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FR2742660A1 - Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif - Google Patents

Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif Download PDF

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FR2742660A1
FR2742660A1 FR9515361A FR9515361A FR2742660A1 FR 2742660 A1 FR2742660 A1 FR 2742660A1 FR 9515361 A FR9515361 A FR 9515361A FR 9515361 A FR9515361 A FR 9515361A FR 2742660 A1 FR2742660 A1 FR 2742660A1
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Gegard Leduc
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Pascal Suplie
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Ethypharm SAS
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Abstract

L'invention concerne de nouvelles formes de microgranules à libération prolongée (LP) contenant du diltiazem. Les microgranules sont constituée par un support granulaire neutre, enrobé par une couche active comprenant du diltiazem, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier en tant que principe actif, un agent tensio-actif et un agent liant, et une couche externe assurant la libération prolongée du principe actif (couche LP).

Description

La présente invention concerne de nouvelles formes de microgranules à libération prolongée (LP) contenant du diltiazem comme principe actif.
Le diltiazem est un dérivé de benzothiazépine antagoniste du calcium, utile pour le traitement de l'hypertension artérielle. Il peut être administré sous différentes formes, comprimés, solutions injectables ou gélules contenant des granules à libération prolongée. Ces dernières présentent l'avantage de permettre l'administration en une seule prise de la dose nécessaire à une journée de traitement.
Différentes formes de microgranules LP de diltiazem ont été décrites dans l'état de la technique, la plus intéressante étant celle décrite dans la demande de brevet EP-A-O 149 920, comprenant un noyau associant le diltiazem à un acide organique hydrosoluble, en particulier l'acide fumarique. En effet, le diltiazem, ou ses sels pharmaceutiquement acceptables sont peu solubles à pH neutre ou basique, et la présence d'un acide organique hydrosoluble s'est révélée particulièrement importante, permettant de créer un micro-environnement acide tamponné, favorisant à la fois la dilution et l'absorption du diltiazem dans des zones du tube digestif où le pH est trop élevé. I; a été néanmoins observé que pour ces formes LP, la solubilisation et l'absorption du diltiazem étaient dépendantes de l'absorption de nourriture, différentes lorsque la prise des microgranules est effectuée à jeun, ou pendant les repas.
Des microgranules LP sans acide organique ont été décrits dans la demande de brevet EP-A-O 613 370. Le noyau des microgranules est ici constitué par un grain neutre enrobé d'une succession de couches d'une part d'un polymère hydrosoluble et d'autre part de diltiazem.
Pour ces différentes formes, la libération prolongée du principe actif est assurée par une ou plusieurs couches d'enrobage du noyau des microgranules, associant généralement deux types de matériau polymère filmogène, l'un étant insoluble dans l'eau, le second étant hydrosoluble.
La présente invention concerne une nouvelle forme de microgranules LP contenant du diltiazem, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, sans acide organique hydrosoluble, permettant d'obtenir une solubilisation et une absorption du principe actif au moins équivalente à celle obtenue en présence d'un acide. En outre, la présente invention concerne une nouvelle forme simple de microgranules LP contenant du diltiazem, de préparation aisée.
Les microgranules selon l'invention sont constitués par un support granulaire neutre, enrobé par une couche active comprenant du diltiazem, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, un agent tensio-actif et un agent liant, et une couche externe assurant la libération prolongée du principe actif (ci-après couche LP).
Le support granulaire neutre est constitué par tout support granulaire neutre pharmaceutiquement acceptable, d'un diamètre moyen compris entre 0,4 et 0,9 mm, de préférence 0,4 et 0,6 mm. Il s'agit de préférence de grains constitués de saccharose et d'amidon dans un rapport pondéral voisin de 75/25, tels que ceux décrits sous la dénomination de Sugar Spheres" (Handbook of Pharmaceutical Excipients 2de Ed., The
Pharmaceutical Press, London, 1994).
Parmi les sels pharmaceutiquement acceptables du diltiazem, on trouve de préférence le chlorhydrate.
L'agent tensio-actif peut être un tensio-actif anionique, nonionique, cationique ou amphotère. D'une manière préférentielle, il s'agit d'un tensio-actif anionique. Parmi les tensio-actifs anioniques, on trouve les alkylsulfates de métal alcalin en ClO-C20 de préférence le laurylsulfate de sodium, les alkylsulfonates de métal alcalin en C1o-C20 ou encore les alkylbenzènesulfonates de métal alcalin en C 1o-C20. Par métal alcalin on entend de préférence le sodium ou le potassium.
