FR2741264A1 - Composition contenant de l'acide mefenamique en association avec de la codeine - Google Patents
Composition contenant de l'acide mefenamique en association avec de la codeine Download PDFInfo
- Publication number
- FR2741264A1 FR2741264A1 FR9513613A FR9513613A FR2741264A1 FR 2741264 A1 FR2741264 A1 FR 2741264A1 FR 9513613 A FR9513613 A FR 9513613A FR 9513613 A FR9513613 A FR 9513613A FR 2741264 A1 FR2741264 A1 FR 2741264A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- codeine
- sep
- mefenamic acid
- patients
- analgesic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 title claims abstract description 97
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 title claims abstract description 50
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N fenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 60
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 claims description 50
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 53
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 39
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 19
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 13
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 10
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 10
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 8
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 8
- 229940085399 mefenamic acid 500 mg Drugs 0.000 description 7
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 2
- 238000010879 hemorrhoidectomy Methods 0.000 description 2
- -1 hydrochloride Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 230000007666 subchronic toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000195 subchronic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001618 algogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229950005953 camsilate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940094719 codeine phosphate 60 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- HKOIXWVRNLGFOR-KOFBORESSA-N norcodeine Chemical compound O[C@H]([C@@H]1O2)C=C[C@H]3[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4 HKOIXWVRNLGFOR-KOFBORESSA-N 0.000 description 1
- 229950004392 norcodeine Drugs 0.000 description 1
- HKOIXWVRNLGFOR-UHFFFAOYSA-N norcodeine Natural products O1C2C(O)C=CC3C4CC5=CC=C(OC)C1=C5C23CCN4 HKOIXWVRNLGFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960001957 stomatological preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne une composition contenant de l'acide méfénamique en association avec de la codéine. L'invention a aussi pour objet son utilisation pour la fabrication d'un médicament ayant une activité analgésique centrale.
Description
COMPOSITION CONTENANT DE L'ACIDE MEFENAMIOUE EN
ASSOCIATION AVEC DE LA CODEINE
La présente invention a pour objet une composition contenant de l'acide méfénamique en association avec de la codéine, ladite composition ayant une activité analgésique.
ASSOCIATION AVEC DE LA CODEINE
La présente invention a pour objet une composition contenant de l'acide méfénamique en association avec de la codéine, ladite composition ayant une activité analgésique.
De nombreux médicaments analgésiques - ou antalgiques - ont déjà été développés. Ils sont généralement classés en fonction de la douleur à traiter. Ce classement, de l'organisation Mondiale de la Santé, est le suivant: - le niveau 1 est celui des antalgiques à action
périphérique, tels que paracétamol et anti
inflammatoires non-stéroïdiens, efficaces sur les
douleurs légères à modérées; - le niveau 2 est celui des associations d'antalgiques à
action périphérique du niveau 1 du type paracétamol à
des morphiniques faibles, tels que dextropropoxyphène
ou codéine, destinés au traitement des douleurs
modérées à sévères; - le niveau 3 est celui des analgésiques à action
centrale, morphiniques forts destinés au traitement
de douleurs sévères à très sévères.
périphérique, tels que paracétamol et anti
inflammatoires non-stéroïdiens, efficaces sur les
douleurs légères à modérées; - le niveau 2 est celui des associations d'antalgiques à
action périphérique du niveau 1 du type paracétamol à
des morphiniques faibles, tels que dextropropoxyphène
ou codéine, destinés au traitement des douleurs
modérées à sévères; - le niveau 3 est celui des analgésiques à action
centrale, morphiniques forts destinés au traitement
de douleurs sévères à très sévères.
On connaît déjà des associations pour l'obtention de médicaments du niveau 2; à titre d'exemple, on peut citer 1 'association paracétamol/codéine.
Par ailleurs, on connaît déjà l'acide méfénamique, qui est un analgésique à activité essentiellement périphérique, mais aussi centrale. L'acide méfénamique est utilisé pour le traitement des douleurs légères à modérées, à raison de 1 à 3 prises journalières, de 250 à 500 mg chacune.
La codéine est aussi connue; c'est un médicament morphinique faible à activité analgésique centrale, à raison de 20 à 60 mg par prise. La codéine est déjà utilisée en association, avec du paracétamol, comme il a été indiqué plus haut.
Cependant, rien ne laissait présumer les résultats surprenants auxquels conduit l'invention, qui est la première association anti-inflammatoire non stéroï- dien/morphinique faible.
Ainsi, la présente invention a pour objet une composition contenant: (a) acide méfénamique; (b) codéine; selon un rapport pondéral acide méfénamique/codéine compris entre 3/1 et 30/1.
Selon un mode de réalisation, le rapport pondéral acide méfénamique/codéine est compris entre 5/1 et 20/1, de préférence, ce rapport est compris entre 8/1 et 12,5/1. Avantageusement, le rapport pondéral acide méfénamique/codéine est d'environ 10/1.
Selon un autre mode de réalisation, l'acide méfénamique est présent en une quantité de 50 à 1000 mg.
Selon encore un autre mode de réalisation, la codéine est présente en une quantité de 10 à 100 mg.
