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FR2771006A1 - Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer - Google Patents

Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer Download PDF

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FR2771006A1
FR2771006A1 FR9714324A FR9714324A FR2771006A1 FR 2771006 A1 FR2771006 A1 FR 2771006A1 FR 9714324 A FR9714324 A FR 9714324A FR 9714324 A FR9714324 A FR 9714324A FR 2771006 A1 FR2771006 A1 FR 2771006A1
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trifluoromethylphenyl
biphenylyl
tetrahydropyridine
alkyl
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Philippe Soubrie
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Sanofi SA
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Sanofi SA
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Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique contenant en tant que principes actifs- un composé de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Y, R1 , R2 , R3 , R4 et X sont tels que définis à la revendication 1, éventuellement sous la forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et- un agent inhibiteur de l'acétylcholinestérase, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Ces compositions sont utiles dans le traitement de la démence sénile du type Alzheimer.

Description

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant une nouvelle association de principes actifs, constituée d'un dérivé de l-phénylalkyl-l ,2,3,6-tétrahydropyridine et d'un composé inhibiteur de l'acétylcholinestérase, ces principes actifs étant éventuellement sous la forme de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que son utilisation pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement de la démence sénile du type Alzheimer.
La démence sénile du type Alzheimer ci-après dénommée DAT (de l'anglais "dementia of Alzheimer's type") est une maladie neurodégénérative caractérisée cliniquement par la déchéance progressive des fonctions cognitives se présentant chez les personnes agées avec une incidence qui augmente en relation avec l'âge. Compte tenu des tendences démographiques, la DAT va devenir une maladie de plus en plus répandue.
Chez les patients atteints par la DAT, une réduction des taux de plusieurs neurotransmetteurs a été constatée, notamment de l'acétylchol ine.
Le seul traitement de la DAT actuellement disponible sur le marché consiste à administrer des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase qui en réduisant l'hydrolyse de l'acétylcholine en augmentent ainsi la biodisponibilité. II s'agit donc d'un traitement symptomatique.
La tacrine, commercialisée sous la marque COGNEX@, et le donepezil, commercialisé sous la marque ARlCEP, sont des inhibiteurs de l'acétylchol inestérase indiqués pour le traitement symptomatique des formes faibles à modérées de DAT. D'autres produits pour le traitement symptomatique de la DAT sont à l'étude. Certains d'entre eux agissent également sur la disponibilité de l'acétylcholine, d'autres améliorent le cadre symptomatique des patients atteints par la DAT par d'autres mécanismes. Jusqu'à présent, aucun médicament disponible sur le marché n'est en mesure de ralentir la progression de la maladie.
WO 97101536 décrit de nouvelles l-phénylalkyl-l ,2,3,6- tétrahydropyridines 4-substituées ayant une activité neurotrophique et neuroprotectrice semblable à ceile de certaines neurotrophines endogènes.
Grâce à cette activité, les composés décrits dans cette demande de brevet sont censés être utiles dans le traitement de plusieurs pathologies du système nerveux central, y compris la maladie d'Alzheimer. L'activité de ces composés dans le traitement des pathologies nerveuses telles que la
DAT ne vise pas à traiter les symptômes mais, en protégeant les neurones, à modifier l'avance de la maladie et en réduire la progression.
II a été maintenant trouvé que l'association d'un dérivé 1-phénylalkyl1,2,3,6-tétrahydropyridine 4-substituée éventuellement sous la forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un composé inhibiteur de l'acétylcholinestérase, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci permet un traitement complet et très efficace de la DAT,
I'association exerçant un effet rapide et complémentaire.
