FI97388C - Menetelmä heterosyklisten NMDA-antagonistien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä heterosyklisten NMDA-antagonistien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97388C FI97388C FI912382A FI912382A FI97388C FI 97388 C FI97388 C FI 97388C FI 912382 A FI912382 A FI 912382A FI 912382 A FI912382 A FI 912382A FI 97388 C FI97388 C FI 97388C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- piperidine
- carboxylic acid
- alkyl
- ester
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 6
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims 3
- -1 phosphonate ester Chemical class 0.000 claims description 226
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 143
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- YEEABICQMLEYCN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phosphonoacetyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCCC1C(=O)CP(O)(O)=O YEEABICQMLEYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- YEEABICQMLEYCN-IYSWYEEDSA-N (2r,3s)-3-(2-phosphonoacetyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1NCCC[C@@H]1C(=O)CP(O)(O)=O YEEABICQMLEYCN-IYSWYEEDSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NCODCYVTBFCISE-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbonyl piperidine-1-carboxylate Chemical class C1CCCCN1C(=O)OC(=O)N1CCCCC1 NCODCYVTBFCISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 abstract description 6
- MNQZHTRAKIMKJF-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)C1CCCNC1 MNQZHTRAKIMKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 200
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 112
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 49
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 45
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 34
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 23
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 22
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 19
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 15
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 15
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 13
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 11
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 10
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- PTLWNCBCBZZBJI-UHNVWZDZSA-N (2s,3r)-piperidine-2,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCCN[C@@H]1C(O)=O PTLWNCBCBZZBJI-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 7
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- RLJMLMKIBZAXJO-UHFFFAOYSA-N lead nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Pb]O[N+]([O-])=O RLJMLMKIBZAXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- LXRUAYBIUSUULX-ZJRLKYRESA-N (2r)-2-amino-3-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)[C@@H](N)C(O)=O LXRUAYBIUSUULX-ZJRLKYRESA-N 0.000 description 6
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- UAEWCWCMYQAIDR-UHFFFAOYSA-N diethyl methyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OC)OCC UAEWCWCMYQAIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UDTYWUIFWZDIDT-VETVTEPKSA-N (3R)-3-[3-iodopropyl-[9-(4-methylphenyl)-9H-fluoren-1-yl]amino]-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)C2C3=CC=CC=C3C4=C2C(=CC=C4)N(CCCI)[C@H](CC(=O)O)C(=O)OCC5=CC=CC=C5 UDTYWUIFWZDIDT-VETVTEPKSA-N 0.000 description 5
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 5
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 5
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 5
- HXEACLLIILLPRG-PTQBSOBMSA-N piperidine-2-carboxylic acid Chemical class O[13C](=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-PTQBSOBMSA-N 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- RHPOFVFYZREVEF-UHFFFAOYSA-N 4-(dibenzylamino)butanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 RHPOFVFYZREVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVVHKGOKEBFZMT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenyl-9h-fluorene Chemical compound BrC1=C2CC3=CC=CC=C3C2=CC=C1C1=CC=CC=C1 MVVHKGOKEBFZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HAWVGXRATDEKIG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phosphonoethanimidoyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1NCCCC1C(=N)CP(O)(O)=O HAWVGXRATDEKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYQXNCDBSALQLB-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-9-phenylfluorene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(Br)C1=CC=CC=C1 HYQXNCDBSALQLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- RLZFVPPGVAHZPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-iodobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCI RLZFVPPGVAHZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 3
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RWSOLSKIEWULCE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(C(=O)O)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RWSOLSKIEWULCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJFGULDHUDIPDA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formylphenyl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C=O HJFGULDHUDIPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAJTWLGBCJROLL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-diethoxyphosphorylacetyl)-1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(C(=O)CP(=O)(OCC)OCC)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YAJTWLGBCJROLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000990 Ni alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- LZGRIVDXEWQRGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(dibenzylamino)-3-methylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC(C)CC(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 LZGRIVDXEWQRGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXPZQPNSLHBJBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-iodo-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)CI XXPZQPNSLHBJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- MESKMUAFJDWOAR-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-piperidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H]1CCCCN1 MESKMUAFJDWOAR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- LADCHOIPQTUOSA-YMBRHYMPSA-N (2R)-2-[(9-phenyl-9H-fluoren-1-yl)amino]butanedioic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C2C3=CC=CC=C3C4=C2C(=CC=C4)N[C@H](CC(=O)O)C(=O)O LADCHOIPQTUOSA-YMBRHYMPSA-N 0.000 description 1
- CZVXEAWVGZTLON-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibenzylhydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(N)CC1=CC=CC=C1 CZVXEAWVGZTLON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXOVXQPHXOUNJP-UHFFFAOYSA-N 1-(9-phenyl-9h-fluoren-1-yl)piperidine-2,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1C(C(=O)O)CCCN1C1=CC=CC2=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C12 KXOVXQPHXOUNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSESUBJBCQPSAT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloroprop-1-ene Chemical compound ClCC=CBr XSESUBJBCQPSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XOGROXMNEJOVKS-UHFFFAOYSA-N 3-[n-phenylmethoxy-c-(phosphonomethyl)carbonimidoyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCCC1C(CP(O)(O)=O)=NOCC1=CC=CC=C1 XOGROXMNEJOVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000024255 Audiogenic seizures Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPVLKUUFFBSIH-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1NCCCC1C(CP(=O)(O)O)=O Chemical compound C(C)OC(=O)C1NCCCC1C(CP(=O)(O)O)=O YTPVLKUUFFBSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCGWTYSKPOPSSH-UYEDPJPISA-N CC1=C2C3=C(C(C2=CC=C1)C4=CC=CC=C4)C(=CC=C3)N(CCCI)[C@H](CC(=O)O)C(=O)OCC5=CC=CC=C5 Chemical compound CC1=C2C3=C(C(C2=CC=C1)C4=CC=CC=C4)C(=CC=C3)N(CCCI)[C@H](CC(=O)O)C(=O)OCC5=CC=CC=C5 PCGWTYSKPOPSSH-UYEDPJPISA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical class CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000001408 Carbon monoxide poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXIPAZXEHHENPP-UHFFFAOYSA-N ICCCC(=O)OCC.C(C)OC(CCCN(CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound ICCCC(=O)OCC.C(C)OC(CCCN(CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)=O AXIPAZXEHHENPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000012773 Laboratory assay Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037012 Psychomotor seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOFWZUZPHDKTDO-UHFFFAOYSA-N benzyl 5,7-dioxo-3,4,4a,7a-tetrahydro-2h-furo[3,4-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1CCC(C(OC2=O)=O)C2N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QOFWZUZPHDKTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEPHCRIRACQML-UHFFFAOYSA-N benzyl piperidine-2-carboxylate Chemical compound C1CCCNC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RSEPHCRIRACQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- NRIMHVFWRMABGJ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diene-2,3-dicarboxylic acid Chemical group C1C2C(C(=O)O)=C(C(O)=O)C1C=C2 NRIMHVFWRMABGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- VIUHEOZGKWDFRT-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 3-(2-diethoxyphosphorylacetyl)piperidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)C1CCCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VIUHEOZGKWDFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- YLGIBCYHQZTFQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl pyridine-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1C(=O)OC YLGIBCYHQZTFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N diphenyl diselenide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se][Se]C1=CC=CC=C1 YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- SWFYWWCVNZRJMK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-iodobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)I SWFYWWCVNZRJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNXSJGYCOJKWAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)CCl KNXSJGYCOJKWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- IDIOJRGTRFRIJL-UHFFFAOYSA-N iodosilane Chemical compound I[SiH3] IDIOJRGTRFRIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- WABPQHHGFIMREM-UHFFFAOYSA-N lead(0) Chemical compound [Pb] WABPQHHGFIMREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- CXQTTWVBUDFUNO-ZCFIWIBFSA-N methyl (2r)-piperidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CCCCN1 CXQTTWVBUDFUNO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- UWPGVKLXIRBXEI-PVAVSMNWSA-N tert-butyl (2r,3s)-3-(2-diethoxyphosphorylacetyl)-1-(9-phenyl-9h-fluoren-1-yl)piperidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H]1[C@@H](C(=O)CP(=O)(OCC)OCC)CCCN1C1=CC=CC2=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C12 UWPGVKLXIRBXEI-PVAVSMNWSA-N 0.000 description 1
- UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,4-dioxo-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)n1c(=O)[nH]c2ccsc2c1=O UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON=C(C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJJBXZIKXFOMLP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
- 97388
Menetelmä heterosyklisten NMDA-antagonistien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee 3-[funktionalisoitu alkyyli-5 fosfono]-piperidiini- ja pyrrolidiiniyhdisteiden valmistusta. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia NMDA-antagonisteja.
Tämän keksinnön mukaan on löydetty uusi NMDA-antagonistien luokka, jota voidaan kuvata kaavalla:
10 M O
i II (I)
^ C-CH2-P-(OR1)2 A
jossa Rx edustaa vetyä, C1.4-alkyyli- tai CF3-ryhmää, M 15 edustaa O:ta, N-0-R4-ryhmää tai N-N-R4-ryhmää, jossa R4
H
edustaa vetyä, C1_4-alkyyli- tai alkyylifenyyliryhmää, A edustaa yhtä substituenteista, jotka ovat: 20 p Rs *5 n *3 ^ N Aco-or2 · \n-^co-or2 ,
25 X
H H
^5 30 L o — f C0'0R2 tai ^co-or2
H A
2 R2 edustaa vetyä, Cj-C4-alkyyli-, sykloalkyyli-, trialkyyli-amino-, alkyylifenyyli-, fenyyli-, substituoitua fenyyli-ryhmää tai trifluorimetyyliryhmää, R3 edustaa vetyä, C^-C*-alkyyli-, fenyyli-, alkyylifenyyli- tai sykloheksyylime-5 tyyliryhmää, R5 edustaa vetyä, lineaarista C^-alkyyliryh-mää tai alkyylifenyyliryhmää, R6 edustaa vetyä, C^-alkyy-li-, fenyyli-, alkyylifenyyli- tai sykloheksyylimetyyli-ryhmää; tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Tässä patenttihakemuksessa käytettynä: 10 a) termit "alempi alkyyliryhmä ja C1.4-alkyyli" tarkoittavat haaroittunutta tai suoraketjuista alkyyli-ryhmää, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyy-liryhmää jne., 15 b) termit "alempi alkoksiryhmä ja Cj^-alkoksi" tarkoittavat suoraa tai haaroittunutta alkoksiryhmää, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, kuten metoksi-, etoksi-, n-propoksi-, isopropoksi-, n-butoksi-, isobutoksiryhmää jne., 20 c) termi "sykloalkyyli" tarkoittaa sykloheksyyli- tai syklopentyyliryhmää, d) termi "substituoitu fenyylirengas" tarkoittaa fenyyliryhmää (C6H5), joka on substituoitu korkeintaan 3 substituentilla siten, että kukin substituentti on muista 25 riippumatta halogeeni, C^-alkyyli-, C1.4-alkoksi-, CF3-, 0CF3-, OH- tai CN-ryhmä, tai C00R6- tai C0NR6R7-ryhmä, jossa R6 ja R7 edustavat vetyä tai C^-alkyyliryhmää. Nämä subs-tituentit voivat olla saman- tai erilaisia ja ne voivat sijaita missä tahansa asemassa, jotka ovat orto-, meta- 30 tai para-asemia, e) termi "alkyylifenyylisubstituentti" tarkoittaa rakennetta -(CH2)n-C6H5, jossa m on väliltä 1-3 oleva kokonaisluku. Tämä fenyylirengas voidaan substituoida välittömästi edellä kuvatulla tavalla, • 97388 3 f) termi "oksiimi" tarkoittaa yhdisteitä, joissa M:n edustamana ryhmänä on N-0-R4-ryhmä, g) termi "hydratsoni" tarkoittaa yhdistettä, jossa M:n edustamana ryhmänä on N-NH-R4-ryhmä, 5 h) termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä additiosuo- la" tarkoittaa joko farmaseuttisesti hyväksyttävää happo-additiosuolaa tai farmaseuttisesti hyväksyttävää emäsaddi-tiosuolaa, i) termi "halogeeni" tarkoittaa fluori- tai kloori- 10 atomia, j) termi "trialkyyliamino" tarkoittaa -(CH2)n-
Alk ? N-Alki-ryhmää, jossa n edustaa väliltä 2-4 olevaa kokonaislukua ja Alk ja Alk2 edustavat kumpikin toisistaan 15 riippumatta C1.4-alkyyliryhmää, ja k) termi "sykloheksyylimetyyli" tarkoittaa -CH2-C6Hi2—ryhmää.
Ilmaus "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat" on tarkoitettu sovellettavaksi mihin tahansa 20 kaavan I edustaman perusyhdisteen tai tällaisen yhdisteen minkä tahansa välituotteen ei-toksiseen orgaaniseen tai » · epäorgaaniseen happoadditiosuolaan. Kuvaaviin esimerkkei-.·. hin sopivia suoloja muodostavista epäorgaanisista hapoista ....· kuuluvat hydrokloori-, hydrobromi-, rikki- ja fosforihapot 25 ja happamat metallisuolat, kuten natriumvetyortofosfaatti ja kaliumvetysulfaatti. Kuvaaviin esimerkkeihin sopivia suoloja muodostavista orgaanisista hapoista kuuluvat mono-, di-, ja trikarboksyylihapot. Kuvaavia esimerkkejä näistä hapoista ovat esimerkiksi etikka-, glykoli-, mai-30 to-, palorypäle, maloni-, meripihka, glutaari-, fumaari-, • * · ‘..ί omena-, viini-, sitruuna-, ascorbiini-, maleiini-, hydrok- • « simaleiini-, bentsoe-, hydroksibentsoe-, fenyylietikka-, kaneli-, salisyyli-, 2-fenoksibentsoe- ja p-tolueenisul-fonihapot ja sulfonihapot, kuten metaanisulfonihappo ja 35 2-hydroksietaanisulfonihappo. Nämä suolat voivat esiintyä « 97388 4 joko hydratoituneina tai olennaisesti vedettömänä muotona. Näiden yhdisteiden happoadditiosuolat ovat yleensä liukoisia veteen ja useisiin erilaisiin hydrofiilisiin orgaanisiin liuottimiin ja ne ovat sellaisia, että vapaisiin 5 emäsmuotoihinsa verrattuna niillä on korkeammat sulamispisteet .
Ilmaus "farmaseuttisesti hyväksyttävät emäsadditio-suolat" on tarkoitettu sovellettavaksi mihin tahansa ei-toksiseen kaavan I edustaman yhdisteen tai minkä tahansa 10 sen välituotteen orgaaniseen tai epäorgaaniseen emäsaddi-tiosuolaan. Kuvaaviin esimerkkeihin sopivia suoloja muodostavista emäksistä kuuluvat alkalimetalli- tai maa-alka-limetallihydroksidit, kuten natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- tai bariumhydroksidit, ammoniakki ja alifaatti-15 set, alisykliset tai aromaattiset orgaaniset amiinit, kuten metyyliamiini, dimetyyliamiini, trimetyyliamiini ja pikoliini.
Kaikki kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät ainakin kaksi (2) asymmetristä keskusta ja ne esiintyvät siten 20 diastereoisomeereinä. Mikä tahansa viittaus näihin yhdis-: : . teisiin sekä niiden välituotteisiin on ymmärrettävä sel- ·'·*· laiseksi, että se kattaa raseemisen seoksen, spesifisen .*./ optisen isomeerin tai enantiomeerien muodostaman parin.
..... Spesifisiä optisia isomeerejä voidaan syntetisoida tämän a·,· 25 hakemuksen kuvaamalla tavalla tai ne voidaan saada käsille • · tällä alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten kiraalisissa stationaarisissa faaseissa suoritetulla kromatografiällä tai kiraalisen suolan muodostumisen kautta aikaansaadulla resoluutiolla ja tämän jälkeen suoritetulla erottamisella 30 valikoivaa kiteytystä käyttäen. Pelkästään diastereomee- • · · rien erottamisessa voidaan hyödyntää HPLC-ioninvaihtokro-. .* matografiaa.
Kaavan I tarkastelu osoittaa, että jotkin yhdisteistä sisältävät piperidinyylirenkaan tai pyrrolidinyyli-35 renkaan 3-asemaan kiinnittyvässä alkyyliketjussa olevan • · · • ·« φ - 97388 5 karbonyylifunktion. Nämä yhdisteet esiintyvät tautomeeri-sessä tasapainotilassa, jossa karbonyylifunktio osallistuu keto-enoli-tasapainoreaktioon. Tämä tautomeria voidaan kuvata seuraavasti:
5 0 0 OH O
Il I % | Il XV C-CH2-P(ORi) C=CH-P(ORi)
R3<T JL 0H -OH
10 V co-or2 ' c°-°Ri
H H
° o OH O
C-CH2-P(ORi) b C=CH-P(OR|)
15 Lh -- VrC OH
\n^co-or2 \n^co-or2
i H
20 Kuten alan ammattimies voi helposti havaita, tämän molekyylin enolimuoto esiintyy myös geometrisina isomeereinä ja se voi siten esiintyä joko cis- tai trans-orien-taatiossa.
Kuten Rj-substituentista voidaan havaita, piperidii-25 nirengas voidaan substituoida lisäksi asemista 4, 5 tai 6.
·.· 1 R3 voi vaihtoehtoisesti edustaa korkeintaan 2 substituent- tia, jotka eivät ole vetyä. Missä tahansa tietyssä piperi-diinirenkaan asemassa tulee sijaita ainoastaan yksi subs-tituentti, joka ei ole vety. Jos esiintyy kaksi substi-. .* 30 tuenttia, jotka eivät ole vety, ne voivat olla saman- tai « « t .*:· erilaisia. Kun R3 on substituentti, joka ei ole vety, voi • m m ·'· tämä substituentti olla silloin joko syn- tai anti-asemas- • · sa fosfonosubstituenttiin nähden.
Kuten piperidinyylirakenteessa oleva pilkkuviiva 35 osoittaa, asemissa 3 tai 4 voi esiintyä kaksoissidos.
- 97388 6
Kuvaaviin esimerkkeihin kaavan I kattamista yhdisteistä kuuluvat: 3-(fosfonoasetyyli)piperidiini-2-karboksyylihappo, 3-( fosfonoasetyyli )piperidiini-4-metyyli-2-karboksyylihap-5 po, 3-[1-[(fenyylimetoksi)imino]-2-fosfonoetyyli]piperidiini- 2- karboksyylihappo, 3- (fosfonoasetyyli )piperidiini-5-metyyli-2-karboksyylihap-po, 10 3-[(l-metoksi-imino)-2-fosfonoetyyli]piperidiini-5-metyy- li-2-karboksyylihappo, 3-(fosfonoasetyyli)piperidiini-2-karboksyylihapon etyyli-esteri, 3-(fosfonoasetyyli)piperidiini-5-(1-fenyylimetyyli)-2-15 karboksyylihappo, 3-(fosfonoasetyyli)piperidiini-4,5-dimetyyli-2-karboksyy-lihappo, 3- (fosfonoasetyyli )piperidiini-5-propyyli-2-karboksyyli-happo, 20 3-[l-[( fenyylimetoksi )imino]-5-propyyli-2-fosfonoetyyli]- : [: piperidiini-2-karboksyylihappo, • · · 3-(fosfonoasetyyli)piperidiini-5-metyyli-2-karboksyyliha- pon etyyliesteri, .... 3-( fosfonoasetyyli)piperidiini-5-propyyli-2-karboksyyliha- 25 pon etyyliesteri, « * d, l-trans-3-( fosfonoasetyyli )piperidiini-2-karboksyylihap-po, d,l-cis-3-(fosfonoasetyyli)piperidiini-2-karboksyylihappo 3( S) - [ (dietoksifosf inyyli )asetyyli] piperidiini-2 (R) -kar-:.j, 30 boksyylihapon metyyliesteri, 4 « · ·,· 3( S)- [ (dietoksifosfinyyli )asetyyli]piperidiini-4-metyyli- • · . .· 2(R)-karboksyylihapon metyyliesteri, « 9 t·' · 3( R)-[ (dietoksifosf inyyli )asetyyli]piperidiini-4-metyyli- 2(S)-karboksyylihapon metyyliesteri, • · « · · 4 • 4 · • · 4 . 97388 7 3 (S) - (f osf onoasetyyli ] piperidiini-4-metyyli-2 (R) -karboksyylihappo, 3 (R) - (f osf onoasetyyli] piperidiini-4-metyyli-2 (S) -karbok-syylihappo, 5 3(S)-[(dietoksifosfinyyli)asetyyli]piperidiini-5-metyyli- 2(R)-karboksyylihapon metyyliesteri, 3 (S) — ( f osf onoasetyyli] piperidiini-5-metyyli-2 (R) -karbok-syylihappo, d, l-cis-3-[(dietoksifosfinyyli)asetyyli]piperidiini-2-10 karboksyylihapon metyyliesteri, 3(S)-(fosfonoasetyyli]piperidiini-2(R)-karboksyylihappo, 3 (S) - ( f osf onoasetyyli] piperidiini-5-metyyli-2 (R) -karboksyylihappo, 3 (S) - (f osf onoasetyyli] piperidiini- 5-bentsyyli-2 (R) -karbok-15 syylihappo, 3 (S) - ( f osf onoasetyyli] piperidiini-3 (R) -metyyli-2 (R) -karboksyylihappo , 3 (S)-(fosfonoasetyyli]piperidiini-5-bentsyyli-3(R)-metyyli-2 (R) -karboksyylihappo, ,'· 20 3-( f osf onoasetyyli] -3-piperideeni-2(R)-karboksyylihappo, 3-( f osf onoasetyyli] -3-piperideeni-5-metyyli-2(R)-karbok-syylihappo, « « •' · i 3(S)-(fosfonoasetyyli]-4-piperideeni-2(R)-karboksyylihap- 1111 pOf e«(* 25 3( S ) — ( fosfonoasetyyli] -3(R)-metyyli-4-piperideeni-2(R)- • * karboksyylihappo, 3 (S) - (f osf onoasetyyli] -3 (R) -metyyli-5-metyyli-4-piperidee-ni-2(R)-karboksyylihappo, 3(S)-(fosfonoasetyyli]-3(R)-metyyli-5-bentsyyli-4-piperi-*.ϊ. 30 deeni-2(R)-karboksyylihappo, it· ·.· d, l-cis-3-( fosfonoasetyyli]pyrrolidiini-4-metyyli-2-kar- « · , .· boksyylihappo, • « ,·*· d,l-trans-3-(fosfonoasetyyli]pyrrolidiini-4-metyyli-2- karboksyy1ihappo, · • ·· « · i « · • * - 97388 8 d,l-cis-3-(fosfonoasetyyli]pyrrolidiini-2-karboksyylihap- po, d, l-trans-3-( fosfonoasetyyli]pyrrolidiini-2-karboksyyli-happo 5 d, l-cis-3- (fosfonoasetyyli] pyrrolidiini-3-metyyli-2-kar- boksyylihappo, d, l-trans-3-(fosfonoasetyyli]pyrrolidiini-3-metyyli-2-karboksyy1ihappo.
