FR2605319A1 - Acides hydroxamiques 7-oxabicycloheptane substitues analogues de prostaglandines, a action therapeutique. - Google Patents

Abstract

COMPOSES AYANT POUR FORMULE DEVELOPPEE (CF DESSIN DANS BOPI) Y COMPRIS TOUS LEURS STEREO-ISOMERES, FORMULE DANS LAQUELLE A EST -CHCH- OU -CH-CH-; N EST UN NOMBRE DE 1 A 5; R EST COH, COALKYLE, CO-METAL ALCALIN, CO-SEL DE POLYHYDROXY-AMINE, -CHOH,

Description

Acides hydroxamiques 7-oxabicycloheptane substitués analogues de

prostaglandines, à action thérapeutique La présente invention concerne des analogues de prostaglandines, à savoir des acides hydroxamiques 7-oxa-

bicycloheptane substitués, qui sont des agents cardio-

vasculaires utilisab'es, par exemple, pour le traitement des thromboses. Ces composés ont pour formule développée 1 CH2-A-(CH2)n-R I \I CH-y-C-(CH) _-N-C-R3 \12 Il

0 R- 0 R0

y compris tous leurs str-éo-isomères, formule dans laquelle A est -CH=CHou -CH2-CH2-; n est un nombre de 1 à 5; R est

CO2H, C02-alkyle, 20 2-métal alcalin, C02-sel de polyhydroxy-

N-N 0

amine, -CH2OH, l t, ou un groupement de formule CNR4R5 N-N H dans laquelle R4 et R5 sont identiques ou différents et sont un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un groupement hydroxy, ou un radical alcoxy inférieur ou aryle, au moins l'un de R4 et R5 étant autre qu'un groupement hydroxy ou un radical alcoxy inférieur; R est H ou OH; R2 est OH ou H. à condition que l'un de R1 et R2 soit OH et que l'autre soit H; q est un nombre de 1 à 12; et R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, arylalkyle, alcoxy inférieur, arylalkyloxy, aryloxy, alkylamine, arylalkylamine, arylamine, alkyl inférieur-S-, aryl-S-, arylalkyl-S-, (O) n' () ()n' "n,,n ti n aryl-S-alkyl-, alkyl-S-alkyl-, arylalkyl-S-alkyle (o n' est

égal à 0, 1 ou 2), alkylaminoalkyle, arylaminoalkyle, aryl-

alkylaminoalkyle, alcoxyalkyle, aryloxyalkyle ou arylalcoxy-

alkyle. Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle" tel qu'il est utilisé ici, seul ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical alkyle à chaine droite ou ramifiée, contenant de 1 à 12 atomes de carbone dans la cha ne normale, de préférence de 1 à 7 atomes de carbone, tel que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaine ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux comportant un substituant halogène ou halogéné, tels que F, Br, Cl ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkylaryle, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle, un substituant alkylcycloalkyle, un substituant hydroxy, un substituant alkylamine, un substituant alcanoylamine, un substituant arylcarbonylamine, un substituant nitro, un substituant cyano, un substituant thiol ou un substituant alkylthio. Le terme "cycloalkyle" tel qu'il est utilisé ici, seul ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical hydrocarboné cyclique saturé contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone,

comprenant les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo-

pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par 1 ou 2 atomes d'halogène, 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur, 1 ou 2 groupements hydroxy, 1 ou 2 radicaux alkylamine, 1 ou 2 radicaux alcanoylamine, 1 ou 2 radicaux arylcarbonylamine, 1 ou 2 groupements amine, 1 ou 2 groupements nitro, 1 ou 2 groupements cyano, 1 ou 2 groupements thiol, et/ou 1 ou 2

radicaux alkylthio.

Le terme "aryle" ou "Ar" tel qu'il est utilisé ici désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle et naphtyle éventuellement substitués par 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 atomes d'halogène (chlore, brome ou fluor), 1 ou 2 radicaux alco:y inférieur, 1 ou 2 groupements hydroxy, 1 ou 2 radicaux alkylamine, 1 ou 2 radicaux alcanoylamine, 1 ou 2 radicaux arylcarbonylamine, 1 ou 2 groupements amine, 1 ou 2 groupements nitro, 1 ou 2 groupements cyano, 1 ou 2

groupements thiol, et/ou 1 ou 2 radicaux alkylthio.

Le terme "aralkyle", "arylalkyle" ou "aryl-alkyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, seul ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne les radicaux alkyle inférieur indiqués ci-dessus, portant un substituant aryle,

tels que le radical benzyle.

Le terme "alcoxy inférieur", "alcoxy", "aryloxy" ou "aralcoxy" tel qu'il est utilisé ici, seul ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne l'un quelconque des radicaux alkyle inférieur, alkyle, aralkyle Du aryle

ci-dessus, liés à un atome d'oxygène.

Le terme "alkylthio inférieur", "alkylthio", "aryl-

thio" ou "aralkylthio" tel qu'il est utiiisé ici, seul ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne l'un quelconque des radicaux alkyle inférieur, alkyle, aralkyle ou

aryle ci-dessus, lié à un atome de soufre.

Le terme "alkylamine inférieur", "alkylamin=", "arylamine" ou "arylalkylamine" tel qu'il est utilisé ici, seul ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne l'un quelconque des radicaux alkyle inférieur, alkyle, aryle

ou arylalkyle ci-dessus, lié à un atome d'azote.

Le terme "alcanoyle" tel qu'il est utilisé ici en tant que partie d'un autre groupement désigne un radical

alkyle lié à un groupement carbonyle.

Le terme "alcényle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical à chaîne droite ou ramifiée de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, dans la chaine normale, comprenant une double

liaison dans la chaîne normale, tel que les radicaux 2-

propényle, 3-butényle, 2-butényle, 4-pentényle, 3-rpentényle,

2-hexényle, 3-hexényle, 2-heptényle, 3-heptényle, 4-

heptényle, 3-octényle, 3-nonényle, 4-décényle, 3-undécényle, 4-dodécényle, etc. Le terme "alcynyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical à chaîne droite ou ramifiée de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, dans la chaîne normale, comportant une triple

liaison dans la chaîne normale, tel que les radicaux 2-

propynyle, 3-butynyle, 2-butynyle, 4=pentynyle, 3-pentynyle,

2-hexynyle, 3-hexynyle, 2-heptynyle, 3-heptynyle, 4-

heptynyle, 3-octynyle, 3-nonynyle, 4-décynyle, 3-undécynyle, 4-dodécynyle, etc. Le terme "(CH2)n" désigne un radical à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone dans la chaîne normale et contenant éventuellement un ou plusieurs substituants alkyle inférieur et/ou halogène. Des exemples de

groupements (CH2)n comprennent -

CH CH

CH2, CH-, --, -n-, (CH2)2-C-

UCH3 C2h5 CH3 CH3

CH2CH2, -CH2CH-, -CH2CH-, -CHCH2-, -CHCH2-, -CCH-

CHi3 CC2H5 CH3 C2H5 1 CH3 CH3

CH3 F

-C-CH2-, (CH2)3, (CH2)4, (CH2)5, -(CH27

CH F

cl CH

CH2-CH-, (CH2)2-CH-, -CH2-C-,

CH3 CH3

-CH2'E[ CH-- -CE2--CH-CH2-CH-, etc.

CH3 CH3 CH3 CH3

Le terme "(CH2)q" désigne un radical à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone dans la chaîne normale et comprend l'un quelconque des exemples précédents de groupements (CH2)n, ainsi que (CH2) 6, (CH2)7, (CH2)8, (CH2)9, (CH2)10, (CH2)11, (C2.)12, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements hydroxy, alcoxy, amine, alkylamine, arylamine, amide, thio- amide, thiol, radicaux alkylthio ou arylthio, ou groupements

cyano ou nitro.

Le terme "amide" désigne le groupement de formule

O R6

- R6 7

-C dans laquelle R6 et R sont indépendamment des R7

atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieur ou aryle.

Le terme "sel de polyhydroxyamine" désigne un sel

de glucamine ou le tris(hydroxyméthyl)aminométhane.

Le terme "halogène" ou "halo" tel qu'il est utilisé ici désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode ou le radical trifluorométhyle, le chlore et le fluor ayant

la préférence.

On préfère ies composés de formule I dans laquelle A est -CH=CH-, nest un nombre de 1 à 4, R est CO2H ou CH OH; R est H ou OH et R est OH ou H; (CH2)q est -CH2-; R est H ou CH3, et R est un radical alkyle inférieur, tel que le radical pentyle, hexyle ou heptyle, ou alcoxy inférieur, tel que le radical pentoxy, ou alkylamine inférieur tel que le radical pentylamine, ou arylthioalkyle, tel que le radical phénylthiométhyle. Les composés de formule I selon l'invention peuvent

être préparés comme décrit ci-dessous.

A. Lorsque R est H et R est OH CH2-A-(CH2)n---CO2alkYle Cl2-A-(CH2)n -CO 2alkyle H OH Reduction 20H CH20H (o A est-CH=CII-) /Pd/C (o A est -(CH2) 2-) I2 /Pd/C 2IA IIIIA poîtîn 4IILICH2 -(CHl2) - oakl K-N 9 ou O

II Tosylation c2en 2l K-

IIA TsCI/pyridine ICl20Ts Transoosition

IV DMSO 90-100 C

C112-A- (Cil2)n -CO2alkyle

CH2-NJ

V o, Cl Ln o H y d r o l y s e22(Io -CH2 2qn -2a lk y le Y sélective HOCR /THF VII H2NNH2H Ni C Il H/CH ci 2 2 (DCC) C2H15OH/CH2Cl2 VI Réaction de combinaison C il2-A-(CH2)nC02alkyle CH2 -A-(CH2) -COOH Hydrolyse 2 2 n <OH3 \ tN ( V CH-NH- -(CH2) qN-1-R - 2q 2 2) 2k i 00%

OA0 IS

]A y B. Préparation du produit de départ VII Na2 CO3 t-C4 H-O-d- (CH 2) Br+H2N- t-C4H-O-4C- (CH2) -NH-O + A

A B C

0 Et2 O O CF 3COOH OH 3 1l3 I 3 C1-R -> t-C4H9-O-C- (CH2) -N-C-RHOC-(CH)NC-R NaHCO 4 9 2 q O-50C il 2 q NaHCO30 - O

D 3 E

H20 VI

OO 2e L>J o C. Lorsque R est OH et R est H II or IIA Oxydation de Collins

CH 2-A-(CH2) -COOCH 3 CH -A-(CH 2-COOCH 3CH3 OH

- CH -A- (CH. o-COC CH +HVIIIF NCH=N-0 NaCNBII> viii F \0 ' 0

IX CH COOH

CH 2-A-(CH 2)n-CooCl3TIF CH 2-A-(CH)n -COC3 2n3 OIOl TH 2 2 n 3

+HO-C- (CH2) -NH-C-RCDI

v -0 3

î< C-N-0O- XICH -N-C-(CH) -NI-C-R

H H0:xi 2 1!2 Iq O o OO O XI UXII ra o o LAl Co Ho HO O U-D-N- (HD)--NHa HOOD- aHD) DI u HOOHD

-D-HOOD- ( HD)-D-N- HD '

asAloapAiiHDOOO- C HO) -V- HO oH o

" 45 4 5

D. Lorsque R est CNR R (ou R et R sont autres qu'hydroxy ou alcoxy) Q I 4 5

4 5 CH2-A-(CH2) -CNR R

IA HNR R

ou O O

IC CH -N-V-(CH)>-N-V-R3

2 l 2 q 1

QR R

IE c> os Go en4 N-N i2 E. Lorsque R est. Y il, A est CH=CH, R est Hl et R est OH N-N H V CH2CHO Wittig N-N CH2OH ( I53 BaCi(H2. i O

XIII H H

N-N CH 2 -CH=CH- (CH2)n i N-N

IH H

T\.,H20H

O 0 xiv0 XIV o Un,' t.,

2 2 N-N

/)/( C1i CIt=CII- (Cl/2)n---- óN XIV t _1

CH2-N-C- (CH) -N-C-R

IF N-N G. Lorsque R est. il et A est (Ci2)2 N-N H N-- N--N Reduction i2 (CH2 2- (CH 2)n

IF > N-N

H2/Pd/c CilH-N-C- (Cil) -N-C-R3 Il l -- (2cq212 Il

R O R O

Ln u1 U4 N-N H. iLosuRs--1 2 H. LorsqueRestt/ Il, A est CH=CH, R est OH et R est H N-N H N -N

XIV,1 PCCX CH2-CH=CH2- (CH2)n --.

CHO H

O XIVA

H

mode C' CHO) ---

R /Il

CH 2cH.:H-CH c. n--<'N-

XIVA suivant H mode C N(H2 e R2

O R

IH In ou Ln (Ni úT MI 0 Ox

O II

Holl- o/Pd/ H n Nl-N u z u o:lnp H _. u> ( Ha) - (HD) -H il sa gd la HO 4sa H '(HD) qsa V Il z)Oa2 nso N-N Ita H a HO;sa iH ' (H)s Vo Il sa T II//;se MN L/6-qsa I Onbs.o' K. Lorsque R est CH20H H2s(CH2) -CH2OH TA, NaBH4 Ic ou Oqo 3 j 3

Y CH -N-C- (CH) -N-C-R

LiBH4 2 R1 q {2

4 0 R R

IK c, Ln to V1b %O O L. Lorsque R est CN-OR I4 R H -A-(CH) -COOalkyle Protection PrtAto |Hydrolyse IA Y CH2-N-C- (CH2)q -N--C-R ou XII LioH 2q12 Il LioH p-TsOH R10O IL o R1 ou R2 est O CH 2-A- (CH2) n-COOH 1 22es

2 R R2

0 1 0

o R1 ou R2 C>1 %O O il 5 CH --A-(Ce2) ---C-N-OR Formation d'hydroxamate 2 2n 4 Suppression de 4 Suppression de la protection 1) CICOCOC1, benzène, N2, R.T.< la protection CH.- MeOH ______________________ 2_ CH -N -C(CHl) -N-C-R3 IM cat.DMF >2 2q2 ' IlIl 12 { OR O R1 O RO1 p-TsOI 2) HN HCi/(C2N$5)3N IN

231 2

R ou R1 ou R1est (o R est H ou alkyle)

CH -A-(CH) -C-N-OR -1

2 n l 14 oo oe O R CH-N -C-(CH)-N-Cl-R3 2uî1 2 qI

R R

I' o o o R ou R 2est OH CY, tri %O Comme le montre la séquence réactionnelle "A", on prépare les composés de l'invention dans la formule desquels R est C02-alkyle, R est H et R2 est OH, c'est-à-dire les composés de formule IA CH2-A-(CH2)n-CO2alkyle

0 0

t)

CH2-NH-C-(CH N-C-R

O OH

en tosylant l'ester alkylique inférieur contenant le groupement hydroxyméthyle, c'est-à-dire le composé de formule

II ou IIA (préparé comme décrit dans le brevet E.U.A.

N 4.143.054) en faisant réagir II ou IIA avec du chlorure de tosyle en présence de pyridine pour former le tosylate correspondant de formule IV, auquel on fait subir une

réaction de transposition en dissolvant IV dans du diméthyl-

sulfoxyde et en chauffant à 90-100 C en présence de phtalimide de potassium pour former le phtalimide de formule V. On fait ensuite subir au phtalimide V une hydrolyse sélective en dissolvant V dans du chlorure de méthylène et de l'éthanol sous une atmosphère inerte telle que de l'argon, et en le faisant réagir avec de l'hydrazine anhydre pour former l'amine de formule VI VI CH2 -A- (CH2)nCO2alkyle

1 CE2 -NH2

O On fait ensuite subir à l'amine VI une réaction de combinaison en présence de DCC (dicyclohexyl carbodiimide) en faisant réagir VI avec l'acide de formule VII

O O

VII HO--(CH2) NC 3

OH en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, et de dicyclohexylcarbodiimide, sous une atmosphère inerte, argon par exemple, en utilisant un rapport molaire VI:VII situé dans l'intervalle de 1:1 environ à 1:1,2 environ, pour former l'amide-ester de formule IA de

l'invention.

La séquence réactionnelle "B" reDrésente une série de réactions permettant de préparer le produit de départ de formule VII. Comme le montre la séquence réactionnelle "B", on fait réagir un bromoalcanoate de t-butyle de formule A avec une amine de formule B en présence de carbonate de sodium pour former le produit de réaction de formule C, que l'on dissout dans de l'éther éthylique, du bicarbonate de sodium et de l'eau, et que l'on traite par un chlorure d'acide de formule D pour former le composé de formule E. On refroidit ensuite le composé E et on le traite par de l'acide

trifluoracétique pour former le composé de formule VII.

On peut préparer l'acide de départ de formule XI

O R20

Il I Il 3 XI HOC-(CH2)qgN-C R en faisant réagir l'amino acide de formule B'

O R2

fi! B' HOC-(CH2)q-NH ou bien son chlorure d'acide, avec un chlorure d'acide de formule B" O ti 3 B35 Cl-C-R (ou avec son acide si c'est le chlorure d'acide de B' que l'on utilise) en présence d'une base forte telle que la

soude, et d'eau.

Comme le montre la séquence réactionnelle "C", on prépare les composés de l'invention dans la formule desquels R est CO2 -alkyle, R1 est OH et R2 est H, c'est-à--dire les composés de formule IC H2-A-(CH2)n-COOCH3

0

Il il 3 CH2-N-C-(CH2)q-NH-C-R en traitant un aldéhyde de formule VIII VIII CH 2-A- (CH2)n-COOCH3 CHO par une amine de formule F F H2N-o en présence d'un solvant tel que le méthanol, pour former l'ester de formule IX IX CH2-A- (CH2)n-COOCH3

O-

CH=N-O <

o o que l'on réduit en le traitant par un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium, en présence d'acide acétique et de méthanol, pour former l'ester de formule X X \ CH2-A- (CE2)n-COOCH3

\ CH2-N-O -

O HO On fait ensuite subir à l'ester X une réaction de combinaison en présence de CDI (carbonyldiimidazole) en faisant réagir X avec un acide de formule XI

O O

il Il 3 XI HO-C-(CH2)q-NH-C-R3

en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétra-

hydrofuranne, et de carbonyldiimidazole, sous une atmosphère inerte, l'argon par exemple, et en utilisant un rapport molaire X:XI situé dans l'intervalle de 1:1 environ à 1:1,2 environ, pour former l'amide-ester de formule XII, que l'on traite par de l'acide p-toluènesulfonique en présence de méthanol (sous argon) pour former l'ester de formule IC de l'invention. Dans la séquence réactionnelle "D", on prépare les amides de l'invention, de formule IE

IE O

Il 4 5 CH2-A-(CH2)n-CNR4R5 C--c(C) 1 3

\ (CH2 2

0 R 0 R O

4 5

dans laquelle R et R sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle ou aryle, en traitant l'ester de formule IA ou IC par une amine de formule

4

G HNR4R5

On prépare les composés de l'invention dans la

N-N

formule desquels R est le radical tétrazolyle ( -N H et A est CH=CH, de la Èaçon décrite dans la séquence réactionnelle "E", qui consiste à faire réagir un alcool de formule XIII

CH2CHO

XIII CH2OH (préparé comme décrit dans le brevet E.U.A. N 4.143.054) avec un réactif de Wittig, de formule H N N H (C6H5)3P'Brg-CH2-(CH2)n

H

en présence d'une base, telle que le t-butylate de potassium ou le complexe hydrure de sodium--diméthylsulfoxyde, en utilisant un rapport molaire XIII:H situé dans l'intervalle de 1:1

environ à 0,2:1 environ, pour former le composé hydroxy-

méthylé de formule XIV

XIV CH2E -CH=CH-(CH2)- -N

NN

X H

ICH2 OH

que l'on peut ensuite utiliser dans les séquences réactionnelles "A" et "C" à la place des composés II ou IIA pour former les composés de l'invention de formule IF dans laquelle A est -CH=CH, ou de formule IG dans laquelle A est

(CH2)2

N -N IF CH2A-(CH2)n ou 2 2(CH2 n

IG |

CH2-N-C-(CH2)q -N-C-R3 202 i 2 2t j R1 0 R20 Ou bien, on peut préparer le composé de formule IG en réduisant le composé IF par traitement à l'hydrogène en

présence de palladium sur charbon.

On prépare les composés de l'invention dans la formule desquels R est le radical tétrazolyle et A est CH=CH, R1 est OH et R2 est H, de la façon décrite dans la séquence "H", qui consiste à oxyder un alcool de formule XIV N-N XIV CH2-CH=CH-(CH2)n C N-N H

\ I CH2OH

o N -N XIVA CH2-CH=CH-(CH2)_ C il N-N H

\| CHO

C en aldéhyde de formule XIVA, en utilisant, par exemple, du PCC (chlorochromate de pyridinium) dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène. On passe ensuite de l'aldéhyde XIVA au composé de formule IH en utilisant la séquence

réactionnelle "C".

On prépare les composés de l'invention dans la formule desquels R est le radical tétrazolyle et A est (CH2)2, R1 est OH et R2 est H, de la façon décrite dans la séquence J, qui consiste à réduire l'acide de formule IG par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, le palladium sur

charbon par exemple, pour obtenir le composé de formule IJ.

Comme le montre la séquence réactionnelle "K", on peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels R est CH2OH en réduisant les esters de formule IA ou

IC en les traitant par du borohydrure de sodium ou du boro-

hydrure de lithium pour former les composés de l'invention de formule IK IK.CH2-A-(CH2 )n-CH2OH CH2-b,-C-(CH2) -N-C-R3

O RO RO0

Dans la séquence réactionnelle identifiée par "L", on peut préparer de la façon suivante les composés de formule

ON OR5'

I dans laquelle R est CN, R5 étant un atome

d'hydrogène ou un radical alkyle.

On hydrolyse l'ester de formule I ou XII à l'aide d'une base aqueuse, par exemple l'hydroxyde de lithium ou la soude dans un mélange d'alcool et de THF, pour obtenir l'acide de formule IM. On prépare l'ester IL par protection

de IA sous la forme d'un éther tétrahydropyranylique, er.

utilisant du dihydropyranne et un catalyseur acide tel que p-TsOH. On traite une solution de l'acide IM dans un solvant organique inerte tel que le benzène, par du chlorure d'oxalyle et une quantité catalytique de diméthylformamide (DMF), et on agite le mélange à la température ambiante sous azote. On dissout le chlorure d'acide résultant dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, et on ajoute goutte à goutte la solution ainsi formée à une solution froide de chlorhydrate d'amine de formule J OR

J \R4

(dans laquelle R5 est un atome d'hydrogaène ou un radical alkyle, en utilisant un rapport molaire chlorure d'acide:J situé dans l'intervalle de 0,3:1 environ à 1:1 environ, et de préférence de 0,5:1 environ) et de triéthylamine dans du tétrahydrofuranne aqueux, pour former l'hydroxamate de formule IN OR5' 3 IN C CH2-A-(CH2)n-CONR

\| C2-,N-C ( H2) -R

CH _-N-C-()3R

2 1 II 2 q l 2i

0 RO RO1

\ AI 1.,2i dans laquelle R1 ou R1 est -0 O On supprime la protection de l'hydroxamate IN en le traitant par un alcool inférieur, tel que le méthanol, et un catalyseur acide, tel que p-TsOH, pour former le composé de formule IO

O OR1

IO I

0I CH2 -A- (CH2)n CN

0 0

I1 Il 3 CH2-N-C-(CH2)q-N-C-R

ORR

R12 R

dans laquelle R ou R est OH.

On forme le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'un quelconque des acides de formule I selon la présente invention en faisant réagir une solution de cet acide dans un

solvant inerte, tel que le méthanol, avec du tris(hydroxy--

méthyl)aminométhane, puis on chasse le solvant par

évaporation pour laisser subsister le sel voulu.

Pour former les analogues sulfinyliques et/ou sulfonyliques des composés de formule I dans laquelle R3 est

un radical -S-alkyle, -S-aryle, -S-alkvlaryle, -alkyl-S-

aryle, alkyl-S-alkyle ou -alkyl-S-alkylaryle, on fait subir à ces composés de formule I une oxydation, en les faisant

réagir par exemple avec du periodate de sodium ou du mono-

persulfate de potassium (oxone) en présence de méthanol, pour

former le dérivé sulfinylique et/ou le dérivé sulfonylique.

On peut séparer leurs mélanges par chromatographie ou par

d'autres méthodes de séparation classiques.

Les composés de cette invention ont quatre centres

d'asymétrie indiqués par les astérisques de la formule I. -

* Mais il sera évident que chacune des formules indiquées ci-

dessus qui ne comporte pas d'astérisques représente cependant l'ensemble des stéréo-isomères possibles. Chacune des diverses formes stéréoisomères entre dans le champ

d'application de l'invention.

Les diverses formes stéréo-isomères des composés de l'invention, à savoir les formes cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans, ainsi que les couples stéréo-isomères, peuvent être préparées comme indic-é dans les exemples d'application qui vont suivre et en utilisant les produits de départ et en suivant les modes opératoires qui sont indiqués dans le brevet E.U.A. N 4.143.054. Des exemples de ces

stéréo-isomères sont donnés ci-dessous.

Ia CH2-A-(CH2)n-R

--H

O

CH2-N-C-(CH2) -N-C-R3

R R

O H (cis-endo) H Ib _--CH2-A-(CH2)n-R H O CH2 N-C-(CH2)q-N-C-R i- x 2 q 12 il

RR R O

(cis-exo) H CH2 -A- ( CH2) n-R

I 3

CH2-N-C-(CH2) NIC-R

R R-

O -H (trans) CH2-A- ( CH2) n-R Id ( trans) Se noyau de chacun descomposés de l'invention est représenté sous la forme o H30 À 0CE-N-C- (CE2)q-N-C'R

R 1 R' 0

(trans) Le noyau de chacun des-composés de l'invention est représenté sous la forme pour plus de commodité, mais on se rendra compte qu'il pourrait tout aussi bien être représenté sous la forme Les composés de cette invention sont des agents cardio-vasculaires utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, par exemple pour inhiber l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique, en vue par exemple du traitement des thromboses telles que les thromboses coronaires ou cérébrales, et pour inhiber la bronchoconstriction. Ce sont aussi des antagonistes sélectifs des récepteurs A2 de la thromboxane et des inhibiteurs de la synthétase, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement des ischémies du myocarde, telles que

l'angine de poitrine.

Les composés de cette invention peuvent également être utilisés en association avec un inhibiteur de la phosphodiestérase (PDE) de l'AMP cyclique, tel que la théophylline ou la papavérine, pour la préparation et le

stockage de concentrés plaquettaires.

Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à diverses espèces mammifères réputées sujettes à de telles maladies, par exemple l'homme, le chat, le chien, et les mammifères similaires, à une dose efficace située dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, en une dose unique ou à raison de 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle que comprimé, capsule, solution ou suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme indiqué également dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres

du groupe.

3t Les composés de l'invention peuvent aussi être administrés par voie locale pour traiter des maladies des vaisseaux périphériques, et en tant que tels ils peuvent être présentés sous forme de crème ou de pommade. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de la présente invention. Toutes les

températures sont exprimées en degrés Celsius.

Exemple 1

Ester méthylique de l'acide [1S-[la,25(5Z),3f,4a]]-7-[3-

[[[[hydroxy(1-oxohexyl)amino]acétyllamino]méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl] -5-hepténoique A. N-Heptanoyl-N-hydroxy glycine

(1) Ether t-butylique de la N-(2-tétrahydropvranyloxy)-

glycine On a fait réagir du O-tétrahydropyranne éther

d'hydroxylamine (1,17 g, 10 mmoles) dissous dans du tétra-

hydrofuranne distillé (6 ml) avec du bromacétate de t-butyle (1,95 g, 10 mmoles) en présence de carbonate de sodium (2,21 g, 20 mmoles). Après avoir agité à la température ambiante pendant 5 jours, on a séparé les solides par filtration et on les a lavés avec de l'acétate d'éthyle. On a concentré le filtrat à siccité sous vide. On a chromatographié le résidu sur gel de silice (50 g, Baker pour chromatographie éclair) en éluant avec un mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir l'ester du titre

(1,716 g, 74 %) sous la forme d'une huile incolore.

CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et

d'hexane, vanilline, Rf = 0,58.

(2) N-Heptanoyl-N--(2-tétrahvdropyranyloxy)qlvcinate de t-butyle On a dissous l'ester de la partie A (1) (1,44 g, 6,23 mmoles) dans 30 ml d'éther éthylique, puis on a ajouté

du bicarbonate de sodium (2,12 g, 25 mmoles) et 30 ml d'eau.

On a refroidi le mélange dans un bain de glace et on a ajouté goutte à goutte une solution de chlorure d'heptanoyle (1,05 ml, 6,85 mmoles) dans 5 ml d'éther éthylique. On a retiré le bain de refroidissement et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On a séparé les couches. On a lavé la couche éthérée avec 25 ml d'une solution de chlorure de sodium, et on a séché sur sulfate de magnésium, ce qui a laissé l'ester du titre sous la forme d'une huile (2,15 g, rendement quantitatif). CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'éther éthylique et d'hexane, PMA (acide

pyromellitique), Rf = 0,55.

(3) N-Heptanoyl-N-hydroxy glycine On a refroidi l'ester de la partie A (2) (1,10 g, 3,2 mmoles) dans un bain de glace et on l'a traité par 15 ml d'acide trifluoracétique distillé et refroidi au préalable.

On a agité la solution à 0-5 C pendant 5 heures. On a chassé

sous vide l'acide trifluoracétique. On a dissous partielle-

ment le résidu dans 30 ml d'éther éthylique. On a extrait le produit dans deux fois 20 ml d'une solution de soude 2 N. On a lavé les extraits basiques avec 20 ml d'éther éthylique, puis on les a acidifiés avec de l'acide chlorhydrique concentré. On a extrait l'acide voulu avec trois fois 30 ml d'acétate d'éthyle, on a lavé avec 15 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium, on a filtré et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé un solide de couleur beige (647 mg). On a recristallisé ce solide dans 10 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir le composé du titre sous la forme d'un solide blanc

(486 mg, 75 %), p.f. 136-138 avec décomposition.

B. Ester méthylique de l'acide [1S-[1la,2g(5Z),3i,4a]]-7-[3--

(tosyloxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoiqcue On a ajouté goutte à goutte du chlorure de tosyle (4,256 g, 22,4 mmoles) dissous dans 30 ml de chlorure de méthylène à une solution agitée magnétiquement d'ester

méthylique d'acide [lS-[la,2g(5Z),3p,4a]]-7-[3-hydroxy-

méthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl] -5-hepténoique (préparé comme décrit dans le brevet E.U.A. N 4.143.054) (3 g, 11,2 mmoles) dans 30 ml de pyridine à 0 C. Une fois l'addition terminée, on a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a agité pendant une nuit. On a versé le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'a agité pendant 30 minutes. On a extrait les produits avec trois fois 80 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé l'ensemble des couches d'acétate d'éthyle avec trois fois 40 ml d'acide chlorhydrique 3 N, avec du bicarbonate de sodium saturé, puis

avec de la saumure, et on a séché sur sulfate de magnésium.

Par filtration et évapcration du solvant, on a obtenu un solide blanc, que l'on a fait cristalliser dans de l'éther isopropylique pour obtenir le tosylate du titre correspondant

sous la forme de cristaux aciculaires (4,23 g, 89 %), p.f.

68-70 C.

C. Ester méthylique de l'acide [1S--[la,2B(5Z),3I,4a]]-7-[(3-

aminométhyl)-7-roxabicyclo[2.2.1lhept-2-yl]-5-hepténoique On a fait subir au tosylate du titre B une synthèse de Gabriel pour former le composé amino correspondant, comme

décrit ci-dessous.

On a purifié le phtalimide de potassium, avant de l'utiliser, en en faisant bouillir 5 g avec 9 ml d'acétone pendant 15 minutes, en filtrant à chaud et en lavant avec ml d'acétone. On a séché le solide restant sous vide

pendant 6 heures à 100 C avant utilisation.

On a chauffé le tosylate du titre B (8,11 g, 19,2 mmoles) et le phtalimide de potassium purifié (6,4 g, 34,6 mmoles, 1,8 équiv.) dans du diméthylsulfoxyde (70 ml, Burdick & Jackson) à 90-100 C pendant 2 heures et demie (on a vérifié par CCM sur mélange 2:1 d'éther éthylique et d'éther de pétrole qu'il ne restait pas de tosylate). Après avoir

refroidi à la température ambiante, on a ajouté 90 ml d'eau.

Le produit a commencé à précipiter. On a versé le mélange dans 350 ml environ d'eau glacée et on a agité pendant 30 minutes. On a recueilli par filtration le solide de couleur paille et on l'a lavé avec une nouvelle quantité d'eau. On a lavé le solide dans 150 ml d'acétate d'éthyle tiède, on a lavé avec trois fois 50 ml d'eau, on a séché sur sulfate de

magnésium, on a filtré et on a chassé le solvant sous vide.

On a recristallisé le solide restant (7,88 g) dans environ mi d'éther isopropylique pour obtenir le phtalimide 3 4

34 2605319

correspondant (6,35 g, 83 %. CCM: mélange 2:1 d'éther éthylique et d'hexane, UV + vanilline, Rf = 0,38, trace à 0,09. On a dissous le phtalimide précédent (5,05 g, 13,8 mmoles) dans 24 ml de chlorure de méthylène distillé et 104 ml d'éthanol distillé, sous atmosphère d'argon. On a ajouté de l'hydrazine anhydre (0,78 ml, 25,6 mmoles). On a agité le mélange à la température ambiante. Au bout de 8 heures, on a ajouté encore 0,2 ml d'hydrazine et on a agité le mélange pendant encore 15 heures à la température ambiante. On a séparé par filtration un solide blanc, et on l'a lavé avec une nouvelle quantité de chlorure de méthylène. On a fait évaporer le filtrat à siccité sous vide (en terminant à la pompe). On a ajouté 80 ml d'une solution froide d'acide chlorhydrique 0,5 N. On a séparé par filtration une petite quantité de solide blanc, que l'on a lavée avec encore 80 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N. On a lavé cette solution acide avec deux fois 100 ml d'éther, puis on l'a rendue basique avec du carbonate de potassium solide. On a extrait l'amine dans trois fois 100 ml de chloroforme, on a séché sur sulfate de magnésium et on a

chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé une huile jaune.

On a ajouté à cette huile 100 ml d'éther. Une partie du solide était insoluble. Après refroidissement dans un bain de glace, on a séparé le solide par filtration. On a chassé le solvant du filtrat sous vide, ce qui a laissé l'amine du

titre sous la forme d'une huile jaune pâle (2,441 g, 71 %).

Les spectres de RMN et la CCM indiquaient la présence d'impuretés mineures. On a utilisé la substance sans autre purification.

D. Ester méthylique de l'acide [1S-[1a,2(5Z),3I,4a]]&7-[3-

[[[[hydroxy(1-oxohexyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxa-

bicvclo[2.2.]lhept-2-yl]-5-hepténoique On a dissous la plus grande partie de l'amine chirale de la partie C (411 mg, 1,54 mmole) et de l'acide de

la partie A (325 mg, 1,6 mmole) dans 20 ml de tétrahydro-

furanne distillé, sous atmosphère d'argon. On a refroidi le

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mélange dans un bain de glace et on a ajouté du dicyclohexyl-

carbodiimide (330 mg, 1,6 mmole). Après avoir agité à froid pendant 2 heures, on a continué l'agitation du mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante. On a chassé le solvant sous vide. On a ajouté au résidu 8 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir refroidi dans un bain de glace, on a séparé le solide par filtration et on l'a lavé

avec une nouvelle quantité de 8 ml d'acétate d'éthyle froid.

0 On a fait évaporer le filtrat à siccité, ce qui a laissé 730 mg d'une huile jaune. On a chromatographié celle-ci sur gel de silice (20 g, Baker pour chromatographie éclair), en éluant avec de l'éther puis avec 2 % de méthanol dans de l'éther, pour obtenir l'ester méthylique du titre (455 mg, 65 %) sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice, 5 % de

méthanol dans du chlorure de méthylène, vanilline, Rf = 0,32.

Exemple 2

Acide [1S-[la,2g(5Z),3,4a]]-7-[3-[[[[hydroxy(1-oxohexyl)-

amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique On a dissous l'ester méthylique de l'exemple 1 (452 mg, 1 mmole) dans 40 ml de THF distillé et 8 ml d'eau, sous atmosphère d'argon. On a ajouté 9,5 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 3 heures trois-quarts. Après neutralisation avec 9,5 ml d'acide chlorhydrique 1 N, on a ajouté du chlorure de potassium solide et on a séparé les couches. On a réextrait la couche aqueuse avec trois fois ml de chloroforme. On a lavé l'ensemble des couches organiques (THF + chloroforme) avec deux fois 25 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium, et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé une huile visqueuse. On a chromatographié celle-ci sur gel de silice (20 g de Silicar CC4) tassé dans du chlorure de méthylène. On a élué le produit avec 2 à 5 % de méthanol dans du chlorure de méthylène pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile visqueuse (326 mg, 74 %). On a recristallisé celle-ci dans 10 ml d'acétonitrile

environ pour obtenir l'acide du titre (248 mg, 61 %, p.f.

119-121 C). CCM: gel de silice, 10 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, vanilline, Rf = 0,43. [a]D = 5,7 (C = 1,4, MeOH). Anal. calc. pour C23H3806N22H 2

C, 62,47; H, 8,75; N, 6,34

Trouvé: C, 62,28; H, 8,74; N, 6,37.

Exemple 3

Ester méthylique de l'acide [1S-[1a,2f(5Z),3g,4a]]-7-[3-

[[hydroxy-[[(1-oxoheptyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. N-Hexanoylqlycine On a dissous de la glycine (7,5 g, 100 mmoles) dans une solution de soude (8 g de soude dans 50 ml d'eau) et on a refroidi à 0 C. On a ajouté 50 ml d'éther éthylique, puis on a ajouté du chlorure de n-hexanoyle (13,4 g, 100 mmoles)

goutte à goutte en 100 minutes à 0 C en agitant énergiquement.

On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité pendant une heure. On a ajouté 10 ml de soude 1 N et on a séparé les couches. On a lavé la couche aqueuse avec deux fois 20 ml d'éther éthylique. On a extrait l'ensemble des couches éthérées avec ml de soude 1 N. On a acidifié l'ensemble des couches aqueuses avec de l'acide concentré à pH 2 et on a extrait les produits avec trois fois 100 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des couches éthérées avec 50 ml de saumure et on les a séchées sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 16,2 g d'un solide incolore, que l'on a fait cristalliser dans 60 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir des cristaux aciculaires incolores (10,9 g, 63 mmoles, 63 %), p.f. 93-96 . CCM: gel de silice, mélange 10:89,5:0,5 de méthanol, de chlorure de méthylène et

d'acide acétique, PMA, Rf = 0,45.

B. Ester méthylique de l'acide [1S-[1a,23(5Z),35,4a]]-7-[3-

[[N-t[2-tétrahydropyranyloxv]imino]méthyl]-7-oxabicvclo-

[2.2.1]hept-2-2yl]-5-heDténoique

On a fait réagir de l'ester méthylique d'acide [1S-

[1a,25(5z),3j,4a]]-7-[[3-formyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-

yl]-5-hepténoique (532 mg, 20 mmoles) avec du O-tétrahydro-

pyranne éther d'hydroxyamine (390 mg, 2,2 mmoles) dans 20 ml de méthanol, pendant une nuit à la température ambiante. Après avoir chassé le solvant sous vide, on a chromatographié le produit sur gel de silice (45 g, Baker pour chromatographie éclair), en éluant avec un mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir des fractions 0 contenant les isomères du composé du titre (528 mg, 72 %). La

structure a été confirmée par la RMN.

C. Ester méthylique de l'acide [1S-[1a,25(5Z),35,4a]]L7-[3-

[[N-[2-rtétrahydropyranyloxy]amino]méthyl]-7-oxabicyclo--

[2.2.1]hept-2--yll-5-hepténoique On a dissous l'ester de la partie B (548 mg, 1,5

mmole) dans 10 ml de méthanol, et on a ajouté du cyanoboro-

hydrure de sodium (234 mg, 3,72 mmoles). On a refroidi la solution dans un bain de glace et on a ajouté goutte à goutte, en une heure, un mélange de 7,7 ml d'acide acétique et de 7 ml de méthanol. On a laissé reposer le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On a ajouté 3,5 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on a

agité le mélange pendant une heure à la température ambiante.

On a chassé sous vide la majeure partie du méthanol. On a ajouté au résidu 50 ml d'acétate d'éthyle, et on a lavé avec trois fois 20 ml de soude 1 N, deux fois 20 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Après avoir séché sur sulfate de magnésium, on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 533 mg d'une huile. On a chromatographié celle-ci sur gel de silice (30 g, Baker pour chromatographie éclair), en éluant avec un mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir le composé du titre (426,7 mg, 77 %) sous la forme d'une huile incolore. CCM: gel de silice, mélange 1:1

d'acétate d'éthyle et d'hexane, vanilline, Rf = 0,29.

D. Ester méthylique de l'acide [1S-[1a,25(5z),3i,4a]]-7-[3-

[[N-2-tétrahydropyranyloxy[(1-oxoheptyl)amino]acétvl]-

amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]het--2-yl]-5-

hepténoique On a dissous l'acide de la partie A (468 mg, 2,5 mmoles) dans 15 ml de tétrahydrofuranne distillé, et on a refroidi dans un bain de glace sous atmosphère d'argon. On a ajouté du carbonyldiimidazole (405 mg, 2,5 mmoles) et on a agité le mélange à froid pendant une heure, puis à la température ambiante pendant encore une heure. On a à nouveau refroidi le mélange dans un bain ce glace et on a ajouté une solution de l'ester de la partie C (460 mg, 1,25 mmole) dans 10 ml de tétrahydrofuranne distillé. On a agité le mélange à la température ambiante et on l'a suivi par CCM. Au bout de 44 heures, on a chassé le solvant sous vide. On a dissous le résidu dans 50 ml de chloroforme et on a lavé avec ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, 25 ml d'une solution de soude 1 N et 25 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Après avoir séché sur sulfate de magnésium, on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé

695 mg d'une huile. On a chromatographié celle-rci sur gel de-

silice (50 g, Baker pour chromatographie éclair), en éluant avec des mélanges 1:2 à 2:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir l'ester du titre (552,2 mg, 82 %) sous la forme d'une huile incolore. CCM: gel de silice, mélange 1:1

d'acétate d'éthyle et d'hexane, vanilline, Rf = 0,18.

E. Ester méthylique de l'acide [1S-[1a,2p(5Z),3-,4a]]-7-[3-

[[hydroxy-[[l-oxoheptyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heDténoique On a dissous le composé de la partie B (550 mg,

1,02 mmole) dans 30 ml de méthanol sous atmosphère d'argon.

On a ajouté 10 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 22 heures. La CCM indiquait qu'il restait une petite quantité du composé de la partie D, et on a ajouté encore 30 mg d'acide p-toluènesulfonique, et on a agité le mélange pendant encore 8 heures. On a ensuite ajouté 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a chassé sous vide la majeure partie du méthanol. On a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle et on a séparé les couches. On a lavé la couche organique avec ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 471 mg d'une huile. On a chromatographié celle-ci sur gel de silice (20 g, Baker pour chromatographie éclair), en éluant avec 1 à 2 % de méthanol dans du chlorure de mé&hylène, pour obtenir l'ester du titre (367 mg, 79 %). CCM: gel de silice, 5 % de méthanol dans du

chlorure de méthylène, vanilline, Rf = 0,49.

Exemple 4

Acide [lS--[la,213(5Z),3g,4a]-7-[3-[[hydroxy-[[(1-oxoheptyl)-

amino]acétyl]amino]méthvl]-7-oxabicvclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique On a dissous l'ester méthylique de l'exemple 3 (367 mg, 0,81 mmole) dans 20 ml de THF distillé et 4,8 ml d'eau, sous atmosphère d'argon. On a ajouté 4,9 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 5 heures. On a ensuite neutralisé le mélange avec 4,9 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et on a ajouté du chlorure de potassium solide. On a séparé les couches. On a recristallisé le produit cristallin brut (338 mg, 95 %) dans 10 ml de CH3CN pour obtenir l'acide du titre sous la forme d'une matière

cristalline blanche (247,3 mg, 70 %), p.f. 104-108 C.

[a]D = - 4,2 (c = 0,74, MeOH). CCM: gel de silice, 10 % de

méthanol dans du chlorure de méthylène, vanilline, Rf = 0,52.

Anal. - calc. pour C23H3806N2:

C, 62,99; H, 8,73; N, 6,39

Trouvé: C, 63,12; H, 8,63; N, 6,40.

Exemple 5

Acide [lS--(la,25,3I,4a)]-7 [3-[[[[hydroxy(1-oxohexyl)amino]-

acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-

heptanoique

A. Ester méthylique de l'acide [1S-(1a,25,3g,4a)]-7-[3-

(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique A 800 mg (3,0 mmoles) de l'ester méthylique d'acide

[1S-[1a,2J(Z),3g,4a]]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique dissous dans 120 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté, sous atmosphère d'argon, 160 mg de palladium à 5 % sur charbon. On a remplacé l'atmosphère d'argon par une légère pression positive d'hydrogène et on a agité le mélange réactionnel pendant 8 heures à 25 , on l'a filtré sur un tampon de Celite et on l'a fait évaporer pour obtenir 730 mg (90 %) du composé du titre A.

B. Ester méthylique de l'acide [1S-(1a,25,3j,4a)]-7-[3-

[[[[hydroxy(1-oxohexyl)amino]acétyll]amino]méthyl]-7-oxa-

bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, mais en remplaçant l'alcool-ester de la partie B de l'exemple 1 par l'alcool-ester de la partie A ci-dessus, on obtient le

produit du titre.

Exemple 6

A^ide [1S-[15,2a(5Z),3a,4p]]-7-4[3-[[[[hydroxy(1-loxopropyl)-

amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de

propanoyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 7

Acide [lS-[1l,2a(5Z),3a,45]]-7-[3-[[[[hydroxy(lroxoéthyl)-

amino]acétyl1]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

heDténoique En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure

d'acétyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 8

Acide [1S-[1,2a(5Z),3a,41]]-7-[3-[[[[hydroxy(loxo-2-

butényl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-

2-yl]-5-rhepténoique En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de

2-buténoyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 9

Acide [1S--[1i,2a(5Z),3a,4B]]--7-[3-[[[[hydroxy(l-oxo-3-

butynyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heot-2-

yl]-5-henténoique En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de

3-butynoyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 10

Acide [1S-[1l,2a(5Z),3a,4]]-7-[3-[[hydroxy-[[(l-oxopropyl)-

amino]acétyl]amino]mé-hyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique En suivant le mode opératoire des exemples 3 et 4, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de

propanoyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 11

Acide [1S-[1,2a(5Z),3a,45]]-7-[3-[[(hydroxy-[[(1-oxo-2-

butényl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-

2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des exemples 3 et 4, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de

2-buténoyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 12

Acide [1S-[1H,2a(5Z),3a,45]]-7-[3=[[[[hydroxy(l-oxo-octyl)-

amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure

d'octanoyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 13

Acide [1S-(1l,2a,3a,4f)]=-7-[3-[[[[hydroxy(l-oxobutyl)amino]-

acétyl]amino]méthyl]-7--oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de

butanoyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 14

Acide [1S-(l1,2,3a,45)]-7-[3-[[[[hydroxy(1-oxo-2-propényl)-

amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-. heptanoique En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de

propénoyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 15

Acide [1S-(13,2a,3a,45)]1-7-[3-[[hydroxy(1-oxoheptyl)amino]-

acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure

d'heptanoyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 16

[1S-[l,2a(Z),3a,4]]-6-[3-[[[Hydroxy(l-oxohexyl)amino]-

acétvl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]l--(1H-

tétrazol-5-yl)=-4-hexène

A. [1S--[1l,2a(Z),3a,4I]]-6-[3-Hydroxyméthyl-7-oxabic-clo-

[2.2.1]hept-2-yl]l1-(1H-tétrazol-5-yl)-4-hexène

A 5,5 g (11,8 mmoles) de bromure de triphényl-4-

(1H-ttétrazol-5-=yl)butyl phosphonium dans 100 ml de tétra-

hydrofuranne (THF) à 0 , on ajoute 2,78 g (23,6 mmoles) de t-butylate de potassium. On agite le mélange réactionnel à

pendant 30 minutes et on ajoute de l'(exo)octahydro-5,8-

époxy-1H-benzopyran-3-ol (2 g, 11,8 mmoles, préparé comme

décrit dans le brevet E.U.A. N 4.143.054) dans 30 ml de THF.

On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures et on le stabilise avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué. On extrait la couche aqueuse avec 250 ml d'acétate d'éthyle. On fait évaporer sous vide l'ensemble des solutions organiques, on dilue avec 500 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, on lave avec 100 ml d'éther, on acidifie à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué, et on extrait avec trois fois 500 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium anhydre l'ensemble des solutions organiques, et on les purifie par chromatographie sur silice, en utilisant comme éluant 5 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir le composé du titre A.

B. [1S-[15,2a(5Z),3a,4f]]-6-[3-[[[[(1-Oxohexyl)amino]-

acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2--yl]-1-

(1H-=tétrazol-5-yl)-=4-hexène En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, mais en remplaçant le composé hydroxyméthylé de la partie B de l'exemple 1 par le composé de la partie A ci-dessus, on

obtient le composé du titre.

Exemple 17

[1S-[15,2a(5Z),3a,451]]-7-[3--[[Hvdroxy-[[(l-oxohexyl)amino]-

acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-N-hydroxy- N-méthyl-5hepténamide On traite une solution de l'acide de l'exemple 4 (0,82 mmole) dans 5,0 ml de benzène sec par du chlorure d'oxalyle (1 ml; 11,24 mmoles ou 13,7 équiv.) et une goutte de DMF, et on agite à la température ambiante sous azote pendant 2 heures. On chasse l'excès de chlorure d'oxalyle et de solvant à l'aide d'un courant d'azote, tout en chauffant le ballon de réaction dans un bain d'eau tiède, et on sèche

sous vide (pompe à huile) pendant une heure l'huile obtenue.

On dissout le chlorure d'acide résiduel dans 1,5 ml de tétrahydrofuranne sec et on ajoute la solution goutte à goutte à une solution froide (0 , eau glacée) de chlorhydrate de méthylhydroxylamine à 98 % (139,8 mg; 1,64 mmole; 2 équiv.) et de triéthylamine (0,34 ml; 2,46 mmoles; 3 équiv.) dans 2 ml de tétrahydrofuranne et 2,0 ml d'eau. On agite le mélange à 0 sous azote pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 5,5 heures, on dilue avec 10 ml

d'eau et on extrait deux fois avec 50 ml de dichlorométhane.

On lave l'extrait organique avec 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 5 ml de bicarbonate de sodium à 5 % et 10 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on fait évaporer à siccité, ce qui donne le produit brut, que l'on purifie dans une colonne de gel de silice pour obtenir le

composé du titre.

Exemple 18

Acide [1S-[1l,2a(5Z),3a,45]]-7-[3-r[[[[hyvdroxy(1-oxo-4-

phényl)butyl]amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-

hept-2-yl]-5-'hepténoique A. Ester éthylique de la 4-ohénvlbutanoyl qlycine On a dissous de l'acide 4-phénylbutyrique (2,46 g, mmoles) dans 70 ml de THF distillé, sous atmosphère d'argon. Après avoir refroidi dans un bain de glace, on a ajoute du carbonyldiimidazole (CDI) (2,43 g, 1,5 mmole) et on a agité le mélange à froid pendant une heure puis à la température ambiante pendant encore une heure. On a ensuite refroidi le mélange et on a ajouté du monochlorhydrate d'ester éthylique de glycine (2,09 g, 15 mmoles) et de l'Et3N distillé (2,1 ml, 15 mmoles). On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante. Après avoir chassé le solvant sous vide, on a ajouté 209 ml d'éther éthylique. On a lavé la solution avec 70 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 70 ml de soude 0,5 N et 70 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé le composé du titre (3,13 g, 84 %) sous la forme d'une substance cristalline blanche. CCM: gel de silice, éther éthylique, UV; Rf =

0,58.

B. 4-Phénylbutanoyl glycine On a hydrolysé l'ester de la partie A (3,07 g, 12,3

mmoles) avec de la soude (5 g, 125 mmoles) dans 60 ml d'eau.

Après avoir agité à la température ambiante pendant 6 heures, on a éliminé la matière neutre par lavage avec deux fois ml d'éther éthylique. On a ensuite acidifié la solution aqueuse avec une solution d'acide chlorhydrique concentré. On a extrait le produit dans trois fois 60 ml de chloroforme, on a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé un solide blanc. On a recristallisé celui-ci dans 10 ml d'acétate d'éthyle pour

obtenir le composé du titre (2,18 g, 80 %), p.f. 99-101 C.

C. Acide [1S-[13,2a(5Z),3a,4]]-7-[3-[[[[hydroxy(1-oxo-4--

phénvl)butyl]amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]heDt-2-yl]-5-hepténoique On a fait réagir l'acide de la partie B (1 mmole) avec 1 mmole de DCC, puis avec 1 mmole de l'amine chirale de la partie C de l'exemple 1, comme décrit dans l'exemple 1,

pour obtenir le produit du titre.

D. Acide [1S-[15,2a(5Z),3a,4f]]-7-[3-[[[[(1-oxo-4-phényl)-

butyl]amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heDt-

2-yl]-'5-hepténoique On hydrolyse 0,71 mmole de l'ester.méthylique de la partie C avec de l'hydroxyde de lithium dans un mélange d'eau et de THF, comme décrit dans l'exemple 2, pour former l'acide

du titre.

Exemple 19

Acide [1S-[la,2g(Z),35,4a]]-7-[3-[[hydroxy-[[[(phénylthio)-

* acétyl]amino]acétyl]amino]méthyll]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-

yl]-5-hepténoique A. Ester éthylique de la (phénylthio)acétyl glycine On a préparé l'ester éthylique du titre à partir de mmoles d'acide thiophénoxy acétique et du monochlorhydrate

de l'ester éthylique de la glycine, en utilisant du carbonyl-

diimidazole (CDI) comme décrit dans la partie A de l'exemple

18, ce qui a donné 2,95 g (78 %) de solide.

B. (Phénylthio)acétyl glycine On a hydrolysé l'ester éthylique de la partie A avec de la soude aqueuse, comme décrit dans la partie B de l'exemple 18, pour obtenir l'acide du titre (1,041 g, 92 %)

sous la forme d'une substance cristalline.

C. Ester méthylique de l'acide [1S-[la,2p(Z),3,4a]]-7-[3-

[[hydroxy-[[[(phénylthio)acétyl]amino]acétyl]amino]-r méthyl]-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, mais en remplaçant l'acide de la partie A de l'exemple 3 par l'acide de la partie B ci-dessus, on obtient l'ester du titre.

D. Acide [1S-[1a,2g(Z),35,4a]]-7-[3-[[hydroxv-[[[(phényl-

thio)acétyl]amino]acétvl]amino]méthvl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]heDt-2-yl]-5-=heoténoique On hydrolyse l'ester méthylique de la partie C (0,98 mmole) avec 2 équivalents d'hydroxyde de lithium 1 N,

comme décrit dans l'exemple 4, pour former l'acide du titre.

Exemple 20

Acide [1S-[la,23(Z),35,4a]]-7-[3-[[[hydroxy(phénoxyacétyl)- amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique A. Phénoxvacétyl glycine On a fait réagir de la glycine (20 mmoles) avec du chlorure de phénoxyacétyle distillé (22 mmoles) en présence de soude (40 mmoles) dans un mélange d'eau et d'éther, comme décrit dans la partie A de l'exemple 5. On a recristallisé le produit brut dans 15 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir

l'acide du titre (2,38 g, 57 %).

B. Ester méthylique de l'acide [1S-[1a,2g(Z),3,4a]]7-[3-

[[[[hydroxy(phénoxyacétyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-

7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On a fait réagir l'acide de la partie A (1,5 mmole) avec du DCC (1,5 mmole), puis avec l'amine chirale de la partie C de l'exemple 1 (1,5 mmole), comme décrit dans

l'exemple 1, pour former le produit du titre.

C. Acide [1S-[1a,2g(Z),3i,4&]]-7-[3-[[[[hydroxv(phénoxv-

acétyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-

hept-2-yl]--5-hepténoique On hydrolyse l'ester méthylique de la partie B (1,01 mmole) avec 2 équivalents d'hydroxyde de lithium 1 N, dans un mélange de THF et d'eau, comme décrit dans l'exemple

2, pour obtenir l'acide du titre.

Exemple 21

Acide [1S-[1,25(5Z),3g,4]]-7-[3-[[hydroxy-[[(1-oxo-3-

phénvylpropyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicvclo[2.2.1]-

hept-2-yl]-5-hepténolque A. 3-Phénylpropanoyl glycine On a fait réagir de la glycine (1,5 g, 20 mmoles) et du chlorure d'hydrocinnamoyle (3,37 g, 22 mmoles), en présence de 40 mmoles de soude, dans un mélange d'eau et d'éther, en utilisant le procédé décrit dans la partie A de l'exemple 5. On a extrait le produit brut dans du chloroforme, on l'a séché sur du sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé un solide presque blanc (3,53 g, 85 %). On a recristallisé celui-ci dans 13 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir le composé du

titre (2,66 g, 64 %), p.f. 112-1140C.

B. Ester méthylique de l'acide [1S-[1a,2g(5Z),35,4a]]-7-[3-

[[hydroxy-[[(1-oxo-3-phénylproDovl)amino]acétyl]aminol-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.]lhept-2-yl]-5-hepténolcue En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, mais en remplaçant l'acide de la partie A de l'exemple 3 par l'acide de la partie A ci-dessus, on obtient l'ester du titre.

C. Acide [1S-[la,2'5Z),3p,4a]]-7-[3-[[hydroxy-[[(1=oxo-3-

phénylpropyl)amin]Iacétyl]amino]méthyl]-7-7oxabicyclo= [2.2.1]hept-2-yl]5-hepténoique On hydrolyse l'ester méthylique de la partie B (0,72 mmole) avec de l'hydroxyde de lithium dans un mélange d'eau et de THF, comme décrit dans l'exemple 4, pour former

l'acide du titre.

Exemple 22

Acide [1S-[la,2I(5Z),3,4a]]-7-[3-[[[[hydroxy(l-oxo-5-

phénylpentyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-7oxabicyclo[2.2.1]-

hept--2-yl]-5-rhepténoique A. Ester éthylique de la 5--phénylpentanoyl glycine On a fait réagir de l'acide 5-phénylvalérique (2,67 g, 15 mmoles) dans du THF distillé avec 15 mmoles de CDI, puis avec du monochlorhydrate d'ester éthylique de glycine (15 mmoles) et 15 mmoles de (C2H5)3N, comme décrit dans la partie A de l'exemple 18. On a utilisé la substance

brute (3,25 g, 82 %) sans purification.

B. 5-Phénylpentanoyl glycine On a hydrolysé l'ester de la partie A (12,34 mmoles) avec de la soude dans de l'eau comme décrit dans la partie B de l'exemple 18. On a recristallisé le produit brut dans 12 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir le composé du

titre (2,39 g, 82 %), p.f. 93-96 C.

C. Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2g(5Z),35,4a]]-7-[3-

[[[[hydroxy(1-'oxo-5-phénylpentyl)amino]acétyl]amino]-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On fait réagir 1 mmole du composé de la partie B avec 1 mmole de DCC, puis avec 1 mmole de l'amine chirale de la partie C de l'exemple 1, comme décrit dans l'exemple 1,

pour former l'ester du titre.

D. Acide [1S-[la,25(5Z),3I,4a]]-7-[3-[[[[hydroxy(1l-oxo-5-.

phénylpentvl)amino]acétyllamino]méthvl]-7-oxabicvclo-

[2.2.1]hept--2-vl]-5-hepténoique On hydrolyse l'ester méthylique de la partie C (0,749 mmole) avec de l'hydroxyde de lithium dans un mélange d'eau et de THF, comme décrit dans l'exemple 2, pour former l'acide du titre.

Exemple 23

Acide [1S-[la,25(Z),35,4a]]-7-[3-[[[[hydroxy-l[1-oxo-3-

(phénylthio)propyl]amino]acétyll]amino]méthyl]L-7--oxabicyclo--

[2.2.1]hept-2-yl]S--5hepténoique 0 A. Ester méthylique de l'acide 3(phénylthio)propanoique On a dissous du thiophénol (440 mg, 4 nmDles) et de

l'Et3N (70 pl, 0,5 mmole) dans 5 ml de chlorure de méthylène.

On a ajouté goutte à goutte de l'acrylate de méthyle (412 mg, 4,8 mmoles). La réaction était exothermique. Après avoir agité à la température ambiante pendant 30 minutes, on a chassé sous vide l'excès d'acrylate de méthyle. CCM: gel de silice, mélange 1:2 d'éther éthylique et d'hexane, UV, Rf = 0,58. On a utilisé l'ester brut du titre sans autre purification. B. Acide 3-(phénylthio)propanoique On a traité l'ester méthylique brut de la partie A

(4 mmoles environ) avec 10 ml de soude 1 N et 5 ml de THF.

Après avoir agité à la température ambiante pendant 3 heures, on a ajouté 30 ml d'éther. On a séparé les couches et on a réextrait la couche éthérée avec 10 ml d'une solution de soude 1 N. On a lavé l'ensemble des couches aqueuses avec ml d'éther éthylique, puis on les a acidifiées avec de l'acide chlorhydrique concentré. On a extrait le produit avec deux fois 30 ml de chloroforme. On a lavé les extraits chloroformiques avec deux fois 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé l'acide du titre sous la forme d'un solide blanc (rendement quantitatif). On a utilisé ce produit sans autre

purification.

C. Ester éthylique de la 3-(phénylthio)propanoyl glycine On a fait réagir l'acide de la partie B (0,740 g, 4,06 mmoles) avec 4,06 mmoles de carbonyldiimidazole, puis avec 4,06 mmnoles de monochlorhydrate d'ester éthylique de glycine, comme décrit dans la partie A de l'exemple 18, pour obtenir l'ester du titre (1,00 g, 92 %) sous la forme d'une substance cristalline. D. 3-(Phénylthio)propanoyl glycine On a hydrol sé l'ester éthylique de la partie C (0,96 g, 3,6 mmoles) avec une solution de soude, comme décrit dans la partie B de l'exemple 18, pour obtenir un solide blanc que l'on a trituré avec de l'éther éthylique pour

obtenir l'acide du titre (0,75 g, 87 %).

E. Ester méthylique de l'acide [1S-[1a,2g(Z),3g,4a]]-7-[3-

[[hydroxy-[[[1-loxo-3-=(phénylthio)propyl]amino]acétyl]--

amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, mais en remplaçant l'acide de la partie A de l'exemple 3 par l'acide de la partie D ci-dessus, on obtient l'ester du titre.

F. Acide [1S-[1a,25(Z),3,4a]]=7-[3-[[hydroxy-[[[1l-oxo-3-

(phénylthio)propyl]amino]acétyl]amino]méthvl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On dissout l'ester méthylique de la partie E (1,285 mmole) dans 25 ml de THF et 2,5 ml d'eau, sous atmosphère d'argon, et on traite la solution par 2,6 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N. On agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures puis on l'élabore comme

décrit dans l'exemple 4 pour former l'acide du titre.

Exemple 24

Acide [lS-[la,21(Z),31,4a]]-7--[3-t[[[[[[hydroxy(phénylméthy )-

thio]acétyl]amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicvclo[2.2.1]-

hept-2-yl] -5-hepténoique A. Chloroacétyl qlycine On a dissous de la glycine (1,5 g, 20 mmoles) dans de la soude 2 N (25 ml, 50 mmoles) et 20 ml d'éther. On a

ajouté goutte à goutte, à 0 C, 2,26 g de chlorure de chlor-

acétyle dissous dans 20 ml d'éther éthylique. On a agité le mélange à 0 pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 1 heure. On a séparé les couches et on a lavé la couche aqueuse avec deux fois 20 ml d'éther éthylique. On a ensuite acidifié la couche aqueuse à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on a extrait le produit dans trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé avec de la saumure l'ensemble des extraits dans'l'acétate d'éthyle, on a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide pour obtenir l'acide du titre sous la forme d'un solide (2,56 g, 84 %), que l'on a utilisé sans

autre purification.

B. (Benzylthio)acétyl glycine On a dissous l'acide de la partie A (1,28 g, 8,4 mmoles) dans 10 ml de méthanol, et on a refroidi la solution dans un bain de glace. On a ajouté du méthylate de sodium (1,08 g, 20 mmoles), puis on a ajouté goutte à goutte du benzylmercaptan (1,25 g, 10,08 mmoles) . Après avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on a ajouté ml d'une solution de soude 1 N. On a éliminé la matière neutre par lavage avec deux fois 40 ml d'éther. On a ensuite

acidifié la couche aqueuse à pH 2 avec de l'acide chlor-

hydrique concentré. On a extrait le produit avec trois fois ml d'éther éthylique, on a lavé avec de la saumure, on a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé un solide blanc. On a recristallisé celui-ci dans du benzène pour obtenir l'acide du titre

(1,28 g, 64 %).

C. Ester méthylique de l'acide [1S-[1a,25(Z),35,4a]]-7-[3-

[[[[[[hydroxy(phénylméthyl)thio]acétyl]amino]acétyl]-

amino]méthyl]=-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On fait réagir l'acide de la partie B (359 mg, 1,5

mmole) avec 1,5 mmole de DCC, puis avec 1,5 mmole du mono-

chlorhydrate de l'amine chirale de la partie C de l'exemple 1, en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1,

pour former le composé du titre.

D. Acide [lS-[la,2p(Z),35,4a]]-7-[3-[[[[[[hydroxy(phényl-

méthyl)thio]acétyl]amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On hydrolyse 1,28 mmole de l'ester méthylique de la partie C avec 2,6 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N dans un mélange de THF et d'eau, comme décrit dans

l'exemple 2, pour former l'acide du titre.

Exemple 25

Acide [lS-[la,2e(Z),33,4a]]-7-[3-[[hydroxy-[[[(butylthio)-

acétyl]amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.l]hept--2-

yl]-5-hepténoique A. (Butanethio)acétyl glycine On a fait réagir l'acide de la partie A de l'exemple 24 (1,28 g, 8,4 mmoles) avec du 1-butanethiol, en utilisant le mode opératoire décrit dans la partie B de l'exemple 24. On a fait cristalliser le produit brut avec environ 10 ml d'éther

diisopropylique pour obtenir l'acide du titre (0,55 g, 32 %).

B. Ester méthylique de l'acide [1S?[1a,23(Z),3I,4a]]-7?[3-

[[hydroxy-[[[[(butylthio)acétyl]amino]acétyl]amino]-

méthyl]-7--oxabicyclo[2.2.1]hept7-2-yl]-5-hepténoique On fait réagir l'acide de la partie A (308 mg, 1,5 mmole) avec 1,5 mmole de carbonyldiimidazole, puis avec 1,5 mmole du chlorhydrate d'amine chirale de la partie C de l'exemple 1, en utilisant le mode opératoire décrit dans

l'exemple 1, pour former l'ester du titre.

C. Acide [lS-[la,25(Z),3,4a]]-7-[3-[[hydroxyT[[[(butyl

thio)acétyl]amino]acétyl]amino]méthyl]7-7oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On hydrolyse l'ester méthylique de la partie B (1,18 mmole) avec 2,4 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau, en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, pour

former l'acide du titre.

Exemple 26

Acide [1S-[la,20(Z),3,4a]]-7-[3-[[[[[[hydroxy(cyclohexyl-

méthyl)thio]acétyl]amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Acétate de cyclohexylméthylthiol

On a mis en suspension du mésylate de cyclohexyl-

méthyle (1,92 g, 10 mmoles) et 1,25 g de KSCOCH3 dans du tétrahydrofuranne (THF) distillé. On a chauffé le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures. On a ajouté encore 1,25 g de KSCOCH3 et 9 ml de THF, et on a chauffé le mélange au reflux pendant encore 3 heures. On a ajouté 100 ml d'éther éthylique et on a lavé le mélange avec 30 ml de saumure. On a réextrait la couche aqueuse avec.0 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des couches organiques avec 15 ml de saumure, on a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé

le solvant pour obtenir 1,8 g d'une huile de couleur paille.

0 On a chromatographié celle-tci sur gel de silice (50 g, Baker pour chromatographie éclair), en éluant avec 2 % d'éther éthylique dans de l'hexane, pour obtenir le composé du titre (1,189 g, 69 %) sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice, 10 % d'éther éthylique dans de l'hexane, UV et iode,

Rf = 0,48.

B. [(Cyclohexylméthyl)thio]acétyl glycine On a fait réagir 6 mmoles du composé de la partie A et 6 mmoles de l'acide de la partie A de l'exemple 24, en présence de 17 mmoles de méthylate de sodium, comme décrit dans la partie B de l'exemple 24. On a fait cristalliser le produit brut dans de l'éther diisopropylique pour obtenir le

composé du titre (516 mg, 35 %).

C. Ester méthylique de l'acide [1S-[1a,2I(Z),3,4a]]-7-[3-

[[[[[[hydroxy(cyclohexylméthyl)thio]acétyl]amino]acétyll-

amino]méthyl] -7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl] 5--hepténoique On a combiné le composé de la partie B (368 mg, 1,5 mmole) avec le chlorhydrate d'amine chirale de la partie C de l'exemple 1 (456 mg, 1,5 mmole) en présence de 1,5 mmole de DCC, comme décrit dans l'exemple 1, pour former l'ester du

titre.

D. Acide [1S-[la,2j(Z),35,4a]]-7--[3-[[[[[hydroxy(cyclohexyl-

méthyl)thio]acétyl]amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]j-5-hepténoique On hydrolyse 1,09 mmole de l'ester méthylique de la partie C avec 4 ml d'hydroxyde de lithium 1 N dans un mélange de THF et d'eau, comme décrit dans l'exemple 2, pour former

le produit du titre.

Exemple 27

Acide [1S-[1al,25(Z),3f,4a]]-7-[3-[[hydroxy-[[[(phényl-

sulfinyl)acétyl]amino]acétyl]amino]méthyl]-=7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-?5hepténoique On dissout dans 12 ml d'eau du periodate de sodium en poudre (385 mg, 1,. mmole). On ajoute une solution de 0,6 mmole de l'acide de l'exemple 19 dans 20 ml de méthanol. On

agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante.

On chasse sous vide la plus grande partie du méthanol. On ajoute 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On extrait le produit avec trois fois 50 ml de chloroforme. On lave l'ensemble des extraits chloroformiques avec 20 ml d'une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, et on chasse le solvant sous vide, ce qui laisse une huile. On chromatographie celle-ci sur gel de silice (4 g, Baker pour chromatographie éclair), en éluant avec 5 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir le

composé du titre.

Exemple 28

Acide [1S-[la,25(Z),35,4a]]7-[3-[[hydroxyt[[[(phényl-

sulfonyl)acétyl]amino]acétyl]amino]méthyl]I-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept2--yl]-5-hepténoique On dissout l'acide de l'exemple 19 (0,9 mmole) dans 10 ml de méthanol et on refroidit la solution dans un bain de glace. On ajoute de l'oxone (810 mg, 2,7 mmoles environ) dissoute dans 10 ml d'eau. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures, puis on le dilue avec ml d'eau. On extrait le produit dans trois fois 35 ml de chloroforme. On lave l'ensemble des extraits chloroformiques avec deux fois 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, et on chasse le

solvant sous vide, ce qui laisse le produit du titre.

Exemples 29 à 64

En suivant les modes opératoires indiqués dans le-

mémoire et décrits dans les exemples d'application

précédents, on peut préparer les composés suivants.

CE2-A-(CH2)n-R

CEO -N-C-(CE2) NC

Ex. No. A (CH2) R R1 (CH2) R2 R3

CH O H H

13 il 1 1

29. CH=CH -CH- CN-OCH3 H (CH2)7 OH -CH2-C=C-CH3-

H

CH O CH

30. (Cc2)2 -C- CN-OC2H H -CH- OH C6H5

CH CH3

O

31. (CH2)2 (CH2)4 CNHC6H5 OH -CH2- H C6H5

CHCH CH

3k3 iH3 32. CH=CH -C-CH2- CO2Li OH -CH2-CH- H CH2C6H5

CHCH CH CH

13 3 3Z3 / 3

33. CH=CH -CH-CH- CO2Na OH -CH2-C- H -(CH2)2C6"5

CH CH OH

34. (CH2)2 -C-CH2- CO2-sel de OH -CH2-CH-CH2- H -C6H4-p-CH3 F F glucamine c' Ln to Ex. No. A (CH2)n R R1 (CH2)q R2 R3 F F 35. CH=CH -H-CH- Co2 el tris H -(CH2)3- OH -C6H4-p-OH

FF C H

V 12 5

36. (CH2)2 -C-CH2- CH20H H -CH2-CH- OH -OCH2C6H5

N-N CH3

37. (CH2)2 -(CH2)5 il 2H 2 OH -S2H5

H-N H

38 CH=CH -CH-C I-CH - CNH2 OH -C-CH- oc65 n CH3 H

38C CH:C"

Il

40. CH=CH CH2 CN(CH3)2 OH -CH2- H -NHCH3

O CH

41. (CH2)2 (CH2)2 CN-CH H -CHl -C- Ot -NHC6H5

&" CH3

CH CHo ou J/ a IIt>

39. (CH2)2'

Ex. No. A (CH2) R (CH2) R2 R3 No. A (CH 2)n (H) CH3CH

42 CH=CH (CH2)3 CO2H 11 -CH - H-CH-CH2- OH NCH3(C2H5)

CH2H 43. (CH)2 (CH)4 CH OH Oll (CH)2 H -N(CH3)2

FF N

44. CH=CH -CH2C- 2/I H (CH2)3 OH H

N -N

C3 {!!

45. (CH2)2 -CH2- C_ CN(C2H5)2 OH -CH-CH2- H -I-CH2-C6H5

O FF

46. CH=CH (CH2)5 CNHC6H5 H -C-CH2 OH -(CH2)2CH=CHCH3

CH F i3 i

( CH)265

47. (CH2)2 -CH-CH- CH2H OH (CH2)2

N-N 48. (CH2) (CH)2 l' OH CH 2 H -CH 2 6H5 H

49. CH=CH (CH2) C2CH3 H (CH2)3 011 -SC4H9

(CH2). OH

50. (C) -SCH2)

50. (CH2 (CH) Co2Cil3 011 (CH2)8 H -SC6H5 o

224326L

Ex. No. A (CH2)n R R1 (Cil2) R2 R3

2 R32

51. CH=CH (CH2)5 CO2H OH (CH2)10 H -NCH3(C6H5)

52. CH=CH CH2 Co2H H (CH2)2 H il

53. (CH2)2 (CH2)2 CH2OH OH (CH2)3 H CH3

54. CH=CH (CHO2)3 H H(CH2) OH -CH=CH-CH3

N - N H O I

55. (CH2)2 (CH2)4 CN(CH3)C2H5 H (CH2)5 OH -C=-C-CH3

ui O oe

56. CH=CH (CH2)5 CN-OH OH (CH2)6 H -CH2-C-C-C1I3

CHI3 57. CH=CH (CH2)3 CO2H H CH2 OH -SC6i 5 O I 58. CH=CH CH2 CO 2H O Cil2 H -CH 2-SC2H5 O oo (i 59. (CH2)2 (CH2)3 Cl2H H (CH 2)2 cil2 SCH2 C6I5 w. c> Ln Ex. No. A (CH2)n R R (CH2)q R2 R3

60. CH=CH (CH2)3 C 02H H (CH2)3 011 -CH2-S-C2H5

2 3 2. 32 2

O Il 61. (CH2)2 (CH2)3 -CNHI2O OH CH2 il -CH2-S-CH2-C6H5

H-CNII-O

62. CH=CH (CH2)3 CO2H H CH2 OH -C2-0-CH2-C6H5

63. CH=CH CH2 Co2H OH CH2 H -CH2-N-CH2C61 5 H

64. (CH2)2 (CH) CO2CH3 H (CH2)2 OH -CH2-S-C4H9

D C%) c, Lo

Claims (11)

REVENDICATIONS

1. Composé ayant pour formule développée X5 CH2-A-(CH2)n-R

| CH2-N-C-(CH2 N-C-R3

y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle A est -CH=CH- ou -CH -CH2=; nest un nombre de 1 à 5; R-est CO2H, CO2alkyle, CO2-métal alcalin, CO 2-sel de polyhydroxy <.... amine, -CH2OH, l ou un groupement de formule N-N H CNR4R5 dans laquelle R4 et R5 sont identiques ou différents et sont un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un groupement hydroxy, ou un radical alcoxy inférieur ou aryle, au moins l'un de R4 et R5 étant autre que le groupement hydroxy ou un radical alcoxy inférieur; q est un nombre de 1 à 12; R1 est H ou OH; R2 est OH ou H, à condition que l'un de R1 et R2 soit OH et que l'autre soit H; et R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, arylalkyle, alcoxy inférieur, arylalkyloxy, aryloxy, alkylamine, arylamine, arylalkylamine, alkyl inférieur-S-, arylS-,'arylalkyl-S-, (O), () (O)n le n n) n aryl-S-alkyle, alkyl-S-alkyle, arylalkyl-S-alkyle (o n' est

égal à 0, 1 ou 2), alkylaminoalkyle, arylaminoalkyle, aryl-

alkylaminoalkyle, alcoxyalkyle, aryloxyalkyle ou arylalcoxyl-

alkyle.

2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 est OH et R2 est H.

3. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel R1 est H et R2 est OH.

4. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel R est un radical alkyle, alcoxy ou arylthio-

alkyle.

5. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel A est CH-CH.

6. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel n est un nombre de 1 à 4.

7. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel R est CO 2-alkyle ou CO2H.

8. Composé selon la revendication 1, qui est

l'acide [1S-[1a,2g(5Z),31,4a]]-7-[3-[[[[hydroxy(l1-oxohexyl)-

amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-27yl]-5-

hepténoique ou un ester de cet acide, y compris tous leurs stéréoisomères.

9. Composé selon la revendication 1, qui est

l'acide [1S-[la,25(5Z),3 ,4a]]-7--[3-[[hydroxy-T[[1-oxoheptyl)-

amino]acétyl]amino]méthyl]l-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique ou un ester de cet acide, y compris tous leurs stéréoisomères.

10. Composition permettant d'inhiber l'agrégation plaquettaire et/ou la bronchoconstriction, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un porteur pharmaceutiquement acceptable pour celui-ci.

11. Composition permettant de traiter les maladies des vaisseaux périphériques, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou

d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.