Ainsi, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en tant que principes actifs
- un composé de formule (I)
Figure img00020001

dans laquelle
Y représente -CH- ou -N-;
R1 représente l'hydrogène, un halogène, le groupe CF3, un groupe
(C3-C4)alkyle ou (C1-C4)alcoxy;
R2 représente l'hydrogène, un halogène, le groupe hydroxy, le
groupe CF3, un groupe (C3-C4)alkyle ou (C1-C4)alcoxy;
R3 et R4 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe (C1-C3)
alkyle;
X représente
(a) un groupe (C3-C6)alkyle; (C3-Cg)alcoxy; (C3 C7)carboxyalkyle; (C1 -C4)alcoxy-carbonyl-(C3-C6)alkyle;
(C3-C7)carboxyalcoxy; ou (C 1 -C4)alcoxy-carbonyl-(C3
C6)alcoxy;
(b) un radical choisi parmi (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cyclo-
alkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl-méthyle, (C3-C7)cycloalkylamino
et cyclohexényle, ledit radical pouvant être substitué par un
halogène, hydroxy, (C1 -C4)alcoxy, carboxy, (C1-C4)alcoxy-
carbonyle, amino, mono- ou di-(C1-C4)alkylamino; ou
(c) un groupe choisi parmi phényle, phénoxy, phényiamino, N
(C1 -C3)alkyl-phénylamino, phénylméthyle, phényléthyle,
phénylcarbonyle, phénylthio, phényl sulfonyle, phényl-
sulfinyle ou styryle, ledit groupe pouvant être mono- ou
polysubstitué sur le groupe phényle par un halogène, (C1
C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, cyano, amino, mono- ou di-(C1
C4)alkylamino, (C1-C4)acylamino, carboxy, (C1-C4)alcoxy
carbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di-(C1-C4)alkyl
aminocarbonyle, amino(C I -C4)alkyle, hydroxy(C i -C4)alkyle,
-CF3 ou halogéno(C1-C4)alkyle;
éventuellement sous la forme d'un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables, et
- un agent inhibiteur de l'acétylcholinestérase,
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Les composés de formule (I) ci-dessus sont décrits dans WO 97/01536.
Un composé de formule (I) particulièrement avantageux est la 1-[2-(4- biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine.
D'autres composés préférés sont les suivants:
1-[2-(3'-chloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6
tétra-hydropyridine;
1 -[2-(2'-chloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhyl-phényl)-1 ,2 ,3 6-
tétrahydropyridine; 1-[2-(4'-chloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6tétra-hydropyridine; 1-[2-(4'-fluoro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6tétrahydropyridine; 1-[2-(3'-trifluorométhyl-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)1 ,2,3,6-tétrahydropyridine; 1-[2-(4-cyclohexylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6tétrahydropyridine; 1 -[2-(4-biphénylyl)éthyl]-4-(4-fluorophényl)-1 ,2, 3, 6-tétrahydropyridine; 1 -[2-(4-biphénylyl)-2-méthylpropyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1 ,2,3,6- tétrahydropyridine; 1-[2-(4-phénoxyphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6tétrahydropyridine; 1-[2-(4-benzylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6tétrahydropyridine; 1-[2-(4-n-butylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1 ,2,3,6tétrahydropyridine; 1 -[2-(4-n-butoxyphényl )éthylj-4-(3Àrifluorométhylphényl)-1 ,2, 3,6- tétrahydropyridine; 1-[2-(4-(éthoxycarbonylpropoxy)phényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)1 ,2,3,6-tétrahydropyridine; 1-[2-(4-biphénylyl)éthyl]-4-(6-chloropyrid-2-yl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine; 1 -{2-(2, 3'-dichloro-4-biphenylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)1 ,2,3,6,-tétrahydropyridine; 1-[2-(3-chloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6tétrahydropyridine; 1-[2-(3',5'-dichloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6tétrahydropyridine; 1-[2-(2',4'-dichloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6tétrahydropyridine; 1 -[2-(2-chloro-4-biphényiyi)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl )-1, 2,3,6- tétrahydropyridine;
1-[2-(3'-chloro-4-biphénylyl)éthyl]-2-méthylpropyl]-4-(3 trifluorométhylphényI)-i 2, 3,6-tétrahydropyridine;
1 --(24luoro-4-biphénylyl)propyl]-4-(3-trifluorométhylphényl )-1 ,2,3,6
tétrahydropyridine;
1 -[2-(4-méthOxy-3-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphé-
nyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine;
1 -[2-(4'-méthOxy-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1 2,3,6-
tétrahydropyridine;
1-[2-(4'-hydroxy-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6
tétrahydropyridine;
1-[2-(4'-éthoxycarbonylbutoxy-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhyl
phényl)-1 ,2,3,6-tétrahydropyridine;
1-[2-(3-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6
tétrahydropyridine;
1-[2-(3'-chloro-4'-fluoro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)
1,2,3,6-tétrahydropyridine;
1-[2-(2'-trifluorométhyl-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)
1 ,2,3,6-tétrahydropyridine;
1 -[2-(3,4-diisobutylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1 ,2,3,6-
tétrahydropyridine;
1-[2-(3,4-dipropylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6
tétrahydropyridine;
1-[2-(4-cyclohexylphényl)éthyl]-4-(6-chloropyrid-2-yl)-1,2,3,6-tétrahydro
pyridine;
1 -[2-(4-isobutylphényl)propyl]-4-(6-chloropyrid-2-yl)-1, ,2,3,6
tétrahydropyridine;
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Des inhibiteurs de l'acétylchol inestérase particulièrement avantageux sont le tacrine et le donepezil.