On edullista, että A on tyydyttynyt piperidiiniren-10 gas ja M on 0. R3 ja R5 ovat edullisesti vetyä. Edullinen stereokemia on 2R, 3S.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.
Sellaisen kaavan I mukaiset tyydyttyneet piperidii-15 niyhdisteet, jossa M edustaa 0:ta ja R5 edustaa vetyä, voidaan valmistaa käyttäen tällä alalla tunnettuja menetelmiä. Yksi näiden yhdisteiden valmistusmenetelmä on kuvattu jäljempänä reaktiokaaviossa A. Kaaviossa A kaikki substi-tuentit ovat aiemmin annettujen määritelmien mukaisia, 20 ellei toisin ole mainittu.
• · 1 • · • # 1 · · ♦ · · 9 - 97388
Kaavio Ä j€VC00H Pelkistys £Υ“ΟΗ 5 Rj Suojau^ COOH vaihe a I COOH ^ Λ vaihe b (2) 10 R3 Dehydraus
Po vaihe c f Y
(3) ps o (4)
Kytkentä
15 O
11 f t CH3P-(ORj ')2 (5) f^y^C^CH^P(OR,,)2 “ ----- R,^v J Suojaus
Vaihe d COOH -►
Pg (6) vaihe e 20 f f n p i/SVCVu^P'(0Ri’)2 Suojauksen (| |)
Ra<X 2 P^fcV rYC^CH>m',h
25 7 C00R^' f7, vaihe f R3*%A
··. Pg (?) 7 cooRj" ·; *! H (8) . 97388 10
Kaavio Ä (jatkoa) 5 R3 >j^C00R2" toinen^ ^'Kf^COOH (1Q)
/, (8) vaihe g2 H
J, . „ , eefll Vaihtoehtoinen
Vaihtoehtoinen Suojaukseni h vaihe g^ poisto I 2 10 t f f „ j I Suojauksen \
"’"Υ^ΟΟΗ P°lst° „ Y ] 0H
15 H , ... , Vaihtoeh- | I Vaihtoeh- . . Λ
Esteröinti I toinen °*”en.
I vaihe hl vaihe 1 (12) f f 20 /γ^θΗί-Ρ·<ΟΗ,! I ^c00"!' (11)
H
Pg = Suojaava ryhmä R^ = Cj-C^-alkyyli- tai CF3-ryhmä, | 25 R2’ = Cj-^-alkyyli-, sykloalkyyli-, trialkyyliamino-, ai- ' kyylifenyyli-, fenyyli-, substituoitu fenyyli- tai tri-····· f luorimetyyliryhmä R2" = CH2C6H5 tai Cx - C4-alkyyliryhmä 30 Kaavio A esittää yleisen synteesimenetelmän sellaisten kaavan I mukaisten tyydyttyneiden piperidiiniyh- . disteiden valmistamiseksi, joissa M edustaa 0:ta ja R5 • « « *·*; edustaa vetyä.
Vaiheessa a pelkistetään rakenteen (1) mukainen 35 sopiva pyridiini-2,3-dikarboksyylihappojohdannainen, josta « • * - 97388 11 saadaan vastaava rakenteen (2) mukainen piperidiini-2,3-dikarboksyylihappojohdannainen käyttäen tällä alalla tunnettuja menetelmiä ja toimenpiteitä.
Esimerkiksi sopiva rakenteen (1) mukainen pyridii-5 ni-2,3-dikarboksyylihappojohdannainen tuodaan kosketukseen sopivan pelkistimen kanssa, kuten nikkeli/alumiiniseoksen, palladiumin tai platinan kanssa, vedyn läsnä ollessa, edullinen pelkistin on nikkeli/alumiiniseos. Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketukseen toistensa kanssa 10 vesipitoisessa emäksessä, kuten natriumhydroksidissa. Reagoivia aineita sekoitetaan tyypillisesti yhdessä ajan, joka on 6 tuntia - 5 päivää ja lämpötila-alueella, joka on 20 - 38 °C. Rakenteen (2) mukainen piperidiini-2,3-dikarboksyylihappoj ohdannainen otetaan talteen reaktiovyöhyk-15 keestä poistamalla katalyytti suodattamalla. Tätä voidaan käyttää liuoksen muodossa eristystä suorittamatta tai se voidaan ottaa talteen uuttamalla ja käyttämällä kromatografista puhdistusta.
Vaiheessa b suojataan sopiva rakenteen (2) mukainen 20 piperidiini-2,3-dikarboksyylihappojohdannainen, josta saadaan vastaava rakenteen (3) mukainen N-suojattu piperidii-.·. ni-2,3-dikarboksyylihappojohdannainen. Voidaan käyttää .·.· useita erilaisia suojaavia ryhmiä, kuten esimerkiksi bent- syylioksikarbonyyli (CBZ) -ryhmää. Muihin sopiviin suojaa-25 viin ryhmiin kuuluvat substituoidut karbamaatit, kuten • · t-butyylioksikarbonyyli- ja fenyylifluorenyyli (PhF) -ryhmät.
• · *.1 Nämä suo jaavat ryhmät voidaan sijoittaa typpiato- miin tällä alalla tunnetuilla menetelmillä. Jos esimerkik-30 si suojaava ryhmä on CBZ, sopiva rakenteen (2) mukainen piperidiini-2,3-dikarboksyylihappojohdannainen tuodaan : kosketukseen bentsyylikloroformaatin tai [2— (tert-butoksi- karbonyylioksi-imino)-2-fenyyliasetonitriilin] tai 9-fe-nyylifluorenyylibromidin mooliylimäärän kanssa. Reagoivat ';1· 35 aineet tuodaan tyypillisesti kosketukseen toistensa kanssa • · · • ♦ · ♦ - 97388 12 sopivassa orgaanisessa lluottimessa, kuten vesipitoisessa dioksaanissa. Reagoivia aineita sekoitetaan tyypillisesti keskenään huoneenlämmössä ajan, joka on 2-24 tuntia. Rakenteen (3) mukainen N-suojattu piperidiini-2,3-dikar-5 boksyylihappojohdannainen otetaan talteen reaktiovyöhyk- keestä tällä alalla tunnetuilla uuttomenetelmillä. Se voidaan puhdistaa uudelleenkiteytyksellä.
Jos suojaava ryhmä on N-(9-fenyylifluorenyyli), on toinen vaihtoehto esimerkiksi se, että sopiva rakenteen 10 (2) mukainen piperidiini-2,3-dikarboksyylihappojohdannai- nen tuodaan kosketukseen 9-fenyylifluorenyylibromidin moo-liylimäärän, sopivan emäksen, kuten di-isopropyylietyyli-amiinin, mooliylimäärän ja lyijynitraatin moolialimäärän kanssa. Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketuk-15 seen toistensa kanssa sopivassa orgaanisessa lluottimessa, kuten asetonitriilissä. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti keskenään huoneenlämmössä ajan, joka on 2 -24 tuntia. Rakenteen (3) mukainen N-(9-fenyylifluorenyyli )-piperidiini-2, 3-dikarboksyylihappojohdannainenotetaan 20 talteen reaktiovyöhykkeestä tällä alalla tunnetuilla uuttomenetelmillä. Se voidaan puhdistaa silikageelikromato-grafiaa käyttäen.
Vaiheessa c dehydrataan sopivan rakenteen (3) mukaisen N-suojatun piperidiini-2,3-dikarboksyylihappojoh-25 dannaisen toiminnallinen 2,3-dikarboksyylihapporyhmä, joi- • * loin muodostuu vastaava rakenteen (4) mukainen N-suojattu *··♦ piperidiinianhydridijohdannainen.
• · *·* Rakenteen (3) mukainen N-suojattu piperidiini-2,3- dikarboksyylihappojohdannainen tuodaan esimerkiksi koske-30 tukseen etikkahappoanhydridin mooliylimäärän kanssa. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti keskenään ajan, : :’· joka on 2 - 3 päivää, lämpötila-alueella, joka on 20 - 100 °C, inertissä atmosfäärissä, kuten typessä. Rakenteen (4) mukainen N-suojattu piperidiinianhydridijohdannainen « 4 - 97388 13 otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä haihduttamalla liuotin.
Vaiheessa d kytketään sopiva rakenteen (4) mukainen N-suojattu piperidiinianhydridijohdannainen sopivaan ra-5 kenteen (5) mukaiseen fosfonaattiesteriin, josta saadaan vastaava rakenteen (6) mukainen N-suojattu 3-[(dialkoksi-fosfinyyli)asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihappo.Sopiva rakenteen (5) mukainen fosfonaattiesteri on sellainen, jossa Rx edustaa Cj_4-alkyyli- tai trifluorimetyyliryhmää.
10 Nämä toiminnalliset alkyyliryhmät toimivat suojaavina ryhminä kytkentäreaktioiden aikana. Yksi näistä toiminnallisista ^-ryhmistä pilkotaan pois jäljempänä kuvatun vaihtoehtoisen h2-vaiheen suojauksen poistoreaktion aikana ja toinen voidaan myös haluttaessa hydrolysoida jäljempänä 15 kuvatussa vaihtoehtoisessa i-vaiheessa esitetyllä tavalla. Molemmat suojaavat ryhmät voidaan vaihtoehtoisesti hydrolysoida yhdessä vaiheessa jäljempänä kuvatussa vaihtoehtoisessa vaiheessa g esitetyllä tavalla. Alan ammattimiehelle on ilmeistä se, että käytetyn nimenomaisen suojaa-20 van ryhmän tulee vastata lopputuotteeseen haluttua ryhmää, jos Rx ei edusta lopputuotteessa olevaa vetyä.
Rakenteen (5) mukainen sopiva fosfonaattiesteri tuodaan esimerkiksi ensin kosketukseen ekvivalenttisen moolimäärän kanssa sopivaa vahvasti emäksistä reagenssia, 25 kuten n-butyylilitiumia. Reagoivat aineet tuodaan tyypil- • · ' lisesti kosketukseen toistensa kanssa sopivassa orgaani sessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, inertissä • « '·1 atmosfäärissä, kuten typessä. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti keskenään ajan, joka on 10 - 20 minuuttia, 30 ja -78 °C:n lämpötilassa. Tässä vaiheessa reaktioliuos lämmitetään noin -10 °C:seen ja tähän lisätään sitten ek- ::1 vivalenttinen moolimäärä sopivaa rakenteen (4) mukaista t · ' N-suojattua piperidiinianhydridijohdannaista. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti keskenään ajan, joka on 35 1-3 tuntia lämpötila-alueella, joka on -78 eC - -20 eC.
4 4 4 • · • · · - 97388 14
Rakenteen (6) mukainen N-suojattu 3-[(dialkoksifosfinyyli )asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihappo otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä tällä alalla tunnetuilla uuttomenetel-millä. Se voidaan puhdistaa kromatografisesti.
5 Vaiheessa e suojataan rakenteen (6) mukaisen sopi van N-suojatun 3-[(dialkoksifosfinyyli)asetyyli]piperidii-ni-2-karboksyylihapon funktionaalinen 2-karboksyylihappo-ryhmä bentsyyli- tai Cj-C^-alkyyliesterinään, josta saadaan vastaavan rakenteen (7) mukaisen N-suojatun 3-[(dial-10 koksifosfinyyli)asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihapon bentsyyli- tai C^-C^-alkyyliesteri. Nämä suojaavat ryhmät voidaan sijoittaa molekyyliin käyttäen tällä alalla tunnettuja menetelmiä.
Sopiva rakenteen (6) mukainen N-suojattu 3-[(dial-15 koksifosfinyyli)asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihappo tuodaan esimerkiksi kosketukseen mooliylimäärän kanssa alkyylibromidia, jolla on kaava R2"Br, jossa R2" edustaa bentsyyli- tai C^-alkyyliryhmää, ja mooliylimäärän kanssa sopivaa ei-nukleofiilistä emästä, kuten disykloheksyyli-20 amiinia. Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketuk seen toistensa kanssa sopivassa aprootisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, inertissä atmosfäärissä, kuten typessä. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti keskenään ajan, joka on 1 - 4 tuntia ja lämpötila-alueel-25 la, joka on 20 - 65 eC. Rakenteen (7) mukainen N-suojattu • · 3-[(dialkoksifosfinyyli)asetyyli]piperidiini-2-karboksyy- • · « · . . lihapon bentsyyli- tai Ci-C^-alkyyliesteri otetaan talteen * · reaktiovyöhykkeestä tällä alalla tunnetuilla uuttomenetel-millä. Se voidaan puhdistaa kromatografisesti.
30 Vaiheessa f suoritetaan rakenteen (7) mukaisen so pivan N-suojatun 3-[(dialkoksifosfinyyli)asetyyli]piperi-: diini-2-karboksyylihapon bentsyyli- tai C^-C^-alkyylieste- rin N-suojaryhmän poisto, josta saadaan vastaava rakenteen (8) mukainen 3-[(dialkoksifosfinyyli)asetyyli]piperidiini-35 2-karboksyylihapon bentsyyli- tai Cj-C^-alkyyliesteri.
• « · 1 · < · - 97388 15
Sopiva rakenteen (7) mukainen N-suojattu 3-[(dial-koksifosfinyyli)asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihapon bentsyyli- tai C^-C^-alkyyliesteri tuodaan esimerkiksi kosketukseen mooliylimäärän kanssa sopivaa happoa, kuten ve-5 sipitoista hydrokloorihapoa, trifluorietikkahappoa tai di-oksaaniin valmistettua hydrokloorihapposeosta. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti keskenään huoneenlämmössä ajan, joka on 1 - 5 tuntia. Rakenteen (8) mukainen 3-[(di-alkoksifosfinyyli)asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihapon 10 bentsyyli- tai C^-C^-alkyyliesteri otetaan talteen reaktio-vyöhykkeestä neutraloimalla propyleenioksidilla, jonka jälkeen suoritetaan suodatus tai kromatografinen erottaminen.
Vaihtoehtoisessa vaiheessa gx suoritetaan sopivan 15 rakenteen (8) mukaisen 3-[(dialkoksifosfinyyli)asetyyli]-piperidiini-2-karboksyylihapon bentsyyli- tai C^-C^-alkyy-liesterin toiminnallisten 2-karboksyylihappoesteri- ja molempien fosfonaattiesteriryhmien poisto, josta saadaan rakenteen (9) mukainen 3-(fosfonoasetyyli)piperidiini-2-20 karboksyylihappo.
Rakenteen (8) mukainen sopiva 3-[(dialkoksifosfi-nyyli )asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihapon bentsyyli-tai C^-C^-alkyyliesteri tuodaan esimerkiksi tyypillisesti ;·,· kosketukseen 3 - 6-molaarisen hydrokloorihappoliuoksen 25 kanssa. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti keske- • · nään lämpötila-alueella, joka on huoneenlämmöstä palautus- • · · · , , jäähdytyslämpöön, ajan, joka on 1 - 30 tuntia. Rakenteen • « (9) mukainen 3-(fosfonoasetyyli)piperidiini-2-karboksyyli-happo otetaan talteen reaktioliuoksesta tällä alalla tun-30 netuilla menetelmillä, kuten seostamalla vapaana emäksenään propyleenioksidilla. Tämä voidaan sitten puhdistaa : :* uudelleenkiteytyksellä liuotinsysteemistä, kuten esimer kiksi etanoli/isopropanoliseoksesta.
Vaihtoehtoisessa vaiheessa g2 suoritetaan rakenteen 35 (8) mukaisen sopivan 3-[(dialkoksifosfinyyli)asetyyli]pi- i I I « · • · · · • · - 97388 16 peridiini-2-karboksyylihapon bentsyyli- tai C^-C^-alkyyli-esterin funktionaalisen 2-karboksyylihappoesteriryhmän poisto, josta saadaan rakenteen (10) mukainen 3-[(dialkok-sifosfinyyli)asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihappo.
5 Rakenteen (8) mukainen sopiva 3-[(dialkoksifosfi- nyyli)asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihapon bentsyyli-tai C1.4-alkyyliesteri tuodaan esimerkiksi tyypillisesti kosketukseen 1 - 3-molaarisen hydrokloorihappoliuoksen kanssa. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti keske-10 nään 1-18 tunnin ajan lämpötila-alueella, joka on huoneenlämmöstä palautusjäähdytyslämpötilaan. Rakenteen (10) mukainen 3-[(dialkoksifosfinyyli)asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihappo otetaan talteen reaktioliuoksesta tällä alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten seostamalla vapaana 15 emäksenään propyleenioksidilla. Tämä voidaan sitten puhdistaa uudelleenkiteytyksellä liuotinsysteemistä, kuten esimerkiksi etanoli/isopropanoliseoksesta.
Vaihtoehtoisessa vaiheessa h2 esteröidään sopivan rakenteen (9) mukaisen 3-(fosfonoasetyyli)piperidiini-2-20 karboksyylihapon funktionaalinen 2-karboksyylihapporyhmä uudelleen ja tästä saadaan rakenteen (11) mukainen 3-(fos- :*·, fonoasetyyli)piperidiini-2-karboksyylihapon esteri.
Rakenteen (9) mukainen sopiva 3-(fosfonoasetyyli)- i » ;·,· piperidiini-2-karboksyylihappo tuodaan esimerkiksi koske- 25 tukseen halutun alkoholin happamen liuoksen kanssa. Rea- • · goivia aineita palautusjäähdytetään tyypillisesti 2 - 24 tuntia ajan. Rakenteen (11) mukainen 3-(fosfonoasetyy- • t li)piperidiini-2-karboksyylihapon esteri otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä tällä alalla tunnetuilla uuttomenetel-30 millä. Se voidaan puhdistaa kromatografisesti.
Sopiva 3-(fosfonoasetyyli)piperidiini-2-karboksyy- ; lihappo rakenteen (9) mukainen voidaan vaihtoehtoisesti tuoda kosketukseen sellaisen kaavan RzBr mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R2 edustaa haluttua R2-substituenttia. Rea-35 goivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketukseen toistensa i · · · - 97388 17 kanssa dimetyyliformamidissa emäksen, kuten disykloheksyy-liamiinin, läsnä ollessa. Rakenteen (11) mukainen 3-(fos-fonoasetyyli)piperidiini-2-karboksyylihapon esteri otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä tällä alalla tunnetuilla uut-5 tomenetelmillä. Se voidaan puhdistaa kromatografisesti. Voidaan myös käyttää muita sopivia esteröintimenetelmiä.
Yksi fosfonaattiesterin suojäävistä ryhmistä, joka on R1'-ryhmän edustama ryhmä, poistetaan ja poistoreaktion suoritustavasta riippuen voidaan myös poistaa toinen suo-10 jaava ryhmä, joka on Rx*-ryhmän edustama ryhmä.
Vaihtoehtoisessa vaiheessa h2 hydrolysoidaan yksi rakenteen (10) mukaisen sopivan 3-[(dialkoksifosfinyyli)-asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihapon toiminnallisista fosfonaattiesteriryhmistä ja tästä saadaan vastaava raken-15 teen (12) mukainen 3-[(monoalkoksifosfinyyli)asetyyli]piper idi ini-2-karboksyylihappo.
Rakenteen (10) mukainen sopiva 3-[(dialkoksifosfinyyli )asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihappo tuodaan esimerkiksi tyypillisesti kosketukseen 2 - 5-molaarisen hyd-20 rokloorihappoliuoksen kanssa. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti keskenään 1-18 tunnin ajan lämpötila-alueella, joka on huoneenlämmöstä palautusjäähdytyslämpö-,.· tilaan. Rakenteen (12) mukainen 3-[(monoalkoksifosfinyy li )asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihappo otetaan talteen 25 reaktioliuoksesta tällä alalla tunnetuilla menetelmillä, » * · kuten seostamalla vapaana emäksenään propyleenioksidilla.
% · « * Tämä voidaan sitten puhdistaa uudelleenkiteytyksellä liuo- « · *·* tinsysteemistä, kuten esimerkiksi etanoli/isopropanoli- seoksesta.
30 Vaihtoehtoisessa vaiheessa i hydrolysoidaan raken teen (12) mukaisen sopivan 3-[(monoalkoksifosfinyyli)ase-; ·* tyyli]piperidiini-2-karboksyylihapon jäljellä oleva funk- f ' * tionaalinen fosfonaattiesteriryhmä, josta saadaan rakenteen (9) mukainen 3-(fosfonoasetyyli)piperidiini-2-karbok-35 syylihappo.
