Dans les applications médicales, elle peut être administrée par voie parentérale pour les douleurs postopératoires et par voie orale pour les douleurs liées au cancer. Used in the form of hydrochloride, its molecular weight is 376. In medical applications, it can be administered parenterally for postoperative pain and orally for cancer pain.
La buprénorphine est une oripavine, plus lipophile que la morphine, dérivée de la thébaïne. Utilisée sous forme de chlorhydrate, sa masse molaire est de 467. Buprenorphine is an oripavine, more lipophilic than morphine, derived from thebaine. Used in hydrochloride form, its molar mass is 467.
C'est un analgésique puissant, 25 à 50 fois plus que la morphine, qui est douée d'une activité agoniste-antagoniste partielle des récepteurs opiacés. Elle est utilisée dans le traitement des douleurs aiguës ou chroniques par administration parentérale ou sublinguale. It is a powerful analgesic, 25 to 50 times more than morphine, which is endowed with a partial agonist-antagonist activity of opiate receptors. It is used in the treatment of acute or chronic pain by parenteral or sublingual administration.
Les travaux réalisés dans le cadre de la présente invention avec ces composés ont permis de mettre en évidence de nouvelles propriétés de la vitamine B12 comme activateur du passage d'agents actifs du nez au système nerveux central. Plus particulièrement, la vitamine B12 présentent les propriétés suivantes : - Elle permet le passage du nez au cerveau de substances actives à des doses où la substance seule n'est pas active par administration nasale. The work carried out in the context of the present invention with these compounds has made it possible to demonstrate new properties of vitamin B12 as an activator of the passage of active agents from the nose to the central nervous system. More particularly, vitamin B12 has the following properties: It allows the passage of the nose to the brain of active substances at doses where the substance alone is not active by nasal administration.
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- Elle permet d'augmenter l'effet d'une dose de substance active par administration nasale comparativement à la drogue seule administrée par la même voie - Elle prolonge la durée d'action de la substance active administrée par voie nasale lorsque cette substance seule est déjà active par cette voie. - It increases the effect of a dose of active substance by nasal administration compared to the drug alone administered by the same route - It prolongs the duration of action of the active substance administered nasally when this substance alone is already active by this route.
Ces observations tendent à faire penser que la vitamine B12 n'agit pas par simple effet passif mais qu'elle induit un phénomène actif responsable de la pénétration de la substance. En effet, la vitamine B12, utilisée seule aux doses de 0,1 à 10 g n'induit aucune activité antinociceptive. On est donc très loin des doses massives qu'il faut administrer pour obtenir une activité analgésique. These observations tend to suggest that vitamin B12 does not act merely as a passive effect but that it induces an active phenomenon responsible for the penetration of the substance. Indeed, vitamin B12, used alone at doses of 0.1 to 10 g induces no antinociceptive activity. It is therefore very far from the massive doses that must be administered to obtain analgesic activity.
Les travaux réalisés par la Demanderesse suggèrent que la vitamine B12 interagit avec la muqueuse nasale en favorisant le passage direct nez-LCR. Toutefois, un passage du nez au sang puis du sang au cerveau à travers la BHE n'est pas à exclure au moins comme une des composantes des effets observés. The work carried out by the Applicant suggests that vitamin B12 interacts with the nasal mucosa by promoting the direct passage of nose-CSF. However, a passage from the nose to the blood and then from the blood to the brain through the BBB can not be excluded at least as one of the components of the effects observed.
En conséquence, l'invention concerne l'utilisation de vitamine B12, dans une composition pharmaceutique aqueuse administrée par voie nasale chez un sujet humain ou animal, pour obtenir et/ou augmenter le passage d'un agent actif présent dans ladite composition au niveau du SNC. Accordingly, the invention relates to the use of vitamin B12 in an aqueous nasal pharmaceutical composition in a human or animal subject to obtain and / or increase the passage of an active agent present in said composition at the level of CNS.
La nouvelle utilisation selon l'invention, est remarquable en ce que la vitamine B12 permet d'obtenir et/ou de favoriser le passage du nez au SNC de substances actives pour le diagnostic ou le traitement d'une affection du SNC, et plus particulièrement de petites molécules et/ou de molécules fragiles comme les peptides ou protéines. The new use according to the invention is remarkable in that vitamin B12 makes it possible to obtain and / or promote the passage of the CNS nose of active substances for the diagnosis or treatment of CNS disease, and more particularly small molecules and / or fragile molecules such as peptides or proteins.