L'agent liant est constitué par tout agent liant pharmaceutiquement acceptable, utile pour l'enrobage des supports granulaires neutres, en particulier des polymères pharmaceutiquement acceptables tels que les polyvinylpyrrolidones décrites sous le nom de povidone (Handbook of
Pharmaceutical Excipients, 2de Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994), ou les hydroxypropyl méthyl celluloses (HPMC), les polyéthylèneglycols (PEG), etc.
La couche active comprenant le diltiazem peut également comprendre d'autres additifs usuels, tels qu'un agent plastifiant.
D'une manière générale, le rapport pondéral principe actif / support granulaire neutre est voisin de 4/1. Par principe actif, on entend le diltiazem ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce dernier.
D'une manière avantageuse, le rapport pondéral principe actif / agent tensio-actif est compris entre 99/1 et 95/5, de préférence d'environ 98/2.
Le rapport pondéral principe actif / agent liant est pour sa part compris entre 99/1 et 90/10, de préférence voisin de 97/3.
De préférence, les microgranules selon l'invention comprennent pour le support et la couche active les éléments suivants, les pourcentages étant donnés en poids pour un total de 100: - support granulaire neutre 20- 25 % - principe actif 70- 75 O/o - agent tensio-actif 0,5 - 5 % - agent liant 1 - 10% - agent plastifiant 0 - 5 %.
La couche LP est constituée par un agent d'enrobage assurant la libération prolongée, éventuellement associé à un ou plusieurs additifs usuels, en particulier un adjuvant de biodisponibilité et/ou un agent plastifiant et/ou un agent lubrifiant.
De préférence, l'agent d'enrobage assurant la libération prolongée est un polymère filmogène insoluble dans l'eau, tel que les polyméthacrylates (Handbook of Pharmaceutical Excipients 2de Ed., The
Pharmaceutical Press, London, 1994), en particulier les poly(éthyl acrylate, méthyl méthacrylate, chlorure de triméthylammonioéthyl méthacrylate), commercialisés sous la marque Eudragit RS.
L'adjuvant de biodisponibilité est de préférence un ester d'acide gras et de polyoxuéthylène, en particulier ceux décrits sous le nom de polysorbate (Handbook of Pharmaceutical Excipients 2de Ed., The
Pharmaceutical Press, London, 1994), en particulier commercialisés sous la marque MontanoxB).
L'agent lubrifiant est constitué par un lubrifiant usuel pharmaceutiquement acceptable, employé dans la préparation de microgranules, en particulier du talc.
L'agent plastifiant est un agent plastifiant usuel pharmaceutiquement acceptable employé pour la préparation de microgranules, en particulier les esters des acides citrique, phtalique et cébacique, en particulier les esters aliphatiques tels que le citrate de triéthyle, le sébacate de dibutyle ou le phtalate de diéthyle, et leurs mélanges.
D'une manière préférentielle, on emploie pour la couche active un ester de l'acide phtalique, et pour la couche LP un mélange des esters des acides citrique et sébacique.
D'une manière avantageuse, les microgranules selon l'invention ont la composition finale suivante, les pourcentages étant exprimés en poids pour un total de 100 %: - support granulaire neutre 10- 20 O/o - couche active
- principe actif 45 - 65 %
- agent liant 1,5 - 2 %
- agent tensio-actif 0,5-1%
- agent plastifiant 0,5 -10/o - couche LP:
- agent d'enrobage 10 - 30%
- adjuvant de biodisponibilité 0,05 - 0,15 %
- agent plastifiant 2 - 10 %
- agent lubrifiant 2-10 O/o.
Les microgranules selon l'invention sont préparés selon les techniques usuelles par montage du principe actif sur le support granulaire neutre, puis enrobage par la couche LP.
Le montage du principe actif est effectué par pulvérisation discontinue d'une solution hydroalcoolique contenant l'agent liant, l'agent tensio-actif, et éventuellement l'agent plastifiant, en alternance avec des séquences de poudrage du principe actif et des séquences de repos.
Les microgranules de diltiazem ainsi obtenus sont ensuite tamisés et séchés.
L'enrobage par la couche LP est ensuite effectué par pulvérisation d'une suspension aqueuse contenant l'agent d'enrobage et les additifs usuels.