Selon une variante, la composition contient en outre des adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a aussi pour objet la présente composition pour son utilisation en tant que médicament, et notamment en tant que médicament ayant une activité analgésique centrale.
L'invention a encore pour objet l'utilisation de la présente composition pour la fabrication d'un médicament ayant une activité analgésique centrale.
L'invention est maintenant décrite plus en détail en référence à la description qui suit.
Le terme "acide méfénamique" tel qu'utilisé dans la présente demande signifie tant la forme acide que les sels pharmaceutiquement acceptables, tels que chlorhydrate, etc... Toutes les données en poids sont exprimées par rapport à la forme acide.
Le terme "codéine" tel qu'utilisé dans la présente demande signifie tant la forme libre que les sels pharmaceutiquement acceptables, tels que phosphate, camsilate, chlorhydrate, bromhydrate, etc. . . Toutes les données en poids sont exprimées par rapport à la forme libre.
La présente composition, qui est l'association d'un antalgique à action périphérique et d'un antalgique à action centrale, présente une synergie antalgique, à savoir une amélioration surprenante de l'activité centrale. Ceci résulte des tests analgésiques pharmacologiques menés sur la présente composition.
Les compositions selon l'invention sont présentées sous la forme de composition pharmaceutique, destinée à une administration par diverses voies, notamment par voie orale. La composition pharmaceutique contient les adjuvants classiques, et est préparée de façon connue par l'homme de l'art.
Une formulation pharmaceutique appropriée est la gélule ou le comprimé.
Le dosage est variable en fonction de l'individu, de ses poids et âge, de la sévérité des symptômes, etc... En générale, la prise de la composition s'effectue en une ou plusieurs fois, et les quantités respectives d'acide méfénamique et de codéine absorbées sont de 50 à 1000 mg et 10 à 100 mg respectivement.
Dans ce qui suit, on donne les caractéristiques principales des compositions selon l'invention.
Activité analgésique
L'acide méfénamique est disponible dans le commerce; la forme utilisée est la forme acide libre. La codéine est disponible dans le commerce; la forme utilisée est la forme phosphate.
L'acide méfénamique est disponible dans le commerce; la forme utilisée est la forme acide libre. La codéine est disponible dans le commerce; la forme utilisée est la forme phosphate.
Deux séries d'études expérimentales ont été conduites pour confirmer l'activité analgésique chez l'animal (DE = dose efficace): - l'activité analgésique périphérique est déterminée par
le test des contractions du train postérieur induites
chez la souris par un agent algogène, la
phénylbenzoquinone. L'acide méfénamique est capable
de diminuer le nombre des contorsions douloureuses
enregistrées chez le témoin; sa DE50 est de 16 mg/kg.
le test des contractions du train postérieur induites
chez la souris par un agent algogène, la
phénylbenzoquinone. L'acide méfénamique est capable
de diminuer le nombre des contorsions douloureuses
enregistrées chez le témoin; sa DE50 est de 16 mg/kg.
- l'activité analgésique centrale est déterminée par le
test de la plaque chauffante, dans lequel la codéine
est particulièrement active. L'acide méfénamique
reste peu efficace; sa DE50 est de 108 mg/kg.
test de la plaque chauffante, dans lequel la codéine
est particulièrement active. L'acide méfénamique
reste peu efficace; sa DE50 est de 108 mg/kg.
Après avoir déterminé la DE50 de l'acide méfénamique, on teste différentes compositions selon l'invention. La quantité d'acide méfénamique est fixée, égale à 500 mg, tandis que la quantité de codéine est variable.
Puis on répète les tests de l'activité analgésique.
Les résultats sont consignés dans le tableau I ci-après, qui indique les doses DE50 en mg/kg.
TABLEAU I
<tb> Composition <SEP> Activité <SEP> Activité
<tb> <SEP> analgésique <SEP> analgésique
<tb> <SEP> périphérique <SEP> centrale
<tb> <SEP> (mg/kg) <SEP> (mg/kg)
<tb> Acide <SEP> méfénamique <SEP> 16 <SEP> 108
<tb> seul
<tb> Codéine <SEP> seule <SEP> 10 <SEP> 63
<tb> Acide <SEP> méfénamique <SEP> 22 <SEP> 53
<tb> + <SEP> codéine,
<tb> rapport <SEP> 10/1,2
<tb> Acide <SEP> méfénamique <SEP> 20 <SEP> 58
<tb> + <SEP> codéine,
<tb> rapport <SEP> 10/1
<tb>
D'après les résultats indiqués dans le tableau, la
DE50 de la composition selon l'invention, rapport 10/1, est de 20 mg/kg, pour l'analgésie périphérique, ce qui témoigne de l'absence de synergie par rapport à l'acide méfénamique.