I 4 I I « 4 « f * % - 97388 18
Rakenteen (12) mukainen sopiva 3-[(monoalkoksifos-finyyli)asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihappo tuodaan esimerkiksi tyypillisesti kosketukseen 3 - 6-molaarisen hydrokloorihappoliuoksen kanssa. Reagoivat aineet sekoite-5 taan tyypillisesti keskenään lämpötila-alueella, joka on 60 °C:n lämpötilasta palautusjäähdytyslämpötilaan ajan, joka on 1 - 30 tuntia. Rakenteen (9) mukainen 3-(fosfono-asetyyli)piperidiini-2-karboksyylihappo otetaan talteen reaktioliuoksesta tällä alalla tunnetuilla menetelmillä, 10 kuten saostamalla vapaana emäksenään propyleenioksidilla. Tämä voidaan sitten puhdistaa uudelleenkiteytyksellä liuo-tinsysteemistä, kuten esimerkiksi etanoli/isopropanoli-seoksesta.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaikki 4 suojaavaa ryhmää 15 (ts. Pg, R2" ja kumpikin toiminnallisista Rx 1-ryhmistä) poistaa yhdistämällä vaihe f ja vaihe gx ja suorittamalla rakenteen (7) mukaiselle N-suojatun 3-[(dialkoksifosfinyy-li)asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihapon bentsyyli- tai C1_4-alkyyliesterille voimakas happohydrolyysi. Tämä voidaan 20 suorittaa tuomalla sopiva rakenteen (7) mukainen N-suojat-tu 3-[(dialkoksifosfinyyli)asetyyli]piperidiini-2-karbok-:Y. syylihapon bentsyyli- tai C^-alkyyliesteri kosketukseen 6-molaarisen mineraalihappoliuoksen, kuten HCl:n kanssa, 18-24 tunnin ajaksi lämpötila-alueella, joka on huoneen-25 lämmöstä palautusjäähdytyslämpötilaan. Rakenteen (9) mu-. . kainen 3-(fosfonoasetyyli)piperidiini-2-karboksyylihappo * voidaan ottaa talteen reaktiovyöhykkeestä tällä alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten saostamalla vapaana emäksenään propyleenioksidilla. Se voidaan sitten puhdistaa 30 uudelleenkiteytyksellä liuotinsysteemistä, kuten esimer-kiksi etanoli/isopropanoliseoksesta.
a a a
Myös silloin kun sopivan rakenteen (8) mukaisen 3-[(dialkoksifosfinyyli)asetyyli]piperidiini-2-karboksyyli-hapon bentsyyli- tai C^-alkyyliesterin funktionaalinen 35 2-karboksyylihappoesteriryhmä on bentsyyli- tai t-butyyli- - 97388 19 ryhmä, voidaan molemmat toiminnalliset fosfonaattiesteri-ryhmät poistaa, jolloin saadaan rakenteen (11) mukainen 3-(fosfonoasetyyli)piperidiini-2-karboksyylihaponbentsyy-li- tai t-butyyliesteri.
5 Sopiva rakenteen (8) mukainen 3-[(dialkoksifosfi- nyyli)asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihapon bentsyyli-tai t-butyyliesteri tuodaan esimerkiksi kosketukseen moo-liylimäärän kanssa trimetyylisilyylibromidia tai trimetyy-lisilyylijodidia. Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti 10 kosketukseen toistensa kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten metyleenikloridissa tai asetonitriilis-sä. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti keskenään huoneenlämmössä 4-24 tunnin ajan. Rakenteen (11) mukainen 3-(fosfonoasetyyli)piperidiini-2-karboksyylihapon 15 bentsyyli- tai t-butyyliesteri otetaan talteen reaktiovyö-hykkeestä tällä alalla tunnetuilla menetelmillä kuten, kuten seostamalla vapaana emäksenään propyleenioksidilla.
Se voidaan sitten puhdistaa uudelleenkiteytyksellä liuo-tinsysteemistä, kuten esimerkiksi etanoli/isopropanoli-20 seoksesta.
Vaiheen a pelkistykseen tarkoitettu asianmukainen lähtöaine on sellaisen rakenteen (1) mukainen pyridiini- 2,3-dikarboksyylihappojohdannainen, jossa R3 edustaa sitä substituenttia, jonka halutaan esiintyvän lopputuotteessa.
' i 25 Alan ammattimies kykenee helposti hankkimaan käyttöönsä . . kaaviossa A käytettäväksi tarkoitetut lähtöaineet. Tietty- • · · jä pyridiini-2,3-dikarboksyylihappojohdannaisia kuvataan esimerkiksi julkaisussa J. Med. Chem. 10, 1065, (1974) ja tiettyjä rakenteen (5) mukaisia fosfonaattiestereitä kuva-30 taan julkaisussa Tetrahedron Letters 22, 2829 - 31 (1976).
Seuraavat esimerkit esittävät kaaviossa A kuvattuja :*Γ tyypillisiä synteesejä. On ymmärrettävä, että nämä esimer kit ovat vain kuvaavia, eikä niiden tarkoituksena ole ra-::: joittaa millään tavoin tämän keksinnön suojapiiriä. Tässä 35 patenttihakemuksessa käytettynä on seuraavilla termeillä - 97388 20 niille annetut merkitykset: ”g" tarkoittaa grammaa, "mmol" tarkoittaa millimoolia, "ml” tarkoittaa millilitraa, "kp" tarkoittaa kiehumispistettä, "sp" tarkoittaa sulamispistettä, ,,eC" tarkoittaa celsiusastetta, "kPa" tarkoitta 5 kilopascalia, "μΐ" tarkoittaa mikrolitraa, "pg" tarkoittaa mikrogrammaa ja "μΜ" tarkoittaa mikromolaarinen.
Esimerkki 1 3-(fosfonoasetyyli)piperidiini-2-karboksyylihappo
10 O n jOH
%-VOH
* o
H
15
Vaihe a: Piperidiini-2,3-dikarboksyylihappo
Pyridiini-2,3-dikarboksyylihappo (20 g, 120 mmol) liuotetaan 0,5 N vesipitoiseen natriumhydroksidiin (900 ml). Lisätään 3 tunnin aikana erinä nikkeli/alumiini-20 jauhetta (45 g). Sekoitetaan 4 päivää, katalyytti suodatetaan pois ja tästä saadaan otsikon mukainen yhdiste kirk-,·.· kaana liuoksena. Tuloksena olevaa vapaata amiinia ei eris- .! 1 tetä.
Vaihe b: N-karbobentsoksipiperidiini-2,3-dikarbok-25 syylihappo < Tähän piperidiini-2,3-dikarboksyylihappoliuokseen • · *.* ‘ (120 mmol) lisätään bentsyylikloroformaattia (20 ml, 167 mmol) dioksaanin (200 ml) mukana. Sekoitetaan yön yli ja liuos tehdään happameksi pH-arvoon 1 6-normaalisella 30 hydrokloorihapolla. Uutetaan metyleenikloridilla (400 ml), : :*· jonka jälkeen uutetaan vielä etyyliasetaatilla (200 ml).
• · · .*:* Orgaaniset faasit yhdistetään ja seos kuivataan (MgS04).
Liuotin haihdutetaan tyhjiössä, josta saadaan kirkasta öljyä (35,9 g, 98 %). Tämä kiteytetään uudelleen (kloro-35 formi), josta saadaan otsikon mukainen yhdiste valkeana - 97388 21 kiinteänä aineena pääasiallisesti trans-D,L-yhdisteinä (10,9 g). Jäännös haihdutetaan ja tästä saadaan otsikon mukainen yhdiste valkeana puolikiinteänä aineena diaste-reomeerien noin suhteessa 2 : 1 muodostuneena cis/trans-5 seoksena.
*H NMR (300 MHz, d6DMS0) miljoonasosia 12,9 (lev. s), 7,35 (m), 5,2 (m), 4,5 (s), 3,9 (d), 2,6 (s), 3,4 (m), 3,15 (s), 3,1 (m), 2,8 (m), 2,6 (m), 2,1 (m), 1,9 (m), 1,6 (m), 1,45 (m).
10 Vaihe c: N-karbobentsoksipiperidiini-2,3-dikarbok- syylihappoanhydridi
Liuotetaan N-karbobentsoksipiperidiini-2,3-dikar-boksyylihapon diastereomeerien 2:1 cis/trans-seos (20 g) etikkahappoanhydridiin (500 ml) ja sekoitetaan yön yli 15 kuivassa typpiatmosfäärissä. Etikkahappoanhydridi pois tetaan tyhjiötislauksella, jolloin jäljelle jää otsikon mukainen yhdiste punaisena amorfisena aineena (11,1 g, 59 %).
:H NMR (90 MHz, CDC13) miljoonasosia 7,3 (s), 5,4 (m), 5,2 20 (s), 4,0 (m), 3,1 (m), 2,9 (m), 2,2 (m). 1,7 (m).
Vaihe d: N-karbobentsoksi-3[(dietoksifosfinyyli)- asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihappo • · « : ’ ’ Liuotetaan metyylidietyylifosfonaatti (5,5 g, 36,4 mmol) vedettömään tetrahydrofuraaniin (150 ml) ja 25 tämä viedään kuivaan typpiatmosf ääriin. Seos jäähdytetään .·.· -78 eC:seen ja siihen lisätään n-butyylilitiumia (14,0 ml 2,6 M liuosta, 36,4 mmol). Sekoitetaan 10 minuuttia ja lisätään nopeasti vedettömään tetrahydrofuraaniin (150 ml) valmistettu -60 °C:seen esijäähdytetty N-karbobentsoksi-30 piperidiini-2,3-dikarboksyylihappanhydridiliuos (11 g, • · *·ϊ· 3,8 mmol). Seosta sekoitetaan 2 tuntia -78 °C:ssa ja sen • · · annetaan lämmetä -20 eC:seen 1 - 1/2 tunnin aikana. Kaadetaan reaktioseos 1,0 N hydrokloorihappoon (1 - 1/2 1) ja uutetaan metyleenikloridilla (2 x 500 ml). Orgaaniset faa- - 97388 22 sit yhdistetään, kuivataan (MgS04) ja liuotin haihdutetaan tyhjiössä, josta saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Vaihe e: N-karbobentsoksi-3((dietoksifosfinyyli)- asetyyli]-piperidiini-2-karboksyylihapon bentsyyliesteri 5 Liuotetaan dimetyyliformamidiin (200 ml) valmistet tu N-karbobentsoksi-3[(dietoksifosfinyyli)asetyyli]-pipe-ridiini-2-karboksyylihappo (36,4 mmol) ja tämä viedään typpiatmosfääriin. Lisätään bentsyylibromidia (10,5 ml, 81 mmol) ja disykloheksyyliamiinia (16,2 ml, 89 mmol) ja 10 kuumennetaan 65 °C:seen. Tämän annetaan jäähtyä hitaasti huoneenlämpöön ja suodatetaan. Suodos kaadetaan veteen (1 - 1/2 1) ja uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 500 ml). Orgaaniset faasit yhdistetään ja seos kuivataan (MgS04), Liuotin haihdutetaan tyhjiössä, josta saadaan ruskeaa öl-15 jyä. Puhdistetaan salamakromatografiällä (etyyliasetaatti), josta saadaan otsikon mukainen yhdiste keltaisena öljynä (3,6 g, 19 %).
Vaihe f: 3-(fosfonoasetyyli)piperidiini-2-karbok- syylihappo 20 N-karbobentsoksi-3-[(dietoksifosfinyyli)asetyyli]- : '· piperidiini-2-karboksyylihapon bentsyyliesteri (3,6 g) ja :V 6 N hydrokloorihappo (400 ml) sekoitetaan ja seosta palau- :·' tus jäähdytetään 24 tuntia. Liuos väkevöidään typpivirralla • · .·, ja jäännös liuotetaan absoluuttisesta etanolista (75 ml) 25 ja isopropanolista (75 ml) tehtyyn seokseen. Suodatetaan . . ja lisätään propyleenioksidia, kunnes muodostuu valkea • · * saostuma. Saostuma suodatetaan, pestään isopropanolilla ja kuivataan ja tästä saadaan otsikon mukainen yhdiste valkeana jauheena (1,55 g, 91 %).
30 MS (FAB/glyseroli) 252(M+H), *H NMR (300 MHz, D20) miljoonasosia 4,6 (m), 4,4 (m), 4,3 :*:* (m), 4,15 (d), 4,05 (d), 3,85 (m), 3,75 (d), 3,7 (d), 3,65 (q), 3,45 (m), 3,4 (m), 3,1 (m), 3,05 (d), 3,0 (d), 2,85 (d), 2,45 (m) 2,4 (m), 2,2 (m), 2,1 (m), 2,05 (m), 1,95 • · · • « « i · - 97388 23 (m), 1,85 (m), 1,8 (m), 1,75 (m), 1,6 (m), 1,55 (m), 1,45 (m), 1,2 (d), 1,115 (t).
13C NMR miljoonasosia 212,0, 211,9, 211,7, 174,1, 173,8, 60,3, 60,2, 59,3, 59,2, 50,7, 50,0, 46,7, 45,8, 27,2, 5 26,4, 25,8, 22,6, 21,0, 19,5.
31P NMR (irrotettu) miljoonasosia 12,56 ja 12,42.
Analyysi: Laskettu: C8H14N06P0 x 1,5 H20: C, 34,54, H, 6,07, N, 5,11.
Havaittiin: C, 34,76, H, 5,58, N, 4,69.
10 Sellaisen kaavan I mukaiset tyydyttyneet piperidii- niyhdisteet, jossa M edustaa O:ta ja Rs edustaa vetyä, voidaan erottaa diastereomeerisiin pareihinsa kaaviossa B esitetyllä tavalla. Kaaviossa B ovat kaikki substituentit edellä annettujen määritysten mukaisia, ellei toisin ole 15 mainittu.
Kaavio B
Ϊ f, , 20 C^T^C^CH^P °R )2 !> (13) 1 '. Erotus ; _ 25 ( t
30 ϊ Ϊ /NOR^J
•i .,cc ..-ec' 1 %C00R2 (14a) I COORj (14b) - 97388 24
Kaavio B esittää yleisen synteesimenetelmän sellaisten kaavan I mukaisten tyydyttyneiden piperidiiniyh-disteiden erillisten diastereomeeriparien valmistamiseksi, joissa M edustaa 0 ja Rs edustaa vetyä.
5 Erotetaan esimerkiksi rakenteen (13) mukainen sopi va 3-[(funktionalisoitu fosfinyyli)asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihappojohdannainen, josta saadaan vastaava rakenteen (14a) mukainen dl-trans-3-[(funktionalisoitu f o s f inyy1i)asetyy1i]piperidiini-2-karboksyylihappoj ohdan-10 nainen ja vastaava rakenteen (14b) mukainen dl-cis-3-t(funktionalisoitu fosfinyyli)asetyyli]piperidiini-2-kar-boksyylihappojohdannainen korkean suorituskyvyn nestekro-matografiaa (HPLC) käyttäen.
Erottamisen suorittamiseen tarkoitettu sopiva lähiö töaine on rakenteen (13) kuvaama kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3, Ri ja R2 edustavat samoja substituentteja, joiden halutaan esiintyvän lopputuotteessa.
Seuraavat esimerkit esittävät kaaviossa B kuvattuja tyypillisiä synteesejä. Näiden esimerkkien on ymmärrettävä 20 olevan vain kuvaavia, eikä niiden tarkoituksena ole ra-, joittaa millään tavoin tämän keksinnön suojapiiriä.
Esimerkki 2 d,l-trans-3-(fosfonoasetyyli)piperidiini-2-karbok- syylihappo ja d,l-cis-3-(fosfonoasetyyli)piperidii-25 ni-2-karboksyylihappo
:Y O Π.0Η O jj/OH
30 ,K°H V"^0H
I o I 0
. H H
• · 9 · *·» d,l-trans d,l-cis
Seuraavana on esitetty dl-trans-3-(fosfonoasetyy-35 li)piperidiini-2-karboksyylihapon ja dl-cis-3-(fosfonoase- - 97388 25 tyyli )piperidiini-2-karboksyylihapon erottamiseen tarkoitetut kromatografiset olosuhteet:
Pylväs: 10 pm Whatman Partisil SAX (250 x 4,6 nm). Liikkuva faasi: 10/90 (tilavuusosina) asetonitrii-5 li/vesiseos, joka on tehty hydrokloorihapon suhteen 0,025-molaariseksi.
Virtausnopeus: 1 ml/min.
Havaitseminen: X - 210 nm
Injektio: 2 ml vesipitoista liuosta, jossa pitoi-10 suus 1 mg/ml
Kerätään talteen diastereomeerejä vastaavat fraktiot käyttäen detektorin jälkeen sijoitettuja jakoventtii-lejä. Nämä venttiilit ovat HPLC-järjestelmän ohjaamia. Kootut fraktiot kylmäkuivataan ja näistä saadaan talteen 15 erotetut otsikon mukaiset yhdisteet.
d,l-trans-3-(fosfonoasetyyli)piperidiini-2-karbok-syylihappo *H NMR (300 MHz, NAOD) miljoonasosia 3,16 (d, J = 9,9), 3,10 (m), 3,04 (m), 2,98 (m), 2,78 (m), 2,55 (t, J = 20 12,1), 2,14 (dm, J = 12,4), 1,68 (dm, J = 12,3), 1,56 (qm, J = 12,4), 1,46 (m).
d, l-cis-3- (fosfonoasetyyli)piperidiini-2-karboksyy-lihappo XH NMR (300 MHz, D20) miljoonasosia 3,78 (d, 1), 3,69 (m, 25 1), 3,38 (m, 1), 3,22 - 2,93 (m, 3), 2,32 (m, 1), 1,95 (m, 1), 1,79 (m, 1), 1,52 (m, 1).
Ne sellaisen kaavan I mukaiset tyydyttyneet piperi-diiniyhdisteet, jossa M edustaa joko oksiimia tai hydrat-sonijohdannaista ja R5 edustaa vetyä, voidaan myös valmis-30 taa käyttäen tällä alalla tunnettuja menetelmiä. Yksi näiden yhdisteiden valmistamiseksi käytettävä menetelmä on kuvattu kaaviossa C. Kaaviossa C ovat kaikki substituentit aiemmin annettujen määritysten mukaisia, ellei toisin ole mainittu.
« ·
Kaavio C
- 97388 26 f Ϊ 5 ^COORi H (13)
Kondensointi- vaihe a reaktio 10 „ MH2(15) r f 15 H (16)
Erotus 20 ____ I l M' 0 f f
25 II
rrr^ 2 O': R3 l^COOR, (17a) ^ (17b)
H
30 M' = -N-0-R4 tai -N-N-R4 : Kaavio C kuvaa yleisen synteesimenetelmän sellais- :T ten kaavan I mukaisten tyydyttyneiden piperidiiniyhdistei- den valmistamiseksi, joissa M edustaa oksiimia tai hydrat-35 sonijohdannaista ja R5 edustaa vetyä.
- 97388 27
Vaiheessa a suoritetaan kondensointireaktio sellaisen sopivan rakenteen (13) mukaisen 3-[(funktionalisoitu fosfinyyli)asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihappojohdan-naisen, jossa Rx, R2, ja R3 edustavat samoja substituentte-5 ja, joiden halutaan esiintyvän lopputuotteessa ja jossa M on 0, kuten kuvasta ilmenee, ja yhden sellaisen rakenteen (15) mukaisen oksiimin tai hydratsonin kesken, joka vastaa sitä M-substituenttia, jonka halutaan esiintyvän lopputuotteessa. Kondensointireaktio voidaan suorittaa käyttäen 10 tällä alalla tunnettuja menetelmiä. Tyypillisesti noin ek-vivalenttiset määrät kaavan I mukaista yhdistettä ja rakenteen (15) mukaista oksiimia tai hydratsonia tuodaan kosketukseen keskenään puskuroidussa liuoksessa. Natrium-asetaatti on yksi sopivista puskureista. Reaktio suorite-15 taan tyypillisesti lämpötila-alueella, joka on 25 - 80 °C, 1-24 tunnin ajan. Haluttu rakenteen (16) mukainen 3-[l-imino-2-fosfonoetyyli]piperidiini-2-karboksyylihappo johdannainen voidaan sitten saada talteen reaktioseoksesta ja puhdistaa joko geelisuodatuksella tai ioninvaihtokroma-20 tografiällä.
Vaihtoehtoisessa vaiheessa b, suoritetaan sopivan : rakenteen (16) mukaisen 3-[l-imino-2-fosfonoetyyli]piperi- diini-2-karboksyylihappojohdannaisen diastereomeeristen parien erottaminen, josta saadaan rakenteen (17a) mukainen 25 dl-trans-3-[l-imino-2-fosfonoetyyli]piperidiini-2-karbok- >>>t: syylihappojohdannainen ja rakenteen (17b) mukainen dl-cis- .. 3-[l-imino-2-fosfonoetyyli]piperidiini-2-karboksyylihappo- • · ‘ johdannainen kaaviossa B aiemmin kuvatulla tavalla.
Alan ammattimies kykenee helposti hankkimaan käyt-30 töönsä kaaviossa C käytettäväksi tarkoitetut lähtöaineet.
Sellaisen kaavan I mukaisten enantiomeerisesti puh-·.·.* taiden 2(R)-, 3(S)-tyydyttyneiden piperidiiniyhdisteiden synteesi, jossa R5 edustaa vetyä, kuvataan kaaviossa D. Kaaviossa D ovat kaikki substituentit aikaisemmin annettu-35 jen määritysten mukaisia, ellei toisin ole mainittu.
• I
Kaavio D
- 97388 28 f^WCOORz"
Suojaus ί^)Γ Pelkistys 5 R3^tT ^COOH vaihe **3^τ|Ι ^COOR2" vaihe b (1) " <18>
Cf C°°Bl- Erotus ^ sCOOR," /^C00R'"
10 Ra ^I^^COOR2h vaihe c R3^vlJ'"/^qor/ + ^ ^j^^COOH
H I 2 h
(19) H
(20a) (20b) 15 Suojaus vaihe d 20 u
Kytkentä ^
JiOORS O r~r^CH1/P-<°R',)!
r,< J ch3p-(or,')! (5) R > I
^SK-^OORj" _^ /<OORi" : . 25 9-PhF vaihe e 9-PhF < :.· (22) ·"· (21) • · • · • · • · ·
Kaavio D (jatkoa) - 97388 29 (f ? f Ϊ 5 "^'^OOR,'· -ihe £ R3 ] >«* 9-PhF i23a) (22) 1 } 10 9-PhF = /¾ 15 R2" = -CH3 tai -CH2CH3-ryhmä R3' = C1.4-alkyyliryhmä tai CF3
Kaavio D esittää vaihtoehtoisen synteesikaavion sellaisten kaavan I mukaisten tyydyttyneiden enantiomeeri-20 sesti puhtaiden 2(R)-, 3(S)-piperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi, joissa R5 edustaa vetyä.
Vaiheessa a suoritetaan sopivan rakenteen (1) mukaisen pyridiini-2,3-dikarboksyylihappojohdannaisen suojaus, josta saadaan vastaava rakenteen (18) mukainen pyri-25 diini-2,3-dikarboksyylihapon diesterijohdannainen. <
Sopiva rakenteen (1) mukainen pyridiini-2,3-dikar- . . boksyylihappojohdannainen tuodaan esimerkiksi kosketukseen • · ** mooliylimäärän kanssa sopivaa alkoholipitoista hydrokloo- rihappoa. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti kes-30 kenään 2-24 tunnin ajan lämpötila-alueella, joka on huoneenlämmöstä palautusjäähdytyslämpötilaan. Rakenteen (18) ;.j. mukainen pyridiini-2,3-dikarboksyylihapon diesterijohdan- ··· nainen otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä haihduttamalla liuotin.