Les microgranules LP ainsi obtenus sont ensuite tamisés et séchés.
Cette opération d'enrobage par la couche LP est répétée le nombre de fois nécessaire à l'obtention de la cinétique de libération désirée.
D'autres caractéristiques des microgranules selon l'invention apparaîtront à la lecture des exemples ci-après.
Exemple 1. Préparation de microgranules
1.1. Microzranules à libération immédiate
Préparation de la solution de montage
On pèse les excipients de montage dans les proportions suivantes
PVP K 17* (povidone) 50 % du VS total
Lauryl sulfate de sodium 25 % du VS total
Phtalate de diéthyl 25 % du VS total
eau purifiée 50 % du S total
alcool éthylique à 95% 50 % du S total
* commercialisé par la société BASF.
Dans un premier mélangeur inox, on verse l'alcool éthylique à 95 % puis on incorpore par petites quantités le PVP K 17 sous agitation. On maintient l'agitation jusqu'à l'homogénéité de la solution. On obtient une solution alcoolique à 15 % de PVP K 17.
Dans un second mélangeur inox, on verse l'eau purifiée puis on incorpore par petites quantités sous agitation le lauryl sulfate de sodium.
On maintient l'agitation jusqu'à l'homogénéité de la solution. On obtient une solution aqueuse à 7,5 % de lauryl sulfate de sodium.
On mélange ensuite les deux solutions ci-dessus et on ajoute sous agitation le phtalate de diéthyle.
Montage du diltiazem
On place les grains support (Sugar Spheres) dans une turbine à dragéification en rotation. On effectue le montage du principe actif (chlorhydrate) sur les grains support par pulvérisation discontinue de la suspension de montage obtenue ci-dessus, en alternance avec des séquences de poudrage du principe actif et des séquences de repos. L'opération de poudrage est répétée jusqu'à obtention de la teneur en principe actif désirée.
On tamise les microgranules obtenus, puis on les sèche.
On obtient des microgranules à libération immédiate de composition suivante, les pourcentages étant donnés en poids
diltiazem 73,05 %
grains support 22,55 %
PVP K 17 2,20%
lauryl sulfate de sodium 1,10 %
phtalate de diéthyl 1,10% pour une teneur en diltiazem (chlorydrate) de 735,75 mg/g de microgranules.
1.2. Micronranules LP
Préparation de la solution d'enrobage
On pèse les excipients d'enrobage suivants dans les proportions indiquées
Eudragit RS 30 D* VS = 30,0 % de la masse d'Eudragit pesée
sébaçate de dibutyl VS = 4,0 % du VS d'Eudragit
Montants 80 DF** VS = 0,4 % du VS d'Eudragit
Talc VS = 20,0 0% du VS d'Eudragit
citrate de triéthyl VS = 16,0 %du VS d'Eudragit
eau purifiée S= 50,0 % de la masse d'Eudragit pesée * commercialisé par la société Rhôm Pharma ** distribué par la société Seppic
Dans un bécher inox, on verse l'eau purifiée, puis on incorpore par petites quantités sous agitation le Montanox 80 DF, le citrate de triéthyl puis le sébaçate de dibutyl. On maintient l'agitation jusqu'à homogénéité de la solution, puis on incorpore le talc par petites quantités sous agitation. Enfin, on ajoute l'Eudragit RS 30 D en maintenant l'agitation jusqu'à homogénéité de la suspension, puis pendant toute la durée de la phase d'enrobage.
Enrobage des microgranules
On place les microgranules à libération immédiate obtenus précédemment dans une turbine à dragéification en rotation, puis on effectue l'enrobage des microgranules par pulvérisation continue de la suspension obtenue ci-dessus. On tamise la masse de microgranules enrobés obtenue, puis on les sèche en turbine en rotation à température ambiante, ou par soufflage d'air froid si la température ambiante est suppérieure à 24 C.
On répète cette suite d'opérations le nombre de fois nécessaire à l'obtention de la cinétique désirée.
On lubrifie enfin les microgranules LP obtenus par l'ajout de talc lors de la phase de mélange.
Exemple 2
Par la mise en oeuvre du procédé décrit dans l'exemple 1, en faisant varier la quantité d'Eudragit RS 30 D et d'excipients, on obtient les micro granules de compositions décrites dans le Tableau I ci-après.