<tb> <SEP> analgésique <SEP> analgésique
<tb> <SEP> périphérique <SEP> centrale
<tb> <SEP> (mg/kg) <SEP> (mg/kg)
<tb> Acide <SEP> méfénamique <SEP> 16 <SEP> 108
<tb> seul
<tb> Codéine <SEP> seule <SEP> 10 <SEP> 63
<tb> Acide <SEP> méfénamique <SEP> 22 <SEP> 53
<tb> + <SEP> codéine,
<tb> rapport <SEP> 10/1,2
<tb> Acide <SEP> méfénamique <SEP> 20 <SEP> 58
<tb> + <SEP> codéine,
<tb> rapport <SEP> 10/1
<tb>
D'après les résultats indiqués dans le tableau, la
DE50 de la composition selon l'invention, rapport 10/1, est de 20 mg/kg, pour l'analgésie périphérique, ce qui témoigne de l'absence de synergie par rapport à l'acide méfénamique.
Par contre, pour l'analgésie centrale, les résultats sont tout à fait surprenants. Si on considère, par exemple, la composition selon l'invention, rapport 10/1, la DESO pour l'analgésie centrale est de 58 mg/kg, à comparer à la valeur de 108 mg/kg obtenue avec l'acide méfénamique seul. La synergie obtenue est de l'ordre de 50W; l'adjonction de codéine permet donc d'observer une activité analgésique centrale pour des doses auxquelles ni l'acide méfénamique seul, ni la codéine seule ne présentent de propriétés analgésiques.
A titre de comparaison, on a testé une composition de paracétamol et de codéine, rapport pondéral 10/0,6. La
DE50 de cette composition selon l'art antérieur pour l'analgésie centrale est de 367 mg/kg, soit plus de 10 fois supérieur à la DE50 obtenue avec la composition selon l'invention, rapport 10/1.
DE50 de cette composition selon l'art antérieur pour l'analgésie centrale est de 367 mg/kg, soit plus de 10 fois supérieur à la DE50 obtenue avec la composition selon l'invention, rapport 10/1.
Toxicolosie des compositions selon l'invention
On détermine les toxicités aigle et subchronique pour la composition selon l'invention, avec un rapport acide méfénamique/codéine de 10/1.
On détermine les toxicités aigle et subchronique pour la composition selon l'invention, avec un rapport acide méfénamique/codéine de 10/1.
On administre la composition par voie orale chez 2 espèces de rongeurs, à savoir rat et souris, et on détermine la toxicité aiguë (DL = dose létale):
DL50 chez le rat: de 896 à 1339 mg/kg;
DL50 chez la souris: de 600 à 814 mg/kg.
DL50 chez le rat: de 896 à 1339 mg/kg;
DL50 chez la souris: de 600 à 814 mg/kg.
Par ailleurs, on détermine la toxicité subchronique en administrant la composition selon l'invention à des rats pendant une durée de 4 semaines. La composition présente un rapport acide/codéine de 10/1. On administre 3 types de doses à trois groupes de rats. la dose faible est égale à 3 DTH (Dose Thérapeutique Humaine), la dose moyenne est égale à 9 DTH, tandis que la dose forte est égale à 18 DTH. La DTH est la dose thérapeutique proposée pour l'homme, à savoir 20-25 mg/kg/jour d'acide méfénamique et 2-2,5 mg/kg/jour de codéine.
Aucun signe d'intolérance majeur n'apparaît chez les animaux traités aux deux premières doses et l'évolution pondérale est comparable à celle des témoins. Pour la plus forte dose, il apparaît une toxicité importante avec mortalité à partir du 6ème jour.
A la fin de l'étude, et compte tenu de l'histologie, la dose faible (70 mg/kg d'acide méfénamique et 7 mg/kg de codéine) constitue la dose sans aucun effet toxique.
Au-delà, avec la dose moyenne, on peut observer des pathologies consécutives aux pertes des fonctions rénales avec baisse de la diurèse. L'ensemble de ces symptômes s'aggrave fortement avec la dose la plus forte et constitue le reflet de l'agressivité bien connue dosedépendante des anti-inflammatoires non-stéroîdiens sur l'appareil digestif et rénal.
Compte tenu des résultats qui précèdent, il se dégage un gradient ou marge de sécurité nettement suffisant pour l'utilisation thérapeutique des compositions selon 1' invention.
Biodisponibilité
La biodisponibilité de l'acide méfénamique et de la codéine à partir d'une forme gélule de 250 mg d'acide méfénamique et 25 mg de codéine a été comparée à celles de l'acide méfénamique seul et de la codéine seule.
La biodisponibilité de l'acide méfénamique et de la codéine à partir d'une forme gélule de 250 mg d'acide méfénamique et 25 mg de codéine a été comparée à celles de l'acide méfénamique seul et de la codéine seule.
Les comparaisons statistiques effectuées n'ont montré aucune différence significative pour aucun des paramètres de biodisponibilité étudiés: aires sous les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC), concentration plasmatique maximale (Cmax), temps nécessaire pour atteindre ces concentrations (Tmax), temps moyen de résidence (MRT) et demi-vie d'élimination (T%).
La biodisponibilité relative de l'acide méfénamique, évaluée par les ASC, est de 1,00+0,027 (voir le tableau II).