L'obtention et/ou l'augmentation du passage d'un agent actif administré par voie nasale jusqu'au SNC se traduit dans le cas ou l'agent actif est une substance pharmacologiquement active au niveau du SNC par l'obtention et/ou l'augmentation de l'efficacité de ladite substance. Obtaining and / or increasing the passage of an active agent administered nasally to the CNS results in the case where the active agent is a pharmacologically active substance in the CNS by obtaining and / or increasing the effectiveness of said substance.
De façon tout à fait surprenante, la demanderesse a constaté que l'administration nasale de Surprisingly, the Applicant has found that the nasal administration of
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substances actives au niveau du SNC en présence de vitamine B12 à des doses infraliminales permet d'obtenir une augmentation de la durée d'action de la substance active et de son intensité. active substances in the CNS in the presence of vitamin B12 at sub-marginal doses provides an increase in the duration of action of the active substance and its intensity.
Les doses de vitamine B12 utilisées sont très faibles par rapport à celles de l'agent actif, et l'administration décalée des vitamine B12 et de l'agent actif dans le même rapport de dose permet d'obtenir le même effet. The doses of vitamin B12 used are very low compared to those of the active agent, and the shifted administration of vitamin B12 and the active agent in the same dose ratio makes it possible to obtain the same effect.
Plus particulièrement, la demanderesse a défini que la quantité, en poids, de vitamine B12 dans la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale selon l'invention est inférieure et avantageusement très inférieure, en poids, à la quantité d'agent actif. More particularly, the Applicant has defined that the amount by weight of vitamin B12 in the pharmaceutical composition for nasal administration according to the invention is lower and advantageously much lower, by weight, than the amount of active agent.
Ainsi dans l'utilisation selon l'invention, la quantité de vitamine B12 dans la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale, est comprise entre 1 ug et 1 mg. Thus, in the use according to the invention, the amount of vitamin B12 in the pharmaceutical composition for nasal administration is between 1 μg and 1 mg.
L'invention concerne donc aussi l'utilisation d'une composition aqueuse comprenant de la vitamine B12 avantageusement à la dose indiquée ci-dessus, et au moins un agent actif, pour la préparation d'un médicament pour administration nasale à utiliser en diagnostic ou thérapie d'une affection du SNC chez un sujet humain ou animal. The invention therefore also relates to the use of an aqueous composition comprising vitamin B12 advantageously at the dose indicated above, and at least one active agent, for the preparation of a medicament for nasal administration for use in diagnosis or therapy of a CNS disorder in a human or animal subject.
Selon la nature et les propriétés de l'agent actif, l'invention concerne tant le domaine du diagnostic que ceux du traitement et de la prévention d'une affection du SNC. Depending on the nature and properties of the active agent, the invention relates both to the field of diagnosis and to the treatment and prevention of CNS disease.
A titre, d'agent thérapeutique, on peut citer ceux choisis parmi : les analgésiques, anesthésiques, antalgiques, antispasmodiques, antiparkinsoniens, antiépileptiques, antimigraineux, ou tout autre agent utile dans le traitement des maladies neurodégénératives, psychiatriques ou du trouble du comportement, anticancéreux, antiviraux, antiprions, antibiotiques, ou encore des agents actifs comme des facteurs de croissance, des acides nucléiques, des vitamines, des hormones, etc.... As a therapeutic agent, mention may be made of: analgesic, anesthetic, analgesic, antispasmodic, antiparkinsonian, antiepileptic, antimigraine, or any other agent useful in the treatment of neurodegenerative, psychiatric or behavioral disorders, anticancer disorders antivirals, antipirants, antibiotics, or active agents such as growth factors, nucleic acids, vitamins, hormones, etc.
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A titre, d'agent de diagnostic, on peut citer ceux choisis parmi : les anticorps et molécules permettant de cibler des récepteurs du CNS, les agents d'imagerie médicale utilisés en IRM, scintigraphie, PET, ultrason. As a diagnostic agent, mention may be made of those chosen from: antibodies and molecules making it possible to target CNS receptors, medical imaging agents used in MRI, scintigraphy, PET, ultrasound.
