FR2671552A1 - Procede de preparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle. - Google Patents
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Abstract
Procédé de préparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle de formule I (CF DESSIN DANS BOPI) où - R1 représente un groupe alkyle en C1 -C4 ; - R2 représente un groupe pyridyle, phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1 -C4 , un groupe alkoxy en C1 -C4 , un groupe hydroxyle, un groupe méthylènedioxy, ou un groupe éthylènedioxy; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C4 ; caractérisé en ce que l'on fait réagir un aminothiazole avec à oxalate de dialkyle en présence d'un alcoolate de formule R4 O- M+ . où R4 est égal à R1 M+ représente un cation métallique tel que Li+ , Na+ , K+ .
Description
La présente invention, réalisée au Centre de Recherche
PIERRE FABRE MEDICAMENT, concerne un nouveau procédé de préparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle répondant à la formule générale I
dans laquelle - R1 représente un groupe alkyle en C1-C4.
PIERRE FABRE MEDICAMENT, concerne un nouveau procédé de préparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle répondant à la formule générale I
dans laquelle - R1 représente un groupe alkyle en C1-C4.
- R2 représente un groupe pyridyle, phényle ou phényle
substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en
C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe hydroxyle, un
groupe méthylênedioxy, ou un groupe éthylênedioxy.
substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en
C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe hydroxyle, un
groupe méthylênedioxy, ou un groupe éthylênedioxy.
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 .
Les thiazolyl-2 oxamates de formule I et leurs dérivés représentent une famille de produits d'intérêt pharmaceutique dans le domaine de l'allergie et de l'asthme [K.D. Hargrave et al., J. Med. Chem., 26, 1158-1163 (1983) ; H. Cousse et ai.,
Arzneim. Forsch., 36, 1391-3 (1986) ; H. Cousse et al.,
F 2.429.210 ; F.K. Hess et al., UK 2.023.580].
Arzneim. Forsch., 36, 1391-3 (1986) ; H. Cousse et al.,
F 2.429.210 ; F.K. Hess et al., UK 2.023.580].
Dans la technique antérieure précitée, les composés de formule générale I peuvent être préparés selon les deux méthodes suivantes - on fait réagir un aminothiazole de formule générale II avec un ester d'halogénure d'oxalyle de formule III selon le schéma
où
R1, R2, R3 sont définis comme ci-dessus
X représente un atome d'halogène
La réaction ci-dessus peut être effectuée en présence d'une base organique, par exemple la pyridine ou la triéthylamine, qui sert à piéger l'acide qui se forme lors de la réaction.
où
R1, R2, R3 sont définis comme ci-dessus
X représente un atome d'halogène
La réaction ci-dessus peut être effectuée en présence d'une base organique, par exemple la pyridine ou la triéthylamine, qui sert à piéger l'acide qui se forme lors de la réaction.
ou - on fait réagir thermiquement un aminothiazole de formule générale II avec un excès de diester d'acide oxalique de formule IV selon le schéma
où
R1, R2, R3 sont définis comme ci-dessus.
où
R1, R2, R3 sont définis comme ci-dessus.
La première methode présente l'inconvénient d'utiliser un ester d'halogénure d'oxalyle, puisque ces esters sont couteux, corrosifs et lacrymogènes.
La deuxième méthode nécessite des temps de réaction très longs à des températures élevées et un grand excès de diester est employé afin de minimiser la formation de produits dimères.
I1 a maintenant été découvert que l'utilisation d'une base appropriée permet de faire réagir les aminothiazoles de formule générale II avec des diesters de formule IV dans des conditions particulièrement favorables.
La présente invention a donc pour objet un nouveau procédé permettant la préparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle de formule générale I.
Le procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un aminothiazole de formule Il avec un diester de formule IV en présence d'un alcoolate de formule R4d 2 selon le schéma suivant
où
R1, R2, R3 sont définis comme ci-dessus
M+ représente un cation métallique tel que Li+,Na+,K+.
où
R1, R2, R3 sont définis comme ci-dessus
M+ représente un cation métallique tel que Li+,Na+,K+.
R4 est égal à R1.
La réaction peut être effectuée au sein d'un solvant alcoolique de formule R40H, où R4 est égal à R1, au sein d'un solvant inerte tel que le THF, ou dans un mélange de solvant alcoolique et de solvant inerte.
La réaction peut être effectuée à la température ambiante ou accélérée par simple chauffage.
La réaction est avantageusement effectuée avec au moins un équivalent de l'ester IV.
L'alcoolate R4O-M+ est, de préférence, un alcoolate de sodium et l'utilisation d'au moins un équivalent de réactif est nécessaire pour obtenir un rendement optimal.
Le procédé de 1' invention permet la synthèse des thiazolyl-2 oxamates d'alkyle à l'aide de réactifs peu onéreux et faciles a manipuler.
La réaction se fait à température ambiante avec des temps de réaction courts et donne d'excellents rendements.
Aussi, le procédé décrit permet des synthèses industrielles économiques et d'une efficacité surprenante.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. L'exemple 1 est un essai comparatif entre le procédé décrit et la technique antérieure utilisant oxalate de diéthyle. Le tableau de l'exemple 1 illustre les avantages remarquables du procédé de 1' invention.
Exemple 1 ((nvridyl-2)-4 thiazolyl-2)1 oxamate d'éthyle composé 1 ; R1 = éthyle, R2 = pyridyl-2, R3 = H.
On ajoute 13,7 g (0,1 mole) d'oxalate de diéthyle à une suspension de 8,86 g (0,05 mole) de (pyridyl-2)-4 amino-2 thiazole dans 60 ml de THF. On agite à température ambiante et on ajoute 34 ml d'une solution éthanolique d'éthylate de sodium 2N (0,068 mole). Après 1,5 heures, on ajoute une solution aqueuse d'acide acétique et on filtre et lave les cristaux beige. Le produit obtenu est dissous dans de l'acétone et précipité par l'addition d'eau, puis filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 12,75 g du composé 1.
Rendement : 92 %
P.F. : 141-1420C.
P.F. : 141-1420C.
La préparation du composé 1 est décrite par F.K. Hess et al.,
UK 2.023.580.
UK 2.023.580.
Le tableau ci-dessous résume les parametres principaux des deux méthodes d'obtention du composé 1.
<tb>
<SEP> Procédé <SEP> de <SEP> Technique
<tb> <SEP> l'invention <SEP> antérieure
<tb> Ratio <SEP> oxalate <SEP> de
<tb> diéthyle/amino-2 <SEP> 1.5 <SEP> ml/l <SEP> g <SEP> 25 <SEP> ml/l <SEP> g
<tb> thiazole
<tb> Température <SEP> de
<tb> la <SEP> réaction <SEP> <SEP> ambiante <SEP> 125 <SEP> 0C <SEP>
<tb> Temps <SEP> de <SEP> réaction <SEP> 1,5 <SEP> heures <SEP> 20 <SEP> heures
<tb> Rendement <SEP> 92 <SEP> % <SEP> 64 <SEP> %
<tb> Exemple 2 (p-Méthoxyphényl-4 thiazolyl-2) oxamate de tertiobutyle composé 2 ; R1 = tButyle, R2 = Méthoxyphényl-4, R3 = H.
<tb> <SEP> l'invention <SEP> antérieure
<tb> Ratio <SEP> oxalate <SEP> de
<tb> diéthyle/amino-2 <SEP> 1.5 <SEP> ml/l <SEP> g <SEP> 25 <SEP> ml/l <SEP> g
<tb> thiazole
<tb> Température <SEP> de
<tb> la <SEP> réaction <SEP> <SEP> ambiante <SEP> 125 <SEP> 0C <SEP>
<tb> Temps <SEP> de <SEP> réaction <SEP> 1,5 <SEP> heures <SEP> 20 <SEP> heures
<tb> Rendement <SEP> 92 <SEP> % <SEP> 64 <SEP> %
<tb> Exemple 2 (p-Méthoxyphényl-4 thiazolyl-2) oxamate de tertiobutyle composé 2 ; R1 = tButyle, R2 = Méthoxyphényl-4, R3 = H.
On ajoute 20,4 g (0,1 mole) d'oxalate de ditertiobutyle à une suspension de 10.3 g (0,05 mole) de (p-méthoxyphényl-4) amino-2 thiazole dans 250 ml de THF. On agite à température ambiante et on ajoute 7,9 g (0,08 mole) de tertiobutylate de sodium. Après 3 heures 1/2, on verse le mélange réactionnel dans 160 ml d'acide acétique 1N et on agite 30 minutes.
On élimine azéotropiquement l'excès d'oxalate de dîtertiobutyle, on filtre les cristaux que l'on lave à l'eau.
Le produit obtenu est dissous dans 700 ml d'acétone, précipité à l'eau, filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 13,88 g du composé 2.
Rendement : 83 %
P.F. : 167-168 C.
P.F. : 167-168 C.
Exemple 3 p-M*thoxyphny1-4 thiazolyl-21 oxalate d'éthyle : composé 3
R1 = éthyle, R2 = méthoxyphényl-4, R = H.
R1 = éthyle, R2 = méthoxyphényl-4, R = H.
3
On ajoute 13,7 ml (0,1 mole) d'oxalate de diéthyle à une suspension de 10,3 g (0,05 mole) de (p-méthoxyphényl-4) amino-2 thiazole dans 150 ml d'éthanol. On ajoute 34 ml d'une solution éthanolique d'éthyle de sodium 2N (0,068 mole) et on agite a température ambiante pendant 1 heure 1/2. On ajoute une solution aqueuse d'acide acétique et on filtre et lave les cristaux beige.
On ajoute 13,7 ml (0,1 mole) d'oxalate de diéthyle à une suspension de 10,3 g (0,05 mole) de (p-méthoxyphényl-4) amino-2 thiazole dans 150 ml d'éthanol. On ajoute 34 ml d'une solution éthanolique d'éthyle de sodium 2N (0,068 mole) et on agite a température ambiante pendant 1 heure 1/2. On ajoute une solution aqueuse d'acide acétique et on filtre et lave les cristaux beige.
Le produit obtenu est dissous dans de l'acétone et précipité par l'addition d'eau. On filtre le produit qui est ensuite séché pour donner 14,5 g de composé 3.
Rendement : 95 %
P.F. : 168-169 C.
P.F. : 168-169 C.
Le tableau ci-après résume les principaux produits synthétisés d'une manière analogue qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
<tb> Composé <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Temps <SEP> de <SEP> Rdt <SEP> P.F.
<tb> <SEP> réaction <SEP> % <SEP> ( <SEP> C) <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> Et <SEP> 2-pyridyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 92 <SEP> 141-2
<tb> <SEP> 2 <SEP> tBu <SEP> 4-MeO.C6H4 <SEP> H <SEP> 3 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 83 <SEP> 167-8
<tb> <SEP> 3 <SEP> Et <SEP> 4-MeO.C6H4 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 95 <SEP> 168-9
<tb> <SEP> 4 <SEP> Et <SEP> C <SEP> H5 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 91 <SEP> 158-9
<tb> <SEP> 5 <SEP> Et <SEP> C6H5 <SEP> Me <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 93 <SEP> 148-9
<tb> <SEP> 6 <SEP> Et <SEP> 4-F. <SEP> C6H4 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 94 <SEP> 222-3
<tb> <SEP> 7 <SEP> Et <SEP> 4-HO.C6H4 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 92 <SEP> 232-3
<tb> <SEP> 8 <SEP> Et <SEP> 4-MeC6H4 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 93 <SEP> 170-1
<tb> <SEP> 9 <SEP> Et <SEP> 3,4(MeO)2.C6H3 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 89 <SEP> 131-2
<tb> <SEP> 10 <SEP> Et <SEP> 3,4(OCH2CH2O).C6H3 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 91 <SEP> 205-6
<tb> <SEP> 11 <SEP> Me <SEP> 4-MeO.C6H4 <SEP> H <SEP> 3 <SEP> H <SEP> 93 <SEP> 178-9
<tb> <SEP> 12 <SEP> nBu <SEP> 4-MeO.C6H4 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 96 <SEP> ! <SEP> 145-6
<tb>
<tb> <SEP> réaction <SEP> % <SEP> ( <SEP> C) <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> Et <SEP> 2-pyridyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 92 <SEP> 141-2
<tb> <SEP> 2 <SEP> tBu <SEP> 4-MeO.C6H4 <SEP> H <SEP> 3 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 83 <SEP> 167-8
<tb> <SEP> 3 <SEP> Et <SEP> 4-MeO.C6H4 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 95 <SEP> 168-9
<tb> <SEP> 4 <SEP> Et <SEP> C <SEP> H5 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 91 <SEP> 158-9
<tb> <SEP> 5 <SEP> Et <SEP> C6H5 <SEP> Me <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 93 <SEP> 148-9
<tb> <SEP> 6 <SEP> Et <SEP> 4-F. <SEP> C6H4 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 94 <SEP> 222-3
<tb> <SEP> 7 <SEP> Et <SEP> 4-HO.C6H4 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 92 <SEP> 232-3
<tb> <SEP> 8 <SEP> Et <SEP> 4-MeC6H4 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 93 <SEP> 170-1
<tb> <SEP> 9 <SEP> Et <SEP> 3,4(MeO)2.C6H3 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 89 <SEP> 131-2
<tb> <SEP> 10 <SEP> Et <SEP> 3,4(OCH2CH2O).C6H3 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 91 <SEP> 205-6
<tb> <SEP> 11 <SEP> Me <SEP> 4-MeO.C6H4 <SEP> H <SEP> 3 <SEP> H <SEP> 93 <SEP> 178-9
<tb> <SEP> 12 <SEP> nBu <SEP> 4-MeO.C6H4 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> 96 <SEP> ! <SEP> 145-6
<tb>
Claims (6)
1) Un procédé de préparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle de formule I
où - R1 représente un groupe alkyle en C1-C4 - R2 représente un groupe pyridyle, phényle ou phényle
substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en
C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe hydroxyle, un
groupe méthylènedioxy, ou un groupe éthylènedioxy - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 caractérisé en ce que l'on fait réagir un aminothiazole de formule II
où R2, R3 sont définis comme ci-dessus avec un diester de formule IV R102C.CO2Rl IV où R1 est défini comme ci-dessus en présence d'un alcoolate de formule R4O-M+ où R4 est égal à R1
represente un cation métallique tel que Li+, Na+, K+.
2) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on emploie l'oxalate de dialkyle de formule IV R1O2C. CO R
IV où
R1 est défini comme ci-dessus à raison de 1 à 3 moles par mole d'aminothiazole Il de départ.
3) Procédé selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'alcoolate R4O-M+, où R4 et EX sont définis comme ci-dessus, est employé à raison de 1 à 3 moles par mole d'aminothiazole II de départ.
4) Procédé selon les revendications 1 à 3 caractérisé en ce que I' alcoolate de formule R4O-M+# est un alcoolate de sodium.
5) Procédé selon les revendications 1 à 4 caractérise en ce que le solvant utilisé est, isolement ou en mélange, un solvant inerte tel que le TTIF ou un solvant alcoolique de formule R4OH, R4 étant égal à R1.
6) Procédé selon les revendications 1 à 5 caractérisé en ce que la réaction est effectuée à la température ambiante.
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|---|---|---|---|
| FR9100364A FR2671552B1 (fr) | 1991-01-15 | 1991-01-15 | Procede de preparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle. |
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| FR2671552B1 FR2671552B1 (fr) | 1993-05-07 |
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| FR (1) | FR2671552B1 (fr) |
| WO (1) | WO1992012972A1 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004005372A1 (fr) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | General Electric Company | Polycarbonates resistants aux intemperies comprenant des unites structurales d'oxanilide, procede et articles fabriques a partir de ces polycarbonates |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2023580A (en) * | 1978-06-27 | 1980-01-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | 4-substituted thiazole oxamic acids and esters and salts thereof |
| EP0006368A1 (fr) * | 1978-06-19 | 1980-01-09 | Pierre Fabre S.A. | Dérivés de phényl-4 thiazolyl-2 oxamate, procédé pour leur préparation et leur application dans le traitement de l'asthme |
-
1991
- 1991-01-15 FR FR9100364A patent/FR2671552B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-14 WO PCT/FR1992/000024 patent/WO1992012972A1/fr active Application Filing
Patent Citations (2)
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| EP0006368A1 (fr) * | 1978-06-19 | 1980-01-09 | Pierre Fabre S.A. | Dérivés de phényl-4 thiazolyl-2 oxamate, procédé pour leur préparation et leur application dans le traitement de l'asthme |
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| WO2004005372A1 (fr) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | General Electric Company | Polycarbonates resistants aux intemperies comprenant des unites structurales d'oxanilide, procede et articles fabriques a partir de ces polycarbonates |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2671552B1 (fr) | 1993-05-07 |
| WO1992012972A1 (fr) | 1992-08-06 |
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