FR2532314A1

FR2532314A1 - Nouveau procede de preparation de derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, nouveaux derives halogenes de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus

Info

Publication number: FR2532314A1
Application number: FR8214576A
Authority: FR
Inventors: Francois Clemence; Odile Le Martret; Francoise Delevallee; Roger Deraedt
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1982-08-25
Filing date: 1982-08-25
Publication date: 1984-03-02
Also published as: FR2532314B1

Abstract

L'INVENTION CONCERNE UN NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DES PRODUITS DE FORMULEI: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X EN 5, 6, 7 OU 8 EST HYDROGENE, HALOGENE, ALCOYLE, ALCOXY, CF, CFS-, CFO,R EST HYDROGENE OU ALCOYLE, R EST UN RADICAL HETEROCYCLIQUE OU PHENYLE. L'INVENTION CONCERNE EGALEMENT DE NOUVEAUX PRODUITS DE FORMULEI, POUR LESQUELSX EST CL OU F, R HYDROGENE ET R THIAZOLYLE AINSI QUE LEURS SELS D'ADDITION AVEC LES ACIDES ET LES BASES, LEUR APPLICATION COMME MEDICAMENTS ET LES COMPOSITIONS LES RENFERMANT. LES NOUVEAUX COMPOSES SONT DOUES D'UNE ACTIVITE ANALGESIQUE ET D'UNE ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE.

Description

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de acide 3 quinoléine carboxylique de formule I

dans laquelle X en position 5S6,7 ou 8 représente un atome dthydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de I à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhyl- thio ou un radical trifluorométhoxy, Ri représente un atome d'hydrogène ouun radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4,5 dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle ou tétrazolyle, éventuel lement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de.carbone et phényle, éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radi- caux alcoxy renfermant de 1 à-4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases
Les produits de formule I sont inclus dans la for- mule générale de la demande de brevet européen prise au nom de a demanderesse et publiée sous le n 0012639 et peuvent être préparés par le procédé décrit dans ladite demande.

Le nouveau procédé de la présente invention permet d'obtenir avec un meilleur rendement les produits de formole (I). La présente demande a ainsi pour objet un nouveau procédé de préparation des produits de formule I, caractérisé- en ce que l'on soumet un produit de formule II

dans laquelle X conserve sa signification précédente, à l'action de l'acide trifluoroacétique (CF3 COOH) ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide, pour obtenir un composé

dans laquelle X conserve la signification précédente, que l'on soumet à l'action d'un composé de formule IV

dans laquelle R1et R2 conservent leurs significations précédentes, pour obtenir un composé de formuleV

dans laquelle X, R1 et R2 conservent leurs significations précédentes, que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule I, que, si désiré, l'on soumet à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.

Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention - le dérivé fonctionnel de l'acide trifluoroacétique est un halogénure ou un anhydride - la réaction entre le composé de formule III et le composé de formule IV a lieu en présence d'un organolithien ou d'un amidure de lithium, par exemple en présence de butyllithium ou de diisopropylamidure de lithium - la cyclisation du-composé de formule V est effectuée en présence d'un agent alcalin, tel qu'un hydrure ou un carbona- te alcalin, ou une amine, par exemple en présence d'hydrure de sodium, de carbonate de sodium ou de potassium, de pipé ridine, de 4 aminopyridine de 4-diméthylamino pyridine, de triethylamine, de 1,5-diazabicyclo /4,3,0/ non-5-ène, de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane ou de 1,5-diazabicyclo /5, 4,0/ undec-5-ène.

Dans les composés de formule I obtenus selon le procédé de l'invention, -lorsque R1 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle.

lorsque X représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore- ou de fluor -lorsque X représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n- pentyle, isopropyle ou isobutyle =lorsque X représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence du radical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy.

-lorsque R2 représente un radical substitué par un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical substitué par un radical méthyle ou éthyle.

-lorsque R2 représente un radical phényle substitué, il s'agit de préférence d'un radical phényle substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux méthyle et éthyle, les radicaux méthoxy et ethoxy, le radi- cal trifluorométhyle, le radical nitro et l'atome de chlore.

Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique; sulfurique ou phosphorique ainsi que ceux formés avec les acides sulfoniques tels que les acides alcoyl- ou arylsulfoniques, par exemple l'acide méthanesulfonique ou paratoluènesulfonique.