- 97388 30
Vaiheessa b suoritetaan sopivan rakenteen (18) mukaisen pyridiini-2,3-dikarboksyylihapon diesterijohdannaisen pelkistys, josta saadaan vastaava rakenteen (19) mukainen dl-cis-piperidiini-2,3-dikarboksyylihapon diesteri-5 johdannainen.
Sopiva rakenteen (18) mukainen pyridiini-2,3-dikar-boksyylihapon diesterijohdannainen tuodaan esimerkiksi kosketukseen sopivan pelkistimen, kuten palladiumhydroksi-din, kanssa vedyn läsnä ollessa. Reagoivat aineet tuodaan 10 tyypillisesti kosketukseen toistensa kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa. Reagoivia aineita ravistellaan tyypillisesti keskenään 310 - 350 kPa:n paineessa 6 tunnin - 5 päivän ajan ja lämpötila-alueella, joka on 20 - 38 °C. Rakenteen (19) mukainen dl-cis-piperi-15 diini-2,3-dikarboksyylihapon diesterijohdannainen otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä haihduttamalla liuotin.
Vaiheessa c erotetaan sopiva rakenteen (19) mukainen dl-cis-piperidiini-2,3-dikarboksyylihapon diesterijoh-dannainen entsymaattisella hydrolyysillä vastaavaksi ra-20 kenteen (20a) mukaiseksi enantiomeerisesti puhtaaksi pipe-ridiini-2(R),3(S)-dikarboksyylihapondiesterijohdannaiseksi ja rakenteen (20b) mukaiseksi piperidiini-2(S)-karbok-syylihappo-3(R)-karboksyylihaponmonoesterijohdannaiseksi.
: ' Sopiva rakenteen (19) mukainen dl-cis-piperidiini- 25 2,3-dikarboksyylihapon diesterijohdannainen tuodaan esi- ··.· merkiksi kosketukseen mooliylimäärän kanssa sopivaa este- .*.· raasia, kuten sian maksan esteraasia. Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketukseen toistensa kanssa sopivassa puskuroidussa liuotinsysteemissä, kuten fosfaatti-30 puskurissa, jonka pH on 7,4. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti keskenään huoneenlämmössä 10 - 48 tunnin ajan. Enantiomeerisesti puhdas rakenteen (20a) mukainen m ·.· piperidiini-2(R),3(S)-dikarboksyylihapon diesterijohdan- . nainen otetaan talteen reaktioseoksesta tällä alalla tun- (··· 35 netuilla uuttomenetelmillä ja enantiomeerisesti puhdas « « « * · ♦ - 97388 31 rakenteen (20b) mukainen piperidiini-2(S)-karboksyylihap-po-3(R)-karboksyylihapon monoesterijohdannainen voidaan saada talteen reaktiovyöhykkeestä ioninvaihtokromatogra-fialla.
5 Vaiheessa d suojataan sopiva rakenteen (20a) mukai nen piperidiini-2(R)/3(S)-dikarboksyylihapon diesterijoh-dannainen, josta saadaan vastaava rakenteen (21) mukainen N-suojattu piperidiini-2(R),3(S)-dikarboksyylihapon dies-terijohdannainen aiemmin kaaviossa A vaiheessa b kuvatulla 10 tavalla.
Vaiheessa e suoritetaan sopivan rakenteen (21) mukaisen N-suojatun piperidiini-2(R), 3 (S) -dikarboksyylihapon diesterijohdannaisen kytkeminen sopivaan rakenteen (5) mukaiseen fosfonaattiesteriin, ja tästä saadaan vastaava ra-15 kenteen (22) mukainen N-suojattu 3(S)-[(dialkoksifosfinyy- li)asetyyli]-piperidiini-2(R)-karboksyylihapon esteri aiemmin kaaviossa A vaiheessa d kuvatulla tavalla.
Vaiheessa f suoritetaan sopivan rakenteen (22) mukaisen N-suojatun esterin N-suojaavan ryhmän poisto, josta 20 saadaan vastaava rakenteen (23a) mukainen 3(S)-[(dialkok- sifosfinyyli)asetyyli]piperidiini-2(R)-karboksyylihapon esteri aiemmin kaaviossa A vaiheessa f kuvatulla tavalla.
Sopiva rakenteen (23a) mukainen 3(S)-[(dialkoksi-fosf inyyli Jasetyyli]-piperidiini-2(R)-karboksyylihapon 25 esteri voidaan vielä varustaa funktionaalisilla ryhmillä .... aiemmin kaaviossa A vaiheissa gj-i kuvatulla tavalla.
Sopivat kaavan I mukaiset 3(S)-[(funktionalisoitu • · f osf inyyli )asetyyli] -piperidiini-2 (R) -karboksyylihappo j oh-dannaiset, jotka on valmistettu kaaviossa D kuvatulla ta-30 valla, voidaan myös lisäksi varustaa funktionaalisilla ryhmillä vastaaviksi kaavan I mukaisiksi 3(S)-[l-imino-2-fosfonoetyyli]piperidiini-2(R)-karboksyylihappo johdannai- • ♦ · '/· siksi aiemmin kaaviossa C vaiheessa a kuvatulla tavalla.
. .· Alan ammattimies kykenee helposti hankkimaan käyt- ·’·· 35 töönsä kaaviossa D käytettäväksi tarkoitetut lähtöaineet.
« · - 97388 32
Seuraavat esimerkit esittävät kaaviossa D kuvattujen synteesien mukaisia tyypillisiä synteesejä. Näiden esimerkkien on ymmärrettävä olevan vain kuvaavia, eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa millään tavoin tämän 5 keksinnön suojapiiriä.
Esimerkki 3 3(S)-[(dietoksifosfinyyli)asetyyli]piperidiini- 2(R)-karboksyylihapon metyyliesteri 10 j l'™ A-"
I o H
15
Vaihe a: Pyridiini-2,3-dikarboksyylihapon dimetyy-liesteri
Liuotetaan pyridiini-2,3-dikarboksyylihappo (100 g) metanoliin (1,25 1). Kuplitetaan HCl-kaasua, kunnes muo- 20 dostuu liuos. Palautusjäähdytetään yön yli, liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja neutraloidaan kylläisellä etyyliase-taattiin valmistetulla vesipitoisella natriumvetykarbonaa-tiliä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan (MgS04) ja ;·. liuotin haihdutetaan tyhjiössä, josta saadaan otsikon mu- » 25 kainen yhdiste valkeana kiinteänä aineena (96,1 g).
*H NMR (90 MHz, CDClj) miljoonasosia 8,6 (m, 1), 8,05 (m, 1), 7,4 (m, 1), 3,9 (s, 3), 3,8 (s, 3).
« ·
Vaihe b: dl-cis-piperidiini-2,3-dikarboksyylihapon dimetyyliesteri 30 Liuotetaan pyridiini-2,3-dikarboksyylihapon dime tyyliesteri (19 g) metanoliin (500 ml) ja käsitellään : 20-%:isella palladiumhydroksidi/hiiliseoksella (1,5 g).
Viedään Pear-vedytyslaitteeseen ja vedytetään 350 kPa:n paineessa 6 tunnin ajan. Suodatetaan ja haihdutetaan liuo- i 4
t i i t I I
I I
• «Il » ·
• I
- 97388 33 tin tyhjiössä, josta saadaan otsikon mukainen yhdiste (14 g).
XH NMR (300 MHz, CDC13) miljoonasosia 3,76 (s, 3), 3,70 (s, 3), 3,66 (d, 1), 3,06 (m, 1), 2,99 (m, 1), 2,7 (m, 1), 5 2,24 - 2,1 (m, 2), 1,79 (m, 1), 1,5 (m, 2).
Vaihe c: Piperidiini-2(R),3(S)-dikarboksyylihapon dimetyyliesteri ja piperidiini-2(S)-karboksyylihappo-3(R)~ karboksyylihapon monometyyliesteri
Liuotetaan dl-cis-piperidiini-2,3-dikarboksyyliha-10 pon dimetyyliesteri (75 mg) fosfaattipuskuriin, jonka pH on 7,4 (1,5 ml), ja ravistellaan 24 tunnin ajan sian maksan esteraasin läsnä ollessa. Seos haihdutetaan jäännökseksi, sekoitetaan etyyliasetaattiin ja suodatetaan. Liuotin haihdutetaan tyhjiössä, josta saadaan otsikon mukainen 15 dimetyyliesteriyhdiste.
Jäännös uutetaan vaihtoehtoisesti vedellä ja puhdistetaan ioninvaihtokromatografialla, josta saadaan otsikon mukainen monoesteriyhdiste.
Vaihe d: N-(9-fenyylifluorenyyli)piperidiini- 20 2(R),3(S)-dikarboksyylihapon dimetyyliesteri
Liuotetaanpiperidiini-2(R),3(S)-dikarboksyylihapon '· ‘ dimetyyliesteri (5,0 g, 24,8 mmol) ja di-isopropyylietyy- • « ·.*. liamiini (3,5 g, 41,8 mmol) asetonitriiliin (90 ml) ja ; lisätään 4A-molekyylisuodatinta. Lisätään fenyylifluore- : ·. 25 nyylibromidia (8,8 g, 27,3 mmol) ja lyijynitraattia ···♦ (8,2 g, 24,8 mmol). Sekoitetaan huoneenlämmössä argonat- .*.' mosfäärissä yön yli. Lisätään metyleenikloridia (150 ml) » ja suodatetaan celiten läpi. Pestään suodos kylläisellä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla (2 x) ja kylläi-30 sellä natriumkloridilla. Seos kuivataan (MgS04), liuotin . haihdutetaan tyhjiössä ja kiteytetään uudelleen (metylee- • « *··· nikloridi/heksaaniseos), josta saadaan otsikon mukainen • « yhdiste.
< · * · • · * I J I • · I · • I « > · f « * « - 97388 34
Vaihe e: N-(9-fenyylifluorenyyli)-3([(dietoksifos-finyyli)-asetyyli]-piperidiini-2(R)-karboksyylihapon me-tyyliesteri
Dietyylimetyylifosfaatti (2,28 g, 15 nunol) liuo-5 tetaan vedettömään tetrahydrofuraaniin (10 ml), jäähdy tetään -78 °C:seen ja viedään argonatmosfääriin. Lisätään pisaroittain n-butyylilitiumia (8 ml 1,6 M liuosta, 15 mmol). Sekoitetaan 20 minuuttia -78 eC:ssa ja lisätään vedettömään tetrahydrofuraaniin (5 ml) valmistettu N-(9-10 f enyylifluorenyyli)piperidiini-2(R),3(S)-dikarboksyyli- hapon dimetyyliesterin (2,21 g, 5 mmol) liuos. Sekoitetaan 1/2 tuntia -78 °C:ssa, lopetetaan reaktio etikkahapolla (2 ml) ja lämmitetään huoneenlämpöön. Lopetetaan reaktio vedellä (50 ml) ja uutetaan etyyliasetaattiin (100 ml).
15 Liuotin haihdutetaan tyhjiössä, josta saadaan jäännös.
Puhdistus suoritetaan silikageelikromatografiaa käyttäen, josta saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Vaihe f: 3(S)-[(dietoksifosfinyyli)asetyyli]piperi-diini-2(R)-karboksyylihapon metyyliesteri 20 Liuotetaan N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(S)-[(di etoksifosf inyyli )asetyyli]piperidiini-2(R)-karboksyylihapon etyyliesteri (1 g) asetonitriiliin (7 ml) ja veteen ;Y (1 ml). Seos jäähdytetään 0 °C:seen ja siihen lisätään pi saroittain trifluorietikkahappoa (7 ml). Sekoitetaan * 25 0 °C:ssa 1 tunti ja lämmitetään sitten huoneenlämpöön 1 tunnin aikana. Seos uutetaan etyyliasetaattiin (10 x 100 ml) ja liuotin haihdutetaan tyhjiössä, josta saadaan 9 9 * otsikon mukainen yhdiste.
9 · • · ··« I f 1 • t
1 I
1 I J I t I
« f f · « · » • I » · V < - 97388 35
Esimerkki 4 3(S) - [ (dietoksifos£inyyli)asetyyli]piperidiini-4- metyyli-2(R)-karboksyylihapon metyyliesteri ja 3 (R) -1 (dietoksifosf inyyli) asetyyli]piperidiini-4-5 metyyli-karboksyylihapon metyyliesteri
HjC „ O
X °L p/0Et 10 \ν^^ιγ^0€Η3 I o
H
Vaihe a: Pyridiini-4-metyyli-2,3-dikarboksyylihapon dimetyyliesteri 15 Liuotetaan pyridiini-4-metyyli-2,3-dikarboksyyli- happo (100 g) metanoliin (1,25 1). Kuplitetaan HCl-kaa- sua, kunnes muodostuu liuos. Palautusjäähdytetään yön yli, liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja neutraloidaan etyyliasetaattiin valmistetulla kylläisellä vesipitoisella natrium- 20 vetykarbonaatilla. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan (MgS04) ja liuotin haihdutetaan tyhjiössä, josta saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Vaihe b: dl-cis-piperidiini-4-metyyli-2,3-dikarbok-syylihapon dimetyyliesteri 25 Liuotetaan pyridiini-4-metyyli-2,3-dikarboksyyli- ' hapon dimetyyliesteri (19 g) metanoliin (500 ml) ja käsi-tellään 20-%:isella palladiumhydroksidi/hiiliseoksella (1,5 g). Viedään Pear-vedytyslaitteeseen j a vedytetään 350 kPa:n paineessa 6 tunnin ajan. Seos suodatetaan ja 30 liuotin haihdutetaan tyhjiössä, josta saadaan otsikon mukainen yhdiste.
- 97388 36
Vaihe c: Piperidiini-4-metyyli-2(R),3(S)-dikarbok-syylihapon dimetyyliesteri ja piperidiini-4-metyyli-2(R)-karboksyylihappo-3(S)-karboksyylihapon monometyyliesteri ja piperidiini-4-metyyli-2(S),3(R)-dikarboksyylihapon di-5 metyyliesteri ja piperidiini-4-metyyli-2(S)-karboksyyli-happo-3(R)-karboksyylihapon monometyyliesteri
Liuotetaan dl-cis-piperidiini-4-metyyli-2/3-dikar-boksyylihapon dimetyyliesteri (75 mg) fosfaattipuskuriin, jonka pH on 7,4 (1,5 ml), ja ravistellaan 24 tunnin ajan 10 sian maksan esteraasin läsnä ollessa. Seos haihdutetaan jäännökseksi, sekoitetaan etyyliasetaattiin ja suodatetaan. Liuotin haihdutetaan tyhjiössä, josta saadaan otsikon mukaiset diesteriyhdisteet.
Jäännös uutetaan vaihtoehtoisesti vedellä ja puh-15 distetaan ioninvaihtokromatografiällä, josta saadaan otsikon mukaiset monoesteriyhdisteet.
Vaihe d: N-(9-fenyylifluorenyyli)piperidiini-4- metyyli-2(R),3(S)- dikarboksyylihapon dimetyyliesteri ja N-(9-fenyylifluorenyyli)-piperidiini-4-metyyli-2(S),3(R)-20 dikarboksyylihapon dimetyyliesteri
Asetonitriiliin (90 ml) liuotetaan seos, jonka koostumus on piperidiini-4-metyyli-2(R),3(S)-dikarboksyylihapon dimetyyliesteri ja piperidiini-4-metyyli- 2(S),3(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesteri (5,33 g, 25 24,8 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiini (3,5 g, 41,8 ····· mmol). Lisätään fenyylifluorenyylibromidia (8,8 g, 27,3 mmol) ja lyijynitraattia (8,2 g, 24,8 mmol). Sekoitetaan huoneenlämmössä argonatmosfäärissä yön yli. Lisätään mety-leenikloridi (150 ml) ja suodatetaan celiten läpi. Pestään 30 suodos kylläisellä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla (2 x) ja kylläisellä natriumkloridilla. Seos kuivataan • · * *”· (MgS04), liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja puhdistetaan silikageelikromatografiaa käyttäen, josta saadaan otsikon mukainen yhdiste.
- 97388 37
Vaihe e: N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(S)-[(dietoksi-fosfinyyli) -asetyyli]piperidiini-4-metyyli-2- (R) -karbok-syylihapon metyyliesteri ja N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(R)-[ (dietoksifosf inyyli) asetyyli]piperidiini-4-metyyli-2-5 (karboksyylihapon metyyliesteri
Dietyylimetyylifosfaatti (2,28 g, 15 mmol) liuo tetaan vedettömään tetrahydrofuraaniin (10 ml), jäähdytetään -78 eC:seen ja viedään argonatmosfääriin. Lisätään pisaroittain n-butyylilitiumia (8 ml 1,6 M liuosta, 10 15 mmol). Sekoitetaan 20 minuuttia -78 eC:ssa ja lisätään N- (9-fenyylifluorenyyli )piperidiini-4-metyyli-2(R), 3 (S) -dikarboksyylihapon dimetyyliesterin ja N-(9-fenyylifluorenyyli )piperidiini-4-metyyli-2 (S), 3(R) -dikarboksyylihapon dimetyyliesterin (2,35 g, 5 mmol) seoksesta vedettömään 15 tetrahydrofuraaniin (5 ml) valmistettu liuos. Sekoitetaan 1/2 tuntia -78 eC:ssa, lopetetaan reaktio etikkahapolla (2 ml) ja lämmitetään huoneenlämpöön. Lopetetaan reaktio vedellä (50 ml) ja uutetaan etyyliasetaattiin (100 ml). Liuotin haihdutetaan tyhjiössä, josta saadaan jäännös.
20 Tämä puhdistetaan silikageelikromatografiaa käyttäen, jos- : ta saadaan otsikon mukaiset yhdisteet.
Vaihe f: 3(S)-[(dietoksifosfinyyli)asetyyli]piperi-diini-4-metyyli-2(R)-karboksyylihapon metyyliesteri ja 3(R)-[(dietoksifosfinyyli)-asetyyli]-piperidiini-4-metyy-25 li-2(S)-karboksyylihapon metyyliesteri
Liuotetaan N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(S)-[(dietok-·.· * sifosfinyyli)asetyyli]piperidiini-4-metyyli-2(R)-karbok- syylihapon metyyliesterin ja N-(9-fenyylifluorenyyli)-3 (R)-[(dietoksifosfinyyli)asetyyli]piperidiini-4-metyy-30 li-2(S)-karboksyylihapon metyyliesterin seos (1 g) aseto- ; nitriiliin (7 ml) ja veteen (1 ml). Seos jäähdytetään .*:* 0 °C:seen ja siihen lisätään pisaroittain trifluorietikka- happoa (7 ml). Sekoitetaan 0 °C:ssa 1 tunti ja lämmitetään tämän jälkeen huoneenlämpöön 1 tunnin aikana. Seos uute- I I ( • · 38 - 97388 taan etyyliasetaattiin (10 x 100 ml) ja liuotin haihdutetaan tyhjiössä, josta saadaan otsikon mukainen yhdiste. Esimerkki 5 3 (S ) - (f osf onoasetyyli ] piperidiini-4-metyyli-2 ( R) -5 karboksyylihappo ja 3(R)-(fosfonoasetyyli]piperi- diini-4-metyyli-2(S)-karboksyylihappo %^Voh I o
H
Liuotetaan 3(S)-[(dietoksifosfinyyli)asetyyli]- 15 piperidiini-4-metyyli-2(R)-karboksyylihaponmetyyliesterin ja3(R)-[(dietoksifosfinyyli)asetyyli]piperidiini-4-metyy-li-2(S)-karboksyylihapon metyyliesterin seos (3 g) aseto-nitriiliin (20 ml) ja metyleenikloridiin (20 ml). Seokseen lisätään trimetyylisilyylijodidia (3,5 ml, 24 mmol) ja 20 sitä sekoitetaan 5 tunnin ajan. Seos kaadetaan veteen (250 ml) ja se pestään tolueenilla (3 x 250 ml). Vesipitoinen faasi kylmäkuivataan, josta saadaan kiinteä jäännös. Kiinteä jäännös otetaan talteen metanoliin (10 ml) ja isopropanoliin (5 ml). Lisätään propyleenioksidia (2 ml) 25 ja sekoitetaan 1 tunnin ajan. Suodatetaan otsikon mukainen ···· yhdisteen aikaansaamiseksi.
'V Esimerkki 6 3 (S) - [ (dietoksif osf inyyli) asetyyli] piperidiini-5-metyyli-2(R)-karboksyylihapon metyyliesteri 30 Vaihe a: Pyrldiini-5-metyyli-2,3-dikarboksyylihapon . dimetyyliesteri • · • · • · · X / ""O ^0CH3 xn '*\r V 0 - 97388 39
Pyridiini-5-metyyli-2,3-dikarboksyylihappo (100 g) liuotetaan metanoliin (1,25 1). Seokseen kuplitetaan HC1-kaasua, kunnes muodostuu liuos. Liuosta palautusjäähdytetään yön yli, liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja neutraloi-5 daan etyyliasetaattiin valmistetulla kylläisellä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan (MgS04) ja liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja tästä saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Vaihe b: dl-cis-piperidiini-5-metyyli-2,3-dikar- 10 boksyylihapon dimetyyliesteri
Pyridiini-5-metyyli-2,3-dikarboksyylihapondimetyy-liesteri (19 g) liuotetaan metanoliin (500 ml) ja käsitellään 20-%:isella palladiumhydroksidi/hiiliseoksella (1,5 g). Seos viedään Pear-vedytyslaitteeseen ja vedyte-15 tään 345 kPa:n paineessa 6 tunnin ajan. Seos suodatetaan ja liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja näin saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Vaihe c: Piperidiini-5-metyyli-2(R),3(S)-dikarbok-syylihapon dimetyyliesteri ja piperidiini-5-metyyli-2(R)-20 karboksyylihappo-3(S)-karboksyylihapon monometyyliesteri dl-cis-piperidiini-5-metyyli-2,3-dikarboksyylihapon dimetyyliesteri (75 mg) liuotetaan fosfaattipuskuriin, jonka pH on 7,4, (1,5 ml) ja ravistellaan 24 tunnin ajan sian maksan esteraasin läsnä ollessa. Seos haihdutetaan 25 jäännökseksi, sekoitetaan etyyliasetaattiin ja suodate- taan. Liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja tästä saadaan ot-sikon mukainen yhdiste.
