FR2753966A1 - Procede pour preparer un acide amine optiquement actif ou son derive ayant une haute purete optique - Google Patents

Abstract

Le procédé de préparation d'un acide aminé ou de son dérivé optiquement actif ayant une haute pureté optique à partir d'un acide aminé optiquement actif comportant des isomères optiques ou leurs dérivés, comprend l'un des processus (A), (B) et (C) suivants, où le processus (A) comporte les étapes consistant à: (1) préparer au préalable un acide aminé ou son dérivé optiquement actif ayant une pureté optique supérieure à une valeur de convergence d'une solubilité mutuelle des isomères optiques et (2) cristalliser l'acide aminé ou son dérivé optiquement actif existant en excès, ladite valeur de convergence étant le rapport de l'isomère optique désiré dans les isomères optiques dissous dans une liqueur-mère dans laquelle des cristaux d'un racémate où d'un composé optiquement actif co-existent à l'équilibre (pureté optique dans une liqueur-mère). On décrit aussi les processus (B) et (C).

Description

La présente invention concerne un procédé pour préparer un acide aminé optiquement actif ou un dérivé d'acide aminé ayant une pureté optique élevée. Des acides aminés optiquement actifs, en particulier les composés-L, sont extrêmement importants comme sources d'éléments nutritifs pour les animaux. Des composés-D ont vu récemment leur valeur croître comme matière première pour des médicaments. D'une façon similaire, les esters des acides aminés optiquement actifs sont utiles comme matières premières de médicaments, comme aides à la synthèse asymétrique ou comme matières premières des ligands des catalyseurs.

I1 existe plusieurs procédés pour la résolution optique des acides aminés racémiques ou des esters des acides aminés racémiques. Par exemple, les méthodes connues pour la résolution optique de la DLphénylalanine ou d'un ester alkylique de celle-ci comprennent (1) la cristallisation en un méthylsulfate de phénylalanine (voir le brevet JP-A-6-306029 [le terme "JP-A" tel qu'il est utilisé ici signifie "demande de brevet japonais publiée, non examinée") 3 , (2) l'utilisation d'un réactif résolvant, tel qu'un acide Nacylaminé (voir le brevet JP-B-51-17522 [le terme "JP-B" tel qu'il est utilisé ici signifie "publication de brevet japonais non examinée")], le brevet des Etats
Unis d'Amérique NO 3 941 831) ou un dérivé de dipeptide (voir le brevet JP-B-62-56857), (3) l'utilisation d'une enzyme, telle qu'une acylase pour la résolution d'un acide N-acylaminé (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3 907 638) ou une protéase pour la résolution d'un ester d'acide aminé (voir les brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 3 813 317 et 3 878 043), et (4) la décomposition par un acide d'un produit d'addition d'un dérivé de dipeptide et d'un ester d'acide D-aminé (voir le brevet JP-B-59-43159).

Chacun de ces procédés produit un is isomère optiquement actif ayant une pureté optique relativement élevée grâce à des opérations relativement aisées.

Cependant, il s'est avéré difficile de récupérer un acide aminé ou un dérivé d'acide aminé optiquement actif, ayant une pureté optique élevée de 99 W ou plus.

En particulier, le procédé décrit ci-dessus por préparer un ester d'acide aminé optiquement actif est désavantageux en ce que l'aptitude au façonnage est mauvaise à cause de la mauvaise possibilité de filtrage du produit d'addition; lorsque le produit d'addition contient des impuretés, telles qu'un ester d'acide Laminé et d'un acide DL-aminé, l'efficacité de la purification est mauvaise; et l'opération de filtrage est fastidieuse pour une fabrication industrielle et nécessite un équipement coûteux.

Les brevets JP-B-2 12238 et JP-B-2-12240 décrivent un procédé dans lequel un produit d'addition d'un dérivé de dipeptide (qui est produit enzymatiquement à partir d'un acide a-aminé substitué en N et d'un ester d'acide DL-aminé) et d'un ester d'acide D-aminé est récupéré comme bouillie dans un solvant organique non miscible dans l'eau, et le produit d'addition est décomposé avec un acide pour récupérer un ester d'acide
D-aminé. Cependant, selon ce procédé, l'ester d'acide
DL-aminé n'ayant pas réagi et un acide DL-amino comme produit de décomposition sont récupérés simultanément, rendant impossible la récupération d'un acide D-aminé ou d'un dérivé de celui-ci à une pureté optique de 99 k ou plus.

Ces temps-ci, les acides aminés optiquement actifs et leurs dérivés dont l'importance a été croissante pour être employés comme matières premières de médicaments doivent présenter une pureté optique élevée ainsi qu'une grande pureté chimique au point de vue de l'efficacité et des effets secondaires. I1 a donc été vivement demandé de mettre au point un procédé pour fabriquer un acide aminé ou des dérivés de celui-ci optiquement actif, ayant une pureté optique élevée par des opérations simples et aisées et avec une haute productivité industrielle.

Un objet de la présente invention est de fournir un procédé moins coûteux et plus efficace pour préparer un acide aminé ou un dérivé de celui-ci optiquement actif ayant une pureté optique élevée telle que l'isomère optique désiré (composé-D) est présent dans un rapport de 99/1 ou plus.

A la suite d'études poussées, la demanderesse de la présente invention a trouvé que les isomères optiques d'un acide aminé ou d'un dérivé de celui-ci dissous dans une solution ont la caractéristique suivante d'une solubilité mutuelle. Plus précisément, il y a une zone ou des conditions spécifiques de composition dans lesquelles l'acide aminé ou un dérivé de celui-ci optiquement actif tels que dissous dans une solution présente une pureté optique constante (qu'on désigne ciaprès par "valeur de convergence") quelle que soit la pureté optique du cristal introduit. En d'autres termes, en cristallisant l'acide aminé optiquement actif ou son dérivé, ou, le rapport de solubilité des isomères optiques dans une liqueur-mère avant cristallisation est supérieure à la valeur de convergence, il est possible de cristalliser préférentiellement l'un des isomères optiques qui est présent en excès. Cependant, dans ce cas, la majeure partie de l'isomère optique cristallise à partir de la liqueur-mère, la concentration à l'équilibre ne varie pas, et la cristallisation continue à donner efficacement l'acide aminé ou son dérivé optiquement actif qu'on désire. Inversement, dans le cas où le rapport de solubilité des isomères optiques dans une liqueur-mère est inférieur à la concentration à l'équilibre, la pureté optique des cristaux se précipitant est inférieure à la valeur de convergence.