Parmi les sels d'addition avec les bases, on peut citer ceux formés avec les métaux alcalins comme le sodium et le potassium et le-s amines, par exemple, la triméthylami- ne ou la diméthylamine.

La présente invention concerne également. de nou- veaux dérivés de l'acide 3-quinoléine carboxylique, leur ap- lication comme médicament et les compositions pharmaceuti- ques les renfermant.

L'invention a pour objet les composés de formule I, caractérisés en ce que dans la formule I, R1 est un atome d'hydrogène, R2 un radical thiazolyle, X un atome de chlore en position 6,7 ou.8, ou un atome de fluor en position 8, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les ba- ses.

I'atome de. chlore dans les produits de formule I est de pré férence en position 8.

L'invention a plus particulièrement pour objet le 8-chloro 4 hydroxy N-(2-thiazolyi) 2-(trifluorométhyl) 5-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases et, le 8 -fluoro 4-hydroxy N -(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases.

Les composés de formule I peuvent être préparés par le nouveau procédé de préparation défini précédemment.

Les composés de formule (I), caractérisés en ce que dans la formule I, R1 est un atome d'hydrogène, R2 un radical thiazolyle, X un atome de chlore en position 6,7 ou 8, ou un atome de fluor en position 8, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques; ils présentent notamment une activité analgésique remarquable ainsi qu'une activité anti-inflammatoire non négligeable.

Ces propriétés justifient l'utilisation des produits de formule I, définis ci-dessus, et. de leurs sels en thérapeutique.

L'invention a donc pour objet, à titre de médica ment, les composés de formule (I), tels que définis ci- dessus, ainsi que leurs sels avec les acides et les bases thérapeutiquement acceptables
L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicament le composé de l'exemple 1 ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases thérapeutique- ment acceptables.

Les médicaments, objet de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articum laires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des migraines, ainsi que dans le traitement des affections rhumatismales, des arthroses, les lumbagos, des zonas et aussi à titre de traitement complémentaire dans -les. états infectieux et fébriles.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceuti ques renfermant comme principe actif, les médicaments défi- nis ci-dessus.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilises en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations inj.ectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ;; elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium,. le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétaleS les dérivés paraf finiques, les glycols, les divers agents mouillants, disper- sants ou émulsifiants, les conservateurs
La posologie varie notamment,en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cau- se.

Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale.

Les composés de formule Il, utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention sont des produits connus d'une fsçon générale, à l'exception de l'acide 2-amino 3-fluoro benzoïque.

Ils peuvent être préparés selon les procédés indiqués dans le brevet français ne 2157874 ou selon les techniques décrites dans J. Am. Chem. Soc. 73, 3579 (1951) ainsi que dans Journal Org Chem 34, n 11 (1969) pages 3484 à 3491
L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la preparation des dérivés répondant à la formule I, l'acide 2-amino 3-fluo robenzolque, les produits de formule III et les produits de formule V.

Les exemples ci-dessous illustrent l'invention sans toutefois la limiter
Exemple 1 : 8-chloro 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-quinoléinecarboxyamide
Stade A : 8-chloro 2-trifluorométhyl 4H 3,1-benzoxazine-4one.

On mélange 66- cm3 d'anhydride trifluoroacétique avec 14,5 g d'acide 2-amino 3-chlorobenzoique décrit dans J. Am Cnem
Soc 78 1251, 5 (1956) et préparé selon la même technique que celle décrite plus loin pour l'acide 2-amino 3-fluorobenzoïque agite et maintient 24 heures au reflux, chasse les solvants sous pression réduite sèche à 700 C sous pression réduite. On dissout le résidu au reflux dans 120 cm3 d'éther de pétrole (eb : 60-80 C) concentré à 35cm3 et essore les cristaux formés sèche sous pression réduite à température ambiante et obtient 17,96 g de produit attendu fondant à 98 C.