D'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase pouvant être utilisés sont par exemple la rivastigmine (SDZ-ENA-713), la galanthamine, le métrifonate, I'eptastigmine, la velnacrine, la physostigmine (Drugs, 1997, 53(5): 752-768; The Merck Index 12 ed.).
D'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase sont encore la 5,7-dihydro 3-[2-[1 -(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]éthyl]-6H-pyrrolo[3,2-f]-1 ,2benzisoxazol-6-one nommée aussi icopézil (J. Med. Chem., 1995, 38: 2802-2808), le MDL-73,745 ou zifrosilone (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276: 93-99), le TAK-147 (J. Med. Chem., 1994 37: 2292-2299).
D'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase sont par exemple ceux qui sont décrits dans les demandes de brevet JP 09-095483, WO 97/13754,
WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5,455,245, WO 95-21822,
EP 637 586, US 5,401,749, EP 742 207, US 5,547,960, WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649 846, EP 648 771, JP 07-048370, US 5,391,553, WO 94/29272, EP 627400.
Selon un aspect ultérieur, la présente invention concerne aussi l'utilisation des compositions de l'invention pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la démence sénile du type
Alzheimer. Ce traitement implique l'administration à un patient atteint de cette maladie d'une dose efficace d'un composé de formule (I) ci-dessus ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et l'administration d'une dose efficace d'un inhibiteur de l'acétylcholinestérase ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, lesdites administrations étant simultanées, séquentielles ou étalées dans le temps et les doses efficaces des principes actifs pouvant être contenues dans des formes d'administration unitaires séparées ou bien, lorsque les principes actifs sont administrés simultanément, les deux principes actifs étant avantageusement contenus dans une forme pharmaceutique unique.
Les principes actifs selon la présente invention sont de préférence administrés par voie orale.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des affections susdites. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent par exemple les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, I'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, ie talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersables dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters.
La quantité de principe actif à administrer dépend, comme toujours, du degré de progression de la maladie ainsi que de l'âge et du poids du patient.
Les doses des deux principes actifs sont analogues à celles généralement retenues dans la technique pour une administration isolée de chacun des principes actifs.
Les compositions selon l'invention contiennent donc des doses recommandées pour les traitements non combinés, par exemple de 0,5 à 700 mg du composé de formule (I) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et 0,1 à 50 mg d'inhibiteur de l'acétylcholinestérase ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les doses indiquées dans la présente description se réfèrent aux principes actifs sous forme non-salifiée.
L'activité de la composition selon l'invention a été mise en évidence en utilisant un modèle spécifique pour le système cholinergique septohyppocampique, sur des lésions causées par l'injection de vincristine. Dans ce modèle, on évalue les effets des produits testés sur l'amnésie induite par l'injection de vincristine qui induit des altérations biochimiques similaires aux altérations présentes dans la maladie d'Alzheimer.