En conséquence, la présente invention fournit un procédé pour produire un acide aminé ou un dérivé de celui-ci optiquement actif, ayant une haute pureté optique à partir d'un acide aminé ou d'un dérivé de celui-ci optiquement actif (dont un chlorhydrate) comprenant des isomères optiques, qui comporte les étapes suivantes consistant à
(1) préparer au préalable un acide aminé ou un dérivé de celui-ci optiquement actif, ayant une pureté optique supérieure à la valeur de convergence d'une solubilité mutuelle des isomères optiques, et
(2) cristalliser l'acide aminé ou son dérivé optiquement actif qui existe en excès, ladite valeur de convergence étant un rapport de l'isomère optique désiré dans les isomères optiques dissous dans une liqueur-mère dans laquelle les cristaux d'un racémate et d'un composé optiquement actif coexistent à l'équilibre (pureté optique dans une liqueur-mère), et ledit rapport étant constant quel que soit le rapport de cristaux du racémate et du composé optiquement actif [qu'on désigne ci-après par procédé (A)"]
En outre, dans le cas où la zone ou condition de la composition spécifique qu'on mentionne ci-dessus, où un acide aminé ou un dérivé de celui-ci dissous a une pureté optique de la valeur de convergence, est établie, et où le solvant est l'eau ou un solvant mélangé d'eau et d'un solvant soluble dans l'eau, la demanderesse a trouvé que l'acide aminé dissous ou son dérivé présente une pureté optique inhérente qui dépend de la zone du pH.

Sur la base de cette découverte, la présente invention fournit un procédé pour produire un acide aminé ou un dérivé de celui-ci optiquement actif ayant une haute pureté optique à partir d'un acide aminé ou de son dérivé optiquement actif (dont un chlorhydrate) comprenant des isomères optiques, qui comporte les étapes suivantes consistant à
(1) cristalliser un composé optiquement---actif à un pH voisin de son point isoélectrique, et
(2) abaisser à 1 ou moins le pH de la liqueurmère à partir de laquelle les cristaux résultants ont été recueillis, ce qui est suivi par une cristallisation [qu'on désigne ci-après par "procédé (B)"].

En outre, la présente invention fournit un procédé pour produire un acide aminé optiquement actif ou un dérivé de celui-ci ayant une haute pureté optique à partir d'un acide aminé optiquement actif ou d'un de ses dérivés (dont un chlorhydrate) comprenant des isomères optiques, qui comporte les étapes suivantes consistant à
(1) faire réagir un ester d'acide aminé optiquement actif comprenant des isomères optiques avec un ester alkylique N-substitué-a-L-aspartyl-L-phényl- alanine représenté par la formule (I) suivante

dans laquelle R1 représente un groupe phényle
substitué ou non substitué; R2 un groupe oxy
carbonyle aliphatique ou un groupe benzyloxy
carbonyle substitué ou non substitué; et R3 un
groupe alkyle, en mélangeant dans une solution aqueuse afin de former un produit d'addition de l'ester alkylique de la N substitué-a-L-aspartyl-L-phénylalanine et de l'ester de l'acide D-aminé,
(2) extraire le produit d'addition obtenu avec un solvant organique non miscible dans l'eau afin de séparer d'une phase aqueuse le produit d'addition sous la forme d'une bouillie de solvant organique,
(3) purifier la bouillie de solvant organique contenant le produit d'addition par lavage avec une solution aqueuse d'un acide, et
(4) soumettre la bouillie du solvant organique à une décomposition par acide avec une solution aqueuse d'un acide pour récupérer l'ester de l'acide D-aminé ayant une haute pureté optique comme solution aqueuse acide [qu'on désigne ci-après par "procédé (C)"].

Les acides aminés optiquement actifs ci-dessus et leurs dérivés peuvent avoir une pureté optique de 99 W ou plus.

Les acides aminés qui sont applicables à la cristallisation selon la présente invention et les acides aminés apparentés à partir desquels sont dérivés les dérivés d'acide aminé applicables à la cristallisation sont représentés par la formule générale (II) suivante

dans laquelle R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, un groupe alkylthio, un groupe alcoxy, un groupe benzyle ou un groupe indolylaîkyle, dont chacun peut être substitué avec un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe alkyle ou un groupe nitro; R2 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, un groupe benzyle, un groupe alkylcarbonyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe arylcarbonyle ou un groupe arylalkylcarbonyle, dont chacun peut être substitué par un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, ou un groupe nitro; et R1 et R2 peuvent être combinés l'un à l'autre pour former un cycle.

Des exemples des acides aminés représentés par la formule (II) sont la valine, l'alanine, la leucine, l-tisoleucine, la méthionine, la phénylglycine, la phénylalanine, la naphtylalanine, la tyrosine, le tryptophane, l'homophénylalanine, la 3,4-dihydroxyphénylalanine, la 2,4-dihydroxyphénylalanine, la 3,4méthylènedioxyphénylalanine, la 3,4-diméthoxyphénylalanine, la 3(4)-méthoxy-4(3)-hydroxyphénylalanine, la 3,4-isopropylidènedioxyphénylalanine, la proline, 1' aci- de pipéridinecarboxylique et l'acide pyrazinecarboxylique.

I1 est généralement souhaitable pour l'acide aminé de la formule (II) soumis à la cristallisation d'avoir une pureté optique aussi élevée que possible, ce qui signifie une augmentation de la quantité d'un composé optiquement actif désiré qui pourrait être récupéré. Avoir une haute pureté optique pour l'acide aminé n'est pas toujours souhaitable, car dans certains cas, cela ne peut être obtenu sans un pré-traitement laborieux.

L'acide aminé optiquement actif comprenant des isomères optiques représentés par la formule (II), qui doit être cristallisé selon la présente invention, peut être facilement préparé d'une manière classique, telle qu'une résolution optique d'un composé racémique ou une synthèse asymétrique commençant à partir d'un précurseur prochiral. Un racémate obtenu par racémisation partielle d'un liquide de fermentation résultant d'un procédé de fermentation pour préparer un acide aminé est également utile.

Les dérivés d'acide aminé obtenus à partir de l'acide aminé représenté par la formule (II) répondent à la formule (III) suivante

dans laquelle R1 et R2 sont les mêmes que définis cidessus; et R3 représente tout groupe fonctionnel dérivé du groupe carboxyle de la formule (II), tel qu'un groupe alkyle linéaire ou ramifié différent de R1, un groupe ester dérivé d'un composé aliphatique linéaire ou ramifié substitué ou non substitué, ou un composé aromatique substitué ou non substitué, un groupe amido dérivé d'une amine aliphatique ou aromatique primaire ou secondaire, un groupe méthylol, un groupe alcoxyméthylol ou un groupe thioester.