Stade 3 . 3-chloro 2-(trifluoroacétylamino) ss-oxo N-(2-thiazolyl) benzènepropanamide
On introduit à07 C en 45 minutes dans 80 cm3 de butyllithium à 15 % dans l'hexane, 8,52 g de N-(2-thiazolyl) acétamide dans 300 cm3 de tétrahydrofurane anhydre ; agite 20 minutes à -8 C, refroidit à 640 C. A cette température on introduit en 45 minutes une solution de 7,485 g de produit préparé au stade A dans 100 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, agite pendant 45 minutes à - 640 C et verse la solution obtenue sur le mélange b- eau 450 cm3, glace 200 g,
HCl concentré 18 cm3.On ajoute 500 cm3 d'acétate d'éthyle, agite, décante, extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, réunit les phases organiques, lave celles-ci à l'eau et à l'eau légèrement salée, sèche, filtre, chasse les solvants sous pression réduite On recueille le produit brut que l'on agite 1 heure avec 100 cm3 de chlorure de méthylène, essore, empâte 2 fois avec du chlorure de méthyl- lène, sèche à 800 C sous pression réduite et recueille 8,205 g de produit attendu fondant à 2100 C-puis à 2450 C.

Stade C : 8-chloro 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-quinoléinecarboxyamide.

On mélange 7,83 g de produit préparé au stade B, 250 cm3 de tétrahydrofurance anhydre, et 2,75 g de 4-diméthylamino- pyridine, agite 18 heures à température ambiante puis chasse le tétrahydrofurane obtenu sous- pression réduite on ajoute 150 cm3 d'eau, 27 cm3 d'HCi N, agite 4 heures à température ambiante. On essore, empâte 3 fois à l'eau, sèche à 80 C sous pression réduite, et recueille 7,14 g de produit brut que l'on dissout dans 300 cm3 de tétrahydrofurane au reflux.

On filtre à chaud, concentre sous pression légérement réduite après addition de 75 cm3 d'éthanol absolu au filtrat. On glace, essore, empâte à l'éthanol absolu glacé, sèche à 80 C sous pression réduite et obtient 6,59 g de produit attendu fno- dant à # 250 C.

Exemple 2 : 8-fluoro 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-quinoléinecarboxyamide.

Stade A : 8-fluoro 2-trifluorométhyl 4H 3,1-benzoxazin-4one.

On mélange 45 cm3 d'anhydride trifluoracétique dans 7,5 g d'acide 2-amino 3-fluorobenzoique, chauffe 22 heures au reflux, amène à sec, ajoute 15 cm3 d'anhydride trifluoroacé- tique, chauffe 4 heures au reflux, et amène à nouveau à sec en terminant sous pression réduite. Ondissout le résidu dans 30 cm3 d'éther de pétrole (eb 60-80 C) à chaud, filtre -et distille la moitié du solvant à pression ordinaire . Le produit cristallise après refroidissement. On laisse 2 heures à température ambiante, essore, empâte à l'éther de pétrole (eb 60-80 C), sèche sous pression réduite et obtient 10,14 g de produit attendu fondant à 620 C.

Stade B : 3-fluoro 2-(trifluoroacétylamino) ss- oxo thiazolyl) benzénepropanamide.

On opère comme au stade B de l'exemple 1, à partir du produit obtenu au stade A ci-dessus et de N-(2-thiazolyl) acétamide et obtient le produit attendu fondant à 2150C (décomposition)
Stade C : 8-fluoro 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-quinoléinecarboxamide.

On opère comme au stade C de l'exemple 1, au départ du produit obtenu au stade B ci-dessus et obtient le produit attendu - fondant à 2400 C
Préparation de l'acide 2-amino3-fluorobenzoique
Stade A : N-(2-fluorophényl) 2-hydroxy-imino acétamide.

On. mélange 886 g de sulfate de sodium hydraté à 10 molécules d'eau, et 64,55 g d'hydrate de chloral dans 850 cm3 d'eau. On ajoute 39,4 g de 2-fluoroaniline dans 32,4 cm3 dgHol concentré et 215 cm3 d'eau, puis 77,6 g de chlorhy drate d'hydroxylamine en solution dans 355 cm3 d'eau. On chauffe sous agitation jusqu'au reflux en 41 minutes, maintient le reflux 5 minutes, refroidit à 250 C et maintient 45 minutes cette température, lave à l'eau, sèche à temple ture-ambiante puis à 70 C sous pression réduite et recuille 56,8 g de produit attendu fondant à 1200 C.

Stade B : 7-fluoro IH-indole 2,3- dione.