Tableau I
Figure img00070001
<tb> % <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9
<tb> <SEP> PA <SEP> 55,56 <SEP> 62,17 <SEP> 51,92 <SEP> 55,81 <SEP> 61,49 <SEP> 45,1 <SEP> 50,37 <SEP> 50,50 <SEP> | <SEP> 54,12
<tb> <SEP> N <SEP> 30 <SEP> 17,08 <SEP> 19,19 <SEP> 16,03 <SEP> 17,23 <SEP> 18,98 <SEP> 13,92 <SEP> 15,55 <SEP> 15,59 <SEP> 16,71
<tb> <SEP> PVP <SEP> 1,86 <SEP> 1,87 <SEP> 1,56 <SEP> 1,98 <SEP> 1,85 <SEP> 1,36 <SEP> 1,52 <SEP> 1,52 <SEP> 1,63
<tb> <SEP> LAS <SEP> 0,93 <SEP> 0,94 <SEP> 0,78 <SEP> 0,84 <SEP> 0,93 <SEP> 0,68 <SEP> 0,76 <SEP> 0,76 <SEP> 0,81
<tb> <SEP> DP <SEP> 0,93 <SEP> 0,94 <SEP> 0,78 <SEP> 0,84 <SEP> 0,93 <SEP> 0,68 <SEP> 0,76 <SEP> 0,76 <SEP> 0,81
<tb> <SEP> E <SEP> RS <SEP> 16,83 <SEP> 10,59 <SEP> 20,60 <SEP> 16,45 <SEP> 11,27 <SEP> 27,19 <SEP> 21,72 <SEP> 21,98 <SEP> 18,10
<tb> <SEP> DS <SEP> 2,73 <SEP> 0,42 <SEP> 0,83 <SEP> 0,66 <SEP> 0,44 <SEP> 1,12 <SEP> 0,88 <SEP> 0,88 <SEP> 0,72
<tb> <SEP> M <SEP> 80 <SEP> 0,07 <SEP> 0,05 <SEP> 0,08 <SEP> 0,07 <SEP> 0,05 <SEP> 0,11 <SEP> 0,09 <SEP> 0,09 <SEP> 0,08
<tb> <SEP> Talc <SEP> 2,85 <SEP> 2,13 <SEP> 4,12 <SEP> 3,79 <SEP> 2,25 <SEP> 5,47 <SEP> 4,86 <SEP> 4,39 <SEP> 4,11
<tb> <SEP> TC <SEP> 1,15 <SEP> 1,71 <SEP> 3,31 <SEP> 2,64 <SEP> 1,81 <SEP> 4,37 <SEP> 3,49 <SEP> 3,53 <SEP> 2,91
<tb> <SEP> Total <SEP> 100%
<tb> mg/g <SEP> 555,63 <SEP> 599,55 <SEP> 504,51 <SEP> 516,05 <SEP> 602,03 <SEP> 452,62 <SEP> 497,29 <SEP> 482,36 <SEP> 536,31
<tb>
Les pourcentages sont donnés en poids sec de microgranules, avec les abréviations suivantes
PA = principe actif - chlorhydrate de diltiazem
N 30 = Neutres 30; PVP = PVP K 17;
LAS = lauryl sulfate de sodium;
DP = phtalate de diéthyl;
E RS= Eudragit RS 30 D; DS = sébaçate de dibutyl;
M 80 = Montanox 80 DF;
TC = citrate de triéthyl mg/g = teneur en diltiazem en mg par g de microgranules LP.
Les microgranules 4 sont constitués par un mélange des microgranules 2 et 3, lubrifiés avec 5 % de talc (% = poids de talc / poids des microgranules à lubrifier).
Les microgranules 5 sont obtenus par un second enrobage de 400 g des microgranules 2 avec la suspension de l'exemple 1.1.
Les microgranules 6 sont obtenus par un second enrobage de 500 g des microgranules 2 avec la suspension de l'exemple 1.1.
Les microgranules 7 sont constitués par un mélange des microgranules 5 et 6, lubrifiés avec 5 % de talc.
Les microgranules 8 sont obtenus par un second enrobage de 400 g des microgranules 2 avec la suspension de l'exemple 1.1.
Les microgranules 9 sont constitués par un mélange des microgranules 5 et 8, lubrifiés avec 5 % de talc.