TABLEAU II
<tb> Acide <SEP> T <SEP> max <SEP> Cmax <SEP> ASC <SEP> MRT
<tb> mé <SEP> fénamique <SEP>
<tb> <SEP> h <SEP> mcg/ml <SEP> mcg/ml <SEP> x <SEP> h
<tb> <SEP> h
<tb> Seul <SEP> 1,35 <SEP> 4,38 <SEP> 18,57 <SEP> 5,3
<tb> +Codéïne <SEP> 1,71 <SEP> 4,96 <SEP> 19,19 <SEP> 4,17
<tb>
La biodisponibilité relative de la codéine, évaluée par les ASC, est de 1,18 + 0,36 (voir le tableau III).
<tb> mé <SEP> fénamique <SEP>
<tb> <SEP> h <SEP> mcg/ml <SEP> mcg/ml <SEP> x <SEP> h
<tb> <SEP> h
<tb> Seul <SEP> 1,35 <SEP> 4,38 <SEP> 18,57 <SEP> 5,3
<tb> +Codéïne <SEP> 1,71 <SEP> 4,96 <SEP> 19,19 <SEP> 4,17
<tb>
La biodisponibilité relative de la codéine, évaluée par les ASC, est de 1,18 + 0,36 (voir le tableau III).
TABLEAU III
<tb> Codéïne <SEP> Tmax <SEP> Cmax <SEP> Asc <SEP> MRT
<tb> <SEP> h <SEP> mcg/ml <SEP> mcg/ml <SEP> x <SEP> h
<tb> <SEP> h
<tb> Seule <SEP> 1,15 <SEP> 155,08 <SEP> 543,32 <SEP> 4,16
<tb> +Ac.méféna- <SEP> 0,98 <SEP> 141,08 <SEP> 481,06 <SEP> 4,00
<tb> mique
<tb>
Ainsi, dans les présentes compositions, acide méfénamique et codéine, la biodisponibilité est équivalente aux biodisponibilités respectives de chacun des deux produits administrés seuls.
<tb> <SEP> h <SEP> mcg/ml <SEP> mcg/ml <SEP> x <SEP> h
<tb> <SEP> h
<tb> Seule <SEP> 1,15 <SEP> 155,08 <SEP> 543,32 <SEP> 4,16
<tb> +Ac.méféna- <SEP> 0,98 <SEP> 141,08 <SEP> 481,06 <SEP> 4,00
<tb> mique
<tb>
Ainsi, dans les présentes compositions, acide méfénamique et codéine, la biodisponibilité est équivalente aux biodisponibilités respectives de chacun des deux produits administrés seuls.
Tests cliniques: 1- Etude randomisée, en double aveugle et cross-over de l'effet analgésique central de l'acide méfénamique et du phosphate de codéine, seuls ou en association, comparé à celui d'un placebo sur le réflexe nociceptif de flexion chez le sujet volontaire sain.
Le test est mis en oeuvre sur 10 volontaires sains n'ayant recu aucun médicament dans les 15 jours précédant l'essai. Le médicament étudié (acide méfénamique 500mg, phosphate de codéine 50mg); acide méfénamique 500mg; phosphate de codéine 50mg; ou le placebo (correspondant à une gélule de poids idendique mais constituée uniquement d'excipients pharmaceutiquement acceptables) est administré par voie orale en une prise unique. L'activité analgésique est évaluée par le contrôle de l'évolution du seuil du reflexe RIII et de la valeur du reflexe RIII (t de variation) mis en oeuvre par une analyse statistique de la variance pour des mesures répétées à un facteur (traitement) et pour des mesures répétées à deux facteurs (traitement et temps).
L'analyse de la variance montre un effet temps dans le sens d'une augmentation du seuil du reflexe RIII.
L'élévation de ce seuil est plus importante pour le présent médicament que pour les autres traitements. Le reflexe nociceptif évoqué par une stimulation supraliminaire constante subit une dépression progressive en fonction du temps, et ceci quel que soit le traitement administré. Comme pour les valeurs du seuil, la dépression la plus importante est observée avec le présent médicament, en 80-90 minutes on observe une inhibition de 40% environ du reflexe nociceptif alors que les autres produits induisent des dépressions de 6k (acide méfénamique) , 23% (codéine) , 19% (placebo) . Cet effet dépressif du présent médicament est comparable à celui provoqué par l'administration de 0,lmg/kg de chlorhydrate de morphine.
L'analyse de régression ne met en évidence aucune différence significative entre les 4 traitements.
L'unique résultat suggérant une différence entre les traitements porte sur la pente de la droite de régression qui est significativement différente de 0 pour le présent médicament alors qu'elle ne l'est pas pour les 3 autres traitements testés.
2- Etude en double aveugle, randomisée, sur 3 groupes parallèles de patients ambulatoires présentant une douleur après extraction d'une 3ème molaire inférieure incluse, de l'efficacité antalgique et de la tolérance de doses uniques orales du présent médicament, d'acide méfénamique et de placebo.
On compare par ailleurs la fréquence, la nature et l'intensité des éventuels effets indésirables.