La vitamine B12 utilisée pour l'administration par voie nasale selon l'invention, peut être présentée dans un médicament contenant ou non également l'agent actif. Dans le cas ou le médicament contenant la vitamine B12 ne contient pas aussi l'agent actif, on peut envisager une administration par voie nasale différée de la vitamine B12 et du (ou des) agent (s) actif (s), dans un ordre ou dans l'autre. Vitamin B12 used for nasal administration according to the invention may be presented in a medicament containing or not also the active agent. In the case where the vitamin B12-containing drug also does not contain the active agent, it is possible to envisage a delayed nasal administration of vitamin B12 and active agent (s) in one order. or in the other.
Dans l'utilisation selon l'invention, la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale peut contenir également tout véhicule pharmaceutiquement compatible avec la vitamine B12 et/ou l'agent actif, ainsi que éventuellement un agent de perméabilisation de la muqueuse nasale. In the use according to the invention, the pharmaceutical composition for nasal administration may also contain any vehicle pharmaceutically compatible with vitamin B12 and / or the active agent, as well as optionally an agent permeabilizing the nasal mucosa.
L'invention concerne donc aussi une composition pharmaceutique aqueuse pour l'administration nasale d'au moins un agent actif à délivrer au SNC, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent actif et de la vitamine B12. The invention therefore also relates to an aqueous pharmaceutical composition for the nasal administration of at least one active agent to be delivered to the CNS, characterized in that it comprises at least one active agent and vitamin B12.
La composition pharmaceutique selon l'invention est remarquable en ce qu'elle permet d'obtenir et/ou d'augmenter le passage de l'agent actif administré par voie nasale jusqu'au SNC. The pharmaceutical composition according to the invention is remarkable in that it makes it possible to obtain and / or increase the passage of the active agent administered nasally to the CNS.
L'obtention et/ou l'augmentation du passage d'un agent actif administré par voie nasale jusqu'au SNC se traduit dans le cas ou l'agent actif est une substance pharmacologiquement active au niveau du SNC par l'obtention et/ou l'augmentation de l'efficacité de ladite substance, administrée par voie nasale, au niveau du SNC. Obtaining and / or increasing the passage of an active agent administered nasally to the CNS results in the case where the active agent is a pharmacologically active substance in the CNS by obtaining and / or the increase of the efficacy of said substance, administered nasally, in the CNS.
Dans la composition de l'invention, les agents actifs sont simplement mélangés avec la vitamine B12. La quantité de vitamine B12 dans la composition pharmaceutique selon l'invention est inférieure et avantageusement très inférieure, en poids à la quantité d'agent actif. In the composition of the invention, the active agents are simply mixed with vitamin B12. The amount of vitamin B12 in the pharmaceutical composition according to the invention is lower and advantageously much lower, by weight than the amount of active agent.
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On préfère tout particulièrement utiliser une dose de vitamine B12, dans la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale selon l'invention, comprise entre environ 1 pg et 1 mg. It is particularly preferred to use a dose of vitamin B12 in the pharmaceutical composition for nasal administration according to the invention of between about 1 μg and 1 mg.
Cette dose de vitamine B12 est très largement inférieure de celle décrite dans l'art antérieur pour l'utilisation de la vitamine B12. This dose of vitamin B12 is very much lower than that described in the prior art for the use of vitamin B12.
Comme indiqué précédemment, la vitamine B12 utilisée pour l'administration par voie nasale selon l'invention, peut être présentée dans une composition pharmaceutique contenant ou non également l'agent actif. As indicated above, the vitamin B12 used for nasal administration according to the invention may be presented in a pharmaceutical composition which may or may not also contain the active agent.
Ainsi, l'administration nasale de vitamine B12 et du ou des agents actifs peut être réalisée grâce aux compositions précédentes comprenant ces deux composants, ou consister en en la prise successive de l'un puis de l'autre de ces constituants, chacun présenté dans une composition pharmaceutique séparée, à des doses respectives conformes aux doses indiquées précédemment pour une composition contenant les deux composants. Thus, the nasal administration of vitamin B12 and the active agent (s) can be carried out by means of the preceding compositions comprising these two components, or consist in the successive taking of one then the other of these constituents, each presented in a separate pharmaceutical composition, in respective doses in accordance with the doses indicated above for a composition containing the two components.
