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FR2687070A1 - Concentrated solution for haemodialysis with anticoagulant power for extra corporeal circulation. - Google Patents

Concentrated solution for haemodialysis with anticoagulant power for extra corporeal circulation. Download PDF

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FR2687070A1
FR2687070A1 FR9201331A FR9201331A FR2687070A1 FR 2687070 A1 FR2687070 A1 FR 2687070A1 FR 9201331 A FR9201331 A FR 9201331A FR 9201331 A FR9201331 A FR 9201331A FR 2687070 A1 FR2687070 A1 FR 2687070A1
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coagulant agent
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FR9201331A
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Fournier Gilles
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Abstract

The invention relates to concentrated solutions for haemodialysis which are intended to be diluted to produce a dialysis bath and contain an anticoagulant agent or the precursor of an anticoagulant agent. This anticoagulant agent will be distributed passively to the patient, without the addition of supplementary material and economically and safely, using the principle of the concentration gradient between the dialysate which contains this agent and the patient who lacks it. By filtration through the membrane of the haemodialyser before diffusing to the patient, low-molecular-weight heparin may be obtained starting from a traditional heparin in the dialysate. The addition of the anticoagulant agent may take place in all types of concentrates intended for haemodialysis, as well as in the bags of fluids intended for peritoneal dialysis.

Description

La présente invention concerne les solutions concentrées pour hémodialyse destinées à réaliser après dilution un bain de dialyse, ou dialysat, qui sera échangé avec le sang d'un malade insuffisant rénal à travers un filtre selon la technique d'hémodialyse. The present invention relates to concentrated solutions for hemodialysis intended to carry out after dilution a dialysis bath, or dialysate, which will be exchanged with the blood of a patient with renal insufficiency through a filter according to the hemodialysis technique.

Pour réaliser cette technique de traitement qui dure quatre heures en moyenne, il est nécessaire de réaliser une anticoagulation du sang du patient afin d'éviter la coagulation de la circulation extra-corporelle. To carry out this treatment technique which lasts an average of four hours, it is necessary to carry out an anticoagulation of the patient's blood in order to avoid coagulation of the extra-corporeal circulation.

Habituellement cette anticoagulation est réalisée à laide d'héparine classique qui est administrée soit en doses discontinues; sous forme d'une dose dite "de charge" lors de l'amorcage de la circulation extra-corporelle et d'une dose dite "d'entretien" prenant place au milieu de la dialyse. Usually this anticoagulation is carried out using conventional heparin which is administered either in discontinuous doses; in the form of a so-called "loading" dose when priming the extra-corporeal circulation and a so-called "maintenance" dose taking place in the middle of dialysis.

Les doses d'héparine sont habituellement réalisées de façon empiriques en fonction de la constatation visuelle d'absence ou de présence de caillots sanguins dans le circuit de circulation extra-corporelle. mode d'administration entraine parfois une anti-coagulation pour le patient lui même bien supérieure aux normes habituellemnt cherchées étant parfois trois ou quatre fois plus anti@coagulé qu'un témoin alors que deux fois suffisent.Heparin doses are usually performed empirically based on the visual finding of the absence or presence of blood clots in the extracorporeal circulation circuit. mode of administration sometimes leads to an anti-coagulation for the patient himself much higher than the norms usually sought being sometimes three or four times more anti @ coagulated than a control while twice enough.

Une autre facont d'administrer l'héparine consiste. en une administration dite "continue", avec ou sans dose de charge", à.l'aide d'un pousse-seringue.  Another way to administer heparin is. in a so-called "continuous" administration, with or without a loading dose ", using a syringe pump.

Ce mode d'administration plus sûr mais plus couteux nécessite un équipement complémentaire, intégré ou non à l'appareil de dialyse et des seringues spéciales, avec tubulures adaptées.  This safer but more expensive method of administration requires additional equipment, whether or not integrated into the dialysis machine and special syringes, with suitable tubing.

Plus récemment sont apparues les héparines dites de "bas poids moléculaire", ayant l'avantage d'assurer un effet anticoagulant, par action antt-thrombotique importante, sans action significative.--sur le saignement. More recently, so-called "low molecular weight" heparins have appeared, having the advantage of ensuring an anticoagulant effect, by significant antt-thrombotic action, without significant action - on bleeding.

Les héparines debas poids moléculaire ne modifient pas l'agrégation plaquettaire ni la fixation du fibrinogène sur les plaquettes. Low molecular weight heparins do not affect platelet aggregation or the binding of fibrinogen to platelets.

Le problme.lié;.à l'utilisation de ces produits lors des techniques d'hémodialyse chronique réside dans leur coût Duisqu!ils sont, à effet clinique équivalent, environ 10 fois plus cher que.-l'-héparine classique.  The problem related to the use of these products during chronic hemodialysis techniques lies in their cost Since they are, with equivalent clinical effect, approximately 10 times more expensive than conventional heparin.