Le test est mis en oeuvre par une methode en double aveugle, randomisée, monocentrique, sur 3 groupes parallèles de patients, un groupe (présent médicament) de 55 patients, un groupe (acide méfénamique) de 55 patients, et un groupe (placebo) de 53 patients. Les patients étudiés ont subi une anesthésie locale depuis moins de 24h pour l'extraction d'une troisième molaire inférieure incluse ayant nécessité une incision gingivale et une résection osseuse.
Le médicament étudié à savoir: acide méfénamique 500mg + phosphate de codéine 50mg; acide méfénamique 500mg; ou un placebo, est administré par voie orale en une prise unique.
L'intensité de la douleur, le degré de soulagement, l'utilisation ou non d'antalgique de complément, l'appréciation par le patient du soulagement de la douleur et le jugement de la tolérance sont utilisés comme critères d'évaluation. L'efficacité du médicament est évaluée par une analyse descriptive, une analyse de la variance des différences aux différents temps, par comparaisons multiples des moyennes, par un test du Chi2 effectué sur les appréciations des patients et de l'investigateur. La tolérance est évaluée par détermination de la fréquence des effets indésirables entre les groupes comparée par un test du Chi2.
En considérant l'ensemble des patients, l'activité du présent médicament sur l'intensité douloureuse ou sur le soulagement douloureux n'est pas significativement différente de celle de l'acide méfénamique aux différents temps, ces deux produits sont significativement différents du placebo sauf pour la valeur de l'intensité douloureuse à 30 minutes où seule l'activité du présent médicament diffère de celle du placebo. La proportion des patients ayant utilisé un antalgique de complément n'est pas significativement différente dans les groupes du présent médicament et acide méfénamique seul, mais diffère significativement de celle du groupe placebo. La tolérance est satisfaisante et aucune différence d'incidence des effets indésirables entre les groupes de traitement n'a été mise en évidence.
3- Etude en double aveugle, randomisée, sur 3 groupes parallèles de patientes hospitalisées présentant une douleur consécutive à une épisiotomie, de l'efficacité antalgique et de la tolérance de doses uniques orales du présent médicament, d'acide méfénamique et de placebo.
On compare par ailleurs la fréquence, la nature et l'intensité des éventuels effets indésirables.
Les effets des médicaments sont étudiés sur trois groupes de patientes (55 patientes (présent médicament), 48 patientes (acide méfénamique), et 53 patientes (placebo)) venant d'accoucher par voie basse, ayant subi une épisiotomie médio-latérale depuis moins de 24h et hospitalisées pour des douleurs modérées à sévères.
La posologie, les critères d'évaluation et les méthodes d'analyse statistique des résultats sont tels que décrits au point 2 ci-dessus.
Sur les 156 patients étudiés 6 ont été exclus de l'analyse d'efficacité pour prise d'antalgique avant la 2ème heure.
En considérant l'ensemble des patients, l'activité du présent médicament sur l'intensité douloureuse ou sur le soulagement douloureux n'est pas significativement différente de celle de l'acide méfénamique seul aux différents temps, ces 2 produits sont significativement différents du placebo sauf pour la valeur de l'intensité douloureuse à 30 mn et 1 h où seule l'activité du présent médicament diffère de celle du placebo.
La proportion de patients ayant utilisé un antalgique de complément n'est pas significativement différente dans les groupes du présent médicament et acide méfénamique seul, mais diffère significativement du groupe placebo.
En ne prenant en compte que les patientes présentant une douleur intense, le délai d'obtention d'un soulagement important ou complet et le délai d'obtention d'un soulagement complet sont significativement différents entre les groupes, avec un avantage pour le présent médicament.
La tolérance est globalement satisfaisante et aucune différence d'incidence des effets indésirables entre les groupes de traitement n'a été mise en évidence.
4- Etude en double aveugle, randomisée, sur 3 groupes parallèles de patients hospitalisés présentant une douleur post-opératoire après césarienne ou hémorroïdectomie, de l'efficacité antalgique et de la tolérance de doses uniques orales du présent médicament, d'acide méfénamique et de placebo.
On compare par ailleurs la fréquence, la nature et l'intensité des éventuels effets indésirables.
Les effets des médicaments sont étudiés sur trois groupes de patientes (46 patients (présent médicament), 49 patients (acide méfénamique), et 51 patients (placebo)) ayant subi une intervention pour hémorroïdectomie ou une césarienne depuis moins de 24h et hospitalisées pour des douleurs modérées à sévères.
La posologie, les critères d'évaluation et les méthodes d'analyse statistique des résultats sont tels que décrits au point 2 ci-dessus.
Sur les 146 patients étudiés 11 ont été exclus de l'analyse d'efficacité 10 pour prise d'antalgique avant la 2ème heure et un pour vomissement après la prise du traitement.
En considérant l'ensemble des patients, l'activité des trois produits sur l'intensité douloureuse ne diffère pas significativement sauf pour la somme des différences de la valeur de l'intensité douloureuse, quelle que soit la période, où seule l'activité du présent médicament diffère de celle du placebo. Pour le soulagement douloureux seule l'activité du présent médicament diffère de celle du placebo pour la période HO à H2. Pour la période HO à H6 l'activité du présent médicament et de l'acide méfénamique diffère significativement de celle du placebo. La proportion de patients ayant utilisé un antalgique de complément n'est pas significativement différente entre les groupes. Le délai d'obtention d'un soulagement important ou complet est significativement différent entre les groupes.