Les dérivés d'acide aminé représentés par la formule (III) comprennent généralement des esters représentés par la formule (IV) suivante

dans laquelle R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, un groupe alkylthio, un groupe alcoxy, un groupe benzyle ou un groupe indolylaîkyle, dont chacun peut être substitué par un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe alkyle ou un groupe nitro; et R2 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié différent de R1.

Des exemples des esters (IV) comprennent les esters alkyliques de valine, alanine, leucine, isoleucine, méthionine, phénylglycine, phénylalanine, naphtylalanine, tyrosine, tryptophane, homophénylalanine, 3,4-dihydroxyphénylalanine, 2, 4-dihydroxyphénylalanine, 3,4-méthylènedioxyphénylalanine, 3,4 diméthoxyphénylalanine, 3 (4) -méthoxy-4 (3) -hydroxyphenyl- alanine, 3, 4-isopropylidènedioxyphénylalanine, proline, de l'acide pipéridinecarboxylique ou de l'acide pyrazinecarboxylique.

Le résidu alcoolique de la partie ester comprend de préférence un groupe méthoxy et un groupe éthoxy.

Les acides aminés représentés par la formule (II) ou leurs dérivés représentés par les formules (III) et (IV) comprennent de préférence la phénylglycine qui peut être substituée à son cycle phényle, et ses dérivés; la phénylalanine qui peut être substituée à son cycle phényle, et ses dérivés; l'homophénylalanine, les dérivés qui peuvent être substitués à son cycle phényle, et ses dérivés; et la naphtylalanine qui peut être substituée à son cycle naphtyle, et ses dérivés.

Dans l'exécution de la cristallisation dans des conditions prescrites selon la présente invention, on préfère utiliser les dérivés d'acide aminé ayant de bonnes propriétés de cristallisation. A cet égard, l'acide aminé représenté par la formule (II) peut être sous la forme d'un sel d'acide minéral, tel qu'un chlorhydrate ou un sulfate, ou d'un sel d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux, tel qu'un sel de sodium, un sel de potassium ou un sel de calcium. Le sel d'acide aminé peut être isolé par soumission d'une solution aqueuse du produit sous la forme purifiée par cristallisation à un traitement d'échange d'ions- avec une résine échangeuse d'ions ou par précipitation par neutralisation.

Les acides aminés et leurs dérivés représentés par les formules (II) à (IV) qui doivent être cristallisés par le procédé (A) doivent avoir une pureté optique supérieure à la valeur de convergence de la solubilité mutuelle entre leurs isomères optiques. I1 est généralement mais pas toujours souhaitable que l'acide aminé ou son dérivé présent dans la liqueur-mère avant cristallisation ait une pureté optique aussi élevée que possible, augmentant la quantité d'un composé optiquement actif désiré qui pourrait être récupéré.

Avoir une pureté optique élevée pour les acides aminés et leurs dérivés n'est pas toujours souhaitable lorsque cela implique un pré-traitement laborieux.

Les composés optiquement actifs des acides aminés et leurs dérivés comprenant les isomères optiques représentés par les formules (II) à (IV) qui doivent être cristallisés, peuvent être facilement préparés d'une manière classique, par exemple par résolution optique d'un composé racémique ou synthèse asymétrique commençant avec un précurseur prochiral. Un racémate obtenu par racémisation partielle d'un liquide de fermentation se traduisant par un procédé de fermentation pour préparer un acide aminé est également utile.

Dans l'exécution de la cristallisation dans des conditions prescrites selon la présente invention, on préfère utiliser des dérivés d'acide aminé ayant de bonnes propriétés de cristallisation. A cet égard, les acides aminés et leurs dérivés représentés par les formules (II) à (IV) peuvent avoir la forme d'un sel d'un acide minéral, tel qu'un chlorhydrate ou un sulfate. L'acide aminé de la formule (II) peut aussi se présenter sous la forme d'un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, tel qu'un sel de sodium, un sel de potassium ou un sel de calcium. Le sel d'acide aminé peut être isolé en soumettant une solution aqueuse du produit tel qu'il est purifié par cristallisation à un traitement d'échange d'ions avec une résine échangeuse d'ions ou par précipitation par neutralisation.

Selon leur type, les acides aminés et leurs dérivés peuvent prendre une pluralité de formes cristallines ou être amorphes. Par exemple, la phénylalanine prend une forme a ou une forme . Dans la présente invention, la forme cristalline dans le processus de cristallisation n'est pas particulièrement limitée.

Alors qu'on souhaite que la cristallisation selon la présente invention soit effectuée dans une solution aqueuse pour éviter qu'un solvant organique reste dans le produit final, on peut employer sans problème un solvant mélangé d'eau et d'un solvant organique miscible dans l'eau. Les solvants organiques miscibles dans l'eau qui sont utiles comprennent les alcools, tels que les méthanol, éthanol et propanol; les cétones, telles que les : acétone, méthyléthylcétone; les éthers tels que tétrahydrofurane et dioxane; les acides carboxyliques, tels que l'acide formique et l'acide acétique; et les nitriles, tels que l'acétonitrile. Les solvants organiques dans lesquels sont solubles l'acide aminé optiquement actif ou son dérivé peuvent être employés.

La solution contenant de l'eau pour cristallisation peut renfermer un sel organique ou minéral. La présence du sel a plutôt la préférence dans certains cas au point de vue de l'efficacité de la cristallisation et de la forme cristalline d'un acide aminé ou d'un chlorhydrate d'ester d'acide aminé se précipitant, etc. Des sels utiles comprennent les sels de métaux alcalins, par exemple, le chlorure de sodium et le chlorure de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux, par exemple le chlorure de magnésium et le chlorure de calcium, et les sels d'amine, par exemple le chlorure d'ammonium.

La teneur préférée en sel de la solution est variable et dépend de la solubilité du sel et de l'acide aminé ou de son dérivé dans le milieu aqueux mais est généralement de 30 W en poids ou moins par rapport au poids de la liqueur-mère avant cristallisation. A des concentrations du sel supérieures à 30 %, celui-ci a tendance à entrer dans les cristaux recueillis, n'apportant qu'une très faible amélioration des effets décrits ci-dessus.

On exécute la cristallisation par des techniques ordinaires, telles que neutralisation, concentration et refroidissement. Produisant une différence plus grande en matière de solubilité et se traduisant par une efficacité plus élevée de la récupération, la cristallisation par neutralisation a la préférence pour un acide aminé. Bien que cela ne soit pas limitatif, la cristallisation par refroidissement a la préférence pour un chlorhydrate d'ester d'acide aminé. Les cristaux peuvent aussi être obtenus en mélangeant une solution aqueuse d'un acide aminé ou de son dérivé avec un solvant organique miscible dans l'eau, présentant peu de puissance de dissolution, voire aucune, pour l'acide aminé ou son dérivé.