Jäännös uutetaan vaihtoehtoisesti vedellä ja puhdistetaan ioninvaihtokromatografiällä ja tästä saadaan 30 otsikon mukaiset monoesteriyhdisteet.
Vaihe d: N-(9-fenyylifluorenyyli)piperidiini-5- • · ’*! metyyli-2(R) ,3(S)-dikarboksyylihapon dimetyyliesteri • ·
Liuotetaan piperidiini-5-metyyli-2(R),3(S)-dikar-boksyylihapon dimetyyliesteri (5,33 g, 24,8 mmol) ja di-35 isopropyylietyyliamiini (3,5 g, 41,8 mmol) asetonitriiliin - 97388 40 (90 ml). Seokseen lisätään fenyylifluorenyylibromidia (8,8 g, 27,3 mmol) ja lyijynitraattia (8,2 g, 24,8 mmol). Sekoitetaan huoneenlämmössä argonatmosfäärissä yön yli. Lisätään metyleenlklorldl (150 ml) ja suodatetaan cellten 5 läpi. Pestään suodos kylläisellä vesipitoisella natriumve-tykarbonaatilla (2 x) ja kylläisellä natriumkloridilla. Kuivataan (MgS04), liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja puhdistetaan silikageelikromatografiaa käyttäen ja tästä saadaan otsikon mukainen yhdiste.
10 Vaihe e: N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(S)-[(dietoksi- fosf inyyli) -asetyyli] -piperidiini-5-metyyli-2 (R) -karbok-syylihapon metyyliesteri
Dietyylimetyylifosfaatti (2,28 g, 15 mmol) liuotetaan vedettömään tetrahydrofuraaniin (10 ml), jäähdy-15 tetään -78 °C:seen ja viedään argonatmosfääriin. Lisätään pisaroittain n-butyylilitiumia (8 ml 1,6 M liuosta, 15 mmol). Sekoitetaan 20 minuuttia -78 eC:ssa ja seokseen lisätään vedettömään tetrahydrofuraaniin (5 ml) valmistettu N-(9-fenyylifluorenyyli)piperidiini-5-metyyli-20 2(R),3(S)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin (2,35 g, 5 mmol) liuos. Sekoitetaan 1/2 tuntia -78 °C:ssa, lopete- • 4 taan reaktio etikkahapolla (2 ml) ja lämmitetään huoneenlämpöön. Lopetetaan reaktio vedellä (50 ml) ja uutetaan etyyliasetaattiin (100 ml).
25 Liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja tästä saadaan tulokseksi jäännös. Tämä puhdistetaan silikageelikromato-:: grafiaa käyttäen ja tästä saadaan otsikon mukainen yhdis te.
Vaihe f: 3(S)-[(dietoksifosfinyyli)asetyyli]piperi-30 diini-5-metyyli-2(R)-karboksyylihapon metyyliesteri N-(9-fenyylif luorenyyli)-3 (S)-[(dietoksifosfinyy- • · “I li) -asetyyli] piperidiini-5-metyyli-2 (R) -karboksyylihapon • · metyyliesteri (1 g) liuotetaan asetonitriiliin (7 ml) ja veteen (1 ml). Seos jäähdytetään 0 eC:seen ja siihen lisä-35 tään pisaroittain trifluorietikkahappoa (7 ml). Sekoite- - 97388 41 taan O °C:ssa 1 tunti ja lämmitetään sitten huoneenlämpöön 1 tunnin aikana. Uutetaan etyyliasetaattiin (10 x 100 ml) ja liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja tästä saadaan otsikon mukainen yhdiste.
5 Esimerkki 7 3 (S) - ( f osf onoasetyyli )piperidiini-5-metyyli-2 (R) -karboksyy1ihappo P ίϊ ^OEt io H=c\^y ^ p\oEt k
I o H
15 Asetonitriiliin (20 ml) ja metyleenikloridiin (20 ml) valmistettu 3(S)-[(dietoksifosfinyyli)asetyyli]-piperidiini-5-metyyli-2(R)-karboksyylihaponmetyyliesterin (3 g) seos liuotetaan. Lisätään trimetyylisilyylijodidia (3,5 ml, 24 mmol) ja sekoitetaan 5 tuntia. Kaadetaan ve-20 teen (250 ml) ja pestään tolueenilla (3 x 250 ml). Vesipitoinen faasi kylmäkuivataan ja tästä saadaan tulokseksi kiinteä jäännös. Kiinteä jäännös otetaan talteen metano-liin (10 ml) ja isopropanoliin (5 ml). Lisätään propylee-nioksidia (2 ml) ja sekoitetaan 1 tunnin ajan. Suodatuksen 25 ja kuivauksen jälkeen saadaan otsikon mukainen yhdiste. <
··* Vaihtoehtoinen synteesimenetelmä sellaisen kaavan I
*;’ mukaisten dl-cis- tai tyydyttyneiden enatiomeerisesti puh taiden 2(R),3(S)- ja 2(S),3(R)-piperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi, jossa R5 edustaa vetyä, on kuvattu kaaviossa 30 E. Kaaviossa E ovat kaikki substituentit aiemmin annettu-. jen määritysten mukaisia, ellei toisin ole mainittu.
• · « · • · · • ·· • * • ·
• I
• · « • * • · · « ·
Kaavio E
- 97388 42 ^.vCOOR," ^C°OR2"
1 Suojaus I
5 R3 >(^COOR2" vaihe a ^ ^ 7 1'C00Rj"
' 9-PhF
H (19) (24)
Kytkentä _ 10 f f , 0 -(ORi h Suojauksen 11 , M /ir, f/1' CH2 poisto CHaP-iOR!'), (5) I -- _^ 3 Nj^^COOR," vaihe c
vaihe g 9-PhF
\£0f 15 f f ,
20 H
(26) , f m · · • · • · • · • · · »·· • · ♦ • · - 97388 43
Kaavio κ f ..
katkoa) f f , 5 r^v^c^cH^p(0Rl )2 3 "^^COORj"
H
(26) 10
Vaihtoehtoinen ------^^Srotus vaihe d 15 u on H 7 ^COORj" 20 (27) i (23b) • 1 9-PhF -(Ör® 25 R2" = -CH3 tai - CH2CH3 - ryhmä R3' = C^-alkyyliryhmä tai CF3 30
Kaavio E esittää vaihtoehtoisen yleisen syntee-. simenetelmän sellaisen kaavan I mukaisten tyydyttynei den dl-cis- tai enatiomeerisesti puhtaiden 2(R),3(S)- ja 2(S),3(R)-piperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi, jossa R5 35 edustaa vetyä.
97388 45
Sopivat kaavan I mukaiset dl-cis-3-[(funktionali-soitu fosfinyyli)asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihappo-johdannaiset, 3(S)-[(funktionalisoitu fosfinyyli)asetyy-li]piperidiini-2(R)-karboksyylihappojohdannaiset ja 3(R)-5 [(funktionalisoitu fosfinyyli)asetyyli]piperidiini-2(S)- karboksyylihappojohdannaiset, jotka on valmistettu kaaviossa E kuvatulla tavalla, voidaan myös lisäksi varustaa funktionaalisilla ryhmillä vastaaviksi kaavan I mukaisiksi dl-cis-3- [ l-imino-2-fosfonoetyyli] piperidiini-2-karboksyy-10 lihappojohdannaisiksi 3(S)-[l-imino-2-fosfonoetyyli]pipe- ridiini-2(R)-karboksyylihappojohdannaisiksi ja 3(R)-[1-imino-2-fosfonoetyyli]piperidiini-2( S )-karboksyylihappo-johdannaisiksi aiemmin kaaviossa C vaiheessa a kuvatulla tavalla.
15 Alan ammattimies kykenee helposti hankkimaan käyt töönsä kaaviossa E käytettäväksi tarkoitetut lähtöaineet.
Seuraavat esimerkit esittävät kaaviossa E kuvattujen synteesien mukaisia tyypillisiä synteesejä. Näiden esimerkkien on ymmärrettävä olevan vain kuvaavia, eikä 20 niiden tarkoituksena ole rajoittaa millään tavoin tämän keksinnön suojapiiriä.
Esimerkki 8 d,l-cis-3-[(dietoksifosfinyyli)asetyyli]piperidii- ni-2-karboksyylihapon metyyliesteri 25 o o 0.9 II ,0£t ^<0Et I o 30 H n d,l-cis . Vaihe a: dl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli)piperidii- • · « ni-2,3-dikarboksyylihapon dietyyliesteri dl-cis-piperidiini-2,3-dikarboksyylihapondietyyli-35 esteri (5,0 g, 24,8 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiini - 97388 46 (3,5 g, 41,8 mmol) liuotetaan asetonitriiliin (90 ml). Liuokseen lisätään fenyylifluorenyylibromidia (8,8 g, 27,3 mmol) ja lyijynitraattia (8,2 g, 24,8 mmol). Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä argonatmosfäärissä yön yli.
5 Seokseen lisätään metyleenikloridi (150 ml) ja se suodatetaan celiten läpi. Suodos pestään kylläisellä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla (2 x) ja kylläisellä nat-riumkloridilla. Seos kuivataan (MgS04) ja liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja tästä saadaan 12,5 g punaista vaahtoa.
10 Puhdistetaan silikageelikromatografiaa käyttäen (suhteessa 9:1 valmistetusta heksaani/etyylieetteriseoksesta suhteessa 7:3 valmistettuun heksaani/etyylieetteriseokseen) ja tästä saadaan otsikon mukainen yhdiste valkeana kiinteänä aineena (8,7 g), sp. 177 - 177,5 °C (heksaani/etyylieet-15 teriseos).
Vaihe b: dl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli)-3-[(di- etoksif osf inyyli ) ase tyyli ] piperidiini-2-karboksyylihapon etyyliesteri
Dietyylimetyylifosfaatti (2,28 g, 15 mmol) liuo-20 tetaan vedettömään tetrahydrofuraaniin (10 ml), jäähdyte tään -78 eC:seen ja viedään argonatmosfääriin. Seokseen lisätään pisaroittain n-butyylilitiumia (8 ml 1,6 M liuosta, 15 mmol). Seosta sekoitetaan 20 minuuttia -78 eC:ssa ja siihen lisätään vedettömään tetrahydrofuraaniin (5 ml) 25 valmistettu dl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli)piperidiini- ····' 2,3-dikarboksyylihapon dietyyl ies terin (2,21 g, 5 mmol) :1.· liuos. Seosta sekoitetaan 1/2 tuntia -78 °C:ssa, reaktio lopetetaan etikkahapolla (2 ml) ja seos lämmitetään huoneenlämpöön. Reaktio lopetetaan vedellä (50 ml) ja seos 30 uutetaan etyyliasetaattiin (100 ml). Liuotin haihdutetaan . tyhjiössä ja tästä saadaan tulokseksi jäännös. Jäännös *·|· kiteytetään uudelleen (etyyliasetaatti), josta saadaan 0,8 g valkeaa kiinteää ainetta. Puhdistetaan silikageelikromatografiaa käyttäen (etyyliasetaatti) ja tästä saa- . 35 daan otsikon mukainen yhdiste (0,5 g).
« « « · - 97388 47 ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) miljoonasosia 7,69 (kaksois-d, 2), 7,15 - 7,45 (m, 9), 4,1 (m, 4), 3,78 (d, ?), 3,49 (dt, 1), 2,95 - 3,3 (m, 4), 2,85 (s, 3), 1,7 - 2,15 (m, 4), 1,3 (m, 6).
5 Vaihec: dl-cis-3-[(dietoksifosfinyyli)asetyyli]pi- peridiini-2-karboksyy1ihapon etyyliesteri dl-cis-N-( 9-fenyylif luorenyyli )-3- [ (dietoksi-fos-finyyli)-asetyyli]piperidiini-2-karboksyylihaponetyylies-teri (1 g) liuotetaan asetonitriiliin (7 ml) ja veteen 10 (1 ml). Seos jäähdytetään 0 eC:seen ja siihen lisätään pisaroittain trifluorietikkahappoa (7 ml). Seosta sekoitetaan 0 °C:ssa 1 tunti ja lämmitetään sitten huoneenlämpöön 1 tunnin aikana. Seos uutetaan etyyliasetaattiin (10 x 100 ml) ja liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja tästä saa-15 daan otsikon mukainen yhdiste.
*H NMR (300 MHz, CDC13) miljoonasosia 4,15 (m, 4), 3,71 (m, 1), 3,69 (s, 3), 2,9 - 3,4 (m, 4), 2,70 (m, 1), 1,9 - 2,2 (m, 4), 1,5 (m, 2), 1,32 (m, 6).
Vaihtoehtoinen synteesimenetelmä sellaisen kaavan 20 I mukaisten tyydyttyneiden enantiomeerisesti puhtaiden 2(R),3(S)-piperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi, jossa R5 edustaa vetyä, esitetään kaaviossa F. Kaaviossa F ovat kaikki substituentit aiemmin annettujen määritysten mukaisia, ellei toisin ole mainittu.
Mil • · • · • « • · • · • · · • · · • I 1 4 .
I I ·
Kaavio F
- 97388 48 j^COOH Suojaus ^COOCH3 suojaus 5 h2nAc>OH vTihe ^ CI-Ha^COOH vaihe Ϊ (28) (29)
Alkylointi 10 Cl J.C00CH. ^ {31) J ^coocH3 ch3co2-h3^cooR2.. —^ R3<AooR,.
(30) h (32) 15 f _^COOCH3 Halogeenin f
Suojaus vaihto J ^COOCH3 R3<Aco-" τζτ 20 9PhF (33) 9-PhF (34) , . Renkaan ', 1 muodostus -^ ^COOCHj ; vaihe f 25 R3^Njl ^00¾ "
9-PhF
(35) • · • · • · • · • · · t » *
Kaavio F ( j atkoa) - 97388 49
Kytkentä O 0 £N..-'*C00CHl f 5 r’V-'W <5>.
9-PhF ^ 9-PhF
(35) vaihe ^ (36) o o 10 Suojauksen X J*™,' )2 poisto (yy ch2 vaihe h R3 "^COO^·'
H
(37) 15
Rx' = C1-C4-alkyyliryhmä tai CF3 R2" = -CH2C6H5- tai C1.4-alkyyliryhmä tai CF3 20 9‘PhF *
Kaavio F esittää vaihtoehtoisen yleisen synteesimenetelmän sellaisten kaavan I mukaisten tyydyttyneiden 25 enantiomeerisesti puhtaiden 2(R),3(S) piperidiiniyhdis-teiden valmistamiseksi, joissa R5 edustaa vetyä.
·»·*
Vaiheessa a suojataan D-asparagiinihappo (28), jos- • « *·’ ta saadaan vastaava β-metyyli-D-aspartaatti (29) aiemmin kaaviossa D vaiheessa a kuvatulla tavalla.
30 Vaiheessa b suojataan β-metyyli-D-aspartaatti (29), josta saadaan vastaava rakenteen (30) mukainen a-C^-alkyy- : :* li- tai bentsyyli^-metyyli-D-aspartaattietikkahappo si- ··* ten, että edullisesti käytetään tert-butyyliesteriä.
β-metyyli-D-aspartaatti (29) tuodaan esimerkiksi 35 kosketukseen mooliylimäärän kanssa tert-butyyliasetaattia t · ' • 97388 50 ja vähäisen mooliylimäärän kanssa sopivaa happoa, kuten perkloorihappoa. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti keskenään huoneenlämmössä 1-24 tunnin ajan. Rakenteen (30) mukainen a-tert-butyyli-p-metyyli-D-aspartaattietik-5 kahappo otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä tällä alalla tunnetuilla uuttomenetelmillä.
Vaiheessa c suoritetaan sopivan rakenteen (30) mukaisen a-C^-alkyyli- tai bentsyyli-p-metyyli-D-aspartaat-tietikkahapon alkylointi sopivan rakenteen (31) mukaisen 10 l-bromi-3-klooripropaanin kanssa ja tästä saadaan vastaava rakenteen (32) mukainen a-C^-alkyyli- tai bentsyyli-p-me-tyyli-N-(3-klooripropyyli)-D-aspartaatti.
Sopiva rakenteen (30) mukainen a-C^-alkyyli- tai bentsyyli-p-metyyli-D-aspartaattietikkahappo tuodaan kos-15 ketukseen esimerkiksi ekvivalenttinen moolimäärän kanssa sopivaa rakenteen (31) mukaista l-bromi-3-klooripropaania ja mooliylimäärän kanssa sopivaa emästä, kuten trietyyli-amiinia. Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketukseen toistensa kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimes-20 sa, kuten asetonitriilissä. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti keskenään 2-24 tunnin ajan ja lämpötila-alueella, joka on huoneenlämmöstä 80 °C:seen. Rakenteen (32) mukainen a-C1.4-alkyyli- tai bentsyyli-p-metyyli-N-(3-klooripropyyli)-D-aspartaatti otetaan talteen reaktiovyö-25 hykkeestä tällä alalla tunnetuilla uuttomenetelmillä. Se ·*·· voidaan puhdistaa silikageelikromatografiaa käyttäen.
:V Sopiva rakenteen (31) mukainen l-bromi-3-klooripro- pääni on sellainen, jossa R3-ryhmä on sama kuin lopputuotteeseen haluttu ryhmä.
30 Vaiheessa d suoritetaan sopivan rakenteen (32) mu kaisen a-Cx.4-alkyyli- tai bentsyyli-p-metyyli-N-(3-kloori- « ·
Hl propyyli)-D-aspartaatin suojaus, josta saadaan vastaava • « , rakenteen (33) mukainen a-C^-alkyyli- tai bentsyyli-p-me- : _: tyyli-N-(3-klooripropyyli)-N-(9-fenyylifluorenyyli)-D-as- i I I I I · « · - 97388 51 partaatti aiemmin kaaviossa A vaiheessa b kuvatulla tavalla.
Vaiheessa e suoritetaan sopivan rakenteen (33) mukaisen a-C1.4-alkyyli tai bentsyyli-p-metyyli-N-(3-kloori-5 propyyli)-N-(9-fenyylifluorenyyli)-D-aspartaatin funktio naalisen kloridiryhmän vaihto, josta saadaan vastaava rakenteen (34) mukainen a-Cx_4-alkyyli- tai bentsyyli-p-metyy-li-N-(3-jodipropyyli)-N-(9-fenyylifluorenyyli)-D-aspar-taatti.
10 Sopiva rakenteen (33) mukainen a-C^-alkyyli- tai bentsyyli-p-metyyli-N-(3-klooripropyyli )-N-( 9-fenyylifluorenyyli )-D-aspartaatti tuodaan esimerkiksi kosketukseen mooliylimäärän kanssa jodidilähdettä, kuten natriumjodi-dia. Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketukseen 15 toistensa kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, ku ten asetonitriilissä. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti keskenään 2-24 tunnin ajan ja lämpötila-alueella, joka huoneenlämmöstä 65 °C:seen. Rakenteen (34) mukainen a-C1.4-alkyyli- tai bentsyyli-p~metyyli-N-(3-jodipropyy-20 li )-N-(9-fenyylifluorenyyli)-D-aspartaatti otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä tällä alalla tunnetuilla uuttomenetel-
t I
'· ' millä. Se voidaan puhdistaa uudelleenkiteytyksellä.
I « v, Vaiheessa f tehdään sopiva rakenteen (34) mukainen « * « • a-C^-alkyyli tai bentsyyli-p-metyyli-N-(3-jodipropyyli)- : 25 N-(9-fenyylifluorenyyli)-D-aspartaatti rengasmaiseksi ja ··♦· tästä saadaan vastaava rakenteen (35) mukainen N-suojattu .·.* piperidiini-2(R)-C1_4-alkyyli- tai bentsyyliesteri-3(S)- metyyliesteri.
Sopiva rakenteen (34) mukainen a-Cx_4-alkyyli tai 30 bentsyyli-p-metyyli-N- (3-jodipropyyli) -N- (9-fenyylifluore-, nyyli)-D-aspartaatti tuodaan esimerkiksi kosketukseen so- • « ‘•j* pivan emäksen, kuten litiumdi-isopropyyliamiinin, kanssa.
Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketukseen toistensa kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten 35 tetrahydrofuraanissa. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypil- «tl • · * • · 9 i · % I · • · 97388 52 lisesti keskenään 2-20 tunnin ajan ja lämpötila-alueella, joka on -78 - -20 *C. Rakenteen (35) mukainen N-suo-jattu piperidiini-2(R)-C1.4-alkyyli- tai bentsyyliesteri-3(S)-metyyliesteri otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä 5 lopettamalla reaktio matalassa lämpötilassa kaatamalla seos sopivaan protonilähteeseen, kuten di-isopropyylifeno-liin, jonka jälkeen seos tehdään happameksi ja suoritetaan uutto tällä alalla tunnetulla tavalla. Tuote voidaan puhdistaa silikageelikromatografiaa käyttäen.
10 Vaiheessa g suoritetaan sopivan rakenteen (35) mu kaisen N-( 9-fenyylifluorenyyli )-piperidiini-2(R)-C1.4-alkyy-li- tai bentsyyliesteri-3(S)-metyyliesterin kytkeminen sopivaan rakenteen (5) mukaiseen fosfonaattiesteriin ja tästä saadaan vastaava rakenteen (36) mukainen N-(9-fenyy-15 lif luorenyyli) —3 (S) — [ (dialkoksif osf inyyli) asetyyli ] piper i- diini-2(R)-karboksyylihapon bentsyyli- tai C^-alkyylieste-ri aiemmin kaaviossa A vaiheessa d kuvatulla tavalla.