La tolérance est globalement satisfaisante et aucune différence d'incidence des effets indésirables entre les groupes de traitement n'a été mise en évidence.
5- Etude en double aveugle, randomisée sur 2 groupes de patients hospitalisés présentant une douleur sévère après chirurgie stomatologique ou maxillo-faciale, de l'efficacité antalgique et de la tolérance du présent médicament versus paracétamol/codéïne, à doses réitérées.
On compare l'activité antalgique et la tolérance du présent médicament avec celles d' une association paracétamol/codéine.
Le test est mis en oeuvre par une methode d'analyse en double aveugle, randomisée, monocentrique sur deux groupes parallèles de patients: 43 patients (présent médicament) et 44 patients (paracétamol/codéine). Les patients hospitalisés étudiés ont subi depuis moins de 24h, sous anesthésie générale, une intervention pour inclusion dentaire ou une intervention cancérologique ou post-traumatique et présentent au lendemain de l'intervention une douleur aiguë sévère.
Le médicament étudié (à savoir: acide méfénamique 500mg + phosphate de codéine 50mg; ou paracétamol 1000mg + phosphate de codéine 60 mg) est administré 3 fois par jour pendant 3 jours par voie orale. L'activité analgésique et la tolérance sont évaluées d'après l'intensité de la douleur, l'utilisation ou non d'antalgique de complément, la survenue d'effets cliniques indésirables, l'appréciation par le patient du soulagement douloureux et le jugement global sur la tolérance. Une analyse descriptive a été effectuée pour les données démographiques et opératoires et pour les traitements utilisés ainsi qu'une comparaison de ces données avant traitement pour vérifier l'homogénéité des 2 groupes de patients. Le critère principal a été exprimé en tableau de fréquence par groupe de randomisation.Un test du Chi2 a été appliqué (ou test exact de Fischer si les conditions le justifiaient). Une analyse complémentaire après regroupement en succès-échec a été faite. Les critères secondaires ont été évalués par le test de Chi2.
Dans cette étude, l'association acide méfénamique, phosphate de codéine (présent médicament) a montré une efficacité antalgique supérieure à celle de l'association paracétamol phosphate de codéine par le pourcentage de patients ayant une moyenne des intensités douloureuses inférieures à 50% de la valeur de base et par le pourcentage de succès complet ou partiel. Pour l'ensemble des autres paramètres étudiés, les 2 produits étaient comparables.
La tolérance biologique et clinique du présent médicament est globalement satisfaisante. Cette tolérance a été jugée satisfaisante par 95,3% des patients traités par le présent médicament et 93,2% des patients traités par paracétamol-codéïne. 11,6% des patients recevant le présent médicament et 18,2% de ceux recevant l'association paracétamol-codéïne ont rapporté des effets indésirables cliniques. Aucune différence significative n'a été trouvée.
6- Etude en double aveugle, randomisée sur 2 groupes de patients hospitalisés présentant une douleur sévère après chirurgie gynécologique, de l'efficacité antalgique et de la tolérance du présent médicament versus paracétamol/dextropropoxyphène, à doses réitérées.
On compare l'activité antalgique et la tolérance du présent médicament avec celles d' une association paracétamol/dextropropoxyphène.
Le test est mis en oeuvre par une methode d'analyse en double aveugle, randomisée, bicentrique sur deux groupes parallèles de patients, 52 patients (présent médicament) et 52 patients (paracétamol/ dextropropoxyphène). Les patients hospitalisés étudiés ont subi depuis moins de 24h, sous anesthésie générale, une intervention pour inclusion dentaire ou une intervention gynécologique ou cancérologique pelvienne ou mammaire et présentent au lendemain de l'intervention une douleur aiguë sévère.
Le médicament étudié (à savoir: acide méfénamique 500mg + phosphate de codéine 50mg; ou paracétamol 800mg + dextropropoxyphène 60mg) est administré 3 fois par jour pendant 3 jours par voie orale. L'activité analgésique et la tolérance sont évaluées d'après l'intensité de la douleur, l'utilisation ou non d'antalgique de complément, la survenue d'effets cliniques indésirables, l'appréciation par le patient du soulagement douloureux et le jugement global sur la tolérance. Une analyse descriptive a été effectuée pour les données démographiques et opératoires et pour les traitements utilisés ainsi qu'une comparaison de ces données avant traitement pour vérifier l'homogénéité des 2 groupes de patients. Le critère principal a été exprimé en tableau de fréquence par groupe de randomisation. Un test du Chi2 a été appliqué (ou test exact de Fischer si les conditions le justifiaient).Une analyse complémentaire après regroupement en succès-échec a été faite. Les critères secondaires ont été évalués par le test de Chi2.
Dans cette étude, l'association acide méfénamique, phosphate de codéine (présent médicament) a montré une efficacité antalgique supérieure à celle de l'association paracétamol/dextropropoxyphène pour la moyenne des intensités douloureuses. Pour l'ensemble des autres paramètres étudiés, les 2 produits n'étaient pas statistiquement différents, mais les résultats étaient dans l'ensemble favorables au présent médicament.
