FR2681323A1 - Nouveau derive de l'amino-2 imidazole, sa preparation et son emploi. - Google Patents
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Abstract
Nouveau dérivé de l'amino-2 imidazole de formule générale (I), sa préparation et son emploi pour la préparation de produits thérapeutiquement actifs. Dans la formule générale, les symboles R1 et R2 , identiques ou différents, représentent un groupement protecteur de la fonction amine. (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
NOUVEAU DERIVE DE L'AMINO-2 IMIDAZOLE.
SA PREPARATION Er SON EMPLOI
La présente invention concerne un nouveau dérivé de l'amino-2 imidazole de formule générale:
sa préparation et son emploi pour la préparation de produits thérapeutiquement actifs.
La présente invention concerne un nouveau dérivé de l'amino-2 imidazole de formule générale:
sa préparation et son emploi pour la préparation de produits thérapeutiquement actifs.
Dans la formule générale (I), les symboles R1 et R2, identiques ou différents, représentent des groupements protecteurs de la fonction amine. Plus particulièrement, R1 représente un radical triphénylméthyle (trityle) et R2 représente un radical t-butoxycarbonyle.
Selon l'invention, le nouveau dérivé de l'amino-2 imidazole de formule générale (I) peut être obtenu à partir de l'amino-2 pyrimidine en réalisant la succes
sion des étapes suivantes:
sion des étapes suivantes:
Selon l'invention, le produit de formule générale(I), dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, peut être obtenu par action d'un réactif approprié permettant d'introduire un groupement protecteur R2 de l'atome d'azote du cycle imidazole. I1 est particulièrement avantageux d'introduire un groupement t.butoxycarbonyle en faisant réagir le dicarbonate de di-t.butyle sur le produit de formule générale (Vm) dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné comme le chlorure de méthylène à une température comprise entre 0 et 50"C.
Le produit de formule générale (Vm), dans laquelle R1 est défini comme précédemment, peut être obtenu par action d'une base minérale ou organique telle que le t.butylate de potassium sur un produit de formule générale ( VII ) dans laquelle R1 est défini comme précédemment et Ts représente un radical arylsulfonyle tel que le radical p.toluènesulfonyle en opérant dans un solvant organique tel que le diméthyl- formamide à une température comprise entre 80 et 1400C.
Le produit de formule générale (VII) dans laquelle R1 et Ts sont définis comme précédemment, peut être obtenu par action d'un halogénure d'arylsulfonyle tel que le chlorure de p.toluènesulfonyle sur l'hydrazide de formule générale (VI) dans laquelle R1 est défini comme précédemment en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène à une température comprise entre 0 et 500C.
L'hydrazide de formule générale (VI) dans laquelle R1 est défini comme précédemment peut être obtenu par action de l'hydrazine sur un ester de formule générale (V) dans laquelle R1 est défini comme précédemment et R représente un radical allyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool comme l'éthanol, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel.
L'ester de formule générale (V) peut être obtenu par action d'un réactif approprié permettant d'introduire un groupement protecteur R1 de la fonction amine primaire. Il est particulièrement avantageux d'introduire un groupement triphénylméthyle (ou trityle) en faisant réagir un halogénure de trityle, tel que le chlorure sur l'ester de formule générale (IV) dans laquelle R est défini comme précédemment en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide en présence d'une base minérale ou organique telle que la triéthylamine.
L'ester de formule générale (IV) dans laquelle R est défini comme précédemment peut être obtenu par action de l'hydrazine sur un dérivé de l'imidazo[1,2- a]pyrimidine de formule générale (ici) dans laquelle R est défini comme précédemment en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool comme l'éthanol, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel.
Le dérivé de l1imidazo[1,2-ajpyrimidine de formule générale (III) dans laquelle R est défini comme précédemment peut être obtenu par action d'un halogénoacétate d'alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone tel que le bromacétate d'éthyle sur le produit de formule (II) en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool comme l'éthanol à une température comprise entre 0 "C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Le produit de formule (11) peut être obtenu à partir de l'amino-2 pyrimidine dans les conditions décrites par S. Polanc et coll., J. Org. Chem., 39, (1980) 2143.
Le produit de formule générale (I) peut être purifié par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Le produit de formule générale (I) est particulièrement utile pour préparer des produits éventuellement thérapeutiquement actifs dont la structure contient un dérivé de l'amino-2 imidazole tels que la girolline, la kéramadine, l'hyménidine ou l'oroïdine ou leurs analogues et dérivés.
L'exemple suivant illustre la mise en oeuvre de l'invention.
EXEMPLE
A une solution de 1,8 g (0,0051 mole) de 2-triphénylméthylamino- 1H-imi- dazole-4carboxaldéhyde dans 43 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,33 g (0,006 mole) de dicarbonate de di-t.butyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 20"C. Après concentration sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C, le résidu est repris par 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 5 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 2,1 g de 1-tbutoxycarbonyl-2-triphénylméthylamino-lH-imidazole-4-carboxal- déhyde sous forme d'une poudre blanche fondant à 1600C.
A une solution de 1,8 g (0,0051 mole) de 2-triphénylméthylamino- 1H-imi- dazole-4carboxaldéhyde dans 43 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,33 g (0,006 mole) de dicarbonate de di-t.butyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 20"C. Après concentration sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C, le résidu est repris par 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 5 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 2,1 g de 1-tbutoxycarbonyl-2-triphénylméthylamino-lH-imidazole-4-carboxal- déhyde sous forme d'une poudre blanche fondant à 1600C.
Le 2-triphénylméthylamino-lH-imidazole4-carboxaldéhyde peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 5,2 g de 1-p.toluènesulfonyl 2-[4-(2-triphénylméthylamino-1H-imidazolyl) carbonyl] hydrazine (9,6 mmoles) dans 52 cm3 de diméthylformamide à 100"C, on ajoute progresivement en 10 minutes et sous agitation 32,4 g (3 équivalents) de t.butylate de potassium en poudre. Après 15 minutes d'agitation supplémentaire à llO"C, le mélange réactionnel est refroidi à 20"C puis versé sur 350 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On extrait par 4 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène.Les extraits chlorométhyléniques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa, 40"C). Le résidu obtenu (4 g) est purifié par chromatographie sur silice (0,063-0,200 mm) en éluant avec du chlorure de méthylène contenant 10 % d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1,75 g de 2-triphénylméthylamino-lH-imidazole4-carboxaldéhyde sous forme d'une poudre blanche fondant à 229"C.
A une solution de 5,2 g de 1-p.toluènesulfonyl 2-[4-(2-triphénylméthylamino-1H-imidazolyl) carbonyl] hydrazine (9,6 mmoles) dans 52 cm3 de diméthylformamide à 100"C, on ajoute progresivement en 10 minutes et sous agitation 32,4 g (3 équivalents) de t.butylate de potassium en poudre. Après 15 minutes d'agitation supplémentaire à llO"C, le mélange réactionnel est refroidi à 20"C puis versé sur 350 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On extrait par 4 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène.Les extraits chlorométhyléniques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa, 40"C). Le résidu obtenu (4 g) est purifié par chromatographie sur silice (0,063-0,200 mm) en éluant avec du chlorure de méthylène contenant 10 % d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1,75 g de 2-triphénylméthylamino-lH-imidazole4-carboxaldéhyde sous forme d'une poudre blanche fondant à 229"C.
Le 1-p.toluènesulfonyl 2-[4(2-triphénylméthylamino-lH-imidazolyl) carbonyl] hydrazine peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension de 35 g (0,091 mole) d'hydrazide de l'acide 2-triphénylmé thylamino-lH-imidazole-4carboxylique dans 185 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute, à 20"C et sous agitation, 185 cm3 de pyridine puis une solution de 18,5 g (0,097 mole) de chlorure de p.toluènesulfonyle dans 74 cm3 de chlorure de méthy lène. Après 5 heures d'agitation, le mélange réactionnel est versé sur 400 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Après extraction par 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène, les phases organiques sont réunies puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C, le résidu obtenu (70 g) est purifié par chromatographie sur silice (0,062-0,200 mm) en éluant avec du chlorure de méthylène contenant 2 % de méthanol. On obtient ainsi 31,7 g de 1-p.toluènesulfonyl 2-[4-(2-triphénylmé thylamino-lH-imidazolyl) carbonyl] hydrazine sous forme d'une poudre blanche fondant à 1300C.
A une suspension de 35 g (0,091 mole) d'hydrazide de l'acide 2-triphénylmé thylamino-lH-imidazole-4carboxylique dans 185 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute, à 20"C et sous agitation, 185 cm3 de pyridine puis une solution de 18,5 g (0,097 mole) de chlorure de p.toluènesulfonyle dans 74 cm3 de chlorure de méthy lène. Après 5 heures d'agitation, le mélange réactionnel est versé sur 400 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Après extraction par 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène, les phases organiques sont réunies puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C, le résidu obtenu (70 g) est purifié par chromatographie sur silice (0,062-0,200 mm) en éluant avec du chlorure de méthylène contenant 2 % de méthanol. On obtient ainsi 31,7 g de 1-p.toluènesulfonyl 2-[4-(2-triphénylmé thylamino-lH-imidazolyl) carbonyl] hydrazine sous forme d'une poudre blanche fondant à 1300C.
L'hydrazide de l'acide 2-triphénylméthylamino-lH-imidazole-4-carboxy- lique peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 72,7 g de 2-triphénylméthylamino-lH-imidazole-4-carboxy- late d'éthyle et de 137 g d'hydrate d'hydrazine dans 700 cm3 d'éthanol est agitée pendant 24 heures à la température de reflux du mélange réactionnel. Après refroidissement à une température voisine de 20"C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Après distillation de la majeure partie de l'éthanol, on ajoute 400 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium puis on extrait par 3 fois 200 cm3 de chloroforme. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium.Après filtration puis concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C, on obtient 70 g d'hydrazide de l'acide 2-triphénylméthylamino-lH-imidazole-4-carboxy- lique sous forme d'une poudre blanche fondant à 1200C.
Une solution de 72,7 g de 2-triphénylméthylamino-lH-imidazole-4-carboxy- late d'éthyle et de 137 g d'hydrate d'hydrazine dans 700 cm3 d'éthanol est agitée pendant 24 heures à la température de reflux du mélange réactionnel. Après refroidissement à une température voisine de 20"C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Après distillation de la majeure partie de l'éthanol, on ajoute 400 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium puis on extrait par 3 fois 200 cm3 de chloroforme. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium.Après filtration puis concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C, on obtient 70 g d'hydrazide de l'acide 2-triphénylméthylamino-lH-imidazole-4-carboxy- lique sous forme d'une poudre blanche fondant à 1200C.
Le 2-triphénylméthylamino-1H-imidazole-4carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
A une solution agitée de 31,7 g (0,204 mol) de 2-amino-1H-imidazole-4- carboxylate d'éthyle dans 320 cm3 de diméthylformamide, on ajoute, à 20"C, 63,2 g (0,204 mole) de chlorure de triphénylméthyle. Après 1 heure d'agitation, le mélange réactionnel est versé sur 3,2 litres d'une solution aqueuse de soude 0,1N agitée. L'insoluble est séparé par filtration, lavé par 1 litre d'eau puis par 0,5 litre d'éther diéthylique. On obtient ainsi, après séchage sous pression réduite, 76,6 g de 2-triphénylmé thylamino-1H-imidazole-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide blanc fondant à 154"C.
A une solution agitée de 31,7 g (0,204 mol) de 2-amino-1H-imidazole-4- carboxylate d'éthyle dans 320 cm3 de diméthylformamide, on ajoute, à 20"C, 63,2 g (0,204 mole) de chlorure de triphénylméthyle. Après 1 heure d'agitation, le mélange réactionnel est versé sur 3,2 litres d'une solution aqueuse de soude 0,1N agitée. L'insoluble est séparé par filtration, lavé par 1 litre d'eau puis par 0,5 litre d'éther diéthylique. On obtient ainsi, après séchage sous pression réduite, 76,6 g de 2-triphénylmé thylamino-1H-imidazole-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide blanc fondant à 154"C.
Le 2-amino-lH-imidazole-4carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 25 g (0,13 mole) d'imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate d'éthyle et de 7,15 g (0,143 mole) d'hydrate d'hydrazine dans 250 cm3 d'éthanol est chauffée au reflux pendant 9 heures sous agitation. Après refroidissement à 20"C puis concentration sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C, le résidu obtenu est repris par 50 cm3 d'éther diéthylique. Le produit qui précipite est séparé par filtration puis lavé par 60 cm3 d'éther diéthylique anhydre. Après séchage sous pression réduite, on obtient ainsi 16,5 g de 2-amino-1H-imidazole4-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide fondant à 2000C.
Une solution de 25 g (0,13 mole) d'imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate d'éthyle et de 7,15 g (0,143 mole) d'hydrate d'hydrazine dans 250 cm3 d'éthanol est chauffée au reflux pendant 9 heures sous agitation. Après refroidissement à 20"C puis concentration sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C, le résidu obtenu est repris par 50 cm3 d'éther diéthylique. Le produit qui précipite est séparé par filtration puis lavé par 60 cm3 d'éther diéthylique anhydre. Après séchage sous pression réduite, on obtient ainsi 16,5 g de 2-amino-1H-imidazole4-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide fondant à 2000C.
L'imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
A 28,1 g (0,187 mole) de 2-diméthylaminométhylèneamino-pyrimidine dans 470 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute, sous agitation et à 200C, 34,2 g (0,205 mole) de bromacétate d'éthyle. Après 12 heures d'agitation à 20"C, le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 6 heures puis on ajoute 20 g de carbonate de sodium. On agite encore pendant 1 heure au reflux puis refroidit à 20"C. Après filtration, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (0,0630,200 mm) en éluant avec du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 11,5 g d'imi dazo[1,2-ajpyrimidine-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide blanc fondant à 116"C.
A 28,1 g (0,187 mole) de 2-diméthylaminométhylèneamino-pyrimidine dans 470 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute, sous agitation et à 200C, 34,2 g (0,205 mole) de bromacétate d'éthyle. Après 12 heures d'agitation à 20"C, le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 6 heures puis on ajoute 20 g de carbonate de sodium. On agite encore pendant 1 heure au reflux puis refroidit à 20"C. Après filtration, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (0,0630,200 mm) en éluant avec du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 11,5 g d'imi dazo[1,2-ajpyrimidine-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide blanc fondant à 116"C.
Ce composé peut être également préparé à partir d'amino-2 pyrimidine selon le procédé de E. Abignente et coll., Farmaco, Ed. Sci., 35, (1980) 654.
La 2-diméthylaminométhylèneamino-pyrimidine peut être préparée selon le procédé décrit par S. Polanc et coll., J. Org. Chem., 39, (1974) 2143.
Claims (6)
1 - Un nouveau dérivé de l'amino-2-imidazole de formule générale:
dans laquelle les symboles R1 et R2, identiques ou différents, représentent des groupements protecteurs de la fonction amine.
2 - Un nouveau dérivé selon la revendication 1 pour lequel R1 représente un radical triphénylméthyle et R2 représente un radical t.butoxycarbonyle.
3 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce que ron fait réagir sur un produit de formule générale:
dans laquelle R1 est défini comme dans la revendication 1, un réactif approprié permettant d'intsoduire un groupement protecteur R2 sur l'atome d'azote du cycle imidazole.
4 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir le dicarbonate de di-t.butyle sur un produit de formule:
dans laquelle R1 représente un radical triphénylméthyle.
5 - Procédé selon l'une des revendication 3 ou 4 caractérisé en ce que le produit de formule générale:
est obtenu à partir de la 2-aminopyrimidine en réalisant la succession des étapes suivantes
étant entendu que R1 représente un groupement protecteur de la fonction amine, tel que le radical triphénylméthyle, R représente un radical allyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et Ts représente un radical arylsulfonyle, tel que le radical p.toluènesulfonyle.
6 - Utilisation d'un produit selon l'une des revendications 1 ou 2 pour la préparation
de produits éventuellement thérapeutiquement actifs tels que la girolline, la
kéramadine, l'hyménidine ou l'oroïdine ou leurs analogues et dérivés.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9111301A FR2681323A1 (fr) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | Nouveau derive de l'amino-2 imidazole, sa preparation et son emploi. |
Applications Claiming Priority (1)
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| FR9111301A FR2681323A1 (fr) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | Nouveau derive de l'amino-2 imidazole, sa preparation et son emploi. |
Publications (1)
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| FR2681323A1 true FR2681323A1 (fr) | 1993-03-19 |
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ID=9416911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| FR9111301A Pending FR2681323A1 (fr) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | Nouveau derive de l'amino-2 imidazole, sa preparation et son emploi. |
Country Status (1)
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| FR (1) | FR2681323A1 (fr) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5550252A (en) * | 1993-05-17 | 1996-08-27 | Agfa-Gevaert, N. V. | 2-Amino-imidazole derivatives |
| US5552427A (en) * | 1993-11-19 | 1996-09-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Glutaminase inhibitory compounds, compositions, and methods of use |
| US6040457A (en) * | 1997-11-14 | 2000-03-21 | Lonza Ag | Process for the preparation of formylimidazoles |
-
1991
- 1991-09-13 FR FR9111301A patent/FR2681323A1/fr active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Eléments de la technique relevés: Néant * |
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