Vaiheessa h suoritetaan sopivan rakenteen (36) mukaisen N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(S)-[(dialkoksifosfinyy-20 li)asetyyli]piperidiini-2(R)-karboksyylihapon bentsyyli- tai C1.4-alkyyliesterin suojauksen poisto, josta saadaan ί,'· vastaava rakenteen (37) mukainen 3(S)- [ (dialkoksifosfinyy- ί ·· li )asetyyli]piperidiini-2(R)-karboksyylihapon bentsyyli- ;' ’' tai C^-alkyyliesteri aiemmin kaaviossa A vaiheessa f kuva- t 25 tulla tavalla. Sopiva rakenteen (37 ) mukainen 3( S )-[(dial- 4 .... koksif osf inyyli) asetyyli ] piperidiini - 2 (R) -karboksyyl ihapon #·€· bentsyyli- tai C^-alkyyliesteri voidaan lisäksi varustaa « · funktionaalisilla ryhmillä aiemmin kaaviossa A vaiheissa gx-i kuvatulla tavalla.
30 Sopivat kaavan I mukaiset 3(S)-[(funktionalisoitu fosfinyyli)asetyyli]piperidiini-2(R)-karboksyylihappoj oh-dannaiset, jotka on valmistettu kaaviossa F kuvatulla tavalla, voidaan myös lisäksi varustaa funktionaalisilla ryhmillä vastaaviksi kaavan I mukaisiksi 3(S)-[l-imino-2- t I I · - 97388 53 38 fosfonoetyyli]piperidiini-2(R)-karboksyylihappojohdannaisiksi aiemmin kaaviossa C vaiheessa a kuvatulla tavalla.
Vaihtoehtoisesti voidaan sellaisen kaavan I mukaisia tyydyttyneitä enantiomeerisesti puhtaita 2(S),3(R) 5 piperidiiniyhdisteitä, jossa R5 edustaa vetyä, valmistaa kaaviossa F esitetyllä tavalla käyttämällä D-asparagiini-hapon (28) tilalla L-asparagiinihappoa.
Alan ammattimies kykenee helposti hankkimaan käyttöönsä kaaviossa F käytettäväksi tarkoitetut lähtöaineet.
10 Seuraavat esimerkit esittävät kaaviossa F kuvattu jen synteesien mukaisia tyypillisiä synteesejä. Näiden esimerkkien on ymmärrettävä olevan vain kuvaavia, eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa millään tavoin tämän keksinnön suojapiiriä.
15 Esimerkki 9 3 (S) - (f osfonoasetyyli]piperidiini-2 (R) -karboksyyli-happo
O
20 XN Sf I o
H
25 Vaihe a: p-metyyli-D-aspartaattihydrokloridi
Metanoli (525 ml) jäähdytetään -20 eC:seen ja tämä viedään typpiatmosfääriin. Seokseen lisätään pisaroittain tionyylikloridia (80 ml). Seokseen lisätään yhtenä eränä D-asparagiinihappo (100 g, 0,75 moolia) ja reaktioseoksen 30 annetaan lämmetä huoneenlämpöön noin 1 tunnin aikana.
Seosta sekoitetaan 50 minuuttia huoneenlämmössä ja se kaadetaan vedettömään etyylieetteeriin (1,5 1). Tuloksena oleva kiinteä aine suodatetaan, liuotetaan osittain lämpimään etanoliin (500 ml) ja suodatetaan uudelleen. Suodos 35 lisätään etyylieetteriin (1,5 1) ja tulokseksi saatu kiin- - 97388 55 XH NMR (90 MHz, CDC13) miljoonasosia 3,74 (s, 3), 3,6 (m, 2), 2,8 (m, 1), 2,65 (m, 2), 1,9 (m, 2), 1,5 (s, 9).
Vaihe d: α-tert-butyyli-p-metyyli-N-(3-klooripro- pyyli)-N-(9-fenyylifluorenyyli)-D-aspartaatti 5 Lisätään α-tert-butyyli-p-metyyli-N-(3-klooripro- pyyli)-D-aspartaatti (24,8 g, 88,6 mmol) vedettömään ase-tonitriiliin (150 ml) ja seos viedään typpiatmosfääriin. Seosta sekoitetaan voimakkaasti ja siihen lisätään lyijy-nitraattia (24,8 g, 74,8 mmol). Tähän lisätään samanaikai-10 sesti pisaroittain 5 tunnin aikana kloroformiin (100 ml) valmistettu 9-fenyylifluorenyylibromidin (32 g, 99,6 mmol) liuos ja asetonitriiliin valmistettu di-isopropyylietyyli-amiinin (20,4 ml, 117 mmol) liuos. Seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämmössä. Siihen lisätään metyleenikloridia 15 (250 ml), suodatetaan ja suodokseen lisätään metyleeniklo ridia (300 ml). Seos pestään kylläisellä natriumvetykarbo-naatilla (2 x 250 ml), suolavedellä (1 x 250 ml) ja kylläisellä natriumvetykarbonaatilla (1 x 250 ml). Seos kuivataan (Na2S04) ja se haihdutetaan jäännökseksi. Tuote puh-20 distetaan silikageelikromatografiaa käyttäen (metyleeni- kloridiin valmistettu 10-%:inen heksaani), josta saadaan : otsikon mukainen yhdiste (26 g).
*H NMR (300 MHz, CDC13) miljoonasosia 7,2 - 7,7 (m, 13), 3,79 (kaksois-d, 1), 3,6 - 3,4 (m, 2), 3,48 (s, 3), 3,2 25 (m, 1), 2185 (m, 1), 2,62 (kaksois-d, 1), 1,85 - 2,1 (m, ·.·. 2), 1,8 (m, kaksois-d), 1,43 (s, 9).
Vaihe e: α-tert-butyyli-p-metyyli-N-(3-jodipropyy-li)-N-(9-fenyylifluorenyyli)-D-aspartaatti
Sekoitetaan a-tert-butyyli-p-metyyli-N-(3-kloori-30 propyyli)-N-(9-fenyylifluorenyyli)-D-aspartaatti (26 g, • · · 0,05 mol), natriumjodidi (50 g) ja vedetön asetonitriili
• M
·.· (250 ml). Seos viedään typpiatmosfääriin ja sitä sekoite taan 65 °C:ssa 16 tunnin ajan. Seos jäähdytetään ja siihen lisätään metyleenikloridia (250 ml). Seos suodatetaan ja 35 liuotin haihdutetaan jäännökseksi. Jäännös otetaan talteen - 97388 56 metyleenikloridiin (300 ml), pestään vedellä (100 ml), 5-%:isella natriumtiosulfaatilla (100 ml), vedellä (100 ml) ja suolavedellä (100 ml). Liuos kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan jäännökseksi. Tämä kiteytetään uudelleen 5 (etyylieetteri), josta saadaan otsikon mukainen yhdiste (21,5 g).
*H NMR (300 MHz, CDC13) miljoonasosia 7,2 - 7,8 (m, 13), 3,79 (kaksois-d, 1), 3,48 (s, 3), 2,95 - 3,2 (m, 3), 2,88 (m, 1), 1,8 - 2,3 (m, 2), 1,79 (kaksois-d, 1), 1,43 (s, 10 9).
Vaihe f: N-(9-fenyylifluorenyyli)-piperidiini-2(R)-tert-butyyli-3(S)-metyyliesteri
Di-isopropyyliamiini (12 ml, 85,6 mmol) liuotetaan vedettömään tetrahydrofuraaniin, liuos jäähdytetään 15 -78 °C:seen ja se viedään inerttiin atmosfääriin. Tähän lisätään n-butyylilitiumia (52 ml heksaaniin valmistettua 1,6 M liuosta, 83,2 mmol) ja seosta sekoitetaan -78 °C:ssa 20 minuuttia. Siihen lisätään pisaroittain vedettömään tetrahydrofuraaniin (50 ml) valmistettu a-tert-butyyli-β-20 metyyli-N-(3-jodipropyyli)-N-(9-fenyylifluorenyyli)-D- aspartaatin (20 g, 32,7 mmol) liuos. Seosta sekoitetaan -78 °C:ssa 1 tunnin ajan, lämmitetään -38 eC:seen ja sekoitetaan 3 tunnin ajan. Seos jäähdytetään -78 1C:seen ja se siirretään yhdistysputken kautta -78 eC:ssa olevaan 25 tetrahydrofuraaniin (200 ml) valmistettuun di-isopropyyli-fenolin (30,8 g, 0,17 mol) liuokseen. Seosta sekoitetaan 1 • « tunnin ajan ja siihen lisätään etikkahappoa (5,2 ml). Seos lämmitetään huoneenlämpöön ja reaktio lopetetaan vedellä (100 ml). Partitioidaan metyleenikloridin (500 ml) ja ve-30 den (300 ml) kesken. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan : (Na2S04) ja haihdutetaan jäännökseksi. Puhdistus suorite- :1·1 taan silikageelikromatografiaa käyttäen (metyleeniklori diin valmistettu 10-%:inen heksaani) ja tästä saadaan otsikon mukainen yhdiste (13,8 g).
· - 97388 57 *H NMR (CDC13) miljoonasosia 7,2 - 7,8 (m, 13), 3,82 (d, 1), 3,69 (kolmois-d, 1), 3,55 (s, 3), 3,11 (m, 1), 2,91 (m, 1), 2,08 (m, 1), 1,6 - -1,9 (m, 2), 1,31 (m, 1), 1,03 (m, 9).
5 Vaihe g: N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(S)-[(dietoksi- f osf inyyli) ase tyyli ] piperidiini-2 (R) -karboksyylihapon tert-butyyliesteri
Dietyylimetyylifosfaatti (0,57 g) liuotetaan vedettömään tetrahydrofuraaniin (10 ml), jäähdytetään 10 -78 eC:seen ja liuos viedään argonatmosfääriin. Seokseen lisätään pisaroittain n-butyylilitiumia (2,34 ml 1,6 M liuosta). Sekoitetaan 20 minuuttia -78 °C:ssa ja seokseen lisätään vedettömään tetrahydrofuraaniin (10 ml) valmistettu N-(9-fenyylifluorenyyli)-piperidiini-2(R)-tert-bu-15 tyyli-3(S)-metyyliesterin (0,6 g, 1,24 mmol) liuos. Seosta sekoitetaan 2 tuntia -78 eC:ssa, reaktio lopetetaan etikkahapolla (1 ml) ja seos lämmitetään huoneenlämpöön. Seos kaadetaan etyyliasetaattiin (100 ml) ja pestään suolavedellä (100 ml) ja vesipitoisella natriumvetykarbonaa-20 tiliä (100 ml). Tämä haihdutetaan sitten jäännökseksi ja puhdistetaan silikageelikromatografiaa käyttäen (etyy-: liasetaatti), josta saadaan otsikon mukainen yhdiste !v (0,45 g).
*H NMR (300 MHz, CDCI3) miljoonasosia 7,2 - 7,8 (m, 13), 25 4,13 (m, 4), 3,79 (d, 1), 3,73 (m, 1), 3,23 (m, 1), 3,09 .·.· (m, 1), 3,03 (kaksois-d, 1).
» ·
Vaihe h: 3(S)-(fosfonoasetyyli]piperidiini-2(R)- karboksyy1ihappo
Sekoitetaan trifluorietikkahappo (30 ml) asetonit-30 rilliin (10 ml) ja seos lisätään pisaroittain jääkylmään asetonitriiliin (40 ml) ja veteen (4 ml) valmistettuun • · · :N- (9-fenyylifluorenyyli) —3 (S) — [ (dietoksif osf inyyli Jasetyy-li]piperidiini-2(R)-karboksyylihapon tert-butyyliesterin (3,5 g, 5,8 mmol) liuokseen. Sekoitetaan 15 minuuttia, 35 lämmitetään huoneenlämpöön ja sekoitetaan vielä tunnin I · 1 · « · - 97388 58 ajan. Seos kaadetaan kylläiseen vesipitoiseen natriumvety-karbonaattiin (500 ml) ja se uutetaan etyyliasetaattiin (3 x 200 ml). Seos haihdutetaan jäännökseksi ja jäännös otetaan talteen asetonitriiliin (20 ml) ja metyleeniklori-5 diin (20 ml). Seos viedään typpiatmosfääriin ja siihen lisätään trimetyylisilyylikloridia (5 ml, 35 mmol). Tätä sekoitetaan yön yli ja tämä jälkeen lisätään vettä. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia, jonka jälkeen se haihdutetaan jäännökseksi kuivassa typpivirrassa. Jäännös otetaan tallo teen veteen (100 ml) ja pestään tolueenilla (5 x 100 ml). Suoritetaan kylmäkuivaus, josta saadaan tulokseksi jäännös. Jäännös otetaan talteen metanoliin (10 ml) ja isopro-panoliin (5 ml). Tähän lisätään propyleenioksidia (5 ml) ja suodatetaan ja tästä saadaan otsikon mukainen yhdiste.
15 XH NMR (300 MHz, D20) miljoonasosia 3,88 (d, 1), 3,73 (m, 1), 3,41 (m, 1), 3,14 (kaksois-d, 2), 3,01 (m, 1), 2,87 (m, 1), 1,98 (m, 1), 1,82 (m, 1), 1,55 (m, 1).
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa tavalla, joka on samanlainen kuin esimerkissä 9 kuvattu valmistus: 20 3 (S) - (fosf onoasetyyli] piperidiini-5-metyyli-2 (R) -karbok- syylihappo ja 3 (S) - (fosf onoasetyyli] piperidiini-5-bentsyyli-2 (R) -karbok-syylihappo.
Vaihtoehtoinen synteesimenetelmä sellaisten kaavan 25 I mukaisten tyydyttyneiden enantiomeerisesti puhtaiden . . 2(R) ,3(R)-piperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi, joissa R5 * edustaa vetyä, esitetään kaaviossa G. Kaaviossa G ovat kaikki substituentit aiemmin annettujen määritysten mukaisia, ellei toisin ole mainittu.
• · » · • · · • ·· • · • ·
I t I
< · 4 « I · 97388 59
Kaavio G
f Renkaan ^COOCHj
\ V-COOCH3 muodostus rV
5 R3^ /^^COORj" vaihe a R3 || "^OORj"
I 9-PhF
9PhF (34) <38> 10 Kytkentä q o γτΑ^'>' CH3P-(0Ri')j (5) m Suojauksen poisto -► I 2 ^ vaihe b 9‘PhF vaihe c 15 vaihe (39) 1 j>-(OR,' )x 20 : 1 · V/^coor2 "
H
Ϊ: (40) 25 ^ Ri’ = C3 - C4 -alkyyli- ·.1 ryhmä tai CF3 9_phF = iQLy7 V e -CH2C6H5- tai Cj_4 -al- 30 -kyyliryhmä tai CF3 « m · * · II» .·:1 Kaavio G esittää vaihtoehtoisen synteesimenetelmän « · *· sellaisten kaavan I mukaisten tyydyttyneiden enantiomeeri- sesti puhtaiden 2(R),3(R)-piperidiiniyhdisteiden valmista-: 35 miseksi, joissa R5 edustaa vetyä.
· · · 1 t - 97388 60
Vaiheessa a tehdään sopiva rakenteen (34) mukainen α-C^-alkyyli- tai bentsyyli-p-metyyli-N-(3-jodipropyyli)-N-(9-fenyylifluorenyyli)-D-aspartaatti rengasmaiseksi ja tästä saadaan vastaava rakenteen (38) mukainen N-(9-fenyy-5 lifluorenyyli)-piperidiini-2(R)-C1_4-alkyyli- tai bentsyyli- esteri-3(R)-metyyliesteri aiemmin kaaviossa F vaiheessa f kuvatulla tavalla.
Vaiheessa b kytketään sopiva rakenteen (38) mukainen N-(9-fenyylifluorenyyli)-piperidiini-2(R)-C^-alkyyli-10 tai bentsyyliesteri-3(R)-metyyliesteri sopivaan rakenteen (5) mukaiseen fosfonaattiesteriin ja tästä saadaan vastaava rakenteen (39) mukainen N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(R)-[ (dialkoksifosf inyyli )asetyyli] piperidiini-2 (R)-karboksyy-lihapon bentsyyli- tai C^-alkyyliesteri aiemmin kaaviossa 15 A vaiheessa d kuvatulla tavalla.
Vaiheessa c suoritetaan sopivan rakenteen (39) mukaisen N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(R)-[(dialkoksifosfinyyli )asetyyli]piperidiini-2(R)-karboksyylihapon bentsyyli-tai C1.4-alkyyliesterin suojauksen poisto, josta saadaan 20 vastaava rakenteen (40) mukainen 3(R)-[(dialkoksifosfinyy-li)asetyyli] -piperidiini-2(R)-karboksyylihapon bentsyyli- i tai C1.4-alkyyliesteri aiemmin kaaviossa A vaiheessa f kuva- I « :.’ tulla tavalla.
Sopiva rakenteen (40) mukainen 3(R)-[(dialkoksifos- i i 25 finyyli)asetyyli]piperidiini-2(R)-karboksyylihapon bent- . . syyli- tai C^-alkyyliesteri voidaan lisäksi varustaa funk- » · tionaalisilla ryhmillä aiemmin kaaviossa A vaiheissa gx-i kuvatulla tavalla.
Sopivat kaavan I mukaiset 3-[(funktionalisoitu fos-30 finyyli) asetyyli] -piperidiini-2-karboksyylihappojohdannai- set, jotka on valmistettu kaaviossa G kuvatulla tavalla, voidaan myös lisäksi varustaa funktionaalisilla ryhmillä V vastaaviksi kaavan I mukaisiksi 3(R)-(l-imino-2-fosfοποί’, ! etyyli] piperidiini-2 (R)-karboksyylihappo johdannaisiksi 35 aiemmin kaaviossa C vaiheessa a kuvatulla tavalla.
I · II·· • I · t · - 97388 61
Vaihtoehtoisesti voidaan sellaisia kaavan I mukaisia tyydyttyneitä enantiomeerisesti puhtaita 2(S),3(S)-pi-peridiiniyhdisteitä, joissa R5 edustaa vetyä, valmistaa kaaviossa G esitetyllä tavalla käyttämällä a-C1.4-alkyyli-5 tai bentsyyli-p-metyyli-N-(3-jodipropyyli)-N-(9-fenyyli-fluorenyyli)-L-aspartaattia rakenteen (34) mukaisen a-C1.4-alkyyli- tai bentsyyli-p-metyyli-N-(3-jodipropyyli)-N-(9-fenyylifluorenyyli)-D-aspartaatin tilalla. Sopiva a-C^-alkyyli- tai bentsyyli-p-metyyli-N-(3-Jodipropyyli)-N-(9- 10 fenyylifluorenyyli)-L-aspartaatti voidaan valmistaa kaaviossa F esitetyllä tavalla käyttämällä L-asparagiinihap-poa D-asparagiinihapon (28) tilalla.
Alan ammattimies kykenee helposti hankkimaan käyttöönsä kaaviossa G käytettäväksi tarkoitetut lähtöaineet.
15 Seuraavat esimerkit esittävät kaaviossa G kuvattu jen synteesien mukaisia tyypillisiä synteesejä. Näiden esimerkkien on ymmärrettävä olevan vain kuvaavia, eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa millään tavoin tämän keksinnön suojapiiriä.
20 Esimerkki 10 3 (R) - (fosfonoasetyyli]piperidiinl-2(R)-karboksyyli- • 4 hapon metyyliesteri I t 7 j> \\yP»
k /0H
;: ^ir * l o H 1 « . I *
Vaihe a: N-(9-fenyylifluorenyyli)-piperidiini-2(R)- ,· tert-butyyli-3(R)-metyyliesteri f · ’.V. Di-isopropyyliamiini (0,6 ml, 4,3 mmol) liuote- • · *. , taan tetrahydrofuraaniin (10 ml) ja seos jäähdytetään ·,·, 0 °C:seen. Tähän lisätään pisaroittain n-butyylilitiumia : 35 (2,7 ml 1,6 M liuosta, 4,3 mmol). Seosta sekoitetaan 1/2
• I
- 97388 62 tunnin ajan, jäähdytetään -78 °C:seen ja siihen lisätään pisaroittain tetrahydrofuraaniin (10 ml) valmistettu a-tert-butyyli-O-metyyli-N-(3-j odipropyyli)-N-(9-fenyyli-fluorenyyli)-D-aspartaatin (1 g, 1,6 mmol) liuos. Sekoite-5 taan 1 tunnin ajan -78 eC:ssa ja tämän jälkeen 3 tuntia -30 eC:ssa. Seos siirretään nopeasti vedellä kuumennetun yhdysputken kautta -78 °C:ssa olevaan tetrahydrofuraaniin (10 ml) valmistettuun etikkahappoliuokseen. Tämän annetaan lämmetä huoneenlämpöön yön yli. Seokseen lisätään etyyli-10 asetaattia ja se pestään suolavedellä. Seos haihdutetaan jäännökseksi ja puhdistetaan silikageelikromatografiaa käyttäen (50 : 50-75 : 25 metyleenikloridi/heksaani-seos), josta saadaan otsikon mukainen yhdiste (0,35 g).
Vaihe b: N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(R)-[(dietoksi-15 fosfinyyli)-asetyyli]-piperidiini-2(R)-karboksyylihapon tert-butyyliesteri
Dietyylimetyylifosfaatti (0,3 g) liuotetaan vedettömään tetrahydrofuraaniin, jäähdytetään -78 eC:seen ja viedään argonatmosfääriin. Seokseen lisätään pisaroittaan 20 n-butyylilitiumia (1,16 ml 1,6 M liuosta). Seosta sekoitetaan 1/2 tunnin ajan -78 °C:ssa ja siihen lisätään vedettömään tetrahydrofuraaniin (10 ml) valmistettu N-(9-fe-nyylifluorenyyli)-piperidiini-2(R)-tert-butyyli-3(R)-me-tyyliesterin (0,3 g, 0,62 mmol) liuos. Tämän seoksen anne-25 taan lämmetä -30 °C:seen ja sitä sekoitetaan 3 tuntia, V jonka jälkeen se jäähdytetään -78 eC:seen ja reaktio lope- tetaan etikkahapolla. Seos lämmitetään huoneenlämpöön, kaadetaan etyylieetteriin (250 ml) ja pestään suolavedellä (100 ml). Seos kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan jäännök-. 30 seksi. Tämä puhdistetaan silikageelikromatografiaa käyt- • · '”· täen (etyyliasetaatti), josta saadaan otsikon mukainen *·] t yhdiste (0,3 g).
; XH NMR (300 MHz, CDC13) miljoonasosia 7,15 - 7,75 (m, 13), ;·' 4,15 (m, 4), 3,79 (m, 1), 3,73 (m, 1), 3,05 - 3,2 (m, 3), i · * « « ·
MM
I « I · a · - 97388 63 2,72 (m, 1), 1,75 - 2,05 (m, 3), 1,55 (m, 1), 1,35 (m, 7), 1,04 (s, 9).