On introduit à 75-77 C, en 1 h 5 minutes 31,3 g de-produit préparé précédemment dans 155 cm3 d'H2S04 concentré, puis chauffe à 90 C en 10 minutes, maintient cette température 10 minutes puis refroidit à 200 C. On verse le mélange réactionnel sur 750 g de glace, agite jusqu'à la fonte de la glace, filtre, sature avec du chlorure de sodium , extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle, lave les extraits avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, sèche, filtre, élimine les solvants par distillotion sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissout dans 350 cm3 de xylène au reflux, on filtre à chaud, lave le filtre avec 20 cm3 de xylène bouillant, glace, essore, lave au xylène, sèche à 800 C sous pression réduite et obtient 12,85 g de produit attendu fondant à 1980C.

Stade C : Acide 2-amino 3-fluorobenzoique
On agite à 700 C, 19,27g de produit obtenu précédemment et 197 cm de lessive de soude 10 N. On stoppe le chauffage pour introduire en 20 minutes 36,5 cm3 d'eau oxygénée à 30 %, la température monte jusqu'à 80 C puis redescend à 700 C. En fin d'introduction, on réchauffe à 800 C, on main- tient 10 minutes cette température. Après refroidissement, on obsrve une prise en masse, on ajoute alors 200 cm3 d'eau, agite puis acidifie jusqu'à pH1 avec de l'HCl concentré à une température inférieure à 20 C.

On agite à nouveau 1 h 30 minutes, essore, empâte 2 fois à l'eau glacée, sèche à 700 C sous-pression réduite. Le produit est recristallisé dans 100 cm3 de mélange éthanol-eau (1/1) et 3 cm3 d'acide acétique. On glace 1 heure, essore empâte avec un mélange (1/1) éthanol-eau, sèche à 700 C sous pression réduite et obtient 14,8 g de produit attendu fondant à 188 C.

Exemple 3 : 7-chloro 4-hydroxy N- (2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-quinoléinecarboxamide
Stade A : 7-chloro 2-trifluorométhyl (4H) 3,1 benzoxazin4-one.

On ajoute peu à peu 100 cm3 d'anhydride trifluoroacétique dans 17,15 g d'acide 2-amino 4-chlorobenzoique décrit par
Sadler et Al dans J. Am. Chem. Soc, 78, 1251 (1956) chauffe 18 h 30 au reflux, rajoute 45 cm3 d'anhydride bifluorosoé- tique, amène à sec sous pression réduite, et chauffe encore 18 h au reflux, laisse revenir à température ambiante. Après 2 jours à température ambiante, on essore, empâte 2 fois à l'éther de pétrole(eb 60-80 C) sèche sous pression réduite à température ambiante On obtient 11,74 g de produit attendu fondant à 680 C.

Stade B : 4-chloro 2-(trifluoroacétylamino) ss-oxo N-(2-thiazolyl) benzènepropanamide.

On opére comme au stade B de l'exemple 1, à partir du produit obtenu au stade A ci-dessus et de N-(2-thiazolyl) acétamine et obtient le produit attendu fondant à 200-210 C - (décomposition) stade C : 7-chloro 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-quinoléinecarboxamide.

On opère comme au stade C de l'exemple 1, au départ du pro duit obtenu au stade B ci-dessus et obtient le produit attendu fondant à 3050 + 50 C (décomposition)
Exemple 4 : 6-chloro 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 2-(trifluoro méthyl) 3-quinoléinecarboxamide.

Stade A : 6 -chloro 2-trifluorométhyl (4H) 3,1 benzoxazine -4-one.

On ajoute lentement 100 cm3 d'anhydride trifluoroacétique à 17,15 g d'acide 2-amino 5-chlorobenzolque décrit dans
Brenkink, et al, Rec. trav. chim, 76,40 (1957), agite, chauffe 16 heures au reflux, filtre à chaud, glace, essore, lave à l'éther de pétroleneb 60-80 C) sèche sous pression réduite.

On obtient 16,745 g de produit attendu fondant à 1060 C.

Stade B : 5-chloro - 2 (trifluoroacétylamino) ss-oxo N-(2thiazolyl) benzènepropanamide.

On opère comme au stade B de 1' exemple 1, à partir du produit obtenu au stade A ci-dessus et de N-(2-thiazolyl) acétamide et obtient le produit attendu fondant à 2259 C (décomposition)
Stade C : 6-chloro 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 2-(-trifluorométhyl) 3-quinoléinecarboxamide.

On opère comme au stade C de l'exemple 1, au départ du produit obtenu au stade B ci-dessus et obtient le produit attendu fondant à 3100 + 50 C.