La tolérance biologique et clinique du présent médicament est globalement satisfaisante. Cette tolérance a été jugée satisfaisante par 86,5% des patients traités par le présent médicament et 82,7% des patients traités par paracétamol-dextropropoxyphène. 26,9% des patients recevant le présent médicament et 23,1k de ceux recevant l'association paracétamol-dextropropoxyphène ont rapporté des effets indésirables cliniques. Aucune différence significative n'a été trouvée.
7- Etude en double aveugle, randomisée sur 2 groupes de patients hospitalisés présentant une douleur sévère après chirurgie orthopédique ou traumatologique, de l'efficacité antalgique et de la tolérance du présent médicament versus paracétamol/codéïne, à doses réitérées.
On compare l'activité antalgique et la tolérance du présent médicament avec celles d' une association paracétamol/codéïne.
Le test est mis en oeuvre par une methode d'analyse en double aveugle, randomisée, monocentrique sur deux groupes parallèles de patients hospitalisés (44 patients (présent médicament) et 46 patients (paracétamol/codéine) ayant subi depuis moins de 24h, sous anesthésie générale, une intervention de chirurgie orthopédique ou traumatologique et présentant au lendemain de l'intervention une douleur aiguë sévere.
Le médicament étudié (à savoir: acide méfénamique 500mg + phosphate de codéine 50mg; ou paracétamol 1000mg + codéine 60mg) est administré 3 fois par jour pendant 3 jours par voie orale. L'activité analgésique et la tolérance sont évaluées d'après l'intensité de la douleur, l'utilisation ou non d'antalgique de complément, la survenue d'effets cliniques indésirables, l'appréciation par le patient du soulagement douloureux et le jugement global sur la tolérance. Une analyse descriptive a été effectuée pour les données démographiques et opératoires et pour les traitements utilisés ainsi qu'une comparaison de ces données avant traitement pour vérifier l'homogénéité des 2 groupes de patients. Le critère principal a été exprimé en tableau de fréquence par groupe de randomisation. Un test du Chi2 a été appliqué (ou test exact de Fischer si les conditions le justifiaient) .Une analyse complémentaire après regroupement en succès-échec a été faite. Les critères secondaires ont été évalués par le test de Chi2.
Dans cette étude, l'association acide méfénamique, phosphate de codéine (présent médicament) a montré une efficacité antalgique supérieure à celle de l'association paracétamol-phosphate de codéine pour la moyenne des intensités douloureuses, pour l'évaluation de l'intensité douloureuse sur l'échelle visuelle analogique, pour le nombre de patients ayant eu une disparition complète ou une disparition importante ou complète de la douleur et pour le délai de survenue d'un soulagement douloureux important ou complet chez ces patients et pour l'évaluation du soulagement douloureux par les patients en fin d'étude.
La tolérance tant biologique que clinique du présent médicament est globalement satisfaisante. Cette tolérance a été jugée satisfaisante par 97,7% des patients traités par le présent médicament et 100,0% des patients traités par paracétamol-phosphate de codéine. 18,2% des patients recevant le présent médicament et 10,9% de ceux recevant l'association paracétamol-phosphate de codéine ont rapporté des effets indésirables cliniques. Aucune différence significative n'a été trouvée.
Claims (10)
1.- Composition contenant: (a) acide méfénamique; (b) codéine;
selon un rapport pondéral acide méfénamique/codéine compris entre 3/1 et 30/1.
2.- Composition selon la revendication 1, dans laquelle le rapport pondéral acide méfénamique/codéine est compris entre 5/1 et 20/1.
3.- Composition selon la revendication 2, dans laquelle le rapport pondéral acide méfénamique/codéine est compris entre 8/1 et 12,5/1.
4.- Composition selon la revendication 3, dans laquelle le rapport pondéral acide méfénamique/codéine est d'environ 10/1.
5.- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle l'acide méfénamique est présent en une quantité de 50 à 1000 mg.
6.- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle la codéine est présente en une quantité de 10 à 100 mg.
7.- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, contenant en outre des adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
8.- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour son utilisation en tant que médicament.
9.- Composition selon la revendication 8, pour son utilisation en tant que médicament ayant une activité analgésique centrale.