Valhe c: 3(R)-(fosfonoasetyyli)piperidiini-2(R)- karboksyylihapon metyyliesteri 5 Sekoitetaan trifluorietikkahappo (30 ml) asetonit- • rilliin (10 ml) ja seos lisätään pisaroittain jääkylmään asetonitriiliin (40 ml) ja veteen (4 ml) valmistettuun N- (9-fenyylif luorenyyli )-3(R)-[( dietoksifosf inyyli )asetyy-li]piperidiini-2(R)-karboksyylihapon tert-butyyliesterin 10 (3,5 g, 5,8 mmol) liuokseen. Seosta sekoitetaan 15 minuut tia, lämmitetään huoneenlämpöön ja sekoitetaan vielä tunnin ajan. Seos kaadetaan kylläiseen vesipitoiseen natrium-vetykarbonaattiin (500 ml) ja uutetaan etyyliasetaattiin (3 x 200 ml). Seos haihdutetaan jäännökseksi ja jäännös 15 otetaan talteen asetonitriiliin (20 ml) ja metyleeniklori-diin (20 ml). Seos viedään typpiatmosfääriin ja siihen lisätään trimetyylisilyylikloridia (5 ml, 35 mmol). Seosta sekoitetaan yön yli, jonka jälkeen siihen lisätään vettä. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia ja se kuivataan jäännök-20 seksi kuivalla typpivirralla. Jäännös otetaan talteen ve- . . teen (100 ml) ja pestään tolueenilla (5 x 100 ml). Seos ' kylmäkuivataan ja tästä saadaan tulokseksi jäännös. Jään nös otetaan talteen metanoliin (10 ml) ja isopropanoliin (5 ml). Seokseen lisätään propyleenioksidi (5 ml) ja se 25 suodatetaan, ja tästä saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Sellaisia kaavan I mukaisia tyydyttyneitä 2(R), : 3(S)-piperidiiniyhdisteitä, joissa R5 edustaa lineaarista
Cj_4-alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmää, voidaan valmistaa alan ammattimiehen tuntemilla ja arvostamilla menetelmillä 30 ja toimenpiteillä. Yleinen synteesikaavio näiden yhdistei-
. .·. den valmistamiseksi esitetään kaaviossa H. Kaaviossa H
ovat kaikki substituentit aiemmin annettujen määritysten mukaisia, ellei toisin ole mainittu.
- 97388 64
Kaavio H
I Alkylointi I C00CH3 f λ/-μ, Renkaan
J j/c0 muodostus J
5 R3^n^cOOR2·· vaihe a |.phF
9-fhf (J4) (41) 10 Kytkentä & | l(OR,'>, o H'' "1
Il ρ,-^ν J-, M Suojauksen poisto CH3P-(ORi'), (5) R3 NK '"^COORj -► 9-PhF vaihe c •v, k (42) vaihe b 5? Ϊ X(0Ri' h . 1 N*c"-CHf 20 f^| r3 '^/COORi" V/ H (43) 25 R/ = Cx - C4 -alkyyli- "*: V ryhmä tai CF3 9-PhF = V - -CH2C6H5- tai Cj_4 -al- 30 -kyyliryhmä tai CF3 . Kaavio H esittää yleisen synteesimenetelmän sei- • · · • · · ,*:· laisten kaavan I mukaisten tyydyttyneiden 2(R),3(S)-pipe- ridiiniyhdisteiden valmistamiseksi, joissa R5 edustaa li-35 neaarista C1.4-alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmää.
• 97388 65
Vaiheessa a muodostetaan alkyloivalla rengasraken-teen muodostamistavalla sopiva rakenteen (34) mukainen a-C1.4-alkyyli- tai bentsyyli-5-metyyli-N-(3-jodipropyyli)-N-(9-fenyylifluorenyyli)-D-aspartaatti käyttäen sellaisen 5 kaavan R5-Hal mukaista sopivaa alkyloivaa ainetta, jossa Hai on Br tai I, jolloin saadaan vastaava rakenteen (41) mukainen N- (9-f enyylif luorenyyli) -piperidiini-2 (R) -C^-al-kyyli- tai bentsyyliesteri-3(R)-alkyyli-3(S)-metyylieste-ri. Sellaisen kaavan R5-Hal mukainen sopiva alkyloiva aine, 10 jossa Hai on Br tai I, on aine, jossa R5 on sama ryhmä kuin lopputuotteeseen haluttu ryhmä.
Sopiva rakenteen (34) mukainen α-C^-alkyyli- tai bentsyyli-p-metyyli-N-(3-jodipropyyli)-N-(9-f enyylif luorenyyli)-D-aspartaatti tuodaan esimerkiksi kosketukseen so-15 pivan emäksen kanssa, kuten litium di-isopropyyliamiinin kanssa. Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketukseen toistensa kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti keskenään 2-20 tunnin ajan ja lämpötila-20 alueella, joka on -78 - -20 eC. Rakenteen (41) mukainen . N-( 9-fenyylifluorenyyli )-piperidiini-2(S)-Cj_4-alkyyli-tai bentsyyliesteri-3(R)-alkyyli-3(S)-metyyliesteri otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä lopettamalla reaktio matalassa lämpötilassa kaatamalla se sopivaan alkyloivaan aineeseen, 25 jolla on kaava R5-Hal, jonka jälkeen liuos tehdään happa- ..... meksi ja suoritetaan uutto tällä alalla tunnetulla taval- : : : la. Aine voidaan puhdistaa silikageelikromatografiaa käyt täen.
Vaiheessa b suoritetaan sopivan rakenteen (41) mu-30 kaisen N-(9-fenyylifluorenyyli)-piperidiini-2(R)-C1.4-alkyy- li- tai bentsyyliesteri-3(R)-alkyyli-3(S)-metyyliesterin • · III kytkeminen sopivaan rakenteen (5) mukaiseen fosfonaatties- teriin, ja tästä saadaan vastaava rakenteen (42) mukainen N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(S)-[(dialkoksifosfinyyli )ase-35 tyyli]piperidiini-3(R)-alkyyli-2(R)-karboksyylihaponbent- - 97388 66 syyli- tai C^-alkyyliesteri aiemmin kaaviossa A vaiheessa d kuvatulla tavalla.
Vaiheessa c poistetaan suojaus sopivasta rakenteen (42) mukaisesta N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(S)-[(dialkoksi-5 fosfinyyli)asetyyli]piperidiini-3(R)-alkyyli-2(R)-karbok- syylihapon bentsyyli- tai C^-alkyyliesteristä ja tästä saadaan vastaava rakenteen (43) mukainen 3(S)-[(dialkoksi-f osf inyyli) -asetyyli] piperidiini-3 (R) -alkyyli-2 (R) -karbok-syylihapon bentsyyli- tai C^-alkyyliesteri.
10 Sopiva rakenteen (43) mukainen 3(S)-[(dialkoksi- fosfinyyli)asetyyli]piperidiini-3(R)-alkyyli-2(R)-karbok-syylihapon bentsyyli- tai Cx.4-alkyyliesteri voidaan lisäksi varustaa funktionaalisilla ryhmillä aiemmin kaaviossa A vaiheissa gx-i kuvatulla tavalla.
15 Sopivat kaavan I mukaiset 3(S)-[(funktionalisoitu f osf inyyli) asetyyli] -piperidiini-3 (R) -alkyyli-2 (R) -karbok-syylihappojohdannaiset, jotka on valmistettu kaaviossa H kuvatulla tavalla, voidaan myös lisäksi varustaa funktionaalisilla ryhmillä vastaaviksi kaavan I mukaisiksi 3(S)-20 (l-imino-2-fosfonoetyyli]piperidiini-3(R)-alkyyli-2(R)- karboksyylihappojohdannaisiksi aiemmin kaaviossa C vaiheessa a kuvatulla tavalla.
Sellaisen kaavan I mukaisia tyydyttyneitä enantio-meerisesti puhtaita 2(S),3(R)-piperidiiniyhdisteitä, jos-25 sa R5 edustaa lineaarista C^-alkyyli- tai fenyylialkyyli- ryhmää, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa kaaviossa H : · esitetyllä tavalla käyttämällä sopivaa N-(9-fenyylifluore- nyyli)piperidiini-2(S)-C1.4-alkyyli tai bentsyyliesteri-3(R)-metyyliesteriä sopivan rakenteen (35) mukaisen N-(9-30 fenyylifluorenyyli)piperidiini-2(R)-C1.4-alkyyli- tai bent- syyliesteri-3(S)-metyyliesterin tilalla. Sopiva N-(9-fe- • ♦ ΊΥ. nyylifluorenyyli)piperidiini-2(S)-C1.4-alkyyli- tai bentsyy- liesteri-3(R)-metyyliesteri voidaan valmistaa kaaviossa F esitetyllä tavalla käyttämällä L-asparagiinihappoa D-aspa-35 ragiinihapon (28) tilalla.
- 97388 67
Alan ammattimies kykenee helposti hankkimaan käyttöönsä kaaviossa H käytettäväksi tarkoitetut lähtöaineet.
Seuraavat esimerkit esittävät kaaviossa H kuvattujen synteesien mukaisia tyypillisiä synteesejä. Näiden 5 esimerkkien on ymmärrettävä olevan vain kuvaavia, eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa millään tavoin tämän keksinnön suojapiiriä.
Esimerkki 11 3(S)-(fosfonoasetyyli]piperidiini-3(R)-metyyli-10 2(R)-karboksyylihappo
do ff/OH
γ0Η
I o H
Vaihe a: N-(9-fenyylifluorenyyli)piperidiini-3(R)-metyyli-2(R)-tert-butyyliesteri-3(S)-metyyliesteri 20 Di-isopropyyliamiini (0,73 ml) liuotetaan vedettö mään tetrahydrofuraaniin (10 ml), jäähdytetään 0 eC:seen ja viedään inerttiin atmosfääriin. Seokseen lisätään pisa-roittain n-butyylilitiumla (3,11 ml heksaaniin valmistettua 1,6 M liuosta) ja sekoitetaan 15 minuuttia 0 eC:ssa ja 25 tämän jälkeen -78 eC:ssa 15 minuuttia. Seokseen lisätään — pisaroittain vedettömään tetrahydrofuraaniin (10 ml) val- .·.· mistettu a-tert-butyyli-p-metyyli-N-(3-jodipropyyli)-N- (9-fenyylifluorenyyli)-D-aspartaatin (1,22 g) liuos. Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan -78 eC:ssa ja tämän jälkeen 30 -38 "C:ssa 3 tunnin ajan. Seos jäähdytetään -78 *C:seen ja se lisätään yhdysputken kautta tetrahydrofuraaniin (10 ml) • · *·:· valmistettuun jodimetaanin (3 ml) liuokseen. Seosta sekoi- • · « ‘ tetaan -78 °C:ssa 3 tuntia, reaktio lopetetaan etikkaha- polla ja seos lämmitetään huoneenlämpöön. Seos haihdute-35 taan jäännökseksi ja puhdistetaan silikageelikromatogra- - 97388 68 fiaa käyttäen (metyleenikloridi) ja tästä saadaan epäpuhdasta otsikon mukaista yhdistettä.
Di-isopropyyliamiini (0,35 ml, 2,5 mmol) liuotetaan vedettömään tetrahydrofuraaniin, jäähdytetään 0 eC:seen ja 5 viedään inerttiin atmosfääriin. Seokseen lisätään pisaroittaan n-butyylilitiumia (1,4 ml heksaaniin valmistettua 1.6 M liuosta, 2,5 mmol) ja sitä sekoitetaan 1/2 tunnin ajan 0 °C:ssa. Seos jäähdytetään -78 °C:seen ja siihen lisätään heksametyylifosforiamidia (0,43 ml, 2,5 mmol), 10 jonka jälkeen siihen lisätään vedettömään tetrahydrofuraa niin (5 ml) valmistettu N-(9-fenyylifluorenyyli)piperidii-ni-2(S)-tert-butyyliesteri-3(S)-metyyliesterin (0,8 g, 1.7 mmol) liuos. Seosta sekoitetaan 1/2 tunnin ajan ja siihen lisätään jodimetaania (0,42 ml, 6,8 mmol). Seosta 15 sekoitetaan -78 °C:ssa yön yli, reaktio lopetetaan etikka-hapolla ja seos lämmitetään huoneenlämpöön. Seos haihdutetaan jäännökseksi ja puhdistetaan silikageelikromatogra-fiaa käyttäen (suhteessa 80:20 valmistettu metyleeniklori-di/heksaaniseos), josta saadaan otsikon mukainen yhdiste 20 (0,56 g).
XH NMR (300 MHz, CDC13) miljoonasosia 7,18 - 7,75 (m, 13), 3,93 (s, 1), 3,88 (s, 3), 3,82 (m, 1), 3,08 (m, 1), 2,59 (m, 1), 2,14 (m, 1), 1,98 (m, 1), 1,78 (m, 1), 1,62 (m, 1), 1,08 (s, 9).
25 Vaihe b: N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(S)-[(dietoksi- • * * * f os f inyyl i ) -asetyyl i ] piper idi ini - 3 (R ) -metyyl i - 2 ( R) -karbok- syylihapon tert-butyyliesteri
Dietyylimetyylifosfonaatti (1,14 g, 7,5 mmol) liuotetaan vedettömään tetrahydrofuraaniin (10 ml), jäähdyte-30 tään -78 °C:seen ja viedään inerttiin atmosfääriin. Seokseen lisätään n-butyylilitiumia (4*68 ml heksaaniin vai- « · I*’. mistettua 1,6 M liuosta, 7,5 mmol) ja sitä sekoitetaan 20 • · minuuttia. Seokseen lisätään pisaroittain vedettömään tetrahydrofuraaniin (10 ml) valmistettu N-(9-fenyylifluore-35 nyyli)piperidiini-3‘(R)-metyyli-2(R)-tert-butyyliesteri- - 97388 69 3(S)-metyyliesterin (0,55 g, 1,1 mmol) liuos. Seosta sekoitetaan 4 tuntia -48 °C:ssa ja lisätään etikkahappoa (2 ml). Se lämmitetään huoneenlämpöön, haihdutetaan jäännökseksi ja puhdistetaan silikageelikromatografiaa käyt-5 täen (etyyliasetaatti), josta saadaan otsikon mukainen yhdiste (0,33 g).
*H NMR (300 MHz, CDC13) miljoonasosia 7,18 - 8,75 (m, 13), 4,10 (m, 4), 3,54 (m, 1), 3,51 (s, 1), 3,15 (m, 1), 2,99 (m, 2), 2,48 (m, 1), 1,98 (m, 1), 1,29 (m, 6), 0,92 (s, 10 9).
Vaihe c: 3(S)-(fosfonoasetyyli]piperidiini-3(R)- metyyli-2(R)-karboksyylihappo
Liuotetaan N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(S)-[(dietok- sifosfinyyli)-asetyyli]piperidiini-3(R)-metyyli-2(R)-kar- 15 boksyylihapon tert-butyyliesteri (0,35 g) asetonitriiliin ja jäähdytetään 0 °C:seen. Seosta sekoitetaan voimakkaasti ja siihen lisätään pisaroittain veteen (2 ml) valmistettu trifluorietikkahapon (20 ml) liuos. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia, lämmitetään huoneenlämpöön ja sitä sekoitetaan 20 3 tunnin ajan. Tämän jälkeen seos haihdutetaan kiinteäksi jäännökseksi, otetaan talteen veteen (100 ml) ja pestään tolueenilla (100 ml). Vesipitoinen faasi kylmäkuivataan ja tästä saadaan valkeaa kiinteää ainetta. Valkea kiinteä aine otetaan talteen asetonitriiliin (10 ml) ja metylee- 25 nikloridiin (10 ml). Liuoksen läpi johdetaan varovasti .... typpivirtaus ja siihen lisätään trimetyylisilyylijodidia .·.· (2 ml). Seosta sekoitetaan 6 tuntia, reaktio lopetetaan • · vedellä ja seos pestään tolueenilla (5 x 100 ml). Vesipitoinen faasi kylmäkuivataan ja tulokseksi saatu keltai-30 nen kiinteä aine liuotetaan metanoliin (5 ml) ja isopro-panoliin (2,5 ml). Seokseen lisätään propyleenioksidia • · ‘·ϊ· (2,0 ml) ja sitä sekoitetaan 2 tunnin ajan. Suodatuksen jälkeen saadaan otsikon mukainen yhdiste.
XH NMR (300 MHz, D20) ppm, 3,69 (s, 1), 3,32 (m, 1), 2,9 35 (m, 1), 2,28 (m, 1), 1,4 - 1,8 (m, 3), 1,53 (s, 3).
97388 70
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa tavalla, joka on samanlainen kuin esimerkissä 11 kuvattu valmistus: 3(S)-(fosfonoasetyyli]piperidiini-5-bentsyyli-3(R)-metyyli - 2 ( R ) -karboksyylihappo.
5 Kaavan I mukaiset tyydyttymättömät 2(R)-3-piperi- diiniyhdisteet voidaan valmistaa alan ammattimiehen tuntemilla ja arvostamilla menetelmillä Ja toimenpiteillä. Yleinen synteesikaavio näiden yhdisteiden valmistamiseksi esitetään kaaviossa I. Kaaviossa I ovat kaikki substituen-10 tit aiemmin annettujen määritysten mukaisia, ellei toisin ole mainittu.
1 · · · • · • · • · · 1 I « · · • » - 97388 71
Kaavio I.
1 1 I -COOCHj Renkaan ^'J.,-'1COOCH’ Eliminointi s' Γ muodostus y 5 "ä^/^COOR," vaihe a> | ^ vaihe b
I . 9-PhF
9 PhF (34) (44)
Kytkentä 10 0 ^<^Cx<H^'(0R,,h R3 ^COOR,” CHaP-tOR,'), (5) Ra ^<OOR2"
9-PhF -9-PhF
(45) vaihe c (46)
15 n O
_ . . ^ JkfH JU>R,'>i
Suojauksen CH2 poisto .. . η ^-COORj" vaihe d | 20 H <47> 25 X = I, -SeC6H5 .... Rj' = Cx - C4 -alkyyli- .·.· ryhmä tai CF3 9-PhF . (60^ ( s~\ R2" - -CH2C6H5- tai C1-4 -al- 30 -kyyliryhmä tai CF3 «
Kaavio I esittää yleisen synteesimenetelmän kaavan /· I mukaisten 2(R)-3-tyydyttymättömien piperidiiniyhdistei- • « , .· den valmistamiseksi.
• · » 2 2 « - 97388 72
Vaiheessa a muodostetaan rengasmainen yhdiste sopivasta rakenteen (34) mukaisesta a-C^-alkyyli- tai bentsyy-li-p-metyyli-N-(3-jodipropyyli)-N-(9-fenyylifluorenyyli)-D-aspartaatista ja tämä joko joditetaan tai selenoidaan ja 5 tästä saadaan vastaava rakenteen (44) mukainen N-(9-fenyylif luorenyyli )piperidiini-3(R)-jodi-2(R)-C1.4-alkyyli- tai bentsyyliesteri-3(S)-metyyliesteri tai rakenteen (44) mu-kainenN-(9-fenyylifluorenyyli)piperidiini-3(R)-fenyylise-lenyyli-2(R)-C1.4-alkyyli- tai bentsyyliesteri-3(S)-metyyli-10 esteri.
Sopiva rakenteen (34) mukainen α-C^-alkyyli- tai bentsyyli-p-metyyli-N- (3-j odipropyyli)-N- (9-fenyylif luorenyyli )-D-aspartaatti tuodaan esimerkiksi kosketukseen sopivan emäksen kanssa, kuten litiumdi-isopropyyliamiinin 15 kanssa. Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketukseen toistensa kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti keskenään 2-20 tunnin ajan ja lämpötila-alueella, joka on -78 - -20 °C. Rakenteen (44) mukainen 20 N- (9-fenyylif luorenyyli )piperidiini-3(R)-jodi-2(R)-C1_4-al- kyyli- tai bentsyyliesteri-3(S)-metyyliesteri tai rakenteen (44) mukainen N-(9-fenyylifluorenyyli)piperidiini-3(R)-fenyyliselenyyli-2(R)-C1.4-alkyyli- tai bentsyylieste-ri-3(S)-metyyliesteri otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä 25 lopettamalla reaktio matalassa lämpötilassa jodiin tai difenyylidiselenidiin kaatamalla, jonka jälkeen seos teh dään happameksi ja suoritetaan uutto tällä alalla tunnetulla tavalla. Tuote voidaan puhdistaa silikageelikromato-grafiaa käyttäen.
30 Kun rakenteen (44) mukainen N-(9-fenyylifluorenyy li )piperidiini-3(R)-fenyyliselenyyli-2(R)-C^-alkyyli- tai bentsyyliesteri-3(S)-metyyliesteri valmistetaan vaiheessa a, on funktionaalinen selenyyliryhmä hapetettava myöhemmässä vaiheessa tällä alalla tunnetuilla menetelmillä, 35 josta saadaan tulokseksi vastaava N-(9-fenyylifluorenyy- 74 97388 syylihapon bentsyyli- tai C^-alkyyliesteri aiemmin kaaviossa A vaiheessa d kuvatulla tavalla.
Vaiheessa d poistetaan suojaus sopivasta rakenteen (46) mukaisesta N-(9-fenyylifluorenyyli)-3-[(dialkoksi-5 fosfinyyli )asetyyli] -3-piperideeni-2(R)-karboksyylihapon bentsyyli- tai C^-alkyyliesteristä ja tästä saadaan vastaava rakenteen (47) mukainen 3-[ (dialkoksifosfinyyli)ase-tyyli ]-3-piperideeni-2(R)-karboksyylihapon bentsyyli- tai C^-alkyyliesteri aiemmin kaaviossa A vaiheessa f kuvatulla 10 tavalla.
Sopiva rakenteen (47) mukainen 3-[(dialkoksifosfi-nyyli)asetyyli]-3-piperideeni-2(R)-karboksyylihapon bentsyyli- tai C^-alkyyliesteri voidaan lisäksi varustaa funktionaalisilla ryhmillä aiemmin kaaviossa A vaiheissa gj-i 15 kuvatulla tavalla.