L'invention concerne donc également une composition pharmaceutique contenant comme substance active uniquement la vitamine B12 à la dose définie ci-dessus, l'agent actif à délivrer au niveau du SNC étant lui contenu dans une composition contenant ou non de la vitamine B12. The invention therefore also relates to a pharmaceutical composition containing as active substance only vitamin B12 at the dose defined above, the active agent to be delivered at the CNS being contained in a composition containing or not containing vitamin B12.
L'invention se rapporte donc à une trousse pharmaceutique comprenant : une première composition comprenant de la vitamine B12 avantageusement associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable et compatible avec la vitamine B12, - une seconde composition comprenant au moins un agent actif associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable et compatible avec ledit agent actif,
Une forme d'utilisation, particulière de cette trousse pharmaceutique, consiste à regrouper les deux compositions sur un applicateur nasal commun de façon à délivrer simultanément lesdites deux compositions. Dans le cas d'une administration successive des deux compositions, The invention thus relates to a pharmaceutical kit comprising: a first composition comprising vitamin B12 advantageously associated with a pharmaceutically acceptable vehicle and compatible with vitamin B12, - a second composition comprising at least one active agent associated with a pharmaceutically acceptable vehicle and compatible with said active agent,
One particular form of use of this pharmaceutical kit consists in grouping the two compositions on a common nasal applicator so as to simultaneously deliver said two compositions. In the case of a successive administration of the two compositions,
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l'administration nasale de la vitamine B12 peut être effectuée avant ou après l'administration nasale du ou des agents actifs. Nasal administration of vitamin B12 may be performed before or after nasal administration of the active agent (s).
La composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale de l'invention peut bien entendu contenir également tout véhicule pharmaceutiquement compatible avec la vitamine B12 et/ou l'agent actif, ainsi qu'éventuellement un agent de perméabilisation de la muqueuse nasale. Ces compositions peuvent se présenter sous toute forme adaptée à l'administration par voie nasale comme des crèmes, des gels, de sprays, des poudres coatées ou non sur un support, etc.... The pharmaceutical composition for the nasal administration of the invention may of course also contain any vehicle pharmaceutically compatible with vitamin B12 and / or the active agent, as well as possibly an agent for permeabilizing the nasal mucosa. These compositions may be in any form suitable for nasal administration such as creams, gels, sprays, powders coated or not on a support, etc.
Dans la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale de l'invention, le principe actif est un agent thérapeutique ou de diagnostic. In the pharmaceutical composition for nasal administration of the invention, the active ingredient is a therapeutic or diagnostic agent.
Comme précédemment, à titre, d'agent thérapeutique, on peut citer ceux choisis parmi : les analgésiques, anesthésiques, antalgiques, antispasmodiques, antiparkinsoniens, antiépileptiques, antimigraineux, ou tout autre agent utile dans le traitement des maladies neurodégénératives, psychiatriques ou du trouble du comportement, anticancéreux, antiviraux, antiprions, antibiotiques, ou encore des agents actifs comme des facteurs de croissance, des acides nucléiques, des vitamines, des hormones, etc.... As previously, as a therapeutic agent, mention may be made of those chosen from: analgesics, anesthetics, analgesics, antispasmodics, antiparkinsonians, antiepileptics, anti-migraine agents, or any other agent that is useful in the treatment of neurodegenerative, psychiatric or neurological disorders. behavior, anticancer drugs, antivirals, antipirants, antibiotics, or active agents such as growth factors, nucleic acids, vitamins, hormones, etc.
A titre, d'agent de diagnostic, on peut citer ceux choisis parmi : les anticorps et molécules permettant de cibler des récepteurs du CNS, les agents d'imagerie médicale utilisés en IRM, scintigraphie, PET, ultrason. As a diagnostic agent, mention may be made of those chosen from: antibodies and molecules making it possible to target CNS receptors, medical imaging agents used in MRI, scintigraphy, PET, ultrasound.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent aussi comprendre un ou plusieurs agents perméabilisant la muqueuse nasale, du type de ceux définis précédemment . The pharmaceutical compositions according to the invention may also comprise one or more agents permeabilizing the nasal mucosa, of the type of those defined above.