Le principe de notre invention consiste à réaliser des solutions concentrées pour hémodialyse comportant un agent anticoagulant ou un précurseur d'un agent anti-coagulant dans leur formule, alors que cela n'existe pas actuellement dans les solutions concentrées disponibles auprès de l'industrie pharmaceutique. The principle of our invention consists in producing concentrated solutions for hemodialysis comprising an anticoagulant agent or a precursor of an anti-coagulant agent in their formula, whereas this does not currently exist in the concentrated solutions available from the pharmaceutical industry. .

L'adjonction d'un agent anti-coagulant dans les solutions concentrées aura un double avantage:
10) La distribution de l'agent anti-coagulant au patient sera assurée de façon continue tout au long de la séance -d1hémodialyse sana adjonction de matériel complémentaire et sans consommation d'énergie puisqu1elle aura lieu à travers l'hémodialyseur@(filtre pour hémodialyse) grâce au gradient de concentration qui existera alors entre le dialysat comportant agent anti-coagulant et le sang du patient qui n'en contient pas.
The addition of an anti-coagulant agent in concentrated solutions will have a double advantage:
10) The distribution of the anti-coagulant agent to the patient will be ensured continuously throughout the session -d1 hemodialysis without the addition of additional equipment and without energy consumption since it will take place through the hemodialysis machine @ (filter for hemodialysis ) thanks to the concentration gradient which will then exist between the dialysate comprising anti-coagulant agent and the patient's blood which does not contain it.

2 ) La filtration de..-l'héparine classique à travers la membrane de dialyse,: "dans le cas ou celle-ci serait. utilisée comme agent anti-coagulant, selectionne les fragments de bas poids moiéculaire et seuls ceux-ci pénètrent dans l'organisme, .assurant ainsi une anti-coagulation à l'aide dthéparine de bas poids moléculaire de façon très économique. 2) Filtration of ..- classic heparin through the dialysis membrane: "in the event that it is used as an anti-coagulant, selects fragments of low molecular weight and only these penetrate in the body, thus ensuring anti-coagulation using low molecular weight heparin in a very economical manner.

Lwhéparine classique, ou non fractionnée, est en effet un mélange hétérogène ce channes polysaccharidiques de diverses longueurs dont le poids moléculaire -stéchelonne de 3.000 à 40.000 D. The conventional or unfractionated heparin is in fact a heterogeneous mixture of polysaccharide chains of various lengths, the molecular weight of which ranges from 3,000 to 40,000 D.

Les héparines de bas: poids moléculaire sont obtenus par fractionnement à partir de l'héparine standard , elles sont constituées de chaînes polyssaccharidiques plus petites et plus homogènes dont le poids moléculaire varie de 2.500 à 8.000 D,
tes poids moléculiares de ces fragments plus légers leur permet donc de traverser les membranes actuellement utilisées en hémodialyse et d'avoir ainsi un fractionnement spontané de l'héparine standard: si-celle-ci se trouve dans le dialysat.
Low heparins: molecular weight are obtained by fractionation from standard heparin, they consist of smaller and more homogeneous polyssaccharide chains whose molecular weight varies from 2,500 to 8,000 D,
the molecular weights of these lighter fragments therefore allow them to cross the membranes currently used in hemodialysis and thus to have a spontaneous fractionation of standard heparin: if it is in the dialysate.

D'autres agents d'anti-coagulation peuvent être utilisés dans le bain de dialyse dès l'instant que leur poids moléculaire leur.permet!de traverser les membranes utilisées lors des séances d'hémodialyse. Other anti-coagulation agents can be used in the dialysis bath as soon as their molecular weight allows them to pass through the membranes used during hemodialysis sessions.

Des précurseurs d'agents anti-coagulants peuvent être adjoints dans les solutions concentrées dès lors que leur réaction avec d'autres composés présents dans le dialysat conduira à la formation d'un agent anti-coagulant. Precursors of anti-coagulant agents can be added to the concentrated solutions as soon as their reaction with other compounds present in the dialysate will lead to the formation of an anti-coagulant agent.

Citons par exemple l'acide citrique qui pourrait être utilisé pour son pouvoir acidifiant dans les, solutions dites "acides" concentrés pour hémodialyse, à la place de l'acide acétique.-
La réaction de l'acide citrique et du bicarbonate de sodium :présents dans les concentrés dits "bicarbonate" entrainera la formation de citrate de sodium, agent anti-coagulant de faible poids moléculaire, qui traversera la membrane d'hémodialyse pour diffuser dans 1 organisme du patient.
Let us quote for example citric acid which could be used for its acidifying power in the solutions called "acids" concentrated for hemodialysis, instead of acetic acid.
The reaction of citric acid and sodium bicarbonate: present in so-called "bicarbonate" concentrates will lead to the formation of sodium citrate, an anti-coagulant agent of low molecular weight, which will cross the hemodialysis membrane to diffuse in 1 organism of the patient.

