FR2676738A1 - New transition metal organic derivative possessing a porphyrin structure, therapeutic composition containing it, in particular possessing hypoglycaemic activity - Google Patents
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Classifications
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Abstract
Description
La présente invention concerne essentiellement un nouveau dérivé organique du métal de transition à structure porphyrinique, une utilisation de ce dérivé pour la fabrication de médicaments, une composition thérapeutique le contenant, en particulier à activité hypoglycémiante, et un procédé de préparation d'une telle composition thérapeutique. The present invention essentially relates to a novel organic derivative of the porphyrin-type transition metal, a use of this derivative for the manufacture of medicaments, a therapeutic composition containing it, in particular with a hypoglycemic activity, and a process for the preparation of such a composition. therapeutic.
Dans L'état actuel de la technique, on a réalisé diverses préparations de vanadium en vue de le rendre biodisponible dans le cadre du traitement de l'hyperglycémie et d'autres troubles liés au diabète. En effet, L'effet insulinomimétique du vanadium est bien connu mais les formulations réalisées jusqu'à présent sont encore très insuffisantes par le fait que leur biodisponibilité est très faible, voire inexistante.Ainsi, par exemple il arrive fréquemment que seulement moins de 1 % du produit soit assimilé, le reste pouvant donner lieu à des effets secondaires, voire toxiques (Heyliger C.E., Tahiliani A.G. and McNeill J.H., Science, 1985, 227, 1474-1477 ; Tolman E.L., Barris E., Burns M., Pansini A., and
Partridge R., Life Sciences, 1979, 25, 1159-1164 ; Meyerovitch J.,
Farfel Z., Sack J., and Shechter Y., J. Biol. Chem., 1987, 262, 6658-6662.).In the present state of the art, various vanadium preparations have been made to render it bioavailable in the treatment of hyperglycemia and other diabetes-related disorders. Indeed, the insulinomimetic effect of vanadium is well known but the formulations carried out so far are still very insufficient in that their bioavailability is very low or non-existent.So, for example, it often happens that only less than 1% of the product is assimilated, the rest being able to give rise to secondary or even toxic effects (Heyliger CE, Tahiliani AG and McNeill JH, Science, 1985, 227, 1474-1477, Tolman EL, Barris E, Burns M., Pansini A ., and
Partridge R., Life Sciences, 1979, 25, 1159-1164; Meyerovitch J.,
Farfel Z., Sack J., and Shechter Y., J. Biol. Chem., 1987, 262, 6658-6662.).
La présente invention a donc pour but principal d'améliorer l'assimilation et le transport biologique des métaux, en particulier du vanadium, du molybdène ou du chrome, et consiste en La fourniture d'une nouvelle formulation de ce métal qui a une excellente biodisponibilité. The main object of the present invention is therefore to improve the assimilation and biological transport of metals, in particular vanadium, molybdenum or chromium, and consists in the provision of a new formulation of this metal which has an excellent bioavailability. .
La présente invention a également pour but principal de fournir une nouvelle formulation d'un métal de transition, de préférence à L'excLusion du fer, en particulier le vanadium, le molybdène et le chrome, présentant une activité similaire à l'insuline et présentant ainsi une activité particulièrement intéressante pour le traitement de malades souffrant de troubles de la glycémie et de troubles associés tels que l'hyperlypidémie l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie, notamment des malades diabétiques. It is also a principal object of the present invention to provide a new formulation of a transition metal, preferably with the exception of iron, especially vanadium, molybdenum and chromium, having insulin-like activity and having thus a particularly interesting activity for the treatment of patients suffering from disorders of blood glucose and associated disorders such as hyperlypidemia hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, especially diabetic patients.
La présente invention a encore pour but de résoudre les problèmes techniques précités en fournissant une nouvelle formulation qui soit simple à préparer et suffisamment stable dans le temps pour permettre une utilisation thérapeutique dans les meilleures conditions. The present invention also aims to solve the aforementioned technical problems by providing a novel formulation that is simple to prepare and sufficiently stable over time to allow therapeutic use under the best conditions.
La présente invention résout les problèmes techniques énoncés ci-dessus d'une manière extrêmement simple, en fournissant une formulation d'un métal de transition, qui présente une biodisponibilité remarquable, qui soit stable dans le temps, et qui présente une activité thérapeutique excellente, en particulier similaire à l'insuline ("insuline like effects"). The present invention solves the above-mentioned technical problems in an extremely simple manner by providing a transition metal formulation which exhibits remarkable bioavailability, is stable over time, and exhibits excellent therapeutic activity. in particular similar to insulin ("insulin like effects").
Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention fournit un dérivé organique de métal de transition, caractérisé en ce qu'il est constitué par un dérivé d'un métal de transition M avec un composé organique à structure porphyrinique, ledit dérivé répondant à la formule générale suivante :
dans LaqueLLe R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8 sont choisis indépendamment parmi les substituants suivants : les substituants usuels des chlorophylles ou des porphyrines naturelles ou modifiées, en particulier l'hydrogène, un alkyle inférieur en C1-C5, à chaîne droite, ramifiée ou cyclique ; un alcool inférieur en C1-C5 à chaîne droite, ramifiée ou cyclique, de type primaire, secondaire ou tertiaire, un groupement acide en C1-C6, en particulier un groupement acétyle ou propionyle ; un radical alkylène en C2-C6, en particulier un vinyle ;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 sont choisis indépendamment parmi les substituants suivants : l'hydrogène ; un alkyle inférieur en C1-C5 à chaîne droite, ramifiée ou cyclique ; un alcool inférieur en C1-C5, à chaîne droite, ramifiée ou cyclique, primaire, secondaire ou tertiaire ; un groupement acide en C1-C6, en particulier un acétyle, un propionyle ; et un groupement à un ou plusieurs noyaux aromatiques ou hétéroaromatiques en C4-C20, en particulier à un ou plusieurs noyaux aromatiques ou hétéroaromatiques à 5, 6 ou 7 membres ; de préférence, les noyaux aromatiques ou hétéroaromatiques peuvent être choisis parmi Les dérivés non substitués ou mono-, di- ou trisubstitués du phényle, ou de la pyridine, en particulier 4-pyridyl.Parmi Les substituants de ces noyaux aromatiques, on préférera ceux conférant une hydrosolubilité au dérive, comme par exemple un groupement amine en Co-C20, de préférence en C0-C6, du type primaire, secondaire ou tertiaire, un alcool en C1-C20, de préférence en C1-C6 de type primaire, secondaire ou tertiaire, un acide mono- ou polycarboxylique en
C1-C20, de préférence en C1 -C6. Thus, according to a first aspect, the present invention provides an organic transition metal derivative, characterized in that it consists of a derivative of a transition metal M with an organic compound with porphyrinic structure, said derivative corresponding to the following general formula:
in which R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 are independently selected from the following substituents: the usual substituents of natural or modified chlorophylls or porphyrins, particularly hydrogen, C1-C5 lower alkyl, straight, branched or cyclic; a straight-chain, branched or cyclic, C1-C5 lower alcohol of primary, secondary or tertiary type, a C1-C6 acid group, in particular an acetyl or propionyl group; a C2-C6 alkylene radical, in particular a vinyl;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 are independently selected from the following substituents: hydrogen; straight-chain, branched or cyclic C1-C5 lower alkyl; a C1-C5 straight chain, branched or cyclic, primary, secondary or tertiary lower alcohol; a C1-C6 acid group, in particular an acetyl, a propionyl; and a group having one or more C4-C20 aromatic or heteroaromatic rings, in particular one or more aromatic 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic rings; preferably, the aromatic or heteroaromatic rings may be chosen from unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted derivatives of phenyl or pyridine, in particular 4-pyridyl.Among the substituents of these aromatic rings, those conferring drifting hydrosolubility, such as, for example, a C 20 -C 20, preferably C 10 -C 18, amine group of the primary, secondary or tertiary type, a C 1 -C 20, preferably C 1 -C 6, alcohol of the primary, secondary or secondary type; tertiary, a mono- or polycarboxylic acid
C1-C20, preferably C1-C6.
M est un métal de transition, avantageusement autre que
Le fer, qui peut être non coordonné ou coordonné à un ou plusieurs groupes ligands en Co-C20, éventuellement à un ou plusieurs hétéroatome, en particulier choisis parmi 0 ; un halogène tel que chlore, brome, fluor ou iode ; un acétate ; un phénolate ; un méthoxy ; une molécule d'eau ; un alcool en C1-C6, à chaîne linéaire, ramifiée ou cyclique ou aromatique de type primaire, secondaire ou tertiaire, tel que phénol ; la pyridine ; une base purique naturelle ; un aminoacide simple naturel, en particulier de type histidine.M is a transition metal, advantageously other than
Iron, which may be uncoordinated or coordinated with one or more C-C20 ligand groups, optionally with one or more heteroatoms, in particular selected from O; a halogen such as chlorine, bromine, fluorine or iodine; an acetate; a phenolate; methoxy; a molecule of water; a C1-C6 straight chain, branched or cyclic or aromatic alcohol of primary, secondary or tertiary type, such as phenol; pyridine; a natural purine base; a simple natural amino acid, in particular of the histidine type.
Selon une variante de réalisation avantageuse, le métal de transition M précité est autre que le fer et est de préférence choisi parmi Le vanadium, le molybdène et Le chrome. According to an advantageous embodiment, the above-mentioned transition metal M is other than iron and is preferably chosen from vanadium, molybdenum and chromium.
Selon une autre caractéristique avantageuse de
L'invention, lorsque le métal de transition M est le vanadium ou le molybdène, au moins un parmi Ar1 à Ar4 est autre que l'hydrogène ou bien au moins un parmi R1 à R8 est autre que l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un vinyle, un acétyle, un propionyle.According to another advantageous characteristic of
When the transition metal M is vanadium or molybdenum, at least one of Ar1 to Ar4 is other than hydrogen or at least one of R1 to R8 is other than hydrogen, a lower alkyl radical , a vinyl, an acetyl, a propionyl.
Selon une autre caractéristique, le métal précité est le chrome.According to another characteristic, the aforementioned metal is chromium.
De cette manière, on exclut des dérivés organiques du métal de transition à structure porphyrinique qui peuvent avoir été décrits dans une demande antérieure du déposant faisant l'objet en particulier du document FR-A-2 654 620 non publié à ce jour.In this way, organic derivatives of the transition metal with a porphyrinic structure which may have been described in an earlier application by the applicant which is the subject of the document FR-A-2,654,620 not yet published are excluded.
Le nouveau dérivé de métal de transition M selon l'inven- tion peut être préparé par voie de synthèse à partir de ses constituants correspondants, en particulier des aldéhydes avec des pyrroles puis des dérivés métalliques et que l'on fait réagir dans des conditions opératoires bien connues de L'homme de l'art et qui sont également immédiatement apparentes à partir des exemples de réalisation qui seront décrits plus loin. Voir par exemple Collman et al. dans J. Amer. Chem. Soc. 1975, 97, 1427-1439. The novel transition metal derivative M according to the invention can be prepared synthetically from its corresponding constituents, in particular aldehydes with pyrroles and then metal derivatives, and reacted under operating conditions. are well known to those skilled in the art and are also immediately apparent from the embodiments which will be described later. See, for example, Collman et al. in J. Amer. Chem. Soc. 1975, 97, 1427-1439.
Un groupe de dérivés de L'invention particulièrement préféré concerne les dérivés dans lesquels au moins un parmi R1 à R8 et/ou parmi Ar1 à Ar4 est un groupement acide en C1-C20, en particulier un groupement acétyle ou propionyle. A particularly preferred group of derivatives of the invention relates to derivatives in which at least one of R1 to R8 and / or from Ar1 to Ar4 is a C1-C20 acid group, in particular an acetyl or propionyl group.
Un autre groupe de dérivés de L'invention particulièrement préféré concerne les dérivés pour lesquels au moins un parmi
R1 à R8 et/ou parmi Ar1 à Ar4 est un groupement alcool inférieur en
C1-C5, en particulier un groupement éthanol-2.Another particularly preferred group of derivatives of the invention relates to derivatives for which at least one of
R1 to R8 and / or from Ar1 to Ar4 is a lower alcohol group in
C1-C5, in particular an ethanol-2 group.
Encore un autre groupe de dérivés de L'invention particufièrement préféré concerne les composés dans lesquels au moins un parmi Ar1 à Ar4 est un groupement phényle non substitué ou substitué par un groupement amino en C0-C20, de préférence en C0-C6, en particulier amino-2 phényle. Yet another particularly preferred group of derivatives of the invention relates to those compounds wherein at least one of Ar1 to Ar4 is a phenyl group unsubstituted or substituted by a C0-C20 amino group, preferably a C0-C6 amino group, especially 2-amino-phenyl
Encore un autre groupe de dérivés de L'invention particulièrement préféré concerne Les composés pour lesquels au moins un parmi Ar1 à Ar4 est un groupement hétéroaromatique à 6 membres, en particulier un radical pyridyle relié par un atome de carbone à la structure porphyrinique, en particulier 4-pyridyle, dont L'atome d'azote est éventuellement substitué par un alkyle en C1-C20. Yet another group of derivatives of the invention which is particularly preferred relates to the compounds for which at least one of Ar 1 to Ar 4 is a 6-membered heteroaromatic group, in particular a pyridyl radical connected by a carbon atom to the porphyrin structure, in particular 4-pyridyl, of which the nitrogen atom is optionally substituted with a C1-C20 alkyl.
Des dérivés de L'invention encore davantage préférés sont choisis parmi le groupe consistant de
M étant un métal de transition choisi parmi le vanadium, le molybdène et le chrome.M being a transition metal selected from vanadium, molybdenum and chromium.
Dans la description et les revendications, l'expression "métal de transition" signifie tout métal de transition tel que défini à la classification périodique des éléments dite de
Mendeleiev, en particulier publiée dans le Merck Index. Des groupes particulièrement préférés sont les groupes Vb et VIb.In the description and the claims, the term "transition metal" means any transition metal as defined in the periodic table of the so-called
Mendeleiev, especially published in the Merck Index. Particularly preferred groups are the groups Vb and VIb.
Selon une autre caractéristique de L'invention, ces nouveaux dérivés de métaux de transition peuvent être préparés par voie de synthèse à partir de produits naturels ou de produits obtenus à partir de produits naturels, comme par exemple les chlorophylles, ta chlorophylline, la phytochlorine, lthématoporphyrine et les porphyrines à partir des plantes, du pétrole, du sang ou les organes d'animaux, isolés, préparés et faits réagir dans les conditions opératoires bien connues de L'homme de l'art et qui ressortent clairement également des exemples de préparation décrits plus loin. According to another characteristic of the invention, these novel transition metal derivatives can be prepared synthetically from natural products or products obtained from natural products, for example chlorophylls, chlorophyllin, phytochlorin, lthematoporphyrin and porphyrins from plants, oil, blood or animal organs, isolated, prepared and reacted under the operating conditions well known to those skilled in the art and which are also clearly apparent from the examples of preparation described later.
Selon un deuxième aspect, la présente invention couvre également l'utilisation du dérivé organique du métal de transition précité comme principe actif pour la fabrication d'un médicament, en particulier utile dans le traitement de malades souffrant de troubles de la glycémie et autres troubles associés tels que l'hyperlipidémie et l'hypercholestérolémie, notamment des malades diabétiques. According to a second aspect, the present invention also covers the use of the organic derivative of the aforementioned transition metal as active ingredient for the manufacture of a medicament, in particular useful in the treatment of patients suffering from disorders of blood glucose and other related disorders such as hyperlipidemia and hypercholesterolemia, especially diabetic patients.
Selon un troisième aspect, la présente invention couvre encore une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un dérivé organique comprenant un métal de transition M et un dérivé porphyrinique, ledit dérivé organique ayant la formule généra le suivante
dans laquelle R1 à R8, Ar1 à Ar4 sont tels que précédemment définis, ledit dérivé organique étant incorporé dans un excipient, véhicule, ou support pharmaceutiquement acceptable.According to a third aspect, the present invention also covers a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises as active principle an organic derivative comprising a transition metal M and a porphyrin derivative, said organic derivative having the following general formula:
wherein R1 to R8, Ar1 to Ar4 are as previously defined, said organic derivative being incorporated in a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, or carrier.
Comme excipients, véhicules ou supports pharmaceutiquement acceptables, on peut utiliser tout excipient, véhicule ou support bien connus à L'homme de l'art. On peut citer par exemple, et de façon non limitative : du lactose, de L'amidon de mais, du glucose, de la gomme arabique, de L'acide stéarique ou du stéarate de magnésium, de la dextrine, du mannitol, du talc, etc. En particulier, si cela s'avère éventuellement nécessaire, on peut utiliser d'autres additifs bien connus à L'homme de t'art tels que des stabilisants, des desséchants, des liants, des tampons de pH, etc. As excipients, vehicles or pharmaceutically acceptable carriers, any excipient, vehicle or carrier well known to those skilled in the art can be used. Mention may be made, for example, and without limitation: lactose, corn starch, glucose, gum arabic, stearic acid or magnesium stearate, dextrin, mannitol, talc etc. In particular, if necessary, other additives well known to those skilled in the art such as stabilizers, desiccants, binders, pH buffers, etc., may be used.
De préférence, le métal est autre que le fer et est en particulier choisi parmi le vanadium, le molybdène et le chrome. Preferably, the metal is other than iron and is in particular chosen from vanadium, molybdenum and chromium.
Selon une variante de réalisation particulièrement avantageuse, la teneur en métal est comprise entre 0,001 et 1 mg par rapport au poids total de la composition pharmaceutique. According to a particularly advantageous embodiment, the metal content is between 0.001 and 1 mg relative to the total weight of the pharmaceutical composition.
Selon un mode de réalisation particulier à l'invention, la composition pharmaceutique est caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition à activité hypoglycémiante, ou une activité associée, en particulier une activite antihypercholestérolémiante ou antihypertriglycéridémiante. According to one particular embodiment of the invention, the pharmaceutical composition is characterized in that it is a composition with hypoglycemic activity, or an associated activity, in particular an antihypercholesterolemic or antihypertriglyceridemic activity.
Cette composition pharmaceutique peut avantageusement etre formulée sous toute forme galénique appropriée bien connue de
L'homme de l'art ; en particulier, on peut réaliser une formulation orale, notamment sous forme de comprimés, dragées, gélules, ou une formulation sous forme de soluté nasal, ou une formulation sous forme de liposomes, ou une formulation pour administration perlinguale, dosée à une teneur en métal de transition précité d'environ 0,001 à environ 1 mg. La dose habituelle journalière pour un adulte de 70 kg environ sera généralement comprise entre 0,01 mg et 2 mg, exprimée en métal.This pharmaceutical composition may advantageously be formulated in any appropriate galenical form well known to
The man of the art; in particular, an oral formulation can be produced, in particular in the form of tablets, dragees, capsules, or a formulation in the form of a nasal solution, or a formulation in the form of liposomes, or a formulation for administration perlingual, dosed with a metal content. transition of above from about 0.001 to about 1 mg. The usual daily dose for an adult of about 70 kg will generally be between 0.01 mg and 2 mg, expressed as metal.
La présente invention couvre encore, selon un autre aspect, un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore un dérive de métal de transition
M avec un composé organique de structure porphyrinique, ledit dérivé organique ayant la formule généra le suivante
dans laquelle R1 à R8 et Ar1 à Ar4 sont tels que précédemment définis, M étant avantageusement autre que le fer, ledit dérivé organique étant incorporé dans un véhicule, excipient, ou support pharmaceutiquement acceptable.According to another aspect, the present invention also covers a process for the preparation of a pharmaceutical composition, characterized in that a transition metal drift is incorporated.
M with an organic compound of porphyrinic structure, said organic derivative having the following generic formula:
wherein R1 to R8 and Ar1 to Ar4 are as previously defined, M being advantageously other than iron, said organic derivative being incorporated into a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or carrier.
Le métal est de préférence choisi parmi le vanadium, le molybdène et le chrome. The metal is preferably selected from vanadium, molybdenum and chromium.
La présente invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique d'un mammifère incluant L'être humain, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'un dérivé de métal de transition M et d'un composé organique à structure porphyrinique, ledit dérivé ayant la formule suivante
dans laquelle R1 à R8, Ar1 à Ar4 sont tels que précédemment définis, avantageusement, le métal de transition M est autre que le fer.The present invention further encompasses a method of therapeutic treatment of a mammal including humans, characterized by administering to this mammal a therapeutically effective amount of a transition metal derivative M and an organic compound of the present invention. porphyrinic structure, said derivative having the following formula
in which R1 to R8, Ar1 to Ar4 are as previously defined, advantageously, the transition metal M is other than iron.
De préférence, ce métal de transition est choisi parmi le vanadium, le chrome et le molybdène. Preferably, this transition metal is chosen from vanadium, chromium and molybdenum.
Selon une variante de réalisation préférée de ce procédé de traitement thérapeutique, on réalise un traitement hypoglycémiant, ou hypocholestérolémiant ou hypotriglycéridémiant. According to a preferred embodiment of this therapeutic treatment method, a hypoglycemic or hypocholesterolemic or hypotriglyceridemic treatment is carried out.
L'invention est basée sur la découverte inattendue que le dérivé organique du métal de transition précédemment défini présente une action similaire à l'insuline. The invention is based on the unexpected discovery that the previously defined organic transition metal derivative has a similar action to insulin.
L'invention permet donc de traiter toutes les perturbations résultant d'un dysfonctionnement du pancréas : hyperglycémie, hyperlipidémie et hypertriglycéridémie associées, ce qui permet de traiter des malades souffrant de troubles de glycémie et de troubles associés tels que l'hyperlipidémie, notamment des malades diabétiques et prédiabétiques. La dose habituelle journalière pour un adulte de 70 kg environ sera généralement comprise entre 0,01 mg et 2 mg, exprimée en métal. The invention thus makes it possible to treat all the disturbances resulting from a dysfunction of the pancreas: hyperglycemia, hyperlipidemia and hypertriglyceridemia associated, which makes it possible to treat patients suffering from glucose disorders and associated disorders such as hyperlipidemia, especially patients with diabetics and pre-diabetics. The usual daily dose for an adult of about 70 kg will generally be between 0.01 mg and 2 mg, expressed as metal.
La présente invention sera maintenant illustrée à partir de plusieurs exemples de réalisation de L'invention, donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient donc en aucune façon Limiter la portée de l'invention. Dans les exemples, comme dans le texte, tous les pourcentages sont donnés en poids, sauf indication contraire. Les structures des composés synthésisés ont été confirmèes par RMN (1H et/ou 13C) lorsque ceux-ci ne sont pas paramgnétiques, ainsi que par microanalyse. The present invention will now be illustrated from several exemplary embodiments of the invention, given merely by way of illustration and which can not in any way limit the scope of the invention. In the examples, as in the text, all percentages are by weight unless otherwise indicated. The structures of the synthesized compounds have been confirmed by NMR (1H and / or 13C) when these are not paramagnetic, as well as by microanalysis.
Exemple 1 - Synthèse d'un dérivé du molybdène, du vanadium ou du chrome selon L'invention :
Une solution de 50 ml de DMF contenant 1 g de 5,10,15, 20-tétra-(4-pyridyl)-porphyrine et 0,44 g de pentachlorure de molybdène MoCl5 est chauffée à 800C durant 8 h puis refroidie à température ambiante. Une ana lyse par chromatographie sur couche mince (CCM) sur gel de silice, éluant 15/84/1 méthanol/acétate d'éthyle/ammoniaque révélée aux UV et à L'iode montre La consommation totale de la porphyrine de départ et la formation d'un seul produit qui est la métalloporphyrine du molybdène. Après évaporation sous vide poussé du DMF et filtration sur colonne d'alumine, le produit obtenu est chlorhydraté par traitement au méthanol chlorhydrique, puis séché à nouveau. Il est ensuite mis en suspension dans l'éther, filtré sur fritté, rincé à l'éther, puis séché à l'étuve. Rendement 86 %.Example 1 Synthesis of a Molybdenum Derivative, Vanadium or Chromium According to the Invention
A solution of 50 ml of DMF containing 1 g of 5,10,15,20-tetra- (4-pyridyl) -porphyrin and 0.44 g of molybdenum pentachloride MoCl 5 is heated at 800 ° C. for 8 h and then cooled to room temperature. . An analysis by thin layer chromatography (TLC) on silica gel, eluent 15/84/1 methanol / ethyl acetate / ammonia revealed with UV and iodine shows the total consumption of the starting porphyrin and the formation of a single product which is the metalloporphyrin of molybdenum. After evaporation under high vacuum of DMF and filtration on a column of alumina, the product obtained is hydrochlorated by treatment with methanol hydrochloric acid and then dried again. It is then suspended in ether, filtered on sintered, rinsed with ether and then dried in an oven. Yield 86%.
Il est à noter que, en suivant essentiellement le même procédé, on peut préparer un dérivé de métal de transition selon
L'invention dont le métal de transition est le vanadium, en partant de ltoxytrichlorure de vanadium VOCL3 ou bien Le chrome en partant du trichlorure de chrome CrCL3.
The invention wherein the transition metal is vanadium, starting from vanadium oxychloride VOCL3 or chromium starting from chromium trichloride CrCL3.
Exemple 1 :
R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H
Ar1 = Ar2 = Ar3 = Ar4 = 4-pyridyle.Example 1
R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H
Ar1 = Ar2 = Ar3 = Ar4 = 4-pyridyl.
Par exemple, M = Molybdène avec divers ligands comme décrit dans "The Porphyrins, vol. 1, Structure and Synthesis, part
A, Edited by E. Dolphin, Academic Press Inc., 1978, chapitre 10, page 389", comme entre autres : Mo, MoOF, MoO(OAc), MoO(OPh),
MoO(OMe). Egalement M peut être le vanadium, VO, VCl2, VBr2, et aussi le chrome, CrCl, Cr(OPh)(PhOH), CrBr(Py).For example, M = molybdenum with various ligands as described in "The Porphyrins, Vol 1, Structure and Synthesis,"
A, Edited by E. Dolphin, Academic Press Inc., 1978, chapter 10, page 389 ", as among others: Mo, MoOF, MoO (OAc), MoO (OPh),
MoO (OMe). Also M may be vanadium, VO, VCl2, VBr2, and also chromium, CrCl, Cr (OPh) (PhOH), CrBr (Py).
Exemple 2 - Synthèse d'un dérivé de chrome, de vanadium ou de molybdène selon L'invention :
On dissout sous azote 2 g d'hématoporphyrine IX dans 35 ml de DMF anhydre à température ambiante, puis on introduit lentement 1,17 g d'acétyl acétonate de chrome ((acac)3Cr) dissous dans le minimum de DMF an hydre. On porte ensuite le mélange au reflux durant une nuit puis on laisse revenir à la température ambiante avant d'ajouter de l'eau. Le mélange obtenu est extrait au chloroforme, Lavé une fois par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, lavé à L'eau 2 fois puis séché sur sulfate de sodium. On évapore le solvant à l'évaporateur rotatif, puis on chromatographie le produit obtenu sur alumine neutre, éluant 95/5/0,1 éther éthylique/acétonitrile/acide trifluoroacétique.Example 2 Synthesis of a Chromium, Vanadium or Molybdenum Derivative According to the Invention
Under nitrogen, 2 g of hematoporphyrin IX are dissolved in 35 ml of anhydrous DMF at room temperature and then 1.17 g of chromium acetylacetonate ((acac) 3 Cr) dissolved in the minimum of DMF a hydrate are slowly introduced. The mixture is then refluxed overnight and allowed to warm to room temperature before adding water. The mixture obtained is extracted with chloroform, washed once with 1N aqueous hydrochloric acid solution, washed with water twice and then dried over sodium sulfate. The solvent is evaporated on a rotary evaporator, and then the product obtained is chromatographed on neutral alumina, eluting with 95/5 / 0.1 ethyl ether / acetonitrile / trifluoroacetic acid.
Après évaporation des solvants sous vide poussé, on obtient une pâte qui est triturée avec de l'éther, ce qui provoque la précipitation franche du produit. Rendement 47 %.After evaporation of the solvents under high vacuum, a paste is obtained which is triturated with ether, which causes the product to precipitate frankly. Yield 47%.
Il est à noter que, en suivant essentiellement le même procédé, on peut préparer un dérivé de métal de transition selon
L'invention dont le métal est le vanadium, en partant de l'acétyl acétonate de vanadium ((acac)3V)) ou encore en partant de L'acétal acétonate de vanadyl ((acac)2VO) ou bien le molybdène, en partant de l'acétyl acétonate de molybdényle ((acac)2MoO2) ou encore en partant de l'acétyl acétonate de molybdéne ((acac)3Mo). On peut aussi préparer ces complexes selon Adler A.D.,Longo F.R., Kampas
F. and Kim J., J. Inorg. Nuc. Chem., 1970, 32, 2443.
The invention wherein the metal is vanadium, starting from vanadium acetyl acetonate ((acac) 3V)) or starting from acetal acetonate vanadyl ((acac) 2VO) or molybdenum, starting molybdenyl acetyl acetonate ((acac) 2 MoO 2) or starting with molybdenum acetyl acetonate ((acac) 3 Mo). We can also prepare these complexes according to Adler AD, Longo FR, Kampas
F. and Kim J., J. Inorg. Nuc. Chem., 1970, 32, 2443.
Exemple 2
Ar1 = Ar2 = Ar3 = Ar4 = H
R1 = R3 = R5 = R8 = -Me.Example 2
Ar1 = Ar2 = Ar3 = Ar4 = H
R1 = R3 = R5 = R8 = -Me.
R2 = R4 = -CHOH-CH3
R6 = R7 = HOOCCH2CH2
Exemple 3 - Synthèse d'un dérivé de vanadium, de molybdène ou de chrome selon L'invention
Après démétallation de 10 g de sel trisodique de la chlorophylline cuivre, en procédant par chauffage à 950C de la solution dans 100 ml d'acide acétique et 20 ml d'acide chlorhydrique concentrée durant 4 h, puis évaporation des solvants et extraction au chloroforme, lavage à L'eau puis séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant. La chorophylline démétallée obtenue est ajoutée à 250 ml d'acide acétique glacial, puis on ajoute 7 g de sulfate de vanadyle pentahydrate (VOSO4,5H2O) et 6,8 g d'acétate de sodium. On porte au reflux durant 24 h.On ajoute ensuite 150 ml d'eau et on laisse le produit cristalliser lentement au fond du ballon 12 h à température ambiante, puis on met le ballon au frigo à 40C durant 48 h afin que le produit cristallise. Après filtration sur fritté, on lave le produit à L'eau froide jusqu'à ce que les eaux de lavage soient incolores et que le produit ne sente plus L'acide acétique. Enfin on sèche le produit à L'étuve sous vide. Rendement 35 %.R2 = R4 = -CHOH-CH3
R6 = R7 = HOOCCH2CH2
Example 3 Synthesis of a Vanadium, Molybdenum or Chromium Derivative According to the Invention
After demetallation of 10 g of trisodium salt of chlorophyllin copper, by heating the solution in 100 ml of acetic acid and 20 ml of concentrated hydrochloric acid to 950 ° C. for 4 hours, then evaporating the solvents and extracting with chloroform, washing with water then drying over sodium sulphate and evaporation of the solvent. The demetallated chorophylline obtained is added to 250 ml of glacial acetic acid and then 7 g of vanadyl sulfate pentahydrate (VOSO4.5H2O) and 6.8 g of sodium acetate are added. The mixture is refluxed for 24 hours. 150 ml of water are then added and the product is allowed to crystallize slowly at the bottom of the flask for 12 hours at room temperature, then the flask is placed in the refrigerator at 40 ° C. for 48 hours in order to crystallize the product. . After sinter filtration, the product is washed with cold water until the washings are colorless and the product no longer feels acetic acid. Finally, the product is dried in an oven under vacuum. Yield 35%.
Ces porphyrines peuvent également être synthétisées selon
Erdan J.G., Ramsey V.G., Kalenda N.W., and Hanson W.E., J. Amer.These porphyrins can also be synthesized according to
Erdan JG, Ramsey VG, NW Kalenda, and Hanson WE, J. Amer.
Chem. Soc., 1956, 78, 5844, avec V2O2(SO4)2, 13H2O.
Exemple 3 :
Ar3 = HOOCCH2 1 = Ar2 = Ar4 = H
R1 = R3 = R5 = R8 = Me
R2 = H2C:CH
R4 = Et
R6 = HOOC
R7 = HOOCCH2CH2-
En procédant de manière similaire, on prépare un dérivé correspondant de molybdène, par exemple en partant du pentachlorure de molybdène (moco5). On peut égalementpréparer un dérivé du chrome correspondant en partant par exemple du triacétate de chrome monohydrate ((CH3C00)3Cr, H2O). Il est à noter que ce dernier dérivé peut également être préparé selon Kenkichi T. et al., 1973,
Chemical Abstracts, volume 78, n 43616s.Example 3
Ar3 = HOOCCH2 1 = Ar2 = Ar4 = H
R1 = R3 = R5 = R8 = Me
R2 = H2C: CH
R4 = And
R6 = HOOC
R7 = HOOCCH2CH2-
By proceeding in a similar manner, a corresponding molybdenum derivative is prepared, for example starting from molybdenum pentachloride (moco5). A corresponding chromium derivative can also be prepared starting from, for example, chromium triacetate monohydrate ((CH 3 CO 3) 3 Cr, H 2 O). It should be noted that the latter derivative can also be prepared according to Kenkichi T. et al., 1973,
Chemical Abstracts, Vol. 78, No. 43616s.
Exemple 4 - Synthèse d'un dérivé de vanadium, de molybdène ou de chrome selon L'invention :
Dans un réacteur bicol, sous atmosphère d'azote anhydre, 500 mg de méso-tétra-(ortho-amino-phényl)-porphyrine (obtenus par
La voie de synthèse décrite par Collman J.P., Gagne R.R., Reed
C.A., Halbert T.R., Lang G., and Robinson W.T., J. Amer. Chem.Example 4 Synthesis of a Vanadium, Molybdenum or Chromium Derivative According to the Invention
In a two-phase reactor, under an anhydrous nitrogen atmosphere, 500 mg of meso-tetra- (ortho-amino-phenyl) -porphyrin (obtained by
The synthetic route described by Collman JP, Gagne RR, Reed
CA, Halbert TR, Lang G., and Robinson WT, J. Amer. Chem.
Soc., 1975, 97, 1427-1439) sont dissous dans 40 ml de THF anhydre, puis on introduit 500 mg d'oxytrichlorure de vanadium VOCl3 dissous dans 5 ml de THF anhydre et on porte au reflux. Après 6 h, on arrête le chauffage, une CCM sur silice, éluant 80/10/10 acétate d'éthyle/éther/acétonitrile, indique que la réaction a été totale.Soc., 1975, 97, 1427-1439) are dissolved in 40 ml of anhydrous THF, then 500 mg of vanadium oxytrichloride VOCl3 dissolved in 5 ml of anhydrous THF are added and refluxed. After 6 h, the heating is stopped, TLC on silica, eluent 80/10/10 ethyl acetate / ether / acetonitrile, indicates that the reaction was complete.
Le solvant est alors évaporé sous vide, et Le produit est redissous dans du chloroforme et lavé par une solution aqueuse de soude 2N.The solvent is then evaporated under vacuum, and the product is redissolved in chloroform and washed with a 2N aqueous sodium hydroxide solution.
On extrait le produit par du chloroforme, on le lave à L'eau 2 fois, puis on le sèche sur sulfate de magnésium, et on évapore à nouveau les solvants. Le produit est ensuite filtré sur fritté, lavé à L'hexane 2 fois, puis séché à L'étuve sous vide. Rendement 60 %.
Exemple 4 :
R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H
Ar1 = Ar2 = Ar3 = Ar4 = amino-2 phényl
Le métal M peut être entre autres V, VO ou VCl2 ou le molybdène ou le chrome. Dans Le cas du molybdène,on part par exemple de MoCl5. Dans le cas du chrome, on part par exemple de CrCL3. Example 4
R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H
Ar1 = Ar2 = Ar3 = Ar4 = 2-amino phenyl
The metal M can be among others V, VO or VCl2 or molybdenum or chromium. In the case of molybdenum, for example MoCl5 is used. In the case of chromium, for example, CrCL3 is used.
Exemple 5 : Essai pharmacologique - Détermination d'un effet hypoglycémiant
Par exemple avec le complexe porphyrinométallique selon l'exemple 3 (dérivé du vanadium).Example 5: Pharmacological test - Determination of a hypoglycemic effect
For example with the porphyrinometallic complex according to Example 3 (vanadium derivative).
1-INTRODUCTION
L'injection de streptozotocine par voie intraveineuse chez le rat provoque, dans les 24 h suivant L'injection, l'induc- tion d'un diabète sucré stable, irréversible et sensible à l'insuline. L'hyperglycémie consécutive peut être réduite par l'administration de substances à propriétés hypoglycémiantes. 1-INTRODUCTION
Injection of streptozotocin intravenously in rats induces, within 24 hours after injection, the induction of stable, irreversible and insulin-sensitive diabetes mellitus. Consecutive hyperglycemia may be reduced by administration of substances with hypoglycaemic properties.
2-MATERIEL ET METHODES
2-1- ANIMAUX
Des rats m les de souche Wistar (6 par lot), provenant du centre d'élevage de la Faculté de Pharmacie de Montpellier ont été utilisés dans cette étude. Les animaux sont maintenus en observation pendant 4 j avant le début des essais. En début d'essai les animaux pèsent en moyenne 180 g. Pendant la période d'observation les animaux, répartis par cage de 3, reçoivent nourriture et eau de boisson ad libitum et sont soumis à une température comprise entre 21 et 230C et à un cycle jour/obscurité de 12 h.2-MATERIAL AND METHODS
2-1- ANIMALS
Wistar strain rats (6 per batch) from the breeding center of the Faculty of Pharmacy in Montpellier were used in this study. The animals are kept under observation for 4 days before the start of the tests. At the beginning of the test the animals weigh on average 180 g. During the observation period the animals, distributed in cages of 3, receive food and drinking water ad libitum and are subjected to a temperature between 21 and 230C and a day / dark cycle of 12 h.
2-2- PRODUITS
- Induction du diabète :
Streptozotocine SIGMA
- Tampon citrate pH 4,5
- Traitement antidiabétique testé
Complexe porphyrinométallique de vanadium selon l'exemple 3 à une dose journalière de 40 mg/kg.2-2- PRODUCTS
- Induction of diabetes:
Streptozotocin SIGMA
- Citrate buffer pH 4.5
- Antidiabetic treatment tested
Porphyrinometallic vanadium complex according to Example 3 at a daily dose of 40 mg / kg.
2-3- PROTOCOLE
20 animaux d'un poids moyen de 180 g sont anesthésiés à l'éther. Une injection intraveineuse de streptozotocine est pratiquée au niveau de la veine du pénis ; une glycémie de contrôle est effectuée 72 h après l'administration de la streptozotocine seuls les animaux présentant une glycémie supérieure ou égale à 2 g (en moyenne 3,8 g/l)sont sélectionnés et soumis au traitement par la substance testée. Le complexe porphyrinométallique est administré journalièrement 7 j/7 j.2-3- PROTOCOL
20 animals with an average weight of 180 g are anesthetized with ether. An intravenous injection of streptozotocin is performed in the vein of the penis; a control glucose level is carried out 72 hours after the administration of streptozotocin only the animals having a glycemia higher or equal to 2 g (on average 3.8 g / l) are selected and subjected to the treatment by the substance tested. The porphyrinometallic complex is administered daily 7 days a week.
Le contrôle de la glycémie est effectué le matin à 9 h moment de la journée où La glycémie des rats diabétiques témoins ou traités, soumise à de grandes variations durant la journée, est La plus élevée. Des rats diabétiques ne reçoivent que l'excipient (sérum physiologique) et servent de témoins diabétiques ; enfin des rats témoins blancs" de même poids, n'ayant pas reçu d'injection de streptozotocine sont conservés afin de comparaison des consommations d'eau et de nourriture. The glycemic control is performed in the morning at 9:00 am during the day when the glycemia of the diabetic control or treated rats, subject to great variations during the day, is the highest. Diabetic rats receive only the excipient (saline) and serve as diabetic controls; finally, white control rats of the same weight, which have not received an injection of streptozotocin, are kept in order to compare consumption of water and food.
3-RESULTATS
Le contrôle quotidien de la glycémie ne nous a pas permis de mettre en évidence L'effet hypoglycémiant durant les 2 premiers jours du traitement. Une chute importante et significative de la glycémie par rapport à celle des rats témoins apparaît dès le troisième jour et se maintient les jours suivants. Celle-ci est accompagnée d'une réduction également significative de la polyphagie et de la polydipsie, les consommations de nourriture et d'eau recouvrant des va leurs tendant à se rapprocher de celles des rats témoins non diabétiques.3-RESULTS
The daily control of blood glucose did not allow us to highlight the hypoglycemic effect during the first 2 days of treatment. A significant and significant drop in blood glucose relative to that of the control rats appears from the third day and is maintained the following days. This is accompanied by a similarly significant reduction in polyphagia and polydipsia, with the consumption of food and water covering values tending to approximate those of non-diabetic control rats.
Evolution de la glycémie des animaux témoins diabétiques et traités durant les 12 j de traitement (g/l) - Va leur moyenne.Evolution of the glycemia of the diabetic control animals and treated during the 12 days of treatment (g / l) - Va their average.
JOURS J1 J2 J3 J4 J5 J6 J8 J12
TEMOINS 390 400 398 > 400 > 400 > 400 > 400 > 400
DIABETIQUES
TRAITES 380 360 120 146 125 118 108 135
*
Différence significative au seuil de 1 % - Test T de Student
Glycémie normale : 1 g
Exemple 6
Composition pharmaceutique selon L'invention en dragée
Une dragée contient par exemple une quantité équivalente à 0,3 mg de métal (V, Cr ou Mo) de l'un quelconque des dérivés porphyrinométalliques synthétisés aux exemples 1 à 4 dans un excipient comprenant par exemple 100 mg de mannitol, 25 mg d'amidon de mais et du glucose en quantité suffisante pour réaliser une dragée de 150 mg. DAYS D1 D2 D3 D4 D5 D6 D8 D8
WITNESSES 390 400 398>400>400>400>400> 400
DIABETIC
TREATIES 380 360 120 146 125 118 108 135
*
Significant difference at 1% threshold - Student's T test
Normal blood sugar: 1 g
Example 6
Pharmaceutical composition according to the invention
A dragee contains, for example, an amount equivalent to 0.3 mg of metal (V, Cr or Mo) of any of the porphyrinometallic derivatives synthesized in Examples 1 to 4 in an excipient comprising, for example, 100 mg of mannitol, 25 mg of corn starch and glucose in an amount sufficient to produce a 150 mg tablet.
Exemple 7
Composition pharmaceutique selon L'invention en gélule
Une gélule contient par exemple un e quantité équivalente à 0,05 mg de métal (V, Cr ou Mo) de l'un quelconque des dérivés porphyrinométalliques synthétisés aux exemples 1 à 4, ainsi qu'un excipient comprenant par exemple 10 mg de stéarate de magnésium, 50 mg de cellulose microcristalline et du lactose en quantité suffisante pour réaliser une gélule de 100 mg. Les gélules ainsi dosées sont ensuite enrobées de gomme arabique, d'ester de cellulose et d'oxyde de titane.Example 7
Pharmaceutical composition according to the invention in capsule
One capsule contains, for example, an amount equivalent to 0.05 mg of metal (V, Cr or Mo) of any of the porphyrinometallic derivatives synthesized in Examples 1 to 4, as well as an excipient comprising, for example, 10 mg of stearate. of magnesium, 50 mg of microcrystalline cellulose and lactose in an amount sufficient to make a 100 mg capsule. The capsules thus measured are then coated with gum arabic, cellulose ester and titanium oxide.
Exemple 8
Composition pharmaceutique selon L'invention en comprimé
Un comprimé contient par exemple une quantité équivalente à 0,1 mg de métal (V, Cr ou No) de l'un quelconque des dérivés porphyrinométalliques synthétisés aux exemples 1 à 4, ainsi qu'un excipient comprenant par exemple 20 mg d'acide stéarique, 20 mg de talc, ainsi qu'un excipient comprenant par exemple 20 mg d'acide stéarique, 20 mg de talc, 30 mg d'acide tartrique et de L'acide citrique en quantité suffisante pour réaliser un comprimé de 100 mg.
Pharmaceutical composition according to the invention in tablet
A tablet contains, for example, an amount equivalent to 0.1 mg of metal (V, Cr or No) of any of the porphyrinometallic derivatives synthesized in Examples 1 to 4, as well as an excipient comprising, for example, 20 mg of acid stearic acid, 20 mg of talc, and an excipient comprising, for example, 20 mg of stearic acid, 20 mg of talc, 30 mg of tartaric acid and citric acid in an amount sufficient to produce a 100 mg tablet.
Exemple 1:
R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H
Ar1 = Ar2 = Ar3 = Ar4 = 4-pyridile-
R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H
Ar1 = Ar2 = Ar3 = Ar4 = 4-pyridile
Exemple 2
Ar1 = Ar2 = Ar3 = Ar4 = H
R1 = R3 = R5 = R8 = CH CH3 -
R2 = R4 = -CH3CHOH
R6 = R7 = HOOCCH2CH2
Ar1 = Ar2 = Ar3 = Ar4 = H
R1 = R3 = R5 = R8 = CH CH3 -
R2 = R4 = -CH3CHOH
R6 = R7 = HOOCCH2CH2
<tb> <SEP> \h <SEP> r <SEP> :hlorophyilin
<tb> <SEP> FN <SEP> N\
<tb> <SEP> 7I
<tb> <SEP> COOH
<tb> COOH
<tb> <SEP> COOH
<tb>
Exemple 3
Ar1 = Ar2 = Ar4 = H
Ar3 = HOOCCH2
R1 = R3 = R5 = R8 = CH3
R2 = H2C:CH
R7 = HOOCCH2CH2
R6 = HOOC
R4 = CH3-CH2
<tb><SEP> FN <SEP> N \
<tb><SEP> 7I
<tb><SEP> COOH
<tb> COOH
<tb><SEP> COOH
<Tb>
Example 3
Ar1 = Ar2 = Ar4 = H
Ar3 = HOOCCH2
R1 = R3 = R5 = R8 = CH3
R2 = H2C: CH
R7 = HOOCCH2CH2
R6 = HOOC
R4 = CH3-CH2
Exemple 4
R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8
Ar1 = Ar2 = Ar3 = Ar4 = amino-2 phényl- Example 4
R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8
Ar1 = Ar2 = Ar3 = Ar4 = 2-amino-phenyl
Claims (16)
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