L'invention concerne enfin un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique décrite précédemment pour l'administration nasale d'un agent actif à délivrer au SNC, consistant à mélanger au moins un agent actif et une quantité inférieure et avantageusement très inférieure en poids par rapport à la quantité dudit principe The invention finally relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition described above for the nasal administration of an active agent to be delivered to the CNS, comprising mixing at least one active agent and a smaller amount and advantageously a much lower amount by weight. in relation to the quantity of that principle
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actif, de vitamine B12. On préfère plus particulièrement, dans le procédé de l'invention, mélanger le principe actif avec de l'ordre de 1 ug et 1 mg de vitamine B12. active, vitamin B12. It is more particularly preferred in the process of the invention to mix the active ingredient with the order of 1 μg and 1 mg of vitamin B12.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent concernant l'étude de l'effet antinociceptif de la morphine, du DAGO et de la buprénorphine administrés par voie nasale en présence de vitamine B12 sur un modèle souris, et se référant aux dessins en annexe dans lesquels : - Les figures 1 et 2 illustrent la comparaison de l'effet antinociceptif obtenu par administration nasale de morphine seule (500 ug) et de morphine combinée à des doses croissantes de vitamine B12 (0,1-10 g). Other advantages and characteristics of the invention will appear on reading the following examples concerning the study of the antinociceptive effect of morphine, DAGO and buprenorphine administered nasally in the presence of vitamin B12 on a mouse model. and with reference to the accompanying drawings in which: - Figures 1 and 2 illustrate the comparison of the antinociceptive effect obtained by nasal administration of morphine alone (500 μg) and morphine combined with increasing doses of vitamin B12 (0, 1-10 g).
- Les figures 2 et 4 illustrent la comparaison de l'effet antinociceptif obtenu par administration nasale de DAGO seul (100 ug) et de DAGO en présence de 1 ug de vitamine B12. FIGS. 2 and 4 illustrate the comparison of the antinociceptive effect obtained by nasal administration of DAGO alone (100 μg) and of DAGO in the presence of 1 μg of vitamin B12.
- Les figures 5 et 6 illustrent la comparaison de l'effet antinociceptif obtenu par administration nasale de 8,5 ug de buprénorphine seule et de buprénorphine en présence de 1 ug de vitamine B12
1) Produits utilisés. FIGS. 5 and 6 illustrate the comparison of the antinociceptive effect obtained by nasal administration of 8.5 μg of buprenorphine alone and buprenorphine in the presence of 1 μg of vitamin B12.
1) Products used.
- Morphine chlorhydrate : Francopia - France - DAGO : E7384 Sigma - France - Vitamine B12 ou cyanocobalamine : V2876 Sigma - France - Buprénorphine hydrochloride : Sigma B9275 France - PBS 150 mM (NaH2PO4/Na4HPO410mM, NaC1120mM,KCl 2.7mM) : Sigma - France
2) Préparation des solutions. - Morphine hydrochloride: Francopia - France - DAGO: E7384 Sigma - France - Vitamin B12 or cyanocobalamin: V2876 Sigma - France - Buprenorphine hydrochloride: Sigma B9275 France - 150 mM PBS (NaH2PO4 / Na4HPO410mM, NaCl1120mM, KCl 2.7mM): Sigma - France
2) Preparation of solutions.
- Préparation d'une solution de vitamine B12. - Preparation of a vitamin B12 solution.
Vitamine B12 à 10 mg/ml : solubilisation de 10 mg de vitamine B12 dans 1 ml d'eau. Vitamin B12 10 mg / ml: solubilization of 10 mg vitamin B12 in 1 ml of water.
Vitamine B12 à 1 mg/ml : 100 l de vitamine B12 à 10 mg/ml dans 900 l d'eau. Vitamin B12 at 1 mg / ml: 100 l of vitamin B12 at 10 mg / ml in 900 l of water.
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Vitamine B12 à 0,2 mg/ml : 200 l de vitamine B12 à 1 mg/ml dans 800 l d'eau. Vitamin B12 at 0.2 mg / ml: 200 l of vitamin B12 at 1 mg / ml in 800 l of water.
- Préparation d'une solution de Morphine. - Preparation of a Morphine solution.