Les modes opératoires de ce modèle, lésions causées par la vincristine ainsi que l'évaluation de la mémoire sociale, sont décrits dans EP 655247.
Dans cet essai, des compositions représentatives de l'invention, notamment les compositions contenant la 1-[2-(4-biphénylyl)éthyl]-4-(3- trifluorométhylphényl)-I ,2, 3,6-tétrahydropyridi ne et la tacrine et les compositions contenant la 1-[2-(4-biphénylyl)éthyl]-4-(3- trifluorométhylphényl)-1 ,2,3,6-tétrahydropyridine et le donépézil ont montré une excellente activité.
Plus généralement, I'activité des compositions de l'invention a été évaluée à l'aide du modèle ci-dessus, ce qui a conduit à d'excellents résultats.
Grâce à l'effet complémentaire des composants de l'association, assurant en même temps la protection voire la guérison des neurones atteints par la maladie ainsi que l'amélioration immédiate des symptômes chez le patient, la composition de l'invention permet un traitement efficace de la DAT dans toutes ses formes.

Claims (10)

  1. Figure img00100001
    - un composé de formule (I)
    REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique contenant en tant que principes actifs
    - un agent inhibiteur de l'acétylcholinestérase, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
    acceptables, et
    éventuellement sous la forme d'un de ses sels pharmaceutiquement
    CF3 ou halogéno(C1-C4)alkyle;
    aminocarbonyle, amino(C 1 -C4)alkyle, hydroxy(C 1 -C4)alkyle,
    carbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di-(C1-C4)alkyl
    C4)alkylamino, (C1-C4)acylamino, carboxy, (C1 -C4)alcoxy-
    C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, cyano, amino, mono- ou di-(C1
    polysubstitué sur le groupe phényle par un halogène, (C1
    sulfinyle ou styryle, ledit groupe pouvant être mono- ou
    phénylcarbonyle, phénylthio, phénylsulfonyle, phényl
    (C1 -C3)alkyl-phénylamino, phénylméthyle, phényléthyle,
    (c) un groupe choisi parmi phényle, phénoxy, phénylamino, N
    carbonyle, amino, mono- ou di-(C1-C4)alkylamino; ou
    halogène, hydroxy, (C1-Cq)alcoxy, carboxy, (C1-C4)alcoxy-
    et cyclohexényle, ledit radical pouvant être substitué par un
    alkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl-méthyle, (C3-C7)cycloalkylamino
    (b) un radical choisi parmi (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cyclo
    (C3-C7)carboxyalcoxy; ou (C1 -C4)alcoxy-carbonyl-( C3- C6)alcoxy;
    C7)carboxyalkyle; (C1 -C4)alcoxy-carbonyl-(C3-C6)alkyle;
    (a) un groupe (C3-C6)alkyle; (C3-C6)alcoxy; (C3
    X représente
    alkyle;
    R3 et R4 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe (C1-C3)-
    groupe CF3, un groupe (C3-C4)alkyle ou (C1-C4)alcoxy;
    R2 représente l'hydrogène, un halogène, le groupe hydroxy, le
    (C3-C4)alkyle ou (C1-C4)alcoxy;
    R1 représente l'hydrogène, un halogène, le groupe CF3, un groupe
    Y représente -CH- ou -N-;
    dans laquelle
  2. 2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé
    de formule (I) est la 1-[2-(4-biphénylyl)éthyl]4-(3-trifluorométhylphényl)-
    1 ,2,3,6-tétrahydropyridine.