Le réglage du pH pour la cristallisation peut être effectué par n'importe quel procédé dans la mesure où les acides aminés et leurs dérivés représentés par les formules (II) à (iV) restent solubles dans la liqueur-mère et conservent leur structure de manière stable. Les acides ou les bases pour le réglage du pH ne sont pas particulièrement limités. Les acides préférés comprennent les acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, et les bases préférées comprennent la soude et la potasse.

La concentration de la solution d'acide aminé ou de son dérivé soumise à la cristallisation n'est pas particulièrement spécifiée car leur solubilité est largement influencée par la teneur d'un sel s'il y en a un, par le pH, le type de solvant et, dans l'utilisation d'un solvant mélangé, du rapport de mélange des solvants.

Si l'on suit le procédé (A), la solubilité mutuelle des isomères optiques d'un acide aminé ou de son dérivé est déterminée au préalable afin d'obtenir la valeur de convergence identifiée ci-dessus, à partir de laquelle on peut décider des diverses conditions de cristallisation.

Lorsque des cristaux d'un racémate et d'un composé optiquement actif co-existent dans une liqueurmère à équilibre, le composé optiquement actif dissous dans lequel l'un des isomères optiques qui doit être récupéré est présent avec excès, présente une pureté optique constante (valeur de convergence) quel que soit le rapport, entre les cristaux du composé optiquement actif et ceux du racémate, c'est-à-dire la pureté optique des cristaux. En conséquence, lorsqu'une liqueur-mère contient un acide aminé ou un de ses dérivés ayant une pureté optique supérieure à la valeur de convergence, la composition de la liqueur-mère est ajustée, par exemple par concentration, de sorte que la solubilité de l'autre isomère optique inutile atteint la saturation, d'où il résulte que seul l'isomère optique souhaité est sélectivement cristallisé. La valeur de convergence varie parfois en fonction du type d'acide aminé ou de son dérivé et des conditions de la cristallisation. S'agissant du pH d'une liqueur-mère, en particulier, il y a une gamme spécifique de pH dans laquelle l'acide aminé ou son dérivé présente une valeur de convergence intrinsèque.

Après la cristallisation, la liqueur-mère dont on a séparé les cristaux précipités, par exemple par filtration, contient l'acide aminé ou son dérivé ayant une pureté optique égale à la valeur de convergence. Par conséquent, la liqueur-mère peut être récupérée et traitée de manière à porter la pureté optique à une valeur supérieure à la valeur de convergence par résolution optique ou par une technique analogue et être alors réutilisée comme liqueur-mère pour cristallisation.

Bien que n'étant pas limitée, la température de cristallisation est de 6O0C ou moins car la solubilité devient plus faible pour augmenter la vitesse de cristallisation aux faibles températures.

Etant donné que les cristaux recueillis contiennent parfois des impuretés ayant pour origine la liqueur-mère, etc., ils peuvent être lavés avec un solvant approprié, le cas échéant.

Alors que le procédé (A) rend possible la collecte de cristaux ayant une pureté optique de 99 W ou plus, des cristaux ayant une pureté optique plus faible peuvent être recueillis, le cas échéant.

Dans le cas où l'on suit le procédé (B), la cristallisation est effectuée en deux stades de zones différentes du pH dans lesquelles on observe des valeurs de convergence différentes. La zone du pH dans laquelle un acide aminé ou son dérivé présente une valeur de convergence plus élevée (c'est-à-dire un composé d'acide aminé dissous dans une liqueur-mère à l'équilibre avec des cristaux d'un composé optiquement actif comportant des cristaux d'un isomère optique souhaité présente une pureté optique plus grande) est, par exemple, dars le voisinage du point isoélectrique de la solution d'acide aminé soumise à la cristallisation, zone dans laquelle la cristallisation générale par neutralisation est effectuée. Une telle gamme du pH peut être comprise entre 4 et 8. Par exemple, la gamme du pH pour-ce-stade de la cristallisation de la phénylalanine est de préférence 5 à 6.

Après le premier stade de la cristallisation, les cristaux précipités du composé optiquement actif ayant une pureté optique élevée sont recueillis par filtration, etc. La liqueur-mère est alors soumise à un second stade de la cristallisation dans la zone du pH donnant une valeur plus faible de la convergence pour récupérer encore le composé optiquement actif.

La zone du pH pour le second stade de la cristallisation est de 1 ou moins, de préférence de 0,3 à 1,0. A un pH dépassant 1, une différence suffisante ne peut être observée dans la concentration à l'équilibre.

A un pH inférieur à 0,3, la solubilité devient extrêmement élevée, se traduisant par une mauvaise efficacité de la récupération.

Bien que sans limitation, la cristallisation est dans ce stade de préférence exécutée par concentration pour faciliter les opérations. La liqueur-mère à partir de laquelle les cristaux du composé optiquement actif ont été recueillis, par exemple par filtration, est soumise à une cristallisation par neutralisation, qui peut être effectuée de la même manière que la cristallisation par neutralisation qu'on a décrite cidessus. La neutralisation se traduit par la précipitation de cristaux mélangés du racémate et du composé optiquement actif. I1 s'en suit que la pureté optique du composé augmente jusqu'à sa valeur de convergence. La liqueur-mère est de nouveau soumise à la cristallisation à un pH de 1 ou moins, de préférence de 0,3 à 1, afin de recueillir le composé optiquement actif de la même manière que celle décrite ci-dessus pour la cristallisation à un pH de 1 ou moins.

On préfère répéter les deux stades de cristallisation qu'on mentionne ci-dessus, d'où il résulte que la quasi-totalité de la quantité de l'isomère optique en excès peut être récupérée dans le composé optiquement actif. Le nombre des répétitions n'est pas particulièrement limité. On décidera en fonction des coûts impliqués et de la valeur commerciale du produit.

La cristallisation selon le procédé (B) peut commencer au stade de la zone du pH dans laquelle une valeur de convergence plus basse est présentée, ce qui est suivi par la répétition des opérations décrites cidessus.

Alors que le procédé (B) rend possible le recueil de cristaux ayant une pureté optique de 99 k ou plus, des cristaux ayant une pureté optique plus faible peuvent être collectés, le cas échéant.

Sans que cela soit limitatif, la température de cristallisation dans le procédé (B) est de 60 C ou moins car la solubilité baisse pour augmenter la vitesse de cristallisation aux faibles températures.

Etant donné que les cristaux recueillis contiennent parfois des impuretés ayant pour origine leur liqueur-mère, etc., on peut les laver avec un solvant approprié, le cas échéant.