Exemple 3 : Cinétiques de dissolution
Les microgranules ci-dessus sont soumis à une étude cinétique de dissolution dans l'eau sur 24 heures. Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau II ci-après, exprimés en pourcentage de principe actif en solution par rapport au total de principe actif.
Tableau II
Figure img00080001
<tb> t(h) <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9
<tb> <SEP> 2 <SEP> 2,2 <SEP> 12,7 <SEP> 0,8 <SEP> 4,9 <SEP> 3,1 <SEP> 1,2 <SEP> 2,1 <SEP> 1,1 <SEP> 1,7
<tb> <SEP> 4 <SEP> 29,6 <SEP> 82,9 <SEP> 1,1 <SEP> 36,4 <SEP> 37,0 <SEP> 1,4 <SEP> 19,9 <SEP> 1,7 <SEP> 20,2 <SEP>
<tb> <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 94,1 <SEP> 1,4 <SEP> 41,1 <SEP> 85,7 <SEP> 1,9 <SEP> 38,0 <SEP> 1,8 <SEP> 36,5 <SEP>
<tb> <SEP> 8 <SEP> - <SEP> 97,2 <SEP> 1,9 <SEP> 42,2 <SEP> 90,8 <SEP> 2,3 <SEP> 39,9 <SEP> 2,1 <SEP> 38,2
<tb> <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 98,8 <SEP> 3,8 <SEP> 43,6 <SEP> 92,8 <SEP> 2,6 <SEP> 40,9 <SEP> 2,5 <SEP> 39,0
<tb> <SEP> 12 <SEP> 50,6 <SEP> 100 <SEP> 30,9 <SEP> 56,2 <SEP> 94,1 <SEP> 3,0 <SEP> 41,5 <SEP> 3,2 <SEP> 39,7
<tb> <SEP> 14 <SEP> 63,3 <SEP> - <SEP> 74,8 <SEP> 82,8 <SEP> 94,9 <SEP> 3,4 <SEP> 42,0 <SEP> 18,7 <SEP> 45,5
<tb> <SEP> 16 <SEP> - <SEP> - <SEP> 88,9 <SEP> 92,0 <SEP> 95,4 <SEP> 4,4 <SEP> 43,6 <SEP> 63,7 <SEP> 68,3
<tb> <SEP> 18 <SEP> 94,4 <SEP> - <SEP> 93,7 <SEP> 95,0 <SEP> 95,7 <SEP> 12,5 <SEP> 50,7 <SEP> 84,6 <SEP> 83,4
<tb> <SEP> 20 <SEP> - <SEP> - <SEP> 96,5 <SEP> 96,7 <SEP> 96,0 <SEP> 55,7 <SEP> 65,9 <SEP> 91,0 <SEP> 88,1
<tb> <SEP> 22 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 97,7 <SEP> 96,1 <SEP> 85,2 <SEP> 80,7 <SEP> 94,4 <SEP> 90,3
<tb> <SEP> 24 <SEP> 98,0 <SEP> - <SEP> - <SEP> 98,7 <SEP> - <SEP> - <SEP> 92,3 <SEP> - <SEP> 91,5
<tb>
Exemple 4 : Bioéquivalence avec le Cardizem# CD
La bioéquivalence de gélules dosées à 300 mg de diltiazem contenant les microgranules de composition 9 (Diltiazem CD) a été comparée in vivo au Cardizem# CD 300 mg commercialisé par la société Marion Merrell
Dow Inc.aux Etats-Unis.
Les études ont été menées sur trois groupes de 12 patients, par mesure de la concentration plasmatique en principe actif.
Pour le premier groupe, le Cardizem(ík CD a été administré à jeun (référence).
Pour le second groupe, le Diltiazem CD a été administré à jeun ("test-fast").
Pour le troisième groupe, le Diltiazem CD a été administré avec administration concomitante d'un repas standardisé, le "breakfeast" américain ("test-fed").
Les courbes des concentrations plasmatiques moyennes sont reportées sur la figure 1 en annexe.
Cette étude conclut sans équivoque à la bioéquivalence du Diltiazem
CD selon l'invention avec le Cardizem CD, indépendamment de la prise concomitante de nourriture.

Claims (15)

KEVENDICATIONS
1/ Nouvelles formes de microgranules à libération prolongée (LP) contenant du diltiazem, caractérisées en ce que les microgranules sont constitués par un support granulaire neutre, enrobé par une couche active comprenant du diltiazem, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier en tant que principe actif, un agent tensio-actif et un agent liant, et une couche externe assurant la libération prolongée du principe actif (couche LP).