Ainsi plusieurs. types de solutions concentrées pour hémodialyse contenant des agents anti-coagulants pourront être réalisées:
10) Des solutions concentrées destinées à réaliser une hémodialyse à l'aide de l'acétate de sodium comme tampon alcalin dont la composition comportera alors:
. Du chlorure de.sodium (NaCl)
. Du chlorure de potassium (KC1)
..Du chlorure de calcium (Ca C12)
. Du chlorure de magnésium (MgCl2)
. De l'acétate de sodium
, De l'héparinate, de sodium ou un autre agent anticoagulant et éventuellement du glucose chacun de ces corps pouvant être présents dans des proportions variées en fonction des indications des prescripteurs.
So many. types of concentrated hemodialysis solutions containing anti-coagulant agents can be produced:
10) Concentrated solutions intended to carry out a hemodialysis using sodium acetate as an alkaline buffer, the composition of which will then comprise:
. Sodium chloride (NaCl)
. Potassium chloride (KC1)
..Calcium chloride (Ca C12)
. Magnesium chloride (MgCl2)
. Sodium acetate
, Heparinate, sodium or another anticoagulant agent and possibly glucose, each of these bodies being able to be present in varied proportions according to the indications of the prescribers.

20) Des solutions concentrées destinées à réaliser une hémodialyse à l'aide du bicarbonate de sodium comme tampon alcalin; utilisant alors deux solutions concentrées distinctes, l'agent anticoagulant pouvant être adjoint à l'une ou l'autre des solutions, ainsi.la solution concentrée dite acide aurait la formule suivante comportant. 20) Concentrated solutions intended to carry out a hemodialysis using sodium bicarbonate as an alkaline buffer; then using two separate concentrated solutions, the anticoagulant agent being able to be added to one or the other of the solutions, thus. the concentrated solution called acid would have the following formula comprising.

Du chlorure.de sodium .(NaCl)
. Du chlorure de potassium (KCl)
. Du chlorurre de calcium (CaCl2)
. Du chlorure de magnésium (MgCl2)
. De ltacide acétique
. De l'héparinate de sodium ou un autre agent anticoagulant et éventuellement du glucose chacun de ces composés pouvant être présents dans des proportions variables selon le prescripteur.
Sodium chloride (NaCl)
. Potassium chloride (KCl)
. Calcium chloride (CaCl2)
. Magnesium chloride (MgCl2)
. Acetic acid
. Sodium heparinate or another anticoagulant agent and optionally glucose each of these compounds may be present in variable proportions depending on the prescriber.

Le même type de concentré "acide" peut aussi être réalisé en remplaçant l'acide acétique par de l'acide chlorhydrique. The same type of "acid" concentrate can also be produced by replacing acetic acid with hydrochloric acid.

Si agent anti-coagulant est ajouté dans la solution concentrée dite bicarbonate la formule de cette solution comportera alors:
Du chlorure de sodium < NaCl)
Du bicarbonate de sodium (NaHCO3)
De De l'héparinate de sodium ou un autre agent anticoagulant là encore ces composés pouvant être associés en quantité variable selon les indications des prescripteurs.
If an anti-coagulant agent is added to the concentrated solution called bicarbonate the formula of this solution will then include:
Sodium chloride <NaCl)
Sodium bicarbonate (NaHCO3)
Sodium heparinate or another anticoagulant agent, again these compounds can be combined in variable quantities according to the indications of the prescribers.

Enfin, il pourra être adjoint non pas un agent anti -coagulant lui même mais un précursuer d'agent anti-coagulant qui par action avec un autre composé présent dans le dialysat formera l'agent anti-coagulant lui-même ainsi par exemple si l'acide citrique est utilisé à la place de l'acide acétique dans la Solution concentrée dite "acide" il se formera par réaction avec le bicarbonate de sodium présent dans le dialysat du citrate de sodium, agent anti-coagulant habituellement utilisé en transfusion sanguine, qui de par son faible poids moléculaire traversera la membrane du filtre utilisé lors des séances d'hémodialyse. La composition de ces solutions concentrées comportera alors:
. Du chlorure de sodium (NaCl)
Du chlorure de potassium (KC1)
. Du chlorure de calcium (CaC12)
. Du chlorure de magnésium (MgC12)
De l'acide citrique et éventuellement du glucose selon les indications des prescripteurs.
Finally, it may be added not an anti-coagulant agent itself but a precursor of an anti-coagulant agent which by action with another compound present in the dialysate will form the anti-coagulant agent itself thus for example if the citric acid is used in place of acetic acid in the so-called "acid" concentrated solution, it will form by reaction with the sodium bicarbonate present in the sodium citrate dialysate, an anti-coagulant agent usually used in blood transfusion, which due to its low molecular weight will cross the membrane of the filter used during hemodialysis sessions. The composition of these concentrated solutions will then include:
. Sodium chloride (NaCl)
Potassium chloride (KC1)
. Calcium chloride (CaC12)
. Magnesium chloride (MgC12)
Citric acid and possibly glucose as prescribed by prescribers.

Enfin 1adjonction d'un agent anti-coagulant' pourra se faire directement dans le liquide d'hémodialyse dans le cadre de la dialyse péritonéale, par adjonction dans les poches utilisées pour réaliser la dialyse péritonéale.  Finally, the addition of an anti-coagulant agent can be done directly in the hemodialysis liquid in the context of peritoneal dialysis, by adding to the bags used to carry out peritoneal dialysis.

Claims (5)

REVENDICATIONS 1- Composition pharmaceutique concernant les solutions concentrées destinées à être diluées pour réaliser un bain de dialyse et caractérisée en ce qu'elle contient un agent anti -coagulant dans sa formule pouvant être de lhéparinate de sodium ou un autre agent anti-coagulant.CLAIMS 1- Pharmaceutical composition relating to the concentrated solutions intended to be diluted to carry out a dialysis bath and characterized in that it contains an anti-coagulant agent in its formula which can be sodium heparinate or another anti-coagulant agent. 2- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent anti-coagulant sera distribué au patient de façon passive, sans adjonction de seringue d'aiguille ni de tubulure, en utilisant le principe du gradient de concentration entre le dialysat qui contient l'agent anticoagulant et le sang du malade qui n'en contient pas.2- Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the anti-coagulant agent will be passively distributed to the patient, without the addition of a syringe or a tube, using the principle of the concentration gradient between the dialysate which contains the anticoagulant agent and the patient's blood which does not contain it. 3- Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que, seuls les fragments d'héparine de bas poids moléculaire pénètrent dans le patient par filtration à travers la membrane de l'hémodialyseur, lorsque l'agent anticoagulant présent dans le dialysat est de l'héparine classique.3- A pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that only the fragments of low molecular weight heparin enter the patient by filtration through the membrane of the hemodialyzer, when the anticoagulant agent present in the dialysate is classic heparin. L'anti-coagulation réalisée chez le patient est alors effectué à l'aide d'héparine de bas poids moléculaire.The anticoagulation performed in the patient is then carried out using heparin of low molecular weight. 4- Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que lon ajoute directement dans les solutions concentrées pour hémodialyse de l'héparine de bas poids moléculaire afin qu'elle diffuse vers le patient.4- Pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that low molecular weight heparin is added directly into the concentrated solutions for hemodialysis so that it diffuses towards the patient. 5- Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'adjonction de l'agent anti-coagulant puisse se faire aussi bien dans les solutions concentrées destinées à réaliser une dialyse à l'acétate de sodium que les solutions concentrées destinées à réaliser une dialyse au bicarbonate de sodium, l'adjonction de l'agent anti-coagulant pouvant dans ce dernier cas avoir lieu indifféremment dans l'un ou l'autre des deux concentrés utilisés.5- Pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that the addition of the anti-coagulant agent can be done both in the concentrated solutions intended to carry out a dialysis with sodium acetate as the concentrated solutions intended to carry out sodium bicarbonate dialysis, the addition of the anticoagulant agent being able in the latter case to take place indifferently in one or the other of the two concentrates used. 6- Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'un précurseur d'un agent anti-coagulant puisse être adjoint dans la solution concentrée, ce précurseur conduisant à la formation dlun agent anti-coagulant par action avec un autre composé contenu dans la solution 7-. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 caractérisée en ce que l'un des précurseurs pouvant être utulisé soit l'acide citrique. 6- Pharmaceutical composition according to claim 5, characterized in that a precursor of an anti-coagulant agent can be added to the concentrated solution, this precursor leading to the formation of an anti-coagulant agent by action with another compound contained in the solution 7-. Pharmaceutical composition according to Claim 6, characterized in that one of the precursors which can be used is citric acid. 8- Composition pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisée en ce que l'adjonction d'un agent anti-coagulant ou d'un précurseur d'agent- anti-coagulant puisse avoir lieu dans des poches de liquide de dialyse destinées à la dialyse péritonéale. 8- Pharmaceutical composition according to claim 7 characterized in that the addition of an anti-coagulant agent or a precursor of anti-coagulant agent can take place in pockets of dialysis liquid intended for peritoneal dialysis.
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