Morphine à 60 mg/ml (Solution A): solubilisation de 60 mg de morphine dans 1 ml d'eau - Préparation d'une solution de Buprénorphine. Morphine 60 mg / ml (Solution A): solubilization of 60 mg of morphine in 1 ml of water - Preparation of a Buprenorphine solution.
Buprénorphine à 1 mg/ml : solubilisation de 1 mg de buprénorphine dans 1 ml d'eau. On vortexe bien. Buprenorphine at 1 mg / ml: solubilization of 1 mg of buprenorphine in 1 ml of water. We vortex well.
3) Préparation des échantillons. 3) Sample preparation.
La préparation des échantillons est réalisée extemporanément, dans des tubes vénojects par ajout successif comme indiqué dans les tableaux I à IV ci-dessous:
Tableau I : Vitamine B12
Table I: Vitamin B12
<tb>
<tb> Dose <SEP> de <SEP> vitamine <SEP> B12 <SEP> 0,1 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 10
<tb> Volume <SEP> administration <SEP> 10 <SEP> l <SEP> 10 <SEP> l <SEP> 10 <SEP> l
<tb> Vitamine <SEP> B12 <SEP> 10 <SEP> l <SEP> 20 <SEP> l <SEP> 20 <SEP> l
<tb> (à <SEP> 0,2 <SEP> /1) <SEP> (à <SEP> 1 <SEP> /1) <SEP> (à <SEP> 10 <SEP> g/l)
<tb> Eau <SEP> 180 <SEP> l <SEP> 180 <SEP> l <SEP> 180 <SEP> l
<tb> Volume <SEP> total <SEP> 200 <SEP> l <SEP> 200 <SEP> l <SEP> 200 <SEP> l
<tb>
Tableau II : Morphine en présence de vitamine B12
<tb> Dose <SEP> of <SEP> Vitamin <SEP> B12 <SEP> 0.1 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 10
<tb> Volume <SEP> Administration <SEP> 10 <SEP> l <SEP> 10 <SEP> l <SEP> 10 <SEP> l
<tb> Vitamin <SEP> B12 <SEP> 10 <SEP> l <SEP> 20 <SEP> l <SEP> 20 <SEP> l
<tb> (at <SEP> 0.2 <SEP> / 1) <SEP> (at <SEP> 1 <SEP> / 1) <SEP> (at <SEP> 10 <SEP> g / l)
<tb> Water <SEP> 180 <SEP> l <SEP> 180 <SEP> l <SEP> 180 <SEP>
<tb> Volume <SEP> total <SEP> 200 <SEP> l <SEP> 200 <SEP> l <SEP> 200 <SEP> l
<Tb>
Table II: Morphine in the Presence of Vitamin B12
<tb>
<tb> Dose <SEP> de <SEP> morphine <SEP> 500 <SEP> g <SEP> 500 <SEP> g <SEP> 500 <SEP> g
<tb> Dose <SEP> de <SEP> vitamine <SEP> 0,1 <SEP> g <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 10 <SEP> g
<tb> B12
<tb> Volume <SEP> 10 <SEP> l <SEP> 10 <SEP> l <SEP> 10 <SEP> l
<tb> administration
<tb> Solution <SEP> A <SEP> 166,7 <SEP> l <SEP> 166,7 <SEP> l <SEP> 166,7 <SEP> l
<tb> Vitamine <SEP> B12 <SEP> 10 <SEP> l <SEP> 20 <SEP> l <SEP> 20 <SEP> l
<tb> (à <SEP> 0,2 <SEP> /1) <SEP> (à <SEP> 1 <SEP> /1) <SEP> (à <SEP> 10 <SEP> g/l)
<tb> Eau <SEP> 23,3 <SEP> l <SEP> 13,3 <SEP> l <SEP> 13,3 <SEP> l
<tb> Volume <SEP> total <SEP> 200 <SEP> l <SEP> 200 <SEP> l <SEP> 200 <SEP> l
<tb>