  3. 3. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé
    de formule (I) est choisi parmi les composés suivants:
    1-[2-(3'-chloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6
    tétra-hydropyridine;
    1-[2-(2'-chloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhyl-phényl)-1,2,3,6
    tétrahydropyridine;
    1-[2-(4'-chloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6
    tétra-hydropyridine;
    1-[2-(4'-fluoro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6
    tétrahydropyridine;
    1-[2-(3'-trifluorométhyl-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)
    1,2,3,6-tétrahydropyridine;
    1-[2-(4-cyclohexylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6
    tétrahydropyridine;
    1 -[2-(4-biphénylyl)éthyl]4-(44l uorophényl )-I ,2 ,3,6-tétrahydropyridine; 1 -[2-(4-biphénylyl)-2-méthylpropyl]4-(3-trifluorométhylphényl)-1 2,3,6-
    tétrahydropyridine; 1 -[2-(4-phénoxyphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1 ,2, 3,6- tétrahydropyridine; 1-[2-(4-benzylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6tétrahydropyridine; 1-[2-(4-n-butylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6tétrahydropyridine; 1-[2-(4-n-butoxyphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6tétrahydropyridine; 1-[2-(4-(éthoxycarbonylpropoxy)phényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)1 ,2,3,6-tétrahydropyridine; 1-[2-(4-biphénylyl)éthyl]-4-(6-chloropyrid-2-yl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine; 1-[2-(2,3'-dichloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)1 ,2,3,6,-tétrahydropyridine; 1-[2-(3-chloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6tétrahydropyridine; 1-[2-(3',5'-dichloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6tétrahydropyridine; 1-[2-(2',4'-dichloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6tétrahydropyridine; 1 -[2-(2-chloro-4-biphénylyl)éthyi]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1 ,2,3,6- tétrahydropyridine; 1 -[2-(3'-chloro-4-biphénylyl)éthyl]-2-méthylpropyl]-4-(3- trifluorométhylphényl)-1 2, 3,6-tétrahydropyridine; 1 -[2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propyl]4-(3-trifluorométhylphényl)-1, 1,2,3,6tétrahydropyridine; 1 -[2-(4-méthoxy-3-biphénylyl)éthyl]4-(3-trifiuorométhylphé- nyl)-1 ,2,3,6-tétrahydropyridine; 1 -[2-(4'-méthoxy4-biphénylyl )éthyl4-(3-trifluoromèthylphényl )-I 3,6- tétrahydropyridine; 1-[2-(4'-hydroxy-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6tétrahydropyridine;
    1-[2-(4'-éthoxycarbonylbutoxy-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhyl
    phényl)-1 ,2,3,6-tétrahydropyridine;
    1 -[2-(3-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1 2,3,6-
    tétrahydropyridine;
    1-[2-(3'-chloro-4'-fluoro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)
    1 ,2,3,6-tétrahydropyridine;
    1-[2-(2'-trifluorométhyl-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)
    1,2,3,6-tétrahydropyridine;
    1 -[2-(3,4-diisobutylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1 ,2,3,6
    tétrahydropyridine;
    1 [2-(3,4-dipropylphényl)éthyl]4-(3-trifluorométhylphényl )- ,2, 3, 6-
    tétrahydropyrid i ne;
    1 -[2-(4-cyclohexylphényl)éthyl]-4-(6-chloropyrid-2-yil)-1 1,2,3, 6-tétrahydro-
    pyridine;
    1-[2-(4-isobutylphényl)propyl]-4-(6-chloropyrid-2-yl)-1,2,3,6
    tétrahydropyridine;
    et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  4. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3
    caractérisée en ce que l'inhibiteur de l'acétylcholinestérase est choisi
    entre le tacrine et le donépezil.
  5. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3,
    caractérisée en ce que l'inhibiteur de l'acétylcholinestérase est choisi
    parmi la rivastigmine, la galanthamine, le métrifonate, I'eptastigmine, la
    velnacrine, la physostigmine, I'icozépil et le zifrosilone.
  6. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5,
    caractérisée en ce qu'elle contient de 0,5 à 700 mg du composé de
    formule (I).
  7. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6,
    caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1 à 50 mg d'inhibiteur de
    l'acétylcholinestérase.
  8. 8. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient
    en tant que principes actifs le 1-[2-(4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-
    trifluorométhylphényl)-I ,2,3, 6-tétrahydropyridine éventuellement sous
    forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association
    avec le donépezil ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  9. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes
    pour le traitement de la démence sénile du type Alzheimer.
  10. 10. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque
    des revendications 1 à 8, pour la préparation de médicaments destinés
    au traitement de la démence sénile du type Alzheimer.
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