Dans le cas où l'on suit le procédé (C) , un ester d'acide aminé représenté par la formule (IV) est utilisé comme matière de départ. L'ester (IV) de l'acide aminé peut être soit un racémate, soit un composé optiquement actif à condition qu'il contienne un ester d'acide D-aminé. En conséquence, les esters d'acide aminé de départ comprevnnent ceux ayant une pureté optique insuffisante qu'on prépare par la résolution optique d'un racémate ou par des synthèse asymétriques à partir de précurseurs prochiraux et ceux obtenus par racémisation partielle d'un produit de fermentation dans le traitement d'un liquide de fermentation.

L'ester d'acide aminé (IV) peut contenir l'acide aminé correspondant comme impureté. La teneur permise de l'acide aminé n'est pas particulièrement limitée mais on préfère qu'elle ne soit pas supérieure à 20 k en poids par rapport à l'ester d'acide aminé. L'ester d'acide aminé peut être sous la forme d'un sel ainsi que sous celle d'une amine libre. On peut utiliser des sels avec des acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide sulfurique, et des sels avec des acides organiques, par exemple les acides alkylsulfoniques et l'acide benzoïque.

Le réactif de résolution qui peut être utilisé dans le procédé (C) est un dipeptide représenté par la formule (I), qui est constitué d'acide L-aspartique ayant un substituant sur son atome d'azote et d'un ester
L-phénylalanine qui peut avoir un substituant sur son noyau. Le dipeptide peut être utilisé soit sous la forme d'acide libre [comme représenté par la formule (I)] soit sous celle d'un sel, tel qu'un sel avec un métal alcalino-terreux, par exemple le lithium, le sodium, le potassium ou le calcium, soit un sel avec une amine, par exemple, l'ammoniaque ou la diméthylamine.

La réaction d'addition entre l'ester d'acide aminé moins par mole de l'ester d'acide D-aminé contenu dans l'acide d'ester aminé de départ.

Le solvant pour la réaction d'addition n'est pas limité dans la mesure où le dipeptide (I) et lester d'acide aminé (IV) y sont solubles. L'eau est le solvant ayant la préférence. La solution aqueuse peut contenir un solvant organique miscible dans l'eau.

Sans que cela soit limitatif, la température de la réaction peut être comprise entre la température ambiante et environ 600 C.

La solution de la réaction est de préférence maintenue à un pH de 4 à 8, mieux à un pH d'environ 5 à environ 7. Un tampon peut être ajouté pour le maintien du pH.

Le produit d'addition est séparé par extraction avec un solvant organique non-miscible dans l'eau afin d'obtenir une bouillie des cristaux du produit d'addition. La quantité du solvant organique non miscible dans l'eau devant être utilisée n'est pas limitée, étant généralement comprise entre environ 0,5 et 5 kg par mole du produit d'addition.

Des exemples de solvants d'extraction appropriés comprennent les solvants non polaires, tels que les : nhexane, benzène, et éther diéthylique, les esters, tels que l'acétate d'isobutyle et l'acétate d'isopropyle, et les cétones, telles que la méthylisobutylcétone, la méthylisobutylcétone et l'acétate d'isobutyle ayant plus particulièrement la préférence.

Sans que cela soit limitatif, la température d'extraction peut être comprise entre la température ambiante et 6O0C environ. La température de la réaction pourrait être la température d'extraction. I1 est possible de former le produit d'addition par dissolution de l'un ou l'autre du composé (I) et du composé (IV) dans un solvant organique non miscible dans l'eau, par dissolution de l'autre dans un solvant aqueux, par mélange des deux solutions et par réglage du pH du solvant aqueux. Le solvant organique non miscible dans l'eau qui est utilisé pour la dissolution de l'un des réactifs et le solvant d'extraction peuvent être identiques. Dans ce cas, le produit d'addition formé est extrait dans la phase organique, et la séparation de la phase organique donne la bouillie du solvant organique du produit d'addition.

Etant donné que la phase aqueuse séparée contient l'ester d'acide aminé n'ayant pas réagi, en particulier l'ester de l'acide L-aminé en excès, elle peut être utilisée comme matière première pour la production d'un ester d'acide L-aminé de haute pureté.

Le produit d'addition brut dans la bouillie du solvant organique est lavé avec de l'eau et une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Le lavage est effectué par addition d'un liquide de lavage à la bouillie, par agitation mécanique du mélange à une température prescrite pendant une durée prescrite, par le maintien tel quel du mélange pour la séparation liquide-liquide, et par enlèvement de la phase aqueuse. L'agitation est de préférence effectuée de manière vigoureuse, par exemple, à une vitesse de 50 à 400 tours/minute. La durée de l'agitation, bien qu'elle ne soit pas limitée, est comprise entre 10 et 30 minutes.

Le lavage à l'eau consiste principalement à enlever les acides aminés présents comme impureté. Par conséquent, le rapport entre l'eau à utiliser et le nombre de lavages dépend de la teneur en acide aminé de la bouillie. Une quantité d'eau ayant la préférence est de 10 à 200 W en poids par rapport au poids de la bouillie du solvant organique. Le nombre des lavages n'est pas limité.

En général, il est difficile d'enlever efficacement un ester d'acide L-aminé présent dans le solvant organique par lavage à l'eau. En outre, les acides aminés peuvent être efficacement enlevés par lavage avec un acide qu'on décrit ci-après, le lavage à l'eau n'est pas toujours essentiel.

Le but du lavage avec une solution aqueuse d'un acide est d'enlever l'ester d'acide aminé n'ayant pas réagi, en particulier l'ester de l'acide L-aminé. Le lavage avec une solution aqueuse d'un acide est accompagné par la décomposition par l'acide d'une partie du produit d'addition, ce qui se traduit par une réduction de la récupération de l'ester de l'acide Daminé. Par conséquent, l'acide est de préférence utilisé dans une quantité totale de 0,1 à 0,7 mole par mole du produit d'addition et de l'ester d'acide aminé ayant pas réagi. te lavage est de préférence exécuté au moins deux fois. Au point de vue de l'efficacité opérationnelle, le lavage est généralement répété deux à cinq fois, bien que cela ne soit pas limitatif.

Des exemples d'acides appropriés comprennent les acides organiques de Brensted, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide bromhydrique, et les acides organiques de Brnsted, tels qu'un acide alkylsulfonique et un acide benzoïque.

L'acide est généralement utilisé dans une concentration de 0,1 à 5 moles/l, bien que cela ne soit pas limitatif.

Bien que cela ne soit pas limitatif, la température du lavage est de préférence comprise entre la température ambiante et 600C et pourrait être identique à la température d'extraction qu'on a décrite ci-dessus.