10.- Utilisation de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la fabrication d'un médicament ayant une activité analgésique centrale.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9513613A FR2741264B1 (fr) | 1995-11-16 | 1995-11-16 | Composition contenant de l'acide mefenamique en association avec de la codeine |
| AU68214/96A AU6821496A (en) | 1995-08-18 | 1996-08-14 | Composition containing mefenamic acid in association with codeine |
| PCT/EP1996/003592 WO1997006801A1 (fr) | 1995-08-18 | 1996-08-14 | Composition contenant de l'acide mefenamique en association avec de la codeine |
| BR9609937-2A BR9609937A (pt) | 1995-08-18 | 1996-08-14 | Composição contendo ácido mefenâmico em associação com codeìna |
| EP96928463A EP0863758A1 (fr) | 1995-08-18 | 1996-08-14 | Composition contenant de l'acide mefenamique en association avec de la codeine |
| MXPA/A/1998/001222A MXPA98001222A (en) | 1995-08-18 | 1998-02-12 | Quecontain composition mefenamic acid in association with code |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9513613A FR2741264B1 (fr) | 1995-11-16 | 1995-11-16 | Composition contenant de l'acide mefenamique en association avec de la codeine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2741264A1 true FR2741264A1 (fr) | 1997-05-23 |
| FR2741264B1 FR2741264B1 (fr) | 1998-01-09 |
Family
ID=9484641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9513613A Expired - Fee Related FR2741264B1 (fr) | 1995-08-18 | 1995-11-16 | Composition contenant de l'acide mefenamique en association avec de la codeine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2741264B1 (fr) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985004589A1 (fr) * | 1984-04-09 | 1985-10-24 | Abraham Sunshine | Melanges contre la toux et le rhume comprenant des medicaments anti-inflammatoires non steraniques |
| ZA893274B (en) * | 1988-05-27 | 1990-02-28 | Harold Restein | Pharmaceutical composition containing a combination of analgesic agents |
-
1995
- 1995-11-16 FR FR9513613A patent/FR2741264B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985004589A1 (fr) * | 1984-04-09 | 1985-10-24 | Abraham Sunshine | Melanges contre la toux et le rhume comprenant des medicaments anti-inflammatoires non steraniques |
| ZA893274B (en) * | 1988-05-27 | 1990-02-28 | Harold Restein | Pharmaceutical composition containing a combination of analgesic agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DATABASE WPI Section Ch Week 9026, Derwent World Patents Index; Class B05, AN 90-201269, XP002004041 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2741264B1 (fr) | 1998-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2463549C (fr) | Utilisation de peptides analogues de la thymuline (pat) pour la fabrication de medicaments contre la douleur | |
| EP1212060B1 (fr) | Utilisation de la nicotine ou de ses derives et de l-dopa dans un medicament pour le traitement des maladies neurologiques, notamment la maladie de parkinson | |
| US6689399B1 (en) | Transdermal delivery of an anti-inflammatory composition | |
| FR2559061A1 (fr) | Compositions analgesiques et anti-inflammatoires contenant de la diphenhydramine | |
| FR2918571A1 (fr) | Compositions antibiotiques a base d'huiles essentielles prophylaxie et traitement d'infections nosocomiales | |
| FR2659236A1 (fr) | Composition pour augmenter l'activite et son utilisation. | |
| FR2530469A1 (fr) | Composition analgesique et anti-inflammatoire contenant de la cafeine | |
| CA2107078A1 (fr) | Utilisation de la riboflavine dans le traitement de maladies liees aux virus vih, de l'herpes, de la retinite pigmentaire et du paludisme | |
| EP3826655A1 (fr) | <smallcaps/>? ? ?streptococcus thermophilus? ? ? ? ?souche decnrz160 pour le traitement et la prevention de l'inflammation intestinale et des desordres associes, chez un individu | |
| JP2003510356A (ja) | Ｎｋ１受容体アンタゴニストとｇａｂａ構造類縁体との共働的組合せ体 | |
| FR2725134A1 (fr) | Nouvelle association pharmaceutique a base d'ibuprofene et de thiocolchicoside | |
| EP2162491A1 (fr) | Compositions liquides ou pateuses destinees a l'apport en elements essentiels a la synthese et a la constitution des proteoglycanes, notamment pour le traitement de la degradation du cartilage | |
| WO2017157952A1 (fr) | Polycomplexes de composes poly-lysine pour la prevention et/ou la lutte contre la sclerose laterale amyotrophique | |
| FR2741264A1 (fr) | Composition contenant de l'acide mefenamique en association avec de la codeine | |
| BE1000265A3 (fr) | Nouvelle association medicamenteuse. | |
| FR2644060A1 (fr) | Medicament, notamment pour le traitement de maladies a virus du type herpes cutane, oculaire et genital | |
| EP1359914B1 (fr) | Nouvelle application therapeutique d'un derive de la thienylcyclohexylamine pour traiter la douleur | |
| EP0506563A1 (fr) | Suspension à base d'acide alginique | |
| RU2809005C1 (ru) | Средство для ухода за полостью рта, содержащее гексапептид и хлоргексидин | |
| EP1865943A1 (fr) | Utilisation de l'acetyl-leucine pour la preparation d'un medicament destine au traitement de troubles de l'equilibre | |
| FR2673512A1 (fr) | Nouvelles compositions dietetiques a base de lipides complexes phosphores et leur utilisation dans les troubles du sommeil. | |
| BE1004112A3 (fr) | Composition pharmaceutique anorexigene comprenant du 5-hydroxytryptophane | |
| CA1079195A (fr) | Procede de preparation d'un nouveau medicament hypotenseur a action retardee | |
| EP0004516A2 (fr) | Nouvelles compositions pharmaceutiques agissant sur la motricité gastro-intestinale | |
| EP2258354B1 (fr) | Composés et méthodes pour contrôler la prise d'alcool. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |