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FR2647676A1 - New pyridazinone derivatives, processes for preparing them and medicaments containing them which are useful, in particular, as aldose reductase inhibitors - Google Patents

New pyridazinone derivatives, processes for preparing them and medicaments containing them which are useful, in particular, as aldose reductase inhibitors Download PDF

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FR2647676A1
FR2647676A1 FR8907409A FR8907409A FR2647676A1 FR 2647676 A1 FR2647676 A1 FR 2647676A1 FR 8907409 A FR8907409 A FR 8907409A FR 8907409 A FR8907409 A FR 8907409A FR 2647676 A1 FR2647676 A1 FR 2647676A1
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FR
France
Prior art keywords
sep
lower alkyl
formula
new compounds
compounds according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
FR8907409A
Other languages
French (fr)
Inventor
Nicole Bru-Magniez
Michele Launay
Jean-Marie Teulon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UNION PHARMA SCIENT APPL
Original Assignee
UNION PHARMA SCIENT APPL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UNION PHARMA SCIENT APPL filed Critical UNION PHARMA SCIENT APPL
Priority to FR8907409A priority Critical patent/FR2647676A1/en
Publication of FR2647676A1 publication Critical patent/FR2647676A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

The invention relates to new compounds of formulae: in which: - R1 and R2 represent a hydrogen atom, a lower alkyl, an aryl or aryl(lower alkyl) which may be substituted with a lower alkyl, a halogen, a trifluoromethyl, a methoxy, a methylthio, a methylenedioxy group or a nitro, or R1 and R2 together form a non-aromatic C3-C7 carbon ring, a nitrogenous heterocycle such as pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole or pyrazole, a saturated or unsaturated oxygen-containing heterocycle such as pyran or furan or a saturated or unsaturated sulphur-containing heterocycle such as thiopyran or thiophene, it being possible for this heterocycle to be unsubstituted or substituted with a halogen or a lower alkyl; - R3 and R4 represent a hydrogen atom, a lower alkyl, a halogen, a trifluoromethyl, a methoxy, a methylthio or a nitro, or R3 and R4 together form a methylene dioxy group; - R5 represents hydrogen, a lower hydroxyalkyl, a (lower alkanoyl)oxy(lower alkyl) or a lower amino alkyl; - Z is a heterocycle such as pyridine, thiazole, benzothiazole, benzimidazole or quinoline, which may be unsubstituted or substituted with a halogen or a lower alkyl. Lower alkyl is understood to mean a linear or branched or cyclic chain of 1 to 5 carbon atoms. Aldose reductase inhibitors. Treatment of certain complications of diabetes.

Description

Nouveaux derives de pyridazinone, leurs Procédés de
preparation. medicacents les contenant, utiles notamment
comme inhibiteurs de l'aldose réductase
La présente invention concerne des dérivés de pyridazinone de formule (I) ou (Ia). Elle concerne également les procedés de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique.New pyridazinone derivatives, their methods of
preparation. medicacents containing them, useful in particular
as inhibitors of aldose reductase
The present invention relates to pyridazinone derivatives of formula (I) or (Ia). It also relates to the processes for preparing said products and their applications in therapy.

Les nouveaux composes selon 5'invention sont choisis parmi l'ensemble constitué par les composés de formule genérale (I) ou (Ia):

Figure img00010001

dans lesquelles -R1 et R2 représentent l'atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un aryle ou arylaîkyle inférieur qui peuvent être substitués par un alkyle inférieur, un halogène, un trifluorométhyle, un méthoxy, un méthylthio, un groupement trifluorométhyle, un méthoxy, un méthylthio, un groupement méthylènedioxy ou un nitro ou R1 et R2 forment ensemble un cycle carboné non aromatique en C3-C7, un hétérocyle azoté comme la pyridine, la pyrazine, la pyrimidine, la pyridazine, l'indole, ou le pyrazole, un hétérocycle soufré saturé ou non tel que le thiophène ou le thiopyranne, un hétérocyle oxygéné saturé ou non tel que le furanne ou le pyranne, cet hétérocyle pouvant ou non être substitué par un halogène ou un alkyle inférieur.The new compounds according to the invention are chosen from the group consisting of the compounds of general formula (I) or (Ia):
Figure img00010001

in which -R 1 and R 2 are hydrogen, lower alkyl, aryl or lower arylaryl which may be substituted by lower alkyl, halogen, trifluoromethyl, methoxy, methylthio, trifluoromethyl, methoxy , a methylthio, a methylenedioxy group or a nitro or R1 and R2 together form a non-aromatic C3-C7 carbon ring, a nitrogenous heterocycle such as pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, or pyrazole, a saturated or unsaturated sulfur heterocycle such as thiophene or thiopyran, a saturated or unsaturated oxygenated heterocyle such as furan or pyran, this heterocyl may or may not be substituted by a halogen or a lower alkyl.

-R3 et R4 représentent l'atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un halogène, un trifluoromethyle, tfl. methoxy, un méthylthio ou un nitro ou R3 et R4 forment ensemble un groupement méthylène dioxy.R 3 and R 4 represent hydrogen atom, lower alkyl, halogen, trifluoromethyl, tfl. methoxy, methylthio or nitro or R3 and R4 together form a methylene dioxy group.

- R5 représente l'hydrogene, un hydroxyalkyle inférieur, un (alkanoyl inférieur) oxyalkyle inférieur ou un aminoalkyle inférieur.R 5 represents hydrogen, a lower hydroxyalkyl, a lower (lower alkanoyl) oxyalkyl or a lower aminoalkyl.

-Z est un hetérocycle tel que la pyridine, le thiazole, le benzothiazole. le benzimidazole ou la quinoline, pouvant ou non être substitué par un halogène ou un alkyle inférieur.Z is a heterocycle such as pyridine, thiazole, benzothiazole. benzimidazole or quinoline, which may or may not be substituted by halogen or lower alkyl.

Ainsi que leurs sels d'addition, en particulier leurs sels non toxiques d'addition.As well as their addition salts, in particular their non-toxic addition salts.

Les sels d'addition des composés de formule (I) ou (Ia) peuvent s'obtenir suivant une méthode connue en soi par réaction de ces composés avec: -Une base minérale ou organique quand R5=H. Parmi les bases utilisables à cet effet, on citera de façon non limitative l'hydroxyde de sodium, de potassium, de calcium, d'aluminium ou de cuivre, l'ammoniaque, la pyridine, la triéthylamine, la dicyclohexylamine, la triéthanolamine, la trométhacine, la lysine -Un acide minéral ou organique pour les composés comportant une fonction basique. Parmi les acides utilisables à cet effet, on citera de façon non limitative les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, 4-toluène sulfonique, méthane sulfonique, cyclohexyl sulfamique, oxalique, succinique, formique, fumarique, maleique, citrique, aspartique, ci@@amique, lytique, g1utique, N-acétyl aspartique, N-acétyl glutamique, ascorbique, malique, benzolque, nicotinique et acétique. The addition salts of the compounds of formula (I) or (Ia) can be obtained according to a method known per se by reaction of these compounds with: - A mineral or organic base when R5 = H. Among the bases that may be used for this purpose, mention may be made, without limitation, of sodium, potassium, calcium, aluminum or copper hydroxide, ammonia, pyridine, triethylamine, dicyclohexylamine, triethanolamine, tromethacin, lysine - A mineral or organic acid for compounds with a basic function. Among the acids that may be used for this purpose, mention may be made, in a nonlimiting manner, of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, 4-toluenesulphonic, methanesulfonic, cyclohexylsulfamic, oxalic, succinic, formic, fumaric, maleic, citric, and aspartic acids. Amicylic, lytic, glyotic, N-acetyl aspartic, N-acetyl glutamic, ascorbic, malic, benzoic, nicotinic and acetic.

D'autres modes de réalisation avantageux des composés de formules (I) ou (la) font l'objet de sous revendications qui sont incorporées ici par référence. Other advantageous embodiments of the compounds of formulas (I) or (Ia) are the subject of the claims which are incorporated herein by reference.

Dans la description et les revendications, on entend par alkyle ou alkanoyl inférieur une chaîne de 1 à 5 atomes de carbone linéaire, ramifiée ou cyclique.  In the description and the claims, the term alkyl or lower alkanoyl is understood to mean a linear, branched or cyclic chain of 1 to 5 carbon atoms.

Les composés de formules (I) ou (Ia) selon l'invention dans lesquels R r H peuvent etre synthétisés par hydrolyse en milieu basique ou acide d'esters de formule (II) ou (IIa):

Figure img00030001
The compounds of formulas (I) or (Ia) according to the invention in which R r H can be synthesized by hydrolysis in a basic or acidic medium of esters of formula (II) or (IIa):
Figure img00030001

Formule (II) Formule (lia) dans lesquelles
R1. R2,et Z sont définis comme ci-dessus, R étant un groupement alkyle inférieur.Formula (II) Formula (IIa) in which
R1. R2, and Z are defined as above, R being a lower alkyl group.

Les composés de formules (II) ou (IIa) pourront etre synthétisés selon les schémas suivants
L'action d'un anhydride malique de formule (III) généralement connu, dont on peut trouver la méthode de synthèse
par exemple dans les références
R.K. Hill J. Org. Chem. 1961 26, 4745-6
L. Denivelle et D. Razavi Compt. rend. Acad. Sci. Paris 1953, 237, 570-2

Figure img00030002
The compounds of formulas (II) or (IIa) can be synthesized according to the following schemes
The action of a malic anhydride of formula (III) which is generally known, the method of synthesis of which can be found
for example in references
RK Hill J. Org. Chem. 1961, 26, 4745-6
L. Denivelle and D. Razavi Compt. makes. Acad. Sci. Paris 1953, 237, 570-2
Figure img00030002

Formule (III) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-essus. sur un phosphorane de formule (IV)

Figure img00040001
Formula (III) wherein R1 and R2 are defined as above. on a phosphorane of formula (IV)
Figure img00040001

Formule (IV) dans laquelle R est défini comme ci-dessus mais optimalement un groupement éthyle ou t-butyle,conduit, selon un procédé décrit dans la littérature dans la référence RA. Massy-Westropp et M.F. Price ; Aust. J. Chem, 1980, 13(2).  Formula (IV) in which R is defined as above but optimally an ethyl or t-butyl group, conducted, according to a method described in the literature in reference RA. Massy-Westropp and M. F. Price; Aust. J. Chem, 1980, 13 (2).

333-341 aux composés de formule (V)

Figure img00040002
333-341 to compounds of formula (V)
Figure img00040002

Formule (V) dans laquelle R1, R2 et R sont définis comme ci-dessus. Formula (V) wherein R1, R2 and R are defined as above.

Les dérivés de formule (V) réagissent avec l'hydrate d'hydrazine par chauffage en milieu alcoolique pour conduire à des composés de formule (VI)

Figure img00040003
The derivatives of formula (V) react with hydrazine hydrate by heating in an alcoholic medium to yield compounds of formula (VI)
Figure img00040003

Formule (VI) dans laquelle R1, R2 et R sont définis comme ci-dessus.Formula (VI) wherein R1, R2 and R are defined as above.

Par réaction par transfert de phase en présence par exemple de bromure de tétrabutyl ammonium des dérivés de formule (VI) sur des composés halogénes de formules (Vil) ou (VIIa)

Figure img00050001
By reaction by phase transfer in the presence for example of tetrabutylammonium bromide derivatives of formula (VI) on halogen compounds of formulas (VII) or (VIIa)
Figure img00050001

Formule (VII) Formule (VIIa) dans lesquelles R3, R4 et Z sont définis comme ci-dessus, X étant un atome d'halogène (chlore ou brome) on obtiendra les dérivés de formule (II) ou (IIa).  Formula (VII) Formula (VIIa) in which R3, R4 and Z are defined as above, X being a halogen atom (chlorine or bromine) the derivatives of formula (II) or (IIa) will be obtained.

Les dérivés de formule (V) peuvent également réagir par chauffage dans un solvant alcoolique ou dans le toluène ou le xylène avec des benzylhydrazines de formule (VIII)

Figure img00050002
The derivatives of formula (V) may also be reacted by heating in an alcoholic solvent or in toluene or xylene with benzylhydrazines of formula (VIII)
Figure img00050002

Formule (VIII) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, pour conduire directement aux composés de formule (II). Formula (VIII) wherein R3 and R4 are defined as above, to lead directly to the compounds of formula (II).

On peut trouver les méthodes . de préparation des benzylhydrazines de formule (VIII) dans les références
H.A. Iorio et R. Landi Vittory ; il Farmaco Ed. Sc. 1963, XVIII (6), 453-464
Brevet ES 8605246.We can find the methods. for preparing benzylhydrazines of formula (VIII) in the references
HA Iorio and R. Landi Vittory; Farmaco Ed. Sc. 1963, XVIII (6), 453-464
Patent ES 8605246.

Les composés de formules (I) ou (Ia) selon l'invention dans lesquels R5 est different de H peuvent être synthétisés soit par transestérification en milieu basique d'esters de formule (II) ou (ira), soit par estérification des composés de formule (I) ou (Ia) pour lesquels R5 = H par les alcools correspondants selon des méthodes connues en soi. The compounds of formulas (I) or (Ia) according to the invention in which R5 is different from H can be synthesized either by transesterification in basic medium of esters of formula (II) or (ira), or by esterification of the compounds of formula (I) or (Ia) for which R5 = H by the corresponding alcohols according to methods known per se.

Selon l'invention, on propose aussi des compositions phsrmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formules (I) ou (Ia) ou un de ses sels non toxiques d'addition. According to the invention, there is also provided polymeric compositions, characterized in that they contain, in association with a physiologically acceptable excipient, at least one compound of formulas (I) or (Ia) or a non-toxic salt thereof. addition.

L'invention fournit encore des compositions thérapeutiques pour le traitement des troubles périphériques consécutifs au diabète, en particulier atteintes oculaires secondaires au diabète, neuropathies, néphropathies, caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formules (I) ou (Ia) ou un de ses sels non toxiques d'addition. The invention also provides therapeutic compositions for the treatment of peripheral disorders consecutive to diabetes, in particular ocular lesions secondary to diabetes, neuropathies, nephropathies, characterized in that they contain, in association with a physiologically acceptable excipient, at least one compound of formula (I) or (Ia) or one of its non-toxic addition salts.

L'invention concerne encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu on incorpore au moins un composé de formules (I) ou (ira) ou un de ses sels non toxiques d'addition dans un excipient, véhicule ou support physiologiquement acceptable. De préférence, on prépare une composition pharmaceutique pour le traitement des troubles périphériques consécutifs au diabète en particulier atteintes oculaires secondaires au diabète, neuropathies, néphropathies. The invention also relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition, characterized in that at least one compound of formula (I) or (ira) or one of its non-toxic addition salts is incorporated into an excipient, vehicle or physiologically acceptable carrier. Preferably, a pharmaceutical composition is prepared for the treatment of peripheral disorders consecutive to diabetes, in particular ocular lesions secondary to diabetes, neuropathies, nephropathies.

D'autres caracteristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration.  Other features and advantages of the invention will be better understood on reading which will follow of some examples of preparation which are in no way limitative but which are given by way of illustration.

Exemple 1 3,4-diméthyl 5-oxo 2,5-dihydrofuran-2-ylidène acétate de t-butyle
Formule (V) R1 = R2 = CH3, R = t-butyle selon le mode opératoire donné dans Aus. J. Chem., 1980, 33(2), 333-341, 57,2g d'anhydride 2,3-diméthyl malé@que en solution dans 1,31 de benzène sont traités par 170,7g de t-butoxy carbonyl méthylène triphényl phosphorane. La solution obtenue est portée au reflux pendant 4,5 heures puis le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris à l'ether, l'insoluble éliminé et le filtrat après concentration est filtré sur colonne de silice (éluant: ether/ether de pétrole-60/40). On obtient ainsi 101g de 3,4-diméthyl 5-oxo 2,5-dihydrofuran-2-ylidène acétate de t-butyle de point de fusion F= 74-76'C
Selon le mode opératoire de i'exemple 1 mais à partir des anhydrides correspondants, les composés suivants de formule (V) pour lesquels R: t-butyl ont été synthétisés:

Figure img00070001
Example 1 t-Butyl 3,4-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-ylidene acetate
Formula (V) R1 = R2 = CH3, R = t-butyl according to the procedure given in Aus. J. Chem., 1980, 33 (2), 333-341, 57.2 g of 2,3-dimethyl maleic anhydride dissolved in 1.31 of benzene are treated with 170.7 g of t-butoxycarbonyl methylene. triphenyl phosphorane. The resulting solution is refluxed for 4.5 hours and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is taken up in ether, the insoluble material removed and the filtrate after concentration is filtered on a silica column (eluent: ether / petroleum ether-60/40). 101 g of t-butyl 3,4-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-ylidene acetate are thus obtained with a melting point of F = 74.degree.-76.degree.
According to the procedure of Example 1 but from the corresponding anhydrides, the following compounds of formula (V) for which R: t-butyl were synthesized:
Figure img00070001

<tb> exemple <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> mp( C)
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Phe <SEP> huile
<tb> <SEP> 3 <SEP> H <SEP> 4-Me <SEP> Phe <SEP> huile
<tb> <SEP> 4 <SEP> Me <SEP> Phe <SEP> CH2 <SEP> huile
<tb> <SEP> 5 <SEP> Phe <SEP> CH2 <SEP> Me <SEP> huile
<tb> <SEP> 6 <SEP> CH=CH-N=CH <SEP> + <SEP> CH=N-CH=CH <SEP> huile
<tb> <SEP> 7 <SEP> H <SEP> 4-Br <SEP> Phe <SEP> 124
<tb>

Figure img00080001
<tb> example <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> mp (C)
<tb><SEP> 2 <SEP> H <SEP> Phe <SEP> oil
<tb><SEP> 3 <SEP> H <SEP> 4-Me <SEP> Phe <SEP> Oil
<tb><SEP> 4 <SEP> Me <SEP> Phe <SEP> CH2 <SEP> oil
<tb><SEP> 5 <SEP> Phe <SEP> CH2 <SEP> Me <SEP> oil
<tb><SEP> 6 <SEP> CH = CH-N = CH <SEP> + <SEP> CH = N-CH = CH <SEP> Oil
<tb><SEP> 7 <SEP> H <SEP> 4-Br <SEP> Phe <SEP> 124
<Tb>
Figure img00080001

<tb> 8 <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> Phe <SEP> 123
<tb> 9 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> Phe <SEP> huile
<tb> 10 <SEP> H <SEP> 4-MeO <SEP> Phe <SEP> 102
<tb> 11 <SEP> H <SEP> 3.4-méthylène <SEP> huile
<tb> <SEP> dioxy <SEP> Phe
<tb> 12 <SEP> Me <SEP> H <SEP> 110
<tb> 13 <SEP> -(CH2)4- <SEP> 100
<tb> 14 <SEP> -(CH2)3- <SEP> huile
<tb> 15 <SEP> Phe <SEP> Phe <SEP> 144
<tb>
Exemple 16 [5-oxo 5,7-dihydro furo(3,4-b)pyridin-7-ylidène] acétate de t-butyle
Formule (V) R1-R2 = N=CH-CH=CH, R = t-butyle
On chauffe à reflux durant 6 h une solution de 6,4 g d'anhydride pyridine 2,3-dicarboxylique et 17,2 g de t-butoxy carbonyl méthylène triphényl phosphorane dans 140 ml'de benzène.<tb> 8 <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> Phe <SEP> 123
<tb> 9 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> Phe <SEP> Oil
<tb> 10 <SEP> H <SEP> 4-MeO <SEP> Phe <SEP> 102
<tb> 11 <SEP> H <SEP> 3.4-Methylene <SEP> Oil
<tb><SEP> dioxy <SEP> Phe
<tb> 12 <SEP> Me <SEP> H <SEP> 110
<tb> 13 <SEP> - (CH2) 4- <SEP> 100
<tb> 14 <SEP> - (CH2) 3- <SEP> oil
<tb> 15 <SEP> Phe <SEP> Phe <SEP> 144
<Tb>
Example 16 [5-oxo-5,7-dihydro-furo (3,4-b) pyridin-7-ylidene] t-butyl acetate
Formula (V) R1-R2 = N = CH-CH = CH, R = t-butyl
A solution of 6.4 g of pyridine 2,3-dicarboxylic anhydride and 17.2 g of t-butoxycarbonyl methylene triphenylphosphorane in 140 ml of benzene is refluxed for 6 hours.

Le benzène est ensuite évaporé sous vide et le résidu obtenu est repris par de l'éther éthylique. L'insoluble formé alors est filtré et le filtrat concentré sous vide. L'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice (éluant: éther éthyliqueéther de pétrole 60-40). On récupère sous forme d'une huile qui cristallise 5,3g du mélange des deux isomères: [5-oxo 5,7-dihydro furo(3,4-b)pyridin-7-ylidène acétate de t-butyle et [7-oxo 5,7-dihydro furo(3,4-b)pyridin-5-ylidénel acétate de t-butyle.The benzene is then evaporated under vacuum and the residue obtained is taken up in ethyl ether. The insoluble matter then formed is filtered and the filtrate concentrated under vacuum. The oil obtained is chromatographed on silica gel (eluent: ether ethyl petroleum ether 60-40). It is recovered as an oil which crystallizes 5.3 g of the mixture of the two isomers: t-butyl [5-oxo-5,7-dihydro-furo (3,4-b) pyridin-7-ylidene acetate and [7- oxo 5,7-dihydro furo (3,4-b) pyridin-5-ylidenel t-butyl acetate.

Par une nouvelle filtration sur silice on sépare les deux isomères, et on obtient ainsi le ES-oxo 5,7-dihydro furo(3,4-b)pyridin-7-ylidéne acétate de t-butyle F: 122 C.The two isomers are separated by a new filtration on silica, thus obtaining t-butyl ES-oxo 5,7-dihydro furo (3,4-b) pyridin-7-ylide acetate F: 122 C.

Exemple 17 [7-oxo 5,7-dihydro furo(3,4-b)pyridin-5-ylidéne acétate de t-butyle
Formule (V) R1-R2 a CH:CH-CH:N, R = t-butyle
Par la filtration sur silice de l'exemple précédent on obtient sous forme d'huile qui cristallise le [7-oxo 5,7-dihydro furo(3,4-b)pyridin-5-ylidène] acétate de t-butyle
Exemple 18 [4,5-diméthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl3 acétate de t-butyle
Formule (VI) R1 = R2 = CH3, R = t-butyle 101g de 3,4-diméthyl 5-oxo 2,5-dihydrofuran-2-ylidène acétate de t-butyle obtenus à l'exemple 1 sont dissous dans 700 ml de méthoxy-2 éthanol et traites par 46,2 ml d'hydrate d'hydrazine.Example 17 t-Butyl [7-oxo-5,7-dihydro-furo (3,4-b) pyridin-5-ylide) acetate
Formula (V) R 1 -R 2 a CH: CH-CH: N, R = t-butyl
By filtration on silica of the previous example is obtained in the form of an oil which crystallizes [7-oxo 5,7-dihydro furo (3,4-b) pyridin-5-ylidene] t-butyl acetate
Example 18 t-Butyl [4,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl] acetate
Formula (VI) R1 = R2 = CH3, R = t-butyl 101g of t-butyl 3,4-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-ylidene acetate obtained in Example 1 are dissolved in 700 ml of 2-methoxy ethanol and treated with 46.2 ml of hydrazine hydrate.

La solution est portée au reflux durant 5 heures, puis concentrée sous vide. Le résidu est repris au chloroforme, la solution est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, concentrée. On obtient 96 g de (4,5-diméthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle de point de fusion F= 204'C.The solution is refluxed for 5 hours and then concentrated under vacuum. The residue is taken up in chloroform, the solution is washed with water, dried over magnesium sulfate, concentrated. 96 g of t-butyl (4,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) acetate of melting point F = 204 ° C. are obtained.

De la même manière les composés de formule (VI) suivants pour lesquels R= t-butyl ont été synthétisés.

Figure img00100001
In the same way, the following compounds of formula (VI) for which R = t-butyl have been synthesized.
Figure img00100001

<tb> exemple <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> mp( C)
<tb> <SEP> 19 <SEP> Phe <SEP> Phe <SEP> 189
<tb> <SEP> 20 <SEP> H <SEP> 4-Me <SEP> Phe <SEP> 190
<tb> <SEP> 21 <SEP> -N=CH-CH=CH- <SEP> 183
<tb> <SEP> 22 <SEP> -CH=CH-CH=N- <SEP> 195
<tb> <SEP> 23 <SEP> Me <SEP> Phe <SEP> CH2 <SEP> 163
<tb> <SEP> 24 <SEP> Phe <SEP> CH2 <SEP> Me <SEP> 140
<tb> <SEP> 25 <SEP> CH=CH-N=CH <SEP> + <SEP> CH=N-CH=CH <SEP> solide
<tb> <SEP> 26 <SEP> H <SEP> 4-Br <SEP> Phe <SEP> 168
<tb> <SEP> 27 <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> Phe <SEP> 155
<tb> <SEP> 28 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> Phe <SEP> 144
<tb> <SEP> 29 <SEP> H <SEP> 4-MeO <SEP> Phe <SEP> 216
<tb> <SEP> 30 <SEP> H <SEP> 3,4-méthylène <SEP> 263
<tb> <SEP> dioxy <SEP> Phe
<tb> <SEP> 31 <SEP> H <SEP> H <SEP> mousse
<tb> <SEP> 32 <SEP> Me <SEP> H <SEP> 176
<tb> <SEP> 33 <SEP> -(CH2)4- <SEP> 189
<tb> <SEP> 34 <SEP> -(CH2)3- <SEP> 197
<tb>
Exemple 35 [4,5-diméthyl 1- < 4-bromo 2-fluoro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle
Formule (II) R1 = R2 = CH3, R3 = 2-F, R4 =
R = t-butyle
A une solution de 3,07 g de 3,4-diméthyl 5-oxo 2,5-dihydro furan-2-ylidéne acétate de t-butyle préparé à l'exemple 1 dans 220 ml de toluène portée au reflux on ajoute goutte à goutte une solution de 3 6 de 2-fluoro 4-bromo benzyl hydrazine dans 60 ml de toluène. Le reflux est poursuivi quatre heures puis le solvant est évaporé sous vide et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice ( éluant: éther-pentane 50-50). On récupère 4 g de [4,5-diméthyl 1-(4-bromo 2-fluoro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle sous forme d'une huile jaune pale utilisée telle quelle à l'étape suivante.<tb> example <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> mp (C)
<tb><SEP> 19 <SEP> Phe <SEP> Phe <SEP> 189
<tb><SEP> 20 <SEP> H <SEP> 4-Me <SEP> Phe <SEP> 190
<tb><SEP> 21 <SEP> -N = CH-CH = CH- <SEP> 183
<tb><SEP> 22 <SEP> -CH = CH-CH = N- <SEP> 195
<tb><SEP> 23 <SEP> Me <SEP> Phe <SEP> CH2 <SEP> 163
<tb><SEP> 24 <SEP> Phe <SEP> CH2 <SEP> Me <SEP> 140
<tb><SEP> 25 <SEP> CH = CH-N = CH <SEP> + <SEP> CH = N-CH = CH <SEP> solid
<tb><SEP> 26 <SEP> H <SEP> 4-Br <SEP> Phe <SEP> 168
<tb><SEP> 27 <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> Phe <SEP> 155
<tb><SEP> 28 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> Phe <SEP> 144
<tb><SEP> 29 <SEP> H <SEP> 4-MeO <SEP> Phe <SEP> 216
<tb><SEP> 30 <SEP> H <SEP> 3,4-Methylene <SEP> 263
<tb><SEP> dioxy <SEP> Phe
<tb><SEP> 31 <SEP> H <SEP> H <SEP> Foam
<tb><SEP> 32 <SEP> Me <SEP> H <SEP> 176
<tb><SEP> 33 <SEP> - (CH2) 4- <SEP> 189
<tb><SEP> 34 <SEP> - (CH2) 3- <SEP> 197
<Tb>
Example 35 t-Butyl [4,5-dimethyl-1- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl] acetate
Formula (II) R1 = R2 = CH3, R3 = 2-F, R4 =
R = t-butyl
To a solution of 3.07 g of t-butyl 3,4-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-ylide acetate prepared in Example 1 in 220 ml of refluxed toluene is added dropwise. drop a solution of 3 6 2-fluoro 4-bromo benzyl hydrazine in 60 ml of toluene. The reflux is continued for four hours and then the solvent is evaporated under vacuum and the residue obtained is chromatographed on silica gel (eluent: 50-50 ether-pentane). 4 g of t-butyl [4,5-dimethyl-1- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl] acetate are recovered in the form of a pale yellow oil. used as is in the next step.

Exemple 36
Acide [4,5-diméthyl 1- < 4-bromo 2-fluoro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétique
Formule (I) R1 = R2 = CH3, R3 = 2-F, R4 = 4-Br.Example 36
[4,5-Dimethyl-1- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl] -acetic acid
Formula (I) R1 = R2 = CH3, R3 = 2-F, R4 = 4-Br.

R5 = H
A une solution de 4 g de [4,5-diméthyl l-(4-bromo 2-fluoro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle préparé à l'exemple 35 dans 100 ml de toluène, on ajoute 120 mg d'acide toluène sulfonique et l'ensemble est porté au reflux sous agitation durant 8 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi puis extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est ensuite acidifiée froid par une solution d'acide chlorhydrique normale puis extraite au chloroforme. La phase chloroformique lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium est concentrée sous vide. Le résidu obtenu alors, 2 g, est repris à l'éther éthylique et cristallise. Les cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'éther éthylique et séchés. On récupere ainsi 1 g d'acide [4,5-diméthyl 1-(4-bromo 2-fluoro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin 3-t ] acétique sous forme de cristaux de point de fusion 152-154 C.R5 = H
To a solution of 4 g of t-butyl [4,5-dimethyl-1- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl] acetate prepared in Example 35 in 100 ml of toluene, 120 mg of toluenesulphonic acid are added and the whole is heated under reflux with stirring for 8 hours. The reaction mixture is then cooled and then extracted with an aqueous solution of sodium bicarbonate. The aqueous phase is then cold acidified with a standard hydrochloric acid solution and then extracted with chloroform. The chloroform phase washed with water and then dried over magnesium sulfate is concentrated in vacuo. The residue obtained, 2 g, is taken up in ethyl ether and crystallized. The crystals obtained are dewatered, washed with ethyl ether and dried. 1 g of [4,5-dimethyl-1- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-t] acetic acid are thus recovered in the form of crystals of melting point. 154 C.

Exemple 37 [4,5-diméthyl l-(2-fluoro 5-bromo phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle
Formule (II) R1 = R2 = CH3, R3 = 2-F, R4 = 5-Br,
R = t-butyl 6,9 g de [4,5-diméthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyl préparé à l'exemple 18 sont dissous dans 250 ml de benzéne. On ajoute alors 7,6 g de .5-dibromo 2-fluoro toluène, 1,7 g de bromure de tétrabutyle ammonium et 1,9 g de potasse finement broyée. La suspension obtenue est agitée 4 heures à 65-C puis laissée au repos une nuit.Example 37 t-Butyl [4,5-dimethyl 1- (2-fluoro-5-bromo-phenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl] acetate
Formula (II) R1 = R2 = CH3, R3 = 2-F, R4 = 5-Br,
R = t-butyl 6.9 g of t-butyl [4,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl] acetate prepared in Example 18 are dissolved in 250 ml of benzene. 7.6 g of 5-dibromo-2-fluoro toluene, 1.7 g of tetrabutyl ammonium bromide and 1.9 g of finely ground potash are then added. The suspension obtained is stirred for 4 hours at 65 ° C. and then left to stand overnight.

La phase benzénique est ensuite lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu huileux obtenu est purifié par filtration sur silice (éluant:
CHCl3). On obtient ainsi 10,5 g de [4,5-diméthyl 1-(2-fluoro 5-bromo phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle sous forme d'huile.The benzene phase is then washed with water and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The oily residue obtained is purified by filtration on silica (eluent:
CHCl3). 10.5 g of t-butyl [4,5-dimethyl-1- (2-fluoro-5-bromo-phenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl] acetate are thus obtained in the form of an oil. .

Les composés suivants de formule (II) ou (IIa) pour lesquels
R = t-butyl ont été synthétisés de la même manière.

Figure img00130001
The following compounds of formula (II) or (IIa) for which
R = t-butyl were synthesized in the same way.
Figure img00130001

<tb> exemple <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> ou <SEP> mp <SEP> ( C)
<tb> <SEP> R3 <SEP> R4
<tb> <SEP> 38 <SEP> Phe <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> huile
<tb> <SEP> 39 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-COOiPr <SEP> huile
<tb> 40 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-COOMe <SEP> huile
<tb> 41 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Z=2-Me <SEP> Thiazol-4-yl <SEP> huile
<tb> 42 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Z <SEP> = <SEP> 3-Pyridyl <SEP> huile
<tb> 43 <SEP> H <SEP> 4-Me <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> huile
<tb> 44 <SEP> -N=CH-CH=CH- <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> huile
<tb> 45 <SEP> -CH=CH-CH=N- <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> huile
<tb> 46 <SEP> Me <SEP> Phe <SEP> CH2 <SEP> 3-Cl <SEP> 4-CL <SEP> huile
<tb> 47 <SEP> H <SEP> 4-Br <SEP> Phe <SEP> 2-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> huile
<tb> 48 <SEP> Me <SEP> Phe <SEP> CH2 <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> huile
<tb> 49 <SEP> Phe <SEP> CH2 <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> huile
<tb> 50 <SEP> -N=CH-CH=CH- <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> huile
<tb> 51 <SEP> -CH=CH-N=CH- <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> huile
<tb> 52 <SEP> -CH=CH-N=CH- <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> huile
<tb> 53 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> huile
<tb>

Figure img00140001
<tb> example <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> or <SEP> mp <SEP> (C)
<tb><SEP> R3 <SEP> R4
<tb><SEP> 38 <SEP> Phe <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> Oil
<tb><SEP> 39 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-COOiPr <SEP> Oil
<tb> 40 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-COOMe <SEP> oil
<tb> 41 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Z = 2-Me <SEP> Thiazol-4-yl <SEP> Oil
<tb> 42 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Z <SEP> = <SEP> 3-Pyridyl <SEP> Oil
<tb> 43 <SEP> H <SEP> 4-Me <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> Oil
<tb> 44 <SEP> -N = CH-CH = CH- <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> Oil
<tb> 45 <SEP> -CH = CH-CH = N- <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> Oil
<tb> 46 <SEP> Me <SEP> Phe <SEP> CH2 <SEP> 3-Cl <SEP> 4-CL <SEP> Oil
<tb> 47 <SEP> H <SEP> 4-Br <SEP> Phe <SEP> 2-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> Oil
<tb> 48 <SEP> Me <SEP> Phe <SEP> CH2 <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> Oil
<tb> 49 <SEP> Phe <SEP> CH2 <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> Oil
<tb> 50 <SEP> -N = CH-CH = CH- <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> Oil
<tb> 51 <SEP> -CH = CH-N = CH- <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> Oil
<tb> 52 <SEP> -CH = CH-N = CH- <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> Oil
<tb> 53 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> oil
<Tb>
Figure img00140001

<tb> 54 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> huile
<tb> 55 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-Br <SEP> huile
<tb> 56 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-Cl <SEP> huile
<tb> 57 <SEP> H <SEP> 4-Br <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> huile
<tb> 58 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 3-OMe <SEP> 4-OMe <SEP> huile
<tb> 59 <SEP> Me <SEP> ME <SEP> 2-F <SEP> 4-I <SEP> huile
<tb> 60 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> huile
<tb> 61 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> H <SEP> huile
<tb> 62 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-I <SEP> huile
<tb> 63 <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> huile
<tb> 64 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-BR <SEP> huile
<tb> 65 <SEP> H <SEP> 4-MeO <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> huile
<tb> 66 <SEP> H <SEP> 3,4-méthylène <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> huile
<tb> <SEP> dioxy <SEP> Phe
<tb> 67 <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 116
<tb> 68 <SEP> Me <SEP> H <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> huile
<tb> 69 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-Cl <SEP> 4-F <SEP> huile
<tb> 70 <SEP> -(CH2)4- <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> huile
<tb>

Figure img00150001
<tb> 54 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> oil
<tb> 55 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-Br <SEP> oil
<tb> 56 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-Cl <SEP> Oil
<tb> 57 <SEP> H <SEP> 4-Br <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> Oil
<tb> 58 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 3-OMe <SEP> 4-OMe <SEP> Oil
<tb> 59 <SEP> Me <SEP> ME <SEP> 2-F <SEP> 4-I <SEP> Oil
<tb> 60 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> oil
<tb> 61 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> H <SEP> oil
<tb> 62 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-I <SEP> oil
<tb> 63 <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> Oil
<tb> 64 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-BR <SEP> Oil
<tb> 65 <SEP> H <SEP> 4-MeO <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> Oil
<tb> 66 <SEP> H <SEP> 3,4-Methylene <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> Oil
<tb><SEP> dioxy <SEP> Phe
<tb> 67 <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 116
<tb> 68 <SEP> Me <SEP> H <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> Oil
<tb> 69 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-Cl <SEP> 4-F <SEP> Oil
<tb> 70 <SEP> - (CH2) 4- <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> oil
<Tb>
Figure img00150001

<tb> 71 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 3-CF3 <SEP> huile
<tb> 72 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-NO2 <SEP> huile
<tb> 73 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 3-F <SEP> 5-F <SEP> huile
<tb> 74 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 3-F <SEP> 4-F <SEP> huile
<tb> 75 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-F <SEP> huile
<tb> 76 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 5-F <SEP> huile
<tb> 77 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-CH3 <SEP> huile
<tb> 78 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 3-NO2 <SEP> huile
<tb> 79 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Z= <SEP> 2-Quinolinyl <SEP> huile
<tb> 80 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 5-NO2 <SEP> huile
<tb> 81 <SEP> -(CH2)4- <SEP> 2-F <SEP> 4-I <SEP> huile
<tb> 82 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-NO2 <SEP> huile
<tb> 83 <SEP> -N=CH-CH=CH- <SEP> 2-F <SEP> 4-I <SEP> huile
<tb> 84 <SEP> -(CH2)3- <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> huile
<tb> 85 <SEP> -(CH2)4- <SEP> 2-F <SEP> 4-NO2 <SEP> huilie
<tb> 86 <SEP> -N=CH-CH=CH- <SEP> 3-NO2 <SEP> 4-Cl <SEP> huile
<tb>
Exemple 87
Acide [4,5-diméthyl l-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétique
Formule (I) R1 s R2 = CH3, R = 3-Cl, R4 = 4-C1
R5 = H
A une solution de 8,4 g de 3,4-diméthyl 5-oxo 2,5-dihydro furan-2-ylidéne acétate de t-butyle préparé à l'exemple 1 dans 200 ml d'éthanol portée au reflux on ajoute goutte à goutte 1,8 ml d'hydrate d'hydrazine en solution dans 37 ml d'éthanol. Le reflux est poursuivi durant 8 heures puis le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans 800 ml de benzène et la solution est additionnée de 7,7 g de ,3,4-trichlorotoluène, 2,2 g de potasse et 2,2 g de bromure de tétrabutyle ammonium. La suspension obtenue est agitée 7 heures à température ambiante puis laissée au repos une nuit.<tb> 71 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 3-CF3 <SEP> Oil
<tb> 72 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-NO2 <SEP> oil
<tb> 73 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 3-F <SEP> 5-F <SEP> oil
<tb> 74 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 3-F <SEP> 4-F <SEP> Oil
<tb> 75 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-F <SEP> Oil
<tb> 76 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 5-F <SEP> Oil
<tb> 77 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-CH3 <SEP> oil
<tb> 78 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 3-NO2 <SEP> oil
<tb> 79 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Z = <SEP> 2-Quinolinyl <SEP> Oil
<tb> 80 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 5-NO2 <SEP> oil
<tb> 81 <SEP> - (CH2) 4- <SEP> 2-F <SEP> 4-I <SEP> oil
<tb> 82 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-NO2 <SEP> Oil
<tb> 83 <SEP> -N = CH-CH = CH- <SEP> 2-F <SEP> 4-I <SEP> Oil
<tb> 84 <SEP> - (CH2) 3- <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> oil
<tb> 85 <SEP> - (CH2) 4- <SEP> 2-F <SEP> 4-NO2 <SEP> oily
<tb> 86 <SEP> -N = CH-CH = CH- <SEP> 3-NO2 <SEP> 4-Cl <SEP> Oil
<Tb>
Example 87
[4,5-Dimethyl-1- (3,4-dichloro-phenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl] -acetic acid
Formula (I) R1 s R2 = CH3, R = 3-Cl, R4 = 4-Cl
R5 = H
To a solution of 8.4 g of t-butyl 3,4-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-ylide acetate prepared in Example 1 in 200 ml of refluxed ethanol is added dropwise. 1.8 ml of hydrazine hydrate dissolved in 37 ml of ethanol are added dropwise. The reflux is continued for 8 hours and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is taken up in 800 ml of benzene and the solution is supplemented with 7.7 g of 3,4-trichlorotoluene, 2.2 g of potassium hydroxide and 2.2 g of tetrabutyl ammonium bromide. The suspension obtained is stirred for 7 hours at room temperature and then left to stand overnight.

La phase benzénique est ensuite lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. The benzene phase is then washed with water and then dried over magnesium sulfate and filtered.

A cette solution, on ajoute 120 mg d'acide p-toluène sulfonique puis on chauffe au reflux durant 5 heures. Après refroidissement, la phase benzénique est extraite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à froid par une solution diluée d'acide chlorhydrique puis extraite au chloroforme. La phase chloroformique est lavée à l'eau, séchée puis évaporée sous vide. To this solution, 120 mg of p-toluenesulphonic acid are added and the mixture is refluxed for 5 hours. After cooling, the benzene phase is extracted with an aqueous solution of sodium bicarbonate. The aqueous phase is then cold acidified with a dilute hydrochloric acid solution and then extracted with chloroform. The chloroform phase is washed with water, dried and then evaporated under vacuum.

Le résidu obtenu est dissous à chaud dans l'éther éthylique et cristallise par refroidissement. Les cristaux sont essorés, lavés à l'éther éthylique et séchés. On obtient ainsi 1 g d'acide [4,5-diméthyl 1-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-ylj acétique sous forme de cristaux de point de fusion 146-7'C. The residue obtained is dissolved hot in ethyl ether and crystallized by cooling. The crystals are drained, washed with ethyl ether and dried. 1 g of [4,5-dimethyl-1- (3,4-dichlorophenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl] acetic acid are thus obtained in the form of mp 146-7 crystals. 'C.

Exemple 88 [4. 5-diméthyl 1-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyrîdazin-3-y13 acétate de t-butyle
Formule (II) R1 = R2. S CH3. R3 = 3-Cl, R4 : 4-Cl,
R : t-butyle
A une solution de 8,0 g de 3,4-diméthyl 5-oxo 2,5-dihydro furan-2-ylidene acétate de t-butyle dans 200 ml de toluène portée au reflux on ajoute goutte à goutte une solution de 8.0 g de 3,4-dichloro benzylhydrazine dans 20 ml de toluène. Après la fin de l'addition le reflux est poursuivi durant 5 heures puis le toluène est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice ( éluant: CHCl3). On récupère 7,4 g de [4,5-diméthyl 1-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle sous forme d'huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante.Example 88 [4. T-Butyl 5-dimethyl 1- (3,4-dichloro phenyl) methyl 6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl acetate
Formula (II) R1 = R2. S CH3. R3 = 3-Cl, R4: 4-Cl,
R: t-butyl
To a solution of 8.0 g of t-butyl 3,4-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-ylidene acetate in 200 ml of toluene brought to reflux is added dropwise a solution of 8.0 g. 3,4-dichlorobenzylhydrazine in 20 ml of toluene. After the end of the addition the reflux is continued for 5 hours then the toluene is evaporated under vacuum. The residue obtained is chromatographed on silica gel (eluent: CHCl3). 7.4 g of t-butyl [4,5-dimethyl-1- (3,4-dichloro-phenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl] acetate are recovered in the form of an oil which is used as such. what for the next step.

Exemple 89 [5-méthyl 1-(3.4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-y13 acétate de t-butyle
Formule (II) R1 = H, R2 = CH3, R3 = 3-Cl, R4 = 4-Cl,
R = t-butyle
Selon le mode opératoire de l'exemple 88 mais à partir de 3 g de 4-méthyl 5-oxo 2,5-dihydro furan-2-ylidène acétate de t-butyle et de 4,5 g de 3,4-dichloro benzylhydrazine on obtient 3 g de [5-méthyl 1-(3,4-dichlorophényl) méthyl 6-oxo 1.6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante. Example 89 t-Butyl [5-methyl 1- (3,4-dichloro phenyl) methyl 6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) acetate
Formula (II) R1 = H, R2 = CH3, R3 = 3-Cl, R4 = 4-Cl,
R = t-butyl
According to the procedure of Example 88 but starting with 3 g of t-butyl 4-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-ylidene acetate and 4.5 g of 3,4-dichloro-benzylhydrazine. 3 g of t-butyl [5-methyl-1- (3,4-dichlorophenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl] acetate are obtained in the form of an oil which is used as it is for the next step. .

Exemple 90 [5-méthyl 1-(2-fluoro 4-bromo phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl) acétate de t-butyle
Formule (Il) R1 - H, R2 ' CH3, R3 = 2-F, R4 = 4-Br,
R t-butyle @
Selon le mode opératoire de l'exemple 35 mais 9 partir de 4,2 g de 4-méthyl 5-oxo 2,5-dihydro furan-2-ylidene acétate de t-butyle et de 5,4 g de 2-fluoro 4-bromo benzylhydrazine on obtient 4,3 g de [5-méthyl l-(2-fluoro 4-bromophényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante.Example 90 t-Butyl [5-methyl 1- (2-fluoro-4-bromo-phenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) acetate
Formula (II) R1 - H, R2 'CH3, R3 = 2-F, R4 = 4-Br,
R t-butyl @
According to the procedure of Example 35 but starting from 4.2 g of t-butyl 4-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-ylidene acetate and 5.4 g of 2-fluoro 4 Bromo benzylhydrazine gives 4.3 g of t-butyl [5-methyl-1- (2-fluoro-4-bromophenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl] acetate in the form of an oil. used as is for the next step.

Exemple 91 [6-(3,4-dichloro phényl) méthyl 5-oxo 5,6-dihydro pyrido(2,3-d) pyridazin-8-yl] acétate de t-butyle
Formule (II) R1-R2 = N=CH-CH=CH, R3 = 3-Cl,
R4 = 4-Cl, R = t-butyle
On porte au reflux 5,3 g du mélange des deux isomères obtenus à l'exemple 16 précédent dans 200 ml de toluène. On ajoute ensuite à cette solution au reflux, goutte à goutte une solution de 5,5 g de 3,4-dichioro benzylhydrazine dans 60 ml de toluène. Après la fin de l'addition, le reflux est poursuivi durant 5 h 30 puis le milieu est refroidi et laissé une nuit à température ambiante. L'insoluble est filtré puis le filtrat est concentré sous vide et chromatographié sur gel de silice pour conduire à 3,5 g de [6-(3,4-dichloro phényl) méthyl 5-oxo 5,6-dihydro pyrido(2,3-d)pyridazin-8-yl] acétate de t-butyle. Example 91 t-Butyl [6- (3,4-dichloro-phenyl) methyl-5-oxo-5,6-dihydro-pyrido (2,3-d) pyridazin-8-yl] acetate
Formula (II) R1-R2 = N = CH-CH = CH, R3 = 3-Cl,
R4 = 4-Cl, R = t-butyl
5.3 g of the mixture of the two isomers obtained in the preceding Example 16 in 200 ml of toluene are refluxed. A solution of 5.5 g of 3,4-dichloro-benzylhydrazine in 60 ml of toluene is then added dropwise to this solution under reflux. After the end of the addition, the reflux is continued for 5 h 30 then the medium is cooled and left overnight at room temperature. The insoluble matter is filtered then the filtrate is concentrated under vacuum and chromatographed on silica gel to give 3.5 g of [6- (3,4-dichloro-phenyl) methyl-5-oxo-5,6-dihydro-pyrido (2, 3-d) t-butyl pyridazin-8-yl] acetate.

Exemple 92 [5-phenyl 1-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle
Formule (II) R1 = H, R2 = phényle, R3 = 3-Cl, R4 = 4-C1,
R X t-butyle
Selon le mode opératoire de l'exemple 88, à partir de 8,6 g de (4-phényl 5-oxo 2,5-dihydro furan-2-ylidène] acétate de t-butyle (exemple 2), on obtient 7,6 g de (5-phényl 1-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante.Example 92 t-Butyl [5-phenyl 1- (3,4-dichloro-phenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl] acetate
Formula (II) R1 = H, R2 = phenyl, R3 = 3-Cl, R4 = 4-Cl,
RX t-butyl
According to the procedure of Example 88, from 8.6 g of t-butyl (4-phenyl-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-ylidene) acetate (Example 2), 7 is obtained, 6 g of t-butyl (5-phenyl 1- (3,4-dichloro-phenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl] acetate in the form of an oil used as it is for the stage next.

Exemple 93 [5-phényl 1-(2-fluoro 4-bromo phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle
Formule (II) R1 = H, R2 = phényle, R3 = 2-F, R4 = 4-Br,
R = t-butyle
Selon le mode opératoire de l'exemple 35 mais à partir de 2,2 g de 4-phényl 5-oxo 2,5-dihydro furan-2-ylidène acétate de t-butyle (exemple 2) on obtient 1,4 g de [5-phényl 1-(2-fluoro 4-bromo phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin 3-yl] acétate de t-butyle sous forme d'une huile qui cristallise.Example 93 t-Butyl [5-phenyl 1- (2-fluoro-4-bromo phenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl] acetate
Formula (II) R1 = H, R2 = phenyl, R3 = 2-F, R4 = 4-Br,
R = t-butyl
According to the procedure of Example 35 but starting from 2.2 g of t-butyl 4-phenyl 5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-ylidene acetate (Example 2) 1.4 g of T-Butyl [5-phenyl 1- (2-fluoro-4-bromo-phenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl] acetate as an oil which crystallizes.

Exemple 94 [4.5-diphényl 1-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle
Formule (II) R1 = R2 = phényle, R3 = 3-Cl, R4 = 4-C1,
R = t-butyle
Selon le mode opératoire de l'exemple 88@ @ais à partir de 8 g de [3,4-diphényl 5-oxo 2,5-dihydro furan-2-ylidène] acétate de t-butyle on obtient 4,3 g de [4,5-diphényl 1-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle utilisé brut pour l'étape suivante.Example 94 t-Butyl [4,5-diphenyl 1- (3,4-dichloro phenyl) methyl 6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl] acetate
Formula (II) R1 = R2 = phenyl, R3 = 3-Cl, R4 = 4-Cl,
R = t-butyl
According to the procedure of Example 88, from 8 g of t-butyl [3,4-diphenyl-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-ylidene] acetate, 4.3 g of T-Butyl [4,5-diphenyl 1- (3,4-dichloro phenyl) methyl 6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl] acetate used crude for the next step.

Exemple 95
Aclde t4,5-diméthyl 1-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1.6-dihydro pyridazin-3-yl] acétique
Formule (I) R1 = R2 = CH3, R3 = 3-Cl, R4 = 4-Cl
A une solution de 7,4 g de [4,5-dimethyl 1-(3,4-dichloro phényl) mèthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl) acétate de t-butyle préparés à l'exemple 88, dans 200 ml de toluène on ajoute 200 mg d'acide p-toluène sulfonique. Le mélange est porté à reflux durant cinq heures puis refroidi. La phase toluénique est extraite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.Example 95
Aclde t4,5-dimethyl 1- (3,4-dichloro-phenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl] acetic acid
Formula (I) R1 = R2 = CH3, R3 = 3-Cl, R4 = 4-Cl
To a solution of 7.4 g of t-butyl [4,5-dimethyl-1- (3,4-dichloro-phenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) -acetate prepared according to the example 88, in 200 ml of toluene is added 200 mg of p-toluenesulphonic acid. The mixture is refluxed for five hours and then cooled. The toluene phase is extracted with an aqueous solution of sodium bicarbonate.

La phase aqueuse est ensuite acidifiée à froid avec une solution d'acide chlorhydrique diluée puis extraite au chloroforme. La phase chloroformique est lavée à l'eau, séchée et évaporée sous vide. Le résidu obtenu cristallise dans l'éther isopropylique.The aqueous phase is then cold acidified with a dilute hydrochloric acid solution and then extracted with chloroform. The chloroform phase is washed with water, dried and evaporated under vacuum. The resulting residue crystallizes in isopropyl ether.

Les cristaux essorés, lavés à l'éther isopropylique sont séchés.The dewatered crystals, washed with isopropyl ether, are dried.

On récupère ainsi 4,1 g d'acide [4,5-diméthyl 1-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétique sous forme de cristaux de point de fusion 146-7'C
De la meme manière on obtient les composés de formule I suivants pour lesquels R5 = H

Figure img00210001
4.1 g of [4,5-dimethyl-1- (3,4-dichloro-phenyl) methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl] -acetic acid are thus recovered in the form of melting point crystals. 146-7'C
In the same way, the following compounds of formula I are obtained for which R5 = H
Figure img00210001

<tb> exemple <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> ou <SEP> mp( C)
<tb> <SEP> R3 <SEP> R4
<tb> <SEP> 96 <SEP> H <SEP> Me <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 143-4
<tb> <SEP> 97 <SEP> H <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 115-6
<tb> <SEP> 98 <SEP> -N=CH-CH=CH- <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 162-4
<tb> <SEP> 99 <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 168-70
<tb> 100 <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 164-6
<tb> 101 <SEP> Phe <SEP> Phe <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 162-4
<tb> 102 <SEP> Phe <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 139-41
<tb> 103 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-COOiPr <SEP> 115-6
<tb> 104 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-COOMe <SEP> 142-4
<tb> 105 <SEP> -(CH2)3- <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 156-8
<tb>
Exemple 106
Acide (4 ,5-diméthyl 1- (2-méthyl thiazol-4-yl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl) acétique
Formule (Ia) R1 = R2 = CH3, Z = 2-méthyl thiazol-4-yl
R5 = H
A une solution de 6,8 g de (4,5-diméthyl 1-(2-methyl thiazol-4-yl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl) acétate de t-butyle préparés à l'exemple 41 dans 43 ml d'anisole, on ajoute 85 ml d'acide. trifluoroacétique. La solution obtenue est agitée 24 heures à température ambiante puis concentrée sous vide sans dépasser 40-C. Le résidu est repris avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour donner des cristaux qui sont essorés et lavés à l'éther. On obtient ainsi 4,6 g d'acide (4,5-diméthyl 1-@2-méthyl thiazol-4-yl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl) acétique de point de fusion F 178-180'C
De la meme manière, les composés suivants de formule (I) ou (Ia) pour lesquels R5 = H ont eté synthétisés.

Figure img00230001
<tb> example <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> or <SEP> mp (C)
<tb><SEP> R3 <SEP> R4
<tb><SEP> 96 <SEP> H <SEP> Me <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 143-4
<tb><SEP> 97 <SEP> H <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 115-6
<tb><SEP> 98 <SEP> -N = CH-CH = CH- <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 162-4
<tb><SEP> 99 <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 168-70
<tb> 100 <SEP> H <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 164-6
<tb> 101 <SEP> Phe <SEP> Phe <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 162-4
<tb> 102 <SEP> Phe <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 139-41
<tb> 103 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-COOiPr <SEP> 115-6
<tb> 104 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-COOMe <SEP> 142-4
<tb> 105 <SEP> - (CH2) 3- <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 156-8
<Tb>
Example 106
(4, 5-dimethyl-1- (2-methylthiazol-4-yl) methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl) -acetic acid
Formula (Ia) R1 = R2 = CH3, Z = 2-methyl thiazol-4-yl
R5 = H
To a solution of 6.8 g of t-butyl (4,5-dimethyl-1- (2-methylthiazol-4-yl) methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) acetate prepared at room temperature. Example 41 in 43 ml of anisole, 85 ml of acid is added. trifluoroacetic. The solution obtained is stirred for 24 hours at room temperature and then concentrated under vacuum without exceeding 40 ° C. The residue is taken up with a mixture of ether and petroleum ether to give crystals which are drained and washed with ether. There is thus obtained 4.6 g of (4-dimethyl-2-methyl-thiazol-4-yl) methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl) acetic acid with a melting point of F 178. -180'C
In the same way, the following compounds of formula (I) or (Ia) for which R5 = H have been synthesized.
Figure img00230001

<tb> exemple <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> mp( C)
<tb> <SEP> R3 <SEP> R4
<tb> <SEP> 107 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Z <SEP> = <SEP> 3-Pyridyl <SEP> 191 <SEP> (HCl)
<tb> <SEP> 108 <SEP> H <SEP> 4-Me <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 155-7
<tb> <SEP> 109 <SEP> -N=CH-CH=CH- <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 190
<tb> <SEP> 110 <SEP> -CH=CH-CH=N- <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 184-5
<tb> <SEP> 111 <SEP> Me <SEP> Phe <SEP> CH2 <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 171-3
<tb> <SEP> 112 <SEP> H <SEP> 4-Br <SEP> Phe <SEP> 2-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 158-60
<tb> <SEP> 113 <SEP> Me <SEP> Phe <SEP> CH2 <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 155
<tb> <SEP> 114 <SEP> Phe-CH2 <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 140-2
<tb> <SEP> 115 <SEP> -CH=CH-N=CH- <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 220-1
<tb> <SEP> 116 <SEP> -CH=CH-N=CH- <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 194-5
<tb> <SEP> 117 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 188-9
<tb> <SEP> 118 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> 128-9
<tb> <SEP> 119 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-Br <SEP> 160-1
<tb> <SEP> 120 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-Cl <SEP> 155-6
<tb> <SEP> 121 <SEP> H <SEP> 4-Br <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 184-6
<tb>

Figure img00240001
<tb> example <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> mp (C)
<tb><SEP> R3 <SEP> R4
<tb><SEP> 107 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Z <SEP> = <SEP> 3-Pyridyl <SEP> 191 <SEP> (HCl)
<tb><SEP> 108 <SEP> H <SEP> 4-Me <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 155-7
<tb><SEP> 109 <SEP> -N = CH-CH = CH- <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 190
<tb><SEP> 110 <SEP> -CH = CH-CH = N- <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 184-5
<tb><SEP> 111 <SEP> Me <SEP> Phe <SEP> CH2 <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 171-3
<tb><SEP> 112 <SEP> H <SEP> 4-Br <SEP> Phe <SEP> 2-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 158-60
<tb><SEP> 113 <SEP> Me <SEP> Phe <SEP> CH2 <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 155
<tb><SEP> 114 <SEP> Phe-CH2 <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 140-2
<tb><SEP> 115 <SEP> -CH = CH-N = CH- <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 220-1
<tb><SEP> 116 <SEP> -CH = CH-N = CH- <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 194-5
<tb><SEP> 117 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 188-9
<tb><SEP> 118 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> 128-9
<tb><SEP> 119 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-Br <SEP> 160-1
<tb><SEP> 120 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-Cl <SEP> 155-6
<tb><SEP> 121 <SEP> H <SEP> 4-Br <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 184-6
<Tb>
Figure img00240001

<tb> 122 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 3-OMe <SEP> 4-OMe <SEP> 158-61
<tb> 123 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-I <SEP> 180-2
<tb> <SEP> 124 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> 124-5
<tb> 125 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 2-F <SEP> 100-3
<tb> 126 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-I <SEP> 159-60
<tb> 127 <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 165-8
<tb> 128 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 152-3
<tb> 129 <SEP> H <SEP> 4-MeO <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 107-9
<tb> 130 <SEP> H <SEP> 3,4-méthylène <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 127-9
<tb> <SEP> dioxy <SEP> Phe
<tb> 131 <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 121-3
<tb> 132 <SEP> Me <SEP> H <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 149-52
<tb> 133 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-Cl <SEP> 4-F <SEP> 149-51
<tb> 134 <SEP> -(CH2)4- <SEP> 2-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 159
<tb> 135 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 3-CF3 <SEP> 118-9
<tb> 136 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-NO2 <SEP> 135-7
<tb> 137 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 3-F <SEP> 5-F <SEP> 138
<tb> 138 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 3-F <SEP> 4-F <SEP> 147-50
<tb>

Figure img00250001
<tb> 122 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 3-OMe <SEP> 4-OMe <SEP> 158-61
<tb> 123 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-I <SEP> 180-2
<tb><SEP> 124 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> 124-5
<tb> 125 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 2-F <SEP> 100-3
<tb> 126 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-I <SEP> 159-60
<tb> 127 <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 165-8
<tb> 128 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 152-3
<tb> 129 <SEP> H <SEP> 4-MeO <SEP> Phe <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 107-9
<tb> 130 <SEP> H <SEP> 3,4-Methylene <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 127-9
<tb><SEP> dioxy <SEP> Phe
<tb> 131 <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 121-3
<tb> 132 <SEP> Me <SEP> H <SEP> 2-F <SEP> 4-Br <SEP> 149-52
<tb> 133 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-Cl <SEP> 4-F <SEP> 149-51
<tb> 134 <SEP> - (CH2) 4- <SEP> 2-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 159
<tb> 135 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 3-CF3 <SEP> 118-9
<tb> 136 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-NO2 <SEP> 135-7
<tb> 137 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 3-F <SEP> 5-F <SEP> 138
<tb> 138 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 3-F <SEP> 4-F <SEP> 147-50
<Tb>
Figure img00250001

<tb> 139 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-F <SEP> 128-9
<tb> 140 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 5-F <SEP> 119-20
<tb> 141 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-Me <SEP> 135-7
<tb> 142 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 3-NO2 <SEP> 143-4
<tb> 143 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Z= <SEP> 2-Quinolinyl <SEP> 193-5
<tb> 144 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 5-NO2 <SEP> 172-3
<tb> 145 <SEP> -(CH2)4- <SEP> 2-F <SEP> 4-I <SEP> 180-1
<tb> 146 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 5-Br <SEP> 144-5
<tb> 147 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-NO2 <SEP> 35
<tb> 148 <SEP> -N=CH-CH=CH- <SEP> 2-F <SEP> 4-I <SEP> 197-9
<tb> 149 <SEP> -(CH2)4- <SEP> 2-F <SEP> 4-NO2 <SEP> 198
<tb> 150 <SEP> -N=CH-CH=CH- <SEP> 3-NO2 <SEP> 4-Cl <SEP> 203-5
<tb>
Exemple 151 4,5,6,7-tétrahydro phtalidène acétate d'éthyle
Formule (V) R1-R2 = (CH2)4, R = Et
On porte au reflux pendant 1 heure une solution de 4,45 g d'anhydride 3,4,5,6-tétrahydro phtalique et 10,2 g d'éthoxy carbonyl methylène phosphorane dans 80 ml de benzène. Le milieu est alors concentré sous vide, le résidu repris à l'éther et l'insoluble élimine. Le filtrat est concentré puis élue sur gel de silice (éluant: éther/ether de pétrole-60/40). On obtient ainsi sous forme d'une huile incolore 6,4 g de 4,5,6,7-tetrahydro phtalidène acétate d'éthyle.<tb> 139 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-F <SEP> 128-9
<tb> 140 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 5-F <SEP> 119-20
<tb> 141 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 4-Me <SEP> 135-7
<tb> 142 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 3-NO2 <SEP> 143-4
<tb> 143 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Z = <SEP> 2-Quinolinyl <SEP> 193-5
<tb> 144 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 5-NO2 <SEP> 172-3
<tb> 145 <SEP> - (CH2) 4- <SEP> 2-F <SEP> 4-I <SEP> 180-1
<tb> 146 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 5-Br <SEP> 144-5
<tb> 147 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-F <SEP> 4-NO2 <SEP> 35
<tb> 148 <SEP> -N = CH-CH = CH- <SEP> 2-F <SEP> 4-I <SEP> 197-9
<tb> 149 <SEP> - (CH2) 4- <SEP> 2-F <SEP> 4-NO2 <SEP> 198
<tb> 150 <SEP> -N = CH-CH = CH- <SEP> 3-NO2 <SEP> 4-Cl <SEP> 203-5
<Tb>
Example 151 4,5,6,7-ethyl tetrahydro phthalidene acetate
Formula (V) R1-R2 = (CH2) 4, R = And
Refluxed for 1 hour a solution of 4.45 g of 3,4,5,6-tetrahydro phthalic anhydride and 10.2 g of ethoxy carbonyl methylene phosphorane in 80 ml of benzene. The medium is then concentrated under vacuum, the residue taken up in ether and the insoluble material is removed. The filtrate is concentrated and then eluted on silica gel (eluent: ether / petroleum ether-60/40). 6.4 g of ethyl 4,5,6,7-tetrahydro-phthalidene acetate are thus obtained in the form of a colorless oil.

Exemple 152 (5,6,7,8-tétrahydro 1-oxo phtalazin-4-yl) acétate d'éthyle
Formule (VI) R1-R2 = (CH2)4, R = Et
On porte au reflux pendant 2 heures 6,4 g de 4,5,6.7-tétrahydro phtalidène acétate d'éthyle préparés à l'exemple précédent en solution dans 100 ml de 2-méthoxy éthanol en présence de 1.73 g d'hydrate d'hydrazine puis on laisse au repos une nuit. Le milieu est alors concentré sous vide et le résidu repris au chloroforme.Example 152 (ethyl 5,6,7,8-tetrahydro-1-oxo-phthalazin-4-yl) acetate
Formula (VI) R1-R2 = (CH2) 4, R = And
Refluxed for 2 hours, 6.4 g of ethyl 4,5,6,7-tetrahydro-phthalidene acetate prepared in the preceding example in solution in 100 ml of 2-methoxy ethanol in the presence of 1.73 g of hydrate of hydrazine then let rest one night. The medium is then concentrated under vacuum and the residue taken up in chloroform.

La phase organique est lavee à l'eau séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée. On obtient 5,9 g de (5,6,7,8-tétrahydro 1-oxo phtalazin-4-yl) acétate d'éthyle de point de fusion
F= 145 C.The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate and then evaporated. 5.9 g of (5,6,7,8-tetrahydro-1-oxo-phthalazin-4-yl) ethyl acetate having a melting point are obtained
F = 145C

Exemple 153 (5,6,7,8-tetrahydro 1-oxo 2-(2-fluoro 4-bromo phenyl) phtalazin-4-yl) acétate d'éthyle
Formule (II) R1-R2 = (CH2)4, R3 = 2-F, R4 = 4-Br
R = Et
Selon le mode opératoire de l'exemple 37.3 g de (5,6,7,8-tétra hydro 1-oxo phtalazin-4-yl) acétate d'éthyle traités avec 3,5 g de ,4-dibromo 2-fluoro toluène donnent 4,4 g de (5,6,7,8-tétra hydro 1-oxo 2-(2-fluoro 4-bromo phényl) phtalazin-4-yl) acétate d'éthyle de point de fusion F= 101-2'C. Example 153 (Ethyl 5,6,7,8-tetrahydro-1-oxo-2- (2-fluoro-4-bromo-phenyl) phthalazin-4-yl) -acetate
Formula (II) R1-R2 = (CH2) 4, R3 = 2-F, R4 = 4-Br
R = And
According to the procedure of Example 37.3 g of (5,6,7,8-tetrahydro-1-oxo-phthalazin-4-yl) ethyl acetate treated with 3.5 g of 4-dibromo-2-fluoro toluene give 4.4 g of (5,6,7,8-tetrahydro-1-oxo-2- (2-fluoro-4-bromo-phenyl) phthalazin-4-yl) ethyl acetate melting point F = 101-2 'C.

Exemple 154 (5,6,7,8-tétrahydro 1-oxo 2-(2-fluoro 4-bromo phényl) phtalazin-4-yl) acétate de 2-hydroxy éthyle
Formule (I) R1-R2 = (CH2)4, R3 = 2-F, R4 = 4-Br
R5 = CH2-CH2-OH 0,1 g d'hydrure de sodium à 60X dans la paraffine sont ajoutés dans 40 ml d'éthylène glycol. Quand la réaction est terminée 4,4 g de (5,6,7,8-tétrahydro 1-oxo 2-(2-fluoro 4-bromo phényl) phtalazin-4-yl) acétate d'éthyle préparés à l'exemple précédent en solution dans 20 ml de toluène sont ajoutés sous agitation.Example 154 (5,6,7,8-tetrahydro-1-oxo 2- (2-fluoro-4-bromo phenyl) phthalazin-4-yl) 2-hydroxyethyl acetate
Formula (I) R1-R2 = (CH2) 4, R3 = 2-F, R4 = 4-Br
R5 = CH2-CH2-OH 0.1 g of sodium hydride at 60X in paraffin are added in 40 ml of ethylene glycol. When the reaction is complete, 4.4 g of (5,6,7,8-tetrahydro-1-oxo-2- (2-fluoro-4-bromo-phenyl) phthalazin-4-yl) ethyl acetate prepared in the preceding example are prepared. dissolved in 20 ml of toluene are added with stirring.

Le milieu est porté au reflux sous vive agitation jusqu'à disparition de l'ester de départ (suivie en CCM). Après dilution à l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est filtré sur gel de silice (eluant: cHcl3). On obtient ainsi 2,2 g de (5,6,7,8-tétrahydro 1-oxo 2-(2-fluoro 4-bromo phényl) phtalazin-4-yl) acétate de 2-hydroxy éthyle de point de fusion
F= 117-8 C.The medium is refluxed with vigorous stirring until disappearance of the starting ester (followed by TLC). After dilution with water, the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is then dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is filtered on silica gel (eluent: cHCl3). 2.2 g of (5,6,7,8-tetrahydro-1-oxo-2- (2-fluoro-4-bromo-phenyl) phthalazin-4-yl) acetate of 2-hydroxyethyl having a melting point are thus obtained.
M.p. = 117-8 ° C.

Le tableau ci-après donne la formule développée de certains produits.  The table below gives the developed formula of some products.

TABLEAU
Code Formule Exemple Code Formule Exemple

Figure img00280001
BOARD
Code Formula Example Code Formula Example
Figure img00280001

Code Formule Exemple Code Formule Exemple

Figure img00290001
Code Formula Example Code Formula Example
Figure img00290001

Code Formule Exemple Code Formule Exemple

Figure img00300001
Code Formula Example Code Formula Example
Figure img00300001

Code Formule Exemple Code Formule Exemple

Figure img00310001
Code Formula Example Code Formula Example
Figure img00310001

PHARMACOLOGIE
Principe
L'activité inhibitrice de l'aldose réductase est évaluée in vitro à partir d'un homogènat de cristallin de rat utilisé comme source d'enzyme. Le substrat utilisé est le DL-glycéraldéhyde qui transformé par l'aldose réductase en glycérol, en présence de
NADPH (). Cette réaction est suivie par spectrophotométrie à 340 nm, en l'absence et en présence des inhibiteurs à tester, la variation de densité optique étant proportionnelle à l'oxydation du coenzyme réduit.PHARMACOLOGY
Principle
The inhibitory activity of aldose reductase is evaluated in vitro from a rat crystal homogenate used as an enzyme source. The substrate used is DL-glyceraldehyde, which is converted by aldose reductase into glycerol, in the presence of
NADPH (). This reaction is followed spectrophotometrically at 340 nm, in the absence and in the presence of the inhibitors to be tested, the variation in optical density being proportional to the oxidation of the reduced coenzyme.

Resultats
Les resultats figurent dans le tableau ci-dessous et représentent pour différents exemples le pourcentage d'inhibition de l'activité enzymatique par rapport à l'activité témoin en fonction des différentes concentrations (M.l-1) utilisées.Results
The results are shown in the table below and represent, for different examples, the percentage inhibition of the enzymatic activity relative to the control activity as a function of the different concentrations (Ml-1) used.

Inhibition par rapport à
l'activité temoin (%)
-1
Concentrations (M.l 1)
N de l'exemple 10-5 10-7 1o~8
36 93 64 9
87 93 68 13
95 93 68 13.Inhibition compared to
the witness activity (%)
-1
Concentrations (Ml 1)
N of the example 10-5 10-7 1o ~ 8
36 93 64 9
87 93 68 13
95 93 68 13.

96 92 41 4
98 92 82 24
99 95 85 15
100 98 87 24
108 93 82 10
109 89 80 25
113 92 73 16
115 99 92 33
123 93 83 23
130 96 83 20
142 88 71 14
149 88 69 13 (*) Nicotinamide Adénine Dinucléotide Phosphate forme réduite.96 92 41 4
98 92 82 24
99 95 85 15
100 98 87 24
108 93 82 10
109 89 80 25
113 92 73 16
115 99 92 33
123 93 83 23
130 96 83 20
142 88 71 14
149 88 69 13 (*) Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate reduced form.

TOXICOLOGIE
Des études préliminaires de toxicité ont pu montrer que les doses létales 50 déterminées après administration orale chez le rat étaient supérieures à 300 mg.kg-1, traduisant un index thérapeutique intéressant.TOXICOLOGY
Preliminary toxicity studies have shown that the lethal doses determined after oral administration in the rat were greater than 300 mg.kg-1, reflecting an interesting therapeutic index.

CONCLUSION
En conclusion, les molécules décrites dans la présente demande ou leurs sels d'addition non toxiques présentent de puissantes propriétés inhibitrices de l'aldose réductase.CONCLUSION
In conclusion, the molecules described in the present application or their non-toxic addition salts have powerful aldose reductase inhibiting properties.

Elles peuvent être utilisées avec intérêt et profit pour le traitement des complications de la maladie diabétique (atteintes oculaires secondaires au diabète, neuropathies, néphropathies), par voie orale, sous forme de comprimés ou de gélules de 50 à 250 mg ou par voie topique sous forme de collyres dosés de 0.5 à 2 % préférentiellement en plusieurs (2 à 3) prises ou instillations journalières.  They can be used with interest and profit for the treatment of complications of diabetic disease (ocular disorders secondary to diabetes, neuropathies, nephropathies), orally, in the form of tablets or capsules of 50 to 250 mg or topically under form of eye drops dosed 0.5 to 2% preferentially in several (2 to 3) taken or instillations daily.

Claims (17)

Figure img00340001
Figure img00340001
 REYENDICATIONS 1. Nouveaux composes, caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules REYENDICATIONS 1. New compounds, characterized in that they respond to formulas ou non par un halogène ou un alkyle inférieur. or not with halogen or lower alkyl. thiopyranne ou le thiophène, cet hétérocycle pouvot être substitué thiopyran or thiophene, this heterocycle may be substituted ou le furanne, un hétérocyle soufré saturé ou non tel que le or furan, a saturated or unsaturated sulfur-containing heterocyle such as le pyrazole, un hétérocycle soufré saturé ou non tel que le pyranne pyrazole, a saturated or unsaturated sulfur heterocycle such as pyran pyridine, la pyrazine, la pyrimidine, la pyridazine, l'indole, ou pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, or carboné non aromatique en C3-C7, un hétérocyle azoté comme la non-aromatic C3-C7 carbon, a nitrogenous heterocycle such as méthylènedioxy ou un nitro ou R1 et R2 forment ensemble un cycle methylenedioxy or a nitro or R1 and R2 together form a ring trifluorométhyle, un méthoxy, un méthylthio, un groupement trifluoromethyl, methoxy, methylthio, a group substitués par un alkyle inférieur, un halogène, un substituted by a lower alkyl, a halogen, a -R1 et R2 représentent l'atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un aryle ou arylalkyle inférieur qui peuvent être R 1 and R 2 represent hydrogen, lower alkyl, aryl or lower arylalkyl which may be dans lesquelles in which -R3 et R4 représentent l'atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un halogène, un trifluorométhyle, un méthoxy, un méthylthio ou un nitro ou R3 et R4 forment ensemble un groupement méthylène dioxy.R 3 and R 4 represent a hydrogen atom, a lower alkyl, a halogen, a trifluoromethyl, a methoxy, a methylthio or a nitro or R 3 and R 4 together form a methylene dioxy group. - R5 représente l'hydrogène, un hydroxyalkyle inférieur, un (alkanoyl inférieur) oxyalkyle inférieur ou un aminoalkyle inférieur. R 5 represents hydrogen, a lower hydroxyalkyl, a lower (lower alkanoyl) oxyalkyl or a lower aminoalkyl. -Z est un hétérocycle tel que la pyridine, le thiazole, le benzothiazole, le benzimidazole ou la quinoline, pouvant ou non etre substitué par un halogène ou un alkyle inférieur.Z is a heterocycle such as pyridine, thiazole, benzothiazole, benzimidazole or quinoline, which may or may not be substituted by halogen or lower alkyl. Et leurs sels d'addition en particulier leurs sels non toxiques d'addition.And their addition salts, in particular their non-toxic addition salts. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent un méthyle et R5 = H.2. New compounds according to claim 1, characterized in that R1 and R2 represent a methyl and R5 = H. 3. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 forment ensemble un cycle pyridine et R5 = H.3. New compounds according to claim 1, characterized in that R1 and R2 together form a pyridine ring and R5 = H. 4. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 forment ensemble un cycloalkyle et R5 = H.4. New compounds according to claim 1, characterized in that R1 and R2 together form a cycloalkyl and R5 = H. 5. Nouveaux composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 est l'hydrogène et R2 un phényle et R = H.5. New compounds according to claim 1, characterized in that R1 is hydrogen and R2 is phenyl and R = H. 5 5 6. Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que R3 = 3-Cl et R4 = 4-C1. 6. New compounds according to any one of claims 1 to 5 characterized in that R3 = 3-Cl and R4 = 4-C1. 7. Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que R3 = 2-F et R4 = 4-Br7. New compounds according to any one of claims 1 to 5 characterized in that R3 = 2-F and R4 = 4-Br 8. Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que R3 = 2-F et R4 = 4-I8. New compounds according to any one of claims 1 to 5 characterized in that R3 = 2-F and R4 = 4-I 9. Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que R3 w 2-F et R4 = 4-N029. New compounds according to any one of claims 1 to 5 characterized in that R3 w 2 -F and R4 = 4-N02 10. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les dérivés de formule 10. New compound according to claim 1, characterized in that it is chosen from derivatives of formula
Figure img00360001
Figure img00360001
 11.Procédé de préparation des nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 et dans lesquels R5 = H caractérisé en ce que l'on réalise l'hydrolyse en milieu acide ou basique d'esters de formules 11.Procédé of preparation of the new compounds according to any one of claims 1 to 10 and wherein R5 = H characterized in that one carries out the hydrolysis in an acid or basic medium of esters of formulas
Figure img00360002
Figure img00360002
 ou R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 9 et R représente un radical alkyle inférieur.  or R1, R2, R3 and R4 are as defined in any one of claims 1 to 9 and R represents a lower alkyl radical. 12. Procédé de préparation des nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et dans lesquels R5 est différent de H caractérisé en ce que l'on réalise la transestérification en milieu basique d'esters de formules12. Process for the preparation of the novel compounds according to any one of claims 1 to 9 and in which R5 is different from H, characterized in that the transesterification is carried out in basic medium of esters of formulas.
Figure img00370001
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 où R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 9 et R représente un radical alkyle inférieur wherein R1, R2, R3 and R4 are as defined in any one of claims 1 to 9 and R represents a lower alkyl radical 13. Procédé de préparation des nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et dans lesquels R5 est différent de H caractérisé en ce que l'on realise l'estérification des composés de formule (I) ou (ira) dans laquelle R5 = H13. Process for the preparation of the new compounds according to any one of claims 1 to 9 and wherein R5 is different from H, characterized in that the esterification of the compounds of formula (I) or (ira) in which R5 = H 14. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un compose de formule (I) ou (Ia) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou un de ses sels non toxiques d'addition.14. Pharmaceutical compositions characterized in that they contain, in combination with a physiologically acceptable excipient, at least one compound of formula (I) or (Ia) according to any one of claims 1 to 10 or a non-toxic salt thereof addition. 15. Compositions pharmaceutiques pour le traitement de troubles périphériques consécutifs au diabète, en particulier atteintes oculaires secondaires au diabète, neuropathies, néphropathies, caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I)ou (Ia), selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou un de ses sels non toxiques d'addition. 15. Pharmaceutical compositions for the treatment of peripheral disorders consecutive to diabetes, in particular ocular lesions secondary to diabetes, neuropathies, nephropathies, characterized in that they contain, in combination with a physiologically acceptable excipient, at least one compound of formula (I ) or (Ia) according to any one of claims 1 to 10 or a non-toxic addition salt thereof. 16. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore au moins un composé de formule < i) ou (la) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou un de ses sels non toxiques d'addition dans un excipient, véhicule ou support, physiologiquement acceptable.16. Process for the preparation of a pharmaceutical composition, characterized in that at least one compound of formula (i) or (la) according to any one of Claims 1 to 10 or a non-toxic salt thereof is incorporated. addition in a carrier, vehicle or carrier, physiologically acceptable. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'on prépare une composition pharmaceutique pour le traitement des troubles péripheriques consécutifs au diabète, en particulier atteintes oculaires secondaires au diabète, neuropathies, néphropathies.  17. Method according to claim 16, characterized in that a pharmaceutical composition is prepared for the treatment of peripheral disorders consecutive to diabetes, in particular ocular lesions secondary to diabetes, neuropathies, nephropathies.
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