Tableau IIII : DAGO en présence de vitamine B12
<tb> Dose <SEP> of <SEP> morphine <SEP> 500 <SEP> g <SEP> 500 <SEP> g <SEP> 500 <SEP> g
<tb> Dose <SEP> of <SEP> vitamin <SEP> 0.1 <SEP> g <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 10 <SEP> g
<tb> B12
<tb> Volume <SEP> 10 <SEP> l <SEP> 10 <SEP> l <SEP> 10 <SEP> l
<tb> administration
<tb> Solution <SEP> A <SEP> 166.7 <SEP> l <SEP> 166.7 <SEP> l <SEP> 166.7 <SEP>
<tb> Vitamin <SEP> B12 <SEP> 10 <SEP> l <SEP> 20 <SEP> l <SEP> 20 <SEP> l
<tb> (at <SEP> 0.2 <SEP> / 1) <SEP> (at <SEP> 1 <SEP> / 1) <SEP> (at <SEP> 10 <SEP> g / l)
<tb> Water <SEP> 23.3 <SEP> l <SEP> 13.3 <SEP> l <SEP> 13.3 <SEP> l
<tb> Volume <SEP> total <SEP> 200 <SEP> l <SEP> 200 <SEP> l <SEP> 200 <SEP> l
<Tb>
Table IIII: DAGO in the Presence of Vitamin B12
<tb>
<tb> .Dose <SEP> de <SEP> DAGO <SEP> 100
<tb> Dose <SEP> de <SEP> vitamine <SEP> B12 <SEP> 1
<tb> Volume <SEP> administration <SEP> 10 <SEP> l <SEP> @
<tb> DAGO <SEP> mg <SEP> 1,6 <SEP> mg
<tb> Vitamine <SEP> B12 <SEP> 16 <SEP> l
<tb> (à <SEP> 1 <SEP> g/l)
<tb> eau <SEP> 128 <SEP> l
<tb> PBS <SEP> 150 <SEP> mM <SEP> 16 <SEP> l
<tb> Volume <SEP> total <SEP> 160 <SEP> l
<tb> <Tb>
<tb> .Dose <SEP> of <SEP> DAGO <SEP> 100
<tb> Dose <SEP> of <SEP> vitamin <SEP> B12 <SEP> 1
<tb> Volume <SEP> Administration <SEP> 10 <SEP> l <SEP> @
<tb> DAGO <SEP> mg <SEP> 1.6 <SEP> mg
<tb> Vitamin <SEP> B12 <SEP> 16 <SEP>
<tb> (at <SEP> 1 <SEP> g / l)
<tb> water <SEP> 128 <SEP>
<tb> PBS <SEP> 150 <SEP> mM <SEP> 16 <SEP>
<tb> Volume <SEP> total <SEP> 160 <SEP> l
<Tb>
<Desc/Clms Page number 17><Desc / Clms Page number 17>
Tableau IV : Buprénorphine en présence de vitamine B12
<tb>
<tb> Dose <SEP> de <SEP> buprénorphine <SEP> 8,5
<tb> Dose <SEP> de <SEP> vitamine <SEP> B12 <SEP> 1 <SEP> g
<tb> Volume <SEP> administration <SEP> 10 <SEP> l
<tb> Voie <SEP> administration <SEP> nasale
<tb> Buprénorphine <SEP> à <SEP> 1 <SEP> 170 <SEP> l
<tb> m <SEP> /ml <SEP>
<tb> Vitamine <SEP> B12 <SEP> à <SEP> 1 <SEP> /1 <SEP> 20 <SEP> l
<tb> eau <SEP> 10 <SEP> l
<tb> <Tb>
<tb> Dose <SEP> of <SEP> buprenorphine <SEP> 8.5
<tb> Dose <SEP> of <SEP> Vitamin <SEP> B12 <SEP> 1 <SEP> g
<tb> Volume <SEP> Administration <SEP> 10 <SEP>
<tb> nasal <SEP> administration <SEP> pathway
<tb> Buprenorphine <SEP> to <SEP> 1 <SEP> 170 <SEP>
<tb> m <SEP> / ml <SEP>
<tb> Vitamin <SEP> B12 <SEP> to <SEP> 1 <SEP> / 1 <SEP> 20 <SEP>
<tb> water <SEP> 10 <SEP> l
<Tb>
4) Résultats. a) Mesure de l'activité antinociceptive (test d'Ameur & Smith). 4) Results. a) Measurement of antinociceptive activity (Ameur & Smith test).