Exemple 5 : forme pharmaceutique.

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante
Produit de l'exemple 1............................ 50 mg
Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ......... 350 mg (Détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

Etude pharmacologique des produits de l'exemple 1 et de l'exemple 2.

10) Détermination de la toxicité algue
On a évalué les doses létales DLo des différents composés testés après administration per os chez la souris.

On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en huit jours.

Les résultats obtenus ont été les suivants

<SEP> DLO <SEP> en <SEP> mg/kg
<tb> <SEP> Produits <SEP> de
<tb> <SEP> l'exemple <SEP> Per <SEP> os
<tb> <SEP> 1 <SEP> 80
<tb> <SEP> 2 <SEP> 200
<tb> 20) Etude de l'activité analgesique -
Le test employé est basé sur le fait signalé par R2 POSTER et Coll., (Fed, Proc. 1959, lB, 412) selon lequel l'in- jection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persister pendant plus de six heures Les analgési- ques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être con- sidéré gomme l'emtériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution d'acide acétique à 1% dans l'eau.La dose déclenchant le syndrome. est dans ces condi- tions de 0,01 cm3/g, soit 100 mg/kg d'acide acétique
Le produit étudié est administré par voie buccale une demi- heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience.

Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, pendant une période d'observation de quinze minutes commen çant aussitot après l'injection d'acide acétique
Les résultats sont exprimés au moyen de la DA50, c'est-à- dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50 % du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins.

La DA50 trouvée a été de 2 mg/kg pour le produit de l'exem- ple 1 et de 5 mg/kg pour le produit de exemple 2.

30) Etude de l'activité anti-inflammatoire
L'activité anti-inflammatoire a été déterminée sur le test de l'arthrite provoquée par la carraghénine chez le rat.

On administre à des rats mâles pesant de 130 à 150 g, 0,05- cm3 d'une suspension stérile à 1% de carraghénine dans l'articulation tibio-tarsienne d'une patte postérieure.

Simultanément, on administre le produit à étudier dans une suspension de carboxyméthylcellulose à 0,25 % et de Tween à 0,02 % par voie orale.

Le volume de la patte est mesuré avant l'administration, puis deux heures, quatre heures, six heures, huit heures et vingt-quatre heures après..

L'intensité de l'inflammation est maxima quatre à six heures après l'injection de carraghénine. La différence du volume des pattes des animaux traites et des témoins met en évidence l'action anti-inflammatoire du médicament.

On détermine la DA50, c'est-à-dire la dose qui permet d'obte nir une diminution de l'oedème de 50 %.

Pour le produit de l'exemple 1 la DASO a été trouvée égale à 20 mg/Kg, pour le produit de l'exemple 2# # 25 mg/Kg.

Claims

REVENDICATIONS

1) Procédé pour préparer les produits de formule I

dans laquelle X en position 5,6,7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical-alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de car- bone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio ou un radical trifluorométhoxy, R1 représente un-atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical choisi parmi les radi- caux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle ou tétrazolyle, éventuel lement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et phényle, éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radi- caux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases caractérisé- en ce que l'on soumet un produit de formule Il

dans laquelle X conserve sa signification précédente à l'action de l'acide trifluoroacétique (CF3COOH) ou d'un dérivé fonctionnal de cet acide pour obtenir un composé de formule

III

dans laquelle R1 et R2conservent leurs significations précédentes, pour obtenir un composé de formule V

dans laquelle X, R1 etdR2 conservent leurs significations précédentes, que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule I, que, si désiré, l'on soumet à ltaction d'un acide Qu d'une base pour en former le sel.

2) Les produits caractérisés en ce que dans la formule I, R1 est un atome d'hydrogène, R2 un radical thiazolyle, X un atome de chlore en position 6,7 ou 8, ou un atome de fluor en position 8, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases

3) Le 8 -chloro 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 2-(trifluoromé- thyl) 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases.

4)Le 8-fluoro 4-hydroxy N- (2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases.

5) A titre de médicaments, lesproduits tels que définis par la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.

6) A titre de médicament, les produits tels que définis par les revendications 3 ou 4, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.

7) les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 5 ou 6.

8) A titre de produits industriels nouveaux, nécessaires pour la préparation des produits de formule I, l'acide 2amino 3-fluorobenzoique, les produits de formule III et V mentionnés dans la revendication 1.