Sopivat kaavan I mukaiset 3-[(funktionalisoitu fosfinyyli )asetyyli]-3-piperideeni-2(R)-karboksyylihappoj oh-dannaiset, jotka on valmistettu kaaviossa H kuvatulla tavalla, voidaan myös lisäksi varustaa funktionaalisilla 20 ryhmillä vastaaviksi kaavan I mukaisiksi 3-[l-imino-2-fos- fonoetyyli]-3-piperideeni-2(R)-karboksyylihappojohdannai-siksi aiemmin kaaviossa C vaiheessa a kuvatulla tavalla.
Kaavan I mukaiset tyydyttämättömät enantiomeerises-ti puhtaat 2(S)-3-piperidiiniyhdisteet voidaan vaihtoeh-25 toisesti valmistaa kaaviossa I esitetyllä tavalla käyttä mällä sopivaa a-C1_4-alkyyli- tai bentsyyli-p-metyyli-N-(3- > · ,· jodipropyyli)-N-(9-fenyylifluorenyyli)-L-aspartaattia so pivan rakenteen (34) mukaisen a-C^-alkyyli- tai bentsyyli-p-metyyli-N-( 3-jodipropyyli )-N-( 9-fenyylif luorenyyli )-D-30 aspartaatin tilalla. Sopiva a-Cx-C^-alkyyli- tai bentsyyli- • a-metyyli-N-(3-jodipropyyli)-N-(9-fenyylifluorenyyli)-L- ··· .·:* aspartaatti voidaan valmistaa kaaviossa F esitetyllä ta- f # · valla käyttämällä L-asparagiinihappoa D-asparagiinihapon ;.ί. (28) tilalla.
« · i I I » % · 4 * I « t » I ' 4 75 97388
Alan ammattimies kykenee helposti hankkimaan käyttöönsä kaaviossa I käytettäväksi tarkoitetut lähtöaineet.
Seuraavat esimerkit esittävät kaaviossa I kuvattujen synteesien mukaisia tyypillisiä synteesejä. Näiden 5 esimerkkien on ymmärrettävä olevan vain kuvaavia eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa millään tavoin tämän keksinnön suojapiiriä.
Esimerkki 12 3- (fosfonoasetyyli] -3-piperideeni-2(R)-karboksyyli-10 happo _ o 15 \Ν^ΎΟΗ
I o H
Vaihe a: N-(9-fenyylifluorenyyli)piperidiini-3(R)-jodi-2(R)-tert-butyyliesteri-3(S)-metyyliesteri 20 Di-isopropyyliamiini (2,4 ml, 17,12 mmol) liuote taan vedettömään tetrahydrofuraaniin (80 ml), jäähdytetään 0-5 eC:seen ja viedään inerttiin atmosfääriin. Seokseen lisätään n-butyylilitiumia (10,5 ml heksaaniin valmistettu 1,6 M liuos, 16,8 mmol) ja se jäähdytetään 25 -70 - -75 °C:seen. Seokseen lisätään tetrahydrofuraaniin (10 ml) valmistettu a-tert-butyyli-p-metyyli-N-(3-jodi-propyyli)-N-(9-fenyylifluorenyyli)-D-aspartaatin (4,0 g, 6,54 mmol) liuos. Seosta sekoitetaan -78 eC:ssa 1 tunnin ajan ja se lämmitetään tämän jälkeen -35 "C:seen ja sekoi-30 tetaan 3-4 tuntia enolaatin muodostamiseksi.
Jodia (2,5 g, 9,85 mmol) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (30 ml) ja seos jäähdytetään -78 eC:seen. Seokseen lisätään -40 °C:ssa oleva enolaattiliuos ja sitä sekoitetaan yön yli lämmittäen se hitaasti huoneenlämpöön. Lisä-35 tään fosforihappoa (20 ml 0,5 M liuosta) ja seos uutetaan 77 97388 fluorenyyli )-3-piperideeni-2(R)-tert-butyyliesteri-3-me-tyyliesterin (545 mg, 1,1 mmol) liuos. Seosta sekoitetaan 4 tuntia -48 eC:ssa ja sihen lisätään etikkahappoa (2 ml).
Seos lämmitetään huoneenlämpöön, haihdutetaan jäännökseksi 5 ja puhdistetaan silikageelikromatografiaa käyttäen (etyyliasetaatti), josta saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Vaihe d: 3-(fosfonoasetyyli]-3-piperideeni-2(R)- karboksyy1ihappo
Liuotetaan N-(9-fenyylifluorenyyli)-3-[(dietoksi-10 fosfinyyli)-asetyyli]-3-piperideeni-2(R)-karboksyylihapon tert-butyyliesteri (0,35 g) asetonitriiliin ja jäähdytetään 0 °C:seen. Seosta sekoitetaan voimakkaasti ja siihen lisätään pisaroittain veteen (2 ml) valmistettu trifluori-etikkahapon (20 ml) liuos. Seosta sekoitetaan 15 minuut-15 tia, lämmitetään huoneenlämpöön ja sekoitetaan 3 tunnin ajan. Tämän jälkeen seos haihdutetaan kiinteäksi jäännökseksi, suoritetaan talteenotto veteen (100 ml) ja pestään tolueenilla (100 ml). Vesipitoinen faasi kylmäkuivataan, josta saadaan tulokseksi jäännös. Jäännös otetaan talteen . . 20 asetoni triiliin (10 ml) ja metyleenikloridiin (10 ml).
; , Liuoksen läpi johdetaan varovasti typpivirta ja siihen lisätään trimetyylisilyylijodidia (2 ml). Seosta sekoitetaan 6 tunnin ajan, reaktio lopetetaan vedellä ja seos pestään tolueenilla (5 x 100 ml). Vesipitoinen faasi 25 kylmäkuivataan ja tulokseksi saatu jäännös liuotetaan me- :Y: tanoliin (5 ml) ja isopropanoliin (2,5 ml). Seokseen lisä tään propyleenioksidia (2,0 ml) ja sitä sekoitetaan 2 tunnin ajan. Suodatuksen jälkeen saadaan otsikon mukainen yhdiste.
. 30 Seuraava yhdiste voidaan valmistaa samanlaisella ”1 tavalla kuin esimerkissä 12 kuvattu valmistus: *·* . 3-( fosfonoasetyyli]-3-piperideeni-5-metyyli-2(R)-karbok- syylihappo.
Kaavan I mukaiset tyydyttymättömät 2(R),3(S)-4-35 piperidiiniyhdisteet voidaan valmistaa alan ammattimiehen 78 97388 97388 tuntemilla ja arvostamilla menetelmillä ja toimenpiteillä.
ivan I
Yleinen synteesikaavio näiden yhdisteiden valmistamiseksi fhdis- asitetään kaaviossa J. Kaaviossa J ovat kaikki substituen-tit aiemmin annettujen määritysten mukaisia, ellei toisin ϊ ) mu-
Dle mainittu. . „ )-cM- konju-
Kaavio J l (48) l Deko„jugoiva "f ^ pY "°CHl alkyl°lnt eX * lucre- R3 N^ -'^C00Rj„ vaihe a R3^Si^ ^/£OOR2" steri- 9-PhF 9-PhF _v vahvan (45) ^ joivat kanssa
Kytkentä 3rofu- I 1 kes- f ' 1 3ka on CH3p-(OR|·), (5) R^J,^.
* 9-PhF Sterl- valhe b (49) lopet- aktio-
Rs f f äeSeen
Suojauksen poisto alal- vaihe o *ä
H
mukai- alkyy- enteen astaa- -3(S)- r^Y^v*-v arbok- 9-PhF = [OI Γ _ i kaa- λ-© 97388 80
Vaiheessa c poistetaan suojaus sopivasta rakenteen (49) mukaisesta N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(S) -((dialkoksi-fosf inyyli )asetyyli] -4-piperideeni-2(R)-karboksyylihapon bentsyyli- tai C^-alkyyliesteristä ja tästä saadaan vas-5 taava rakenteen (50) mukainen 3(S)-[(dialkoksifosfinyyli)- asetyyli]-4-piperideeni-2(R)-karboksyylihapon bentsyyli-tai C1.4-alkyyliesteri aiemmin kaaviossa A vaiheessa f kuvatulla tavalla.
Sopiva rakenteen (50) mukainen 3(S)-[(dialkoksi-10 fosfinyyli )asetyyli] -4-piperideeni-2(R)-karboksyylihapon bentsyyli- tai C^-alkyyliesteri voidaan lisäksi varustaa funktionaalisilla ryhmillä aiemmin kaaviossa A vaiheissa gx-i kuvatulla tavalla.
Sopivat kaavan I mukaiset 3(S)-[(funktionalisoitu 15 fosfinyyli)asetyyli]-4-piperideeni-2(R)-karboksyylihappo- johdannaiset, jotka on valmistettu kaaviossa J kuvatulla tavalla, voidaan myös lisäksi varustaa funktionaalisilla ryhmillä vastaaviksi kaavan I mukaisiksi 3(S)-[l-imino-2-f o s f onoetyy1i]-4-piperideeni-2(R)-karboksyylihappoj ohdan-20 naisiksi aiemmin kaaviossa C vaiheessa a kuvatulla tavalla.
Kaavan I mukaisia tyydyttymättömia enantiomeeri-sesti puhtaita 2(S),3(R)-4-piperidiiniyhdisteitä voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa kaaviossa I esitetyllä tavalla 25 käyttämällä sopivaa N-(9-fenyylifluorenyyli)-3-piperidee- J.J ni-2(S)-C1_4-alkyyli- tai bentsyyliesteri-3-metyyliesteriä sopivan rakenteen (45) mukaisen N-(9-fenyylifluorenyyli)- 3-piperideeni-2(R)-C1.4-alkyyli- tai bentsyyliesteri-3-me-tyyliesterin tilalla. Sopiva N-(9-fenyylifluorenyyli)-3- . .· 30 piperideeni-2(S)-C1.4-alkyyli- tai bentsyyliesteri-3-metyy- • « !'.! liesteri voidaan valmistaa kaaviossa I esitetyllä tavalla I t *. . käyttämällä sopivaa a-C1.4-alkyyli- tai bentsyyli-β-metyyli- « N- (3-j odipropyyli) -N- (9-f enyylif luorenyyli) -L-aspartaattia sopivan rakenteen (34) mukaisen a-Cx_4-alkyyli- tai bent-35 syyli-a-metyyli-N-(3-jodipropyyli)-N-(9-fenyylifluorenyy-
t I
I I
97388 81 li)-L-aspartaatin tilalla. Sopiva α-C^-alkyyli- tai bent-syyli-p-metyyli-N-(3-j odipropyyli)-N-(9-fenyylifluorenyy-li)-L-aspartaatti voidaan valmistaa kaaviossa F esitetyllä tavalla käyttämällä L-asparagiinihappoa D-asparagiini ha-5 pon (28) tilalla.
Kaavan I mukaisia tyydyttymättömiä enantiomeerises-ti puhtaita 2(R),3(R)-4-piperidiiniyhdisteitä voidaan lisäksi valmistaa kaaviossa I esitetyllä tavalla käyttämällä sopivaa N-(bentsyylioksikarbonyyli)-3-piperideeni-2(R)- 10 C1.4-alkyyli- tai bentsyyliesteri-3-metyyliesteriä sopivan rakenteen (45) mukaisen N-(9-f enyylif luorenyyli )-3-piperi-deeni-2(R)-C1.4-alkyyli- tai bentsyyliesteri-3-metyylies-terin tilalla, jonka jälkeen suoritetaan erottaminen HPLCrllä kaaviossa B esitetyllä tavalla.
15 Kaavan I mukaisia tyydyttymättömiä enantiomeeri- sesti puhtaita 2(S),3(S)-4-piperidiiniyhdisteitä voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa kaaviossa I esitetyllä tavalla käyttämällä sopivaa N-(bentsyylioksikarbonyyli)-3-piperi-deeni-2(S)-C1.4-alkyyli- tai bentsyyliesteri-3-metyylieste-20 riä sopivan rakenteen (45) mukaisen N-(9-fenyylifluorenyyli )-3-piperideeni-2( S) -C1.4-alkyyli- tai bentsyyliesteri- 3-metyyliesterin tilalla, jonka jälkeen suoritetaan erottaminen HPLCtllä kaaviossa B esitetyllä tavalla. Sopiva N - (bent syy 1 ioksikarbonyyl i) -3 -piper ideeni - 2 (S) -C1.4 - alkyy 1 i -25 tai bentsyyliesteri-3-metyyliesteri voidaan valmistaa kaa-:t viossa I esitetyllä tavalla käyttämällä sopivaa a-C1.4-al- kyyli- tai bentsyyli-p-metyyli-N-(3-jodipropyyli)-N-(9-fenyylifluorenyyli)-L-aspartaattia sopivan rakenteen (34) mukaisen a-C^-alkyyli- tai bentsyyli-p-metyyli-N-(3-jodi- , ,· 30 propyyli)-N-(9-fenyylifluorenyyli)-L-aspartaatin tilalla.
• · II! Sopiva α-Cj^-alkyyli- tai bentsyyli-p-metyyli-N-(3-jodipro- . pyyli)-N-(9-fenyylifluorenyyli)-L-aspartaatti voidaan vai- *·,·, mistaa kaaviossa F esitetyllä tavalla käyttämällä L-aspa- :’’’ ragiinihappoa D-asparagiinihapon (28) tilalla.
• I
I I
« • ’ I ·
I V f · t I
97388 82
Alan ammattimies kykenee helposti hankkimaan käyttöönsä kaaviossa J käytettäväksi tarkoitetut lähtöaineet.
Seuraavat esimerkit esittävät kaaviossa J kuvattujen synteesien mukaisia tyypillisiä synteesejä. Näiden 5 esimerkkien on ymmärrettävä olevan vain kuvaavia, eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa millään tavoin tämän keksinnön suojapiiriä.
Esimerkki 13 3 (S) - (fosfonoasetyyli] -4-piperideeni-2 (R) -karbok-10 syylihappo Λ 8 L·0»
15 \N^"-ir0H
I o H
Vaihe a: N-(9-fenyylifluorenyyli)-4-piperideeni- 2(R)-karboksyylihapon tert-butyyliesteri 20 Di-isopropyyliamiini (12 ml, 85,6 mmol) liuote taan vedettömään tetrahydrofuraaniin, seos jäähdytetään ! -78 °C:seen ja se viedään inerttiin atmosfääriin. Seokseen lisätään n-butyylilitiumia (52 ml heksaaniin valmistettua 1,6 M liuosta, 83,2 mmol) ja sitä sekoitetaan -78 eC:ssa 25 20 minuuttia. Seokseen lisätään heksametyylifosforiamidia f ja siihen lisätään pisaroittain vedettömään tetrahydrofu- • · ·.· · raaniin (50 ml) valmistettu N-(9-fenyylifluorenyyli)-3- piperideeni-2(R)-tert-butyyliesteri-3-metyyliesterin (16,2 g, 32,7 mmol) liuos. Sekoitetaan -78 eC:ssa 1 tunnin 30 ajan, lämmitetään -48 "C:seen ja sekoitetaan 3 tuntia.
. Seos jäähdytetään -78 eC:seen ja se siirretään yhdysputken kautta -78 eC:ssa olevaan tetrahydrofuraaniin (200 ml) valmistettuun di-isopropyylifenolin (30,8 g, 0,17 mol) liuokseen. Sekoitetaan 1 tunnin ajan ja lisätään etikka-35 happoa (5,2 ml). Seos lämmitetään huoneenlämpöön ja reak- 97388 83 tio lopetetaan vedellä (100 ml). Partitioidaan metyleeni-kloridin (500 ml) ja veden (30 ml) kesken. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan jäännökseksi. Tämä puhdistetaan silikageelikromatografiaa käyt-5 täen, josta saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Vaihe b: N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(S)-[(dietoksi-f o s finyyli)-asetyy1i]-4-piperideeni-2(R)-karboksyy1ihapon tert-butyyliesteri
Dietyylimetyylifosfonaatti (1,14 g, 7,5 mmol) liuo-10 tetaan vedettömään tetrahydrofuraaniin (10 ml), jäähdytetään -78 °C:seen ja viedään inerttiin atmosfääriin. Seokseen lisätään n-butyylilitiumia (4,68 ml heksaaniin valmistettua 1,6 M liuosta, 7,5 mmol) ja sitä sekoitetaan 20 minuuttia. Seokseen lisätään pisaroittain vedettömään tet-15 rahydrofuraaniin (10 ml) valmistettu N-(9-fenyylifluore-nyyli)-4-piperideeni-2(R)-karboksyylihapontert-butyylies-terin (529 mg, 1,1 mmol) liuos. Seosta sekoitetaan 4 tuntia -48 °C:ssa ja siihen lisätään etikkahappoa (2 ml). Lämmitetään huoneenlämpöön, haihdutetaan jäännökseksi ja 20 puhdistetaan silikageelikromatografiaa käyttäen (etyyli asetaatti), josta saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Vaihec: 3(S)-(fosfonoasetyyli)-4-piperideeni-2(R)-karboksyy1ihappo N-( 9-fenyylif luorenyyli )-3( S)- [ (dietoksifosfinyy-25 li)-asetyyli]-4-piperideeni-2(R)-karboksyylihapon tert- butyyliesteri (0,35 g) liuotetaan asetonitriiliin ja liuos jäähdytetään 0 °C:seen. Seosta sekoitetaan voimakkaasti ja siihen lisätään pisaroittain veteen (2 ml) valmistettu trifluorietikkahapon (20 ml) liuos. Seosta sekoitetaan 15 30 minuuttia, lämmitetään huoneenlämpöön ja sekoitetaan 3 tuntia. Seos haihdutetaan kiinteäksi jäännökseksi, joka • · · ·.· otetaan talteen veteen (100 ml) ja pestään tolueenilla (100 ml). Vesipitoinen faasi kylmäkuivataan, josta saadaan tulokseksi jäännös. Jäännös otetaan talteen asetonitrii-35 liin (10 ml) ja metyleenikloridiin (10 ml). Liuoksen läpi 97388 84 johdetaan varovasti typpivirta ja siihen lisätään trime-tyylisilyylijodidia (2 ml). Sekoitetaan 6 tuntia, lopetetaan reaktio vedellä ja pestään tolueenilla (5 x 100 ml). Vesipitoinen faasi kylmäkuivataan ja tulokseksi saatu 5 jäännös liuotetaan metanoliin (5 ml) ja isopropanoliin (2,5 ml). Seokseen lisätään propyleenioksidia (2,0 ml) ja sekoitetaan 2 tuntia. Suodatuksen jälkeen saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Esimerkki 14 10 3(S)-(fosfonoasetyyli]-3(R)-metyyli-4-piperideeni- 2(R)-karboksyylihappo
H3C 0 M OH
/μΛ»
15 OH
S—^0H
I o
H
Vaihe a: N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(R)-metyyli-4-20 piperideeni-2(R)-karboksyylihapon tert-butyyliesteri
Di-isopropyyliamiini (0-17 ml, 0,79 mmol) liuotetaan vedettömään tetrahydrofuraaniin (4,8 ml), jäähdytetään 0 eC:seen ja viedään inerttiin atmosfääriin. Seokseen lisätään n-butyylilitiumia (0,75 ml heksaaniin val-25 mistettua 1,6 M liuosta, 1,20 mmol) ja se jäähdytetään < . . -78 eC:seen. Seokseen lisätään pisaroittain heksametyyli- fosforamidia (0,22 ml, 1,26 mmol) siten, että lämpötila pysyy alle -60 eC:n. Seosta sekoitetaan -78 eC:ssa 30 minuuttia ja siihen lisätään pisaroittain vedettömään tet-30 rahydrofuraaniin (5 ml) valmistettu N-(9-fenyylifluore- • nyyli)-3-piperideeni-2(R)-tert-butyyliesteri-3-metyylies- :*:* terin (380 mg, 0,79 mmol) liuos. Seos lämmitetään -50 - -45 °C:seen ja sitä sekoitetaan 1 tunnin ajan siten, että lämpötila pysyy -50 - -38 öC:ssa. Seos jäähdytetään 35 -78 eC:seen ja se siirretään yhdysputkella -78 eC:ssa ole- 97388 85 vaan jodimetaanin (0,21 ml, 3,37 mmol) liuokseen. Seosta sekoitetaan -78 °C:ssa yön yli ja siihen lisätään metano-lia (2 ml) ja fosforihappoa (15 ml 0,5 M liuosta). Seos uutetaan eetteriin (3 x 10 ml), kuivataan (Na2S04/MgS04) ja 5 liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja tästä saadaan tummankeltainen öljy. Puhdistetaan silikageelikromatografiaa käyttäen (suhteessa 25:75 valmistettu etyyliasetaatti/heksaa-niseos), josta saadaan otsikon mukainen yhdiste (170 mg, 43 %).
10 *H NMR (300 MHz, CDC13 miljoonasosia 7,15 - 7,8 (m, 13), 6,12 (m, 1), 5,80 (m, 1), 3,84 (m, 1), 3,68 (s, 1), 3,52 (s, 3), 2,69 (s, 3), 1,25 (m, 1), 0,92 (s, 9).
Vaihe b: N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(S)-[(dietoksi-fosfinyyli) -asetyyli] -3 (R) -metyyli-4-piperideeni-2 (R) -15 karboksyylihapon tert-butyyliesteri
Dietyylimetyylifosfonaatti (1,14 g, 7,5 mmol) liuotetaan vedettömään tetrahydrofuraaniin (10 ml), j äähdyte-tään -78 °C:seen ja viedään inerttiin atmosfääriin. Seokseen lisätään n-butyylilitiumia (4,68 ml heksaaniin val-20 mistettua 1,6 M liuosta, 7,5 mmol) ja sitä sekoitetaan 3 :*·. minuuttia. Seokseen lisätään pisaroittain vedettömään tet- rahydrofuraaniin (10 ml) valmistettu N-(9-fenyylifluore-nyyli)-3(R)-metyyli-4-piperideeni-2(R)-karboksyylihapon tert-butyyliesterin (560 mg, 1,1 mmol) liuos. Seosta se-25 koitetaan 4 tuntia -48 °C:ssa ja siihen lisätään etikka- . . happoa (2 ml). Seos lämmitetään huoneenlämpöön, haihdute- • · taan jäännökseksi ja puhdistetaan silikageelikromatografiaa käyttäen (etyyliasetaatti), josta saadaan otsikon mukainen yhdiste.
30 Vaihe c: 3(S)-(fosfonoasetyyli]-3(R