Les activités antinociceptives des différentes préparations ont été quantifiées comme étant l'augmentation du temps de latence du retrait de la queue de la souris soumise à une stimulation nociceptive (faisceau lumineux dirigé sur l'extrémité de la queue). Les temps de latence sont mesurés deux fois avant l'administration des formulations et à 15 mn, 30,60, 90,120, 240 minutes après administration. Chaque lot est composé de 10 souris Swiss mâles (souches Charles Rivers, USA) de 29-31 grammes. Un seuil maximum de 6 ou 8 secondes de stimulation est fixé pour empêcher la brûlure des tissus. Lorsque l'animal n'a toujours pas répondu à ce "cut-off", l'analgésie est considérée de 100 %. The antinociceptive activities of the different preparations were quantified as the increase in the lag time of withdrawal of the tail of the mouse subjected to nociceptive stimulation (light beam directed on the end of the tail). The latency times are measured twice before the administration of the formulations and at 15 minutes, 30.60, 90.120, 240 minutes after administration. Each lot consists of 10 male Swiss mice (Charles Rivers strains, USA) of 29-31 grams. A maximum threshold of 6 or 8 seconds of stimulation is set to prevent tissue burn. When the animal has still not responded to this "cut-off", analgesia is considered 100%.
Les temps de latence mesurés en secondes sont ramenés en % d'antinociception : % antinociception = 100 x (temps de latence temps de base ) / (eut off - temps de base)
Un effet antinociceptif de 15 % est considéré comme minimal pour être pris en considération. b) Protocoles d'administration. The latencies measured in seconds are reduced in% antinociception:% antinociception = 100 x (latency time base time) / (eut off - base time)
An antinociceptive effect of 15% is considered minimal for consideration. b) Protocols of administration.
Pour une administration nasale (i. n.) 5 l d'échantillon sont instillés à l'aide d'une pipette P20 dans chaque narine. Soit un volume total administré de 10 l. c) Effet de la vitamine B12 seule. For nasal administration (i.n.) 5 μl of sample are instilled with a P20 pipette into each nostril. That is a total administered volume of 10 l. c) Effect of vitamin B12 alone.
La présence de 10 à 0.1 g de vitamine B12 ne donne aucune activité antinociceptive par voie nasale. The presence of 10 to 0.1 g of vitamin B12 gives no nasal antinociceptive activity.
<Desc/Clms Page number 18><Desc / Clms Page number 18>
d) Administration nasale de morphine (dose de 500 g) en présence de vitamine B12. d) Nasal administration of morphine (500 g dose) in the presence of vitamin B12.
Les résultats sont donnés sur la figure 1. The results are given in Figure 1.
On constate que la présence de 1 ug ou 10 g de vitamine B12 pour 500 ug de morphine permet d'améliorer l'activité antinociceptive de la morphine par voie nasale. It is found that the presence of 1 μg or 10 g of vitamin B12 per 500 μg of morphine makes it possible to improve the antinociceptive activity of morphine nasally.
A 0,1 g de vitamine B12 pour 500 ug de morphine, l'activité antinociceptive obtenue est semblable à celle obtenue avec la morphine seule. e) Administration nasale de DAGO (dose de 100 g) en présence de vitamine B12. At 0.1 g of vitamin B12 per 500 μg of morphine, the antinociceptive activity obtained is similar to that obtained with morphine alone. e) Nasal administration of DAGO (100 g dose) in the presence of vitamin B12.
Les résultats sont donnés sur la figure 2. The results are given in Figure 2.
La présence de 1 ug de vitamine B12 pour 100 g de DAGO permet d'améliorer l'activité antinociceptive du peptide par voie nasale f) Administration de buprénorphine (dose de ~8,5 g) en présence de vitamine B12. The presence of 1 μg of vitamin B12 per 100 g of DAGO makes it possible to improve the antinociceptive activity of the peptide nasally f) Administration of buprenorphine (dose of ~ 8.5 g) in the presence of vitamin B12.
Les résultats sont donnés sur la figure 3. The results are given in Figure 3.
La présence de 1 ug de vitamine B12 pour 8,5 ug de buprénorphine permet d'améliorer l'activité antinociceptive du principe actif administré par voie nasale. The presence of 1 μg of vitamin B12 for 8.5 μg of buprenorphine makes it possible to improve the antinociceptive activity of the active ingredient administered via the nasal route.
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