Après lavage, la bouillie du solvant organique du produit d'addition est soumise à une décomposition à l'acide pour obtenir l'ester de l'acide D-amino de haute pureté sous la forme d'une solution acide aqueuse. La décomposition est exécutée de la même manière que le lavage décrit ci-dessus avec une solution d'acide aqueuse. La quantité de l'acide à utiliser ici est au moins équimolaire au produit d'addition à décomposer, de préférence 1,2 à 2,0 équivalents molaires.

L'ester d'acide D-aminé recueilli, par exemple, dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, est ajusté à un pH prescrit, concentré, et refroidi pour se cristalliser en son chlorhydrate. Le cas échéant, un catalyseur peut être ajouté à la phase aqueuse pour effectuer l'hydrolyse, ce qui est suivi par la cristallisation par neutralisation pour récupérer l'acide D-aminé libre.

Le solvant organique séparé contient le dipeptide (I) utile comme réactif de résolution de sorte qu'il peut être employé pour la résolution optique d'un ester d'acide aminé.

Alors qu'on a décrit le procédé (C) en liaison seulement avec la résolution optique d'un acide aminé qui est effectuée par l'emploi d'un dipeptide comprenant un acide N-substitué-L-aspartique et un ester alkylique de L-phénylalanine comme réactif de résolution, le procédé (C) s'applique aussi à la résolution optique d'un acide aminé employant, comme réactif de résolution, un dipeptide comportant une combinaison différente d'acides aminés.

On illustrera maintenant la présente invention plus en détail au moyen d'exemples, mais on remarquera que la présente invention n'est ainsi aucunement limitée.

Procédé (A)
EXEMPLE 1.

On dissout de lavphénylalanine ayant un rapport
D/L variable, et on mesure le rapport D/L de la phénylalanine dissoute.

Dans 5 ml d'eau pure on dissout 0,5 g'de NaCl, et 1,0 g de phénylalanine ayant un rapport D/L de 97/3, 95/5, ou 75/25 qui est mise en suspension. On secoue la suspension à 3O0C pendant 2 heures. On analyse la matière soluble par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) (colonne : TSKgel Enantio L1, 4,6 mm de diamètre intérieur x 25 cm, fabriquée par Tosoh
Corp.). On indique les résultats obtenus dans le tableau 1.

TABLEAU 1.

<tb>

<SEP> Rapport <SEP> D/L
<tb> <SEP> Phénylalanine <SEP> totale <SEP> Matière <SEP> soluble
<tb> 97/3 <SEP> i <SEP> 92,7/7,3 <SEP>
<tb> <SEP> 95/5 <SEP> 93,4/6,6 <SEP>
<tb> <SEP> 75/25 <SEP> 93,3/6,7
<tb>
Quelle que soit la pureté optique de la phénylalanine introduite, celle de la phénylalanine dissoute est presque constante (rapport D/L = 93+1/7t1 correspondant à une pureté optique de 92 à 93 %). En conséquence, on considère que 93 W est la valeur de convergence de la phénylalanine. Dans les exemples 2 et 3, on soumet à une cristallisation une solution d'un mélange d'isomères optiques ayant un rapport D/L supérieur à la valeur de convergence.

EXEMPLE 2.

On neutralise une solution aqueuse (300 g) contenant 122,2 mmoles de D-phénylalanine et 1,84 mmole de L-phénylalanine rapport D/L = 98,5/1,5) et 300 mmoles de HC1, à 300C avec une solution aqueuse à 20 W de NaOH pour cristallisation. Après refroidissement à la température ambiante, on recueille par filtration par aspiration les cristaux précipités, on les lave à l'eau froide, et les sèche sous vide pour obtenir 97,8 mmoles de D-phénylalanine ayant une pureté^optique de 99,99 W mesurée par chromatographie liquide à haute performance. La pureté optique de la phénylalanine restant dissoute dans la liqueur-mère après la cristallisation est de 92,7 W.

EXEMPLE DE COMPARAISON 1.

On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 2, sauf que 400 g d'une solution aqueuse dans laquelle sont dissoutes 185,6 mmoles de D-phénylalanine ayant une pureté optique de 90,50 W et 625 mmoles de HC1 sont neutralisées à 300C avec une solution aqueuse à 20 W de NaOH pour cristallisation. Comme résultat, on recueille 109,1 mmoles de cristaux de Dphénylalanine ayant une pureté optique de 88,5 W.

EXEMPLE 3.

On neutralise une solution aqueuse de 153,2 mmoles d'ester méthylique de D-phénylalanine et 4,6 mmoles d'ester méthylique de L-phénylalanine (rapport D/L = 97,1/2,9) et 335 mmoles de HC1 dans 400 ml d'eau pure, à un pH de 3 avec une solution aqueuse à 20 W de NaOH et on concentre à un poids de 100 g au moyen d'un évaporateur rotatif. On refroidit le concentré à environ 20C, et on recueille par filtration par aspiration les cristaux précipités. On obtient 120,7 mmoles de chlorhydrate de l'ester méthylique de D-phénylalanine ayant une pureté optique de 99,97 k mesurée par HPLC.

EXEMPLE 4.

On répète le même mode opératoire que dans l'exemple de comparaison 1, à lexception de l'utilisation de 200 mmoles de L-phénylalanine ayant une pureté optique de 95,0 %. Comme résultat, on recueille 58,4 mmoles de cristaux de L-phénylalanine ayant une pureté optique de 99,9 W ou plus.

EXEMPLE 5.

La valeur de convergence du chlorhydrate de l'ester méthylique de la D-phénylalanine est de 79,5 %.

Dans les exemples suivants, on utilise une solution aqueuse du chlorhydrate de l'ester méthylique de la Dphénylalanine ayant une valeur optique supérieure à cette valeur de convergence.

On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 3, sauf qu'on cristallise une solution aqueuse de 100 mmoles de chlorhydrate de l'ester méthylique de la D-phénylalanine ayant une pureté optique de 89,7 W par refroidissement à O - 20C à un pH d'environ 3. Comme résultat, on recueille 45,6 mmoles du chlorhydate de l'ester méthylique de la D-phénylalanine ayant une pureté optique de 99,99 % ou plus.

EXEMPLE 6.

Dans 5 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, on dissout 4,64 mmoles de L--(2- naphtyl)-alanine ayant une pureté optique de 96,0 , et on neutralise la solution à 300C avec une solution aqueuse à 20 W de NaOH pour cristallisation. On travaille les cristaux précipités de la même manière que dans l'exemple 2 pour obtenir 1,87 mmole de L-3-(2 naphtyl)-alanine ayant une pureté optique de 99,99 W ou plus.

EXEMPLE 7. --- -
On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 2, sauf qu'on dissout 10 mmoles de Dphénylalaninol ayant une pureté optique de 92,0 W et 1,0 g de NaCl dans 5 ml d'eau pure à 300C et on les laisse tels quels à 0 - 20C pour cristallisation. On obtient 7,1 mmoles de D-phénylalaninol ayant une pureté optique de 99,99 W ou plus.

Procédé (B)
EXEMPLE 8.

On neutralise une solution aqueuse (1100 g) contenant 501,6 mmoles de D-phénylalanine, 14,1 mmoles de L-phénylalanine (rapport D/L = 97,2/2,8), et 1727 mmoles de HC1, à un pH d'environ 5,5 à une température de 300C avec une solution aqueuse à 20 W de
NaOH pour cristallisation. Après refroidissement à la température ambiante, on recueille les cristaux par filtration par aspiration afin de récupérer 330,4 mmoles de cristaux de D-phénylalanine ayant une pureté optique de 99,2 W mesurée par HPLC (colonne : TSKgel Enantio L1, 4,6 mm de diamètre intérieur x 25 cm, produite par Tosoh
Corp.).

On ajuste le pH de la liqueur-mère résiduelle pesant 1359 g qui contenait 185,6 mmoles de Dphénylalanine ayant une pureté optique de 93,6 %, à 0,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré, et on concentre la solution obtenue sjusqutà ce que des cristaux commencent à précipiter pour exécuter la cristallisation. On filtre par aspiration la bouillie aqueuse contenant les cristaux à la température ambiante pour obtenir 74,8 mmoles de cristaux brillants et grisâtres de chlorhydrate de D-phénylalanine ayant une pureté optique de 99,2 %. La liqueur-mère contient 110,8 mmoles de D-phénylalanine ayant une pureté optique de 89,7 %.

EXEMPLE 9.

On neutralise la liqueur-mère récupérée dans 1-' exemple 8, qui contenait 110,8 mmoles de Dphénylalanine ayant une pureté optique de 89,7 %, à un pH d'environ 5,5 à une température de 3O0C avec une solution aqueuse à 20 W de NaOH pour cristallisation. On recueille les cristaux précipités par filtration afin d'obtenir 55,2 mmoles de D-phénylalanine ayant une pureté optique de 86,2 W. La liqueur-mère résiduelle contient 55,6 millimoles de D-phénylalanine ayant une pureté optique de 93,2 W.

EXEMPLE 10.

On dissout le chlorhydrate de D-phénylalanine ayant une pureté optique de 99,2 % qu'on a obtenu dans l'exemple 8 (74,8 mmoles), dans 70 ml d'eau pure à 300C, et on neutralise la solution à un pH d'environ 5,5 avec une solution aqueuse à 20 % de NaOH pour cristallisation. On refroidit la bouillie contenant les cristaux précipités à la température ambiante, ce qui est suivi par une filtration par aspiration pour donner 61,4 mmoles de D-phénylalanine ayant une pureté optique de 99,9 %.

EXEMPLE 11.

On ajuste une solution aqueuse (1359 g) contenant 185,6 mmoles de D-phénylalanine ayant une pureté optique de 93,6 %, à un pH de 0,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré, et on concentre la solution obtenue jusqu'à ce que des cristaux commencent à précipiter pour effectuer la cristallisation. La bouillie aqueuse des cristaux précipités est filtrée par aspiration à la température ambiante pour donner 74,8 mmoles de cristaux grisâtres et brillants de chlorhydrate de D-phénylalanine ayant une pureté optique de 99,2 %. La liqueur-mère contient 110,8 mmoles de Dphénylalanine ayant une pureté optique de 89,7 %.

On neutralise la liqueur-mère à un pH d'environ 5,5 avec une solution aqueuse à 20 k de NaOH à une température de 3O0C pour cristallisation. On recueille les cristaux précipités par filtration pour obtenir 55,2 mmoles de D-phénylalanine ayant une pureté optique de 86,2 %. La liqueur-mère résiduelle contient 55,6 mmoles de D-phénylalanine ayant une pureté optique de 93,2 %.

On ajuste à 0,6 le pH de la liqueur-mère avec de l'acide chlorhydrique concentré, et on concentre la solution obtenue jusqu'à ce que des cristaux commencent à précipiter pour effectuer la cristallisation. On filtre la bouillie aqueuse des cristaux précipités par aspiration , à la température ambiante pour recueillir 22,4 mmoles de chlorhydrate de D-phénylalanine ayant une pureté optique de 99,2 % (mesurée par HPLC) comme cristaux grisâtres et brillants.

Procédé (C)
EXEMPLE 12.

On mélange à 400C une solution aqueuse d'acide chlorhydrique contenant 75 mmoles de DL-phénylalanine, 35,4 mmoles d'ester méthylique de L-phénylalanine, et 223,0 mmoles d'ester méthylique de D-phénylalanine et une solution aqueuse de NaOH contenant 190,9 mmoles de l'ester méthylique de la N-benzyloxycarbonyl-L-aspartyl
L-phénylalanine, et on ajuste le pH du mélange à 7 pour former un produit d'addition. A la bouillie aqueuse du produit d'addition on ajoute 400 g de méthylisobutylcétone pour extraire le produit d'addition. On sépare la phase aqueuse, et on lave la phase méthylisobutylcétone successivement avec 180 ml d'eau pure et 3 parties de 180 ml d'une solution aqueuse contenant 37,5 mmoles de HC1 afin de purifier le produit d'addition. On ajoute une solution aqueuse (180 g) contenant 131,8 mmoles de HC1 de manière à décomposer par l'acide le produit d'addition à 5O0C. On sépare la phase aqueuse acide, et on analyse le soluté par chromatographie liquide (colonne : TSKgel Enantio L1, 4,6 mm de diamètre intérieur x 25 cm, fabriquée par Tosoh Corp.) . Comme résultat, on trouve que la solution contient 99,2 mmoles d'ester méthylique de D-phénylalanine, 0,8 mmole d'ester méthylique de L-phénylalanine, et 0,6 mmole de DLphénylalanine.

EXEMPLE DE COMPARAISON 2.

On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 12, sauf qu'on ajoute 400 ml d'une solution aqueuse contenant 375 mmoles de HC1 à la phase méthylisobutylcétone (bouillie) contenant le produit d'addition, c'est-à-dire que le produit d'addition est directement soumis à une décomposition par l'acide sans être lavé avec de l'eau ni avec une solution acide.

Comme résultat de l'analyse, on trouve que la solution aqueuse acide séparée contient 211,2 mmoles d'ester méthylique de D-phénylalanine, 29,2 mmoles d'ester méthylique de L-phénylalanine et 28,0 mmoles de DLphénylalanine. Plus précisément, on ne récupère pas une
D-phénylalanine ayant une pureté chimique et une pureté optique suffisantes.

EXEMPLE DE COMPARAISON 3. ~
On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 12, sauf qu'on lave la phase méthylisobutylcétone (bouillie) contenant le produit d'addition avec cinq parties de 180 ml d'eau pure et on la décompose alors à l'acide sans être lavée avec une solution acide.

Comme résultat de l'analyse, on trouve que la solution aqueuse acide séparée contient 199,9 mmoles d'ester méthylique de D-phénylalanine, 15,6 mmoles d'ester méthylique de L-phénylalanine et 3,6 mmoles de DLphénylalanine. Plus précisément, on ne récupère pas une
D-phénylalanine ayant une pureté chimique et une pureté optique suffisantes.

EXEMPLE 13.

On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 12, sauf qu'on lave la phase méthylisobutylcétone (bouillie) contenant le produit d'addition successivement avec 180 ml d'eau pure et deux parties de 180 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (HC1 : 60 mmoles) et qu'on la décompose alors à l'acide.

Comme résultat de l'analyse, on trouve que la solution aqueuse acide séparée contient 89,4 mmoles de l'ester méthylique de D-phénylalanine, 1,1 mmole de l'ester méthylique de la L-phénylalanine, et 0,5 mmole de DLphénylalanine.

EXEMPLE 14.

On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 12, sauf qu'on lave la phase méthylisobutyl cétone (bouillie) contenant le produit d'addition successivement avec 180 ml d'eau pure, deux parties de 180 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (HC1 : 20 mmoles), et deux parties de 180 ml eau pure afin de purifier la bouillie du produit d'addition, et alors le produit d'addition est décomposé à l'acide avec 400 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (HC1 : 335 mmoles) . Comme résultat de l'analyse, on trouve que la solution aqueuse acide séparée contient 153,4 mmoles de l'ester méthylique de D-phénylalanine, 4,6 mmoles de l'ester méthylique de L-phénylalanine, et 1,1 mmole de DL-phénylalanine.

EXEMPLE 15.

On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 12, sauf qu'on met à réagir 250 mmoles d'ester méthylique de DL-phénylalanine, 25 mmoles de DL-phénylalanine, et 125 mmoles de l'ester méthylique de Nbenzyloxycarbonyl-L-aspartyl-L-phénylalanine dans une solution aqueuse afin de former un produit d'addition.

Comme résultat de l'analyse, on trouve que la solution aqueuse acide séparée contient 41,6 mmoles de l'ester méthylique de D-phénylalanine, 0,2 mmole de l'ester méthylique de L-phénylalanine, et 0,2 mmole de DLphénylalanine.

La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art.

Claims (7)

REVENDICATIONS

1 - Procédé pour préparer un acide aminé optiquement actif ou son dérivé ayant une haute pureté optique à partir d'un acide aminé ou de son dérivé optiquement actif, dont un chlorhydrate, comprenant des isomères optiques,

qui comporte l'un quelconque des processus (A), (B) et (C)

caractérisé en ce que le processus (A) comprend les étapes suivantes consistant à

(1) préparer au préalable un acide aminé ou un dérivé de celui-ci optiquement actif, ayant une pureté optique supérieure à une valeur de convergence d'une solubilité mutuelle des isomères optiques, et

(2) cristalliser l'acide aminé ou son dérivé optiquement actif qui existe en excès, ladite valeur de convergence étant le rapport de l'isomère optique désiré dans les isomères optiques dissous dans une liqueur-mère dans laquelle des cristaux d'un racémate et d'un composé optiquement actif coexistent à l'équilibre et étant la pureté optique dans une liqueur-mère, et ledit rapport étant constant quel que soit le rapport du racémaze et des cristaux du composé optiquement actif;

le 'processus (B) comporte les étapes suivantes consistant à

(1) cristalliser un composé optiquement actif à un pH autour de son point isoélectrique, et

(2) abaisser à 1 ou moins le pH de la liqueurmère à partir de laquelle ont été recueillis les cristaux résultants, ce qui est suivi par une cristallisation; et

le processus (C) comprend les étapes suivantes consistant à

(1) faire réagir un ester d'acide aminé optiquement actif comprenant des isomères optiques avec un ester alkylique de la N-substitué-a-L-aspartyl-

L-phénylalanine répondant à la formule (I) suivante

(4) soumettre la bouillie du solvant organique à une décomposition par l'acide avec une solution aqueuse de l'acide afin de récupérer l'ester de l'acide D-aminé ayant une haute pureté optique comme solution aqueuse acide.

(3) purifier la bouillie du solvant organique contenant le produit d'addition par lavage avec une solution aqueuse d'un acide, et

(2) extraire le produit d'addition obtenu avec un solvant organique non miscible dans l'eau afin de séparer d'une phase aqueuse le produit d'addition sous la forme d'une bouillie d'un solvant organique,

et R3 représente un groupe alkyle, en mélangeant dans une solution aqueuse pour former un produit d'addition de l'ester alkylique de la N substitué-a-L-aspartyl-L-phénylalanine et de l'ester de l'acide D-aminé,

benzyloxycarbonyle substitué ou non substitué;

groupe oxycarbonyle aliphatique ou un groupe

substitué ou non substitué; R2 représente un

dans laquelle R1 représente un groupe phényle

2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide aminé ou son dérivé optiquement actif est au moins choisi dans le groupe constitué de la phénylglycine et de ses dérivés, de la phénylalanine et de ses dérivés, de l'homophénylalanine et de ses dérivés, et de la naphtylalanine et de ses dérivés.

3 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en cl - que le processus (B) comprend les étapes suivantes consistant a:

(a) cristalliser le composé optiquement actif qui existe en excès dans la liqueur-mère à un pH de 1 ou moins,

(b) soumettre la liqueur-mère à partir de laquelle les cristaux ont été recueillis à une cristallisation par neutralisation à environ le point isoélectrique afin de récupérer la liqueur-mère comme une solution d'un acide aminé optiquement actif dont la pureté optique correspond à la valeur de convergence de la solubilité mutuelle des isomères optiques, et

(c) abaisser le pH de la liqueur-mère à 1 ou moins et soumettre la liqueur-mère à une cristallisation à une concentration prescrite.

4 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'acide utilisé dans les étapes (3) et (4) du processus (C) est un acide de Brensted oragnique ou minéral.

5 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'acide utilisé dans l'étape (3) du procédé (C) est 0,1 à 0,7 mole par mole de l'ester de l'acide aminé.

6 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 5, caractérisé en ce que le lavage avec une solution aqueuse d'un acide dans l'étape (3) du procédé (C) est effectué en utilisant la solution aqueuse de l'acide au moins deux fois.

7 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 5, caractérisé en ce que le solvant organique non miscible dans l'eau qui est utilisé dans l'étape (2) du processus (C), est la méthylisobutylcétone ou l'acétate d'isobutyle.