2/ Microgranules selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'agent tensio-actif est un tensio-actif anionique, non-ionique, cationique ou amphotère.
3/ Microgranules selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'agent tensio-actif est un tensio-actif anionique, en particulier choisi parmi les alkylsulfates de métal alcalin en C lo-c20s de préférence le laurylsulfate de sodium, les alkylsulfonates de métal alcalin en C1o-C2o} ou encore les alkylbenzènesulfonates de métal alcalin en Cl0-C2o.
4/ Nlicrogranules selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que l'agent liant est constitué par tout agent liant pharmaceutiquement acceptable, utile pour l'enrobage des supports granulaires neutres, en particulier des polymères pharmaceutiquement acceptables tels que les polyvinylpyrrolidones.
5/ Microgranules selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que la couche active comprend également un agent plastifiant, de préférence un ester de l'acide phtalique.
6/ Microgranules selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que le rapport pondéral principe actif / agent tensio-actif est compris entre 99/1 et 95/5, de préférence d'environ 98/2.
7/ Microgranules selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que le rapport pondéral principe actif / agent liant est compris entre 99/1 et 90/10, de préférence voisin de 97/3.
8/ Microgranules selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce qu'ils comprennent pour le support et la couche active les éléments suivants, les pourcentages étant donnés en poids pour un total de 100: - support granulaire neutre 20- 25 % - principe actif 70 - 75% - agent tensi-actif 0,5 - 5 % - agent liant 1-10% - agent plastifiant 0 - 5 %.
9/ Microgranules selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que la couche LP est constituée par un agent d'enrobage assurant la libération prolongée, éventuellement associé à un ou plusieurs additifs usuels, en particulier un adjuvant de biodisponibilité et/ou un agent plastifiant et/ou un agent lubrifiant.
10/ Microgranules selon la revendication 9, caractérisés en ce que l'agent d'enrobage assurant la libération prolongée est un polymère filmogène insoluble dans l'eau, tel que les polyméthacrylates.
11/ Microgranules selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisés en ce que l'adjuvant de biodisponibilité est de préférence un ester d'acide gras et de polyoxuéthylène, en particulier ceux décrits sous le nom de polysorbate.
12/ Microgranules selon l'une des revendications 9 à 11, caractérisés en ce que l'agent lubrifiant est du talc.
13/ Microgranules selon l'une des revendications 9 à 12, caractérisés en ce que l'agent plastifiant est un agent plastifiant usuel pharmaceutiquement acceptable employé pour la préparartion de microgranules, en particulier les esters des acides citrique, phtalique et cébacique, tels que le citrate de triéthyle, le sébacate de dibutyle ou le phtalate de diéthyle, et leurs mélanges.
14/ Microgranules selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils ont la composition finale suivante, les pourcentages étant exprimés en poids sec pour un total de 100 %: - support granulaire neutre 10 - 20% - couche active
- principe actif 45 - 65 %
- agent liant 1,5 - 2 %
- agent tensio-actif 0,5 - 1 %
- agent plastifiant 0,5 - 1 % - couche LP:
- agent d'enrobage 10 - 30%
- adjuvant de biodisponibilité 0,05 - 0,15 %
- agent plastifiant 2 - 1()%
- agent lubrifiant 2 - 10%.
15/ Gélules comprenant des microgranules selon l'une des revendications 1 à 14.
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GEAP19964360A GEP20022629B (en) 1995-12-22 1996-12-23 Sustained-Release Microgranules Containing Diltiazem As The Active Principle and Gelatinous Capsule Containing the Same
CA002242224A CA2242224C (fr) 1995-12-22 1996-12-23 Microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif
US09/091,646 US6228395B1 (en) 1995-12-22 1996-12-23 Sustained-release microgranules containing Diltiazem as the active principle
ARP960105884A AR004410A1 (es) 1995-12-22 1996-12-23 Microgranulos de liberacion prolongada que contienen diltiazem como principio activo
JP9523365A JP2000506500A (ja) 1995-12-22 1996-12-23 活性成分としてジルチアゼムを含有してなる徐放性微粒子
AT96943156T ATE238798T1 (de) 1995-12-22 1996-12-23 Diltiazemhaltige mikrogranulate mit verzögerter wirkstoffabgabe
EP96943156A EP0868184B1 (fr) 1995-12-22 1996-12-23 Microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif
IL12504796A IL125047A (en) 1995-12-22 1996-12-23 Sustained-release microgranules containing diltiazem as active component
PL96327567A PL186621B1 (pl) 1995-12-22 1996-12-23 Mikrogranulki o przedłużonym uwalnianiu zawierające diltiazem jako składnik aktywny
CNB961997648A CN1145488C (zh) 1995-12-22 1996-12-23 含硫氮�酮活性成分的缓释微粒
DE69627880T DE69627880T2 (de) 1995-12-22 1996-12-23 Diltiazemhaltige mikrogranulate mit verzögerter wirkstoffabgabe
PCT/FR1996/002040 WO1997023219A1 (fr) 1995-12-22 1996-12-23 Microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif
EE9800197A EE04045B1 (et) 1995-12-22 1996-12-23 Pidevalt toimeainena diltiaseemi vabastavad mikrograanulid
DK96943156T DK0868184T3 (da) 1995-12-22 1996-12-23 Mikrogranula med forlænget frigivelse indeholdende diltiazem som aktivt stof
KR10-1998-0704833A KR100354054B1 (ko) 1995-12-22 1996-12-23 유효성분으로서딜티아젬을함유하는지속방출형마이크로그래뉼
HU9904129A HU224214B1 (hu) 1995-12-22 1996-12-23 Hatóanyagként diltiazemet tartalmazó nyújtott hatóanyag-leadású mikroszemcsék
AU11983/97A AU721949B2 (en) 1995-12-22 1996-12-23 Sustained-release microgranules containing diltiazem as active principle
EA199800593A EA001721B1 (ru) 1995-12-22 1996-12-23 Микрогранулы с пролонгированным высвобождением, содержащие дилтиазем в качестве активного ингредиента
ES96943156T ES2198505T3 (es) 1995-12-22 1996-12-23 Microgranulos de liberacion prolongada conteniendo el diltiazem como principio activo.
PT96943156T PT868184E (pt) 1995-12-22 1996-12-23 Microgranulos de libertacao prolongada contendo diltiazem como principio activo
NZ324739A NZ324739A (en) 1995-12-22 1996-12-23 Sustained-release microgranules containing diltiazem as active principle
BR9612225A BR9612225A (pt) 1995-12-22 1996-12-23 Microgrânulos de liberação prolongada e cápsulas gelificadas
NO19982738A NO324680B1 (no) 1995-12-22 1998-06-12 Mikrogranuler, som inneholder diltiazem som aktivt prinsipp, for vedvarende frigjoring og gelatinkapsler som omfatter mikrogranulene.
BG102555A BG63770B1 (bg) 1995-12-22 1998-06-18 Микрогранули със забавено освобождаване, съдържащи дилтиазем като активен компонент
HK99103442A HK1018400A1 (en) 1995-12-22 1999-08-10 Sustained-release microgranules containing diltiazem as active principle
US09/757,628 US6383516B1 (en) 1995-12-22 2001-01-11 Sustained-release microgranules containing diltiazem as active principle
US09/998,911 US6660296B2 (en) 1995-12-22 2001-12-03 Sustained-release microgranules containing diltiazem as active principle

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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2742660B1 (fr) * 1995-12-22 1998-04-03 Ethypharm Lab Prod Ethiques Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif
US6162463A (en) * 1997-05-01 2000-12-19 Dov Pharmaceutical Inc Extended release formulation of diltiazem hydrochloride
FR2790668B1 (fr) * 1999-03-12 2002-07-26 D B F Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation
EP1064937A1 (fr) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Formes pharmaceutiques à liberation controllée comprenant un hypnotique à courte duree ou une des ses sels
EP1064938A1 (fr) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Formes pharmaceutiques à libération contrôlée avec au moins une impulsion temporelle
US7108866B1 (en) 1999-12-10 2006-09-19 Biovall Laboratories International Srl Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
US7179483B2 (en) 2000-04-26 2007-02-20 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
FR2831546B1 (fr) * 2001-10-31 2007-03-23 Atofina Materiau polymere thermoplastique pour supports d'enregistrement d'informations audio et/ou optiques
MXPA06003942A (es) * 2003-10-10 2006-07-05 Ethypharm Sa Microgranulos de liberacion sostenida que contienen extracto de gingko biloba, y procedimiento para la fabricacion de los mismos.
JPWO2005065715A1 (ja) * 2003-12-25 2007-07-26 武田薬品工業株式会社 造粒性改善方法
JP2005306778A (ja) * 2004-04-21 2005-11-04 Basf Ag 徐放性製剤及びその製造方法
WO2006013431A1 (fr) * 2004-07-29 2006-02-09 Pfizer Limited Formulation pharmaceutique stable à libération régulée d’eletriptan
US8778395B2 (en) 2005-08-11 2014-07-15 Andrx Labs, Llc Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
HUE032156T2 (en) * 2006-06-19 2017-09-28 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical preparations
ITFI20110172A1 (it) 2011-08-08 2013-02-09 Valpharma Sa Formulazione multiparticolata a rilascio modificato di diltiazem hcl.

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0149920A2 (fr) * 1983-12-22 1985-07-31 ELAN CORPORATION, Plc Formulation pharmaceutique
EP0263083A1 (fr) * 1986-09-30 1988-04-06 Roberto Valducci Membrane d'enrobage et compositions préparées avec celle-ci
EP0318398A1 (fr) * 1987-11-26 1989-05-31 Ethypharm Forme à libération prolongée du diltiazem et son médicament ainsi obtenu
EP0322277A1 (fr) * 1987-12-21 1989-06-28 Synthelabo Formulation pharmaceutique à libération prolongée
WO1993009767A1 (fr) * 1991-11-22 1993-05-27 Laboratoires Prographarm Formulation a base de diltiazem a liberation prolongee

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK173505B1 (da) * 1987-02-20 2001-01-15 Pharmatec Internat S R L Fremgangsmåde til fremstilling af en diltiazempellet med langsom afgivelse og anvendelse af således fremstillede pelleter t
JPH07552B2 (ja) * 1987-11-06 1995-01-11 田辺製薬株式会社 持効性製剤
FR2630647B1 (fr) * 1988-04-27 1991-08-16 Sanofi Sa Microbilles de diltiazem, leur procede de fabrication et compositions pharmaceutiques a liberation prolongee les contenant
US5288505A (en) 1991-06-26 1994-02-22 Galephar P.R., Inc., Ltd. Extended release form of diltiazem
US5376384A (en) 1992-12-23 1994-12-27 Kinaform Technology, Inc. Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation
US5834024A (en) * 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
FR2742660B1 (fr) * 1995-12-22 1998-04-03 Ethypharm Lab Prod Ethiques Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0149920A2 (fr) * 1983-12-22 1985-07-31 ELAN CORPORATION, Plc Formulation pharmaceutique
EP0263083A1 (fr) * 1986-09-30 1988-04-06 Roberto Valducci Membrane d'enrobage et compositions préparées avec celle-ci
EP0318398A1 (fr) * 1987-11-26 1989-05-31 Ethypharm Forme à libération prolongée du diltiazem et son médicament ainsi obtenu
EP0322277A1 (fr) * 1987-12-21 1989-06-28 Synthelabo Formulation pharmaceutique à libération prolongée
WO1993009767A1 (fr) * 1991-11-22 1993-05-27 Laboratoires Prographarm Formulation a base de diltiazem a liberation prolongee

Also Published As

Publication number Publication date
EP0868184B1 (fr) 2003-05-02
EE04045B1 (et) 2003-06-16
US20020182253A1 (en) 2002-12-05
BR9612225A (pt) 1999-07-13
EA001721B1 (ru) 2001-08-27
EE9800197A (et) 1998-12-15
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PT868184E (pt) 2003-09-30
NO982738D0 (no) 1998-06-12
US6228395B1 (en) 2001-05-08
CN1207681A (zh) 1999-02-10
JP2000506500A (ja) 2000-05-30
EP0868184A1 (fr) 1998-10-07
ZA9610776B (en) 1997-06-30
CA2242224A1 (fr) 1997-07-03
NO982738L (no) 1998-08-21
PL186621B1 (pl) 2004-02-27
ATE238798T1 (de) 2003-05-15
IL125047A (en) 2003-05-29
US6383516B1 (en) 2002-05-07
DE69627880D1 (de) 2003-06-05
US6660296B2 (en) 2003-12-09
EA199800593A1 (ru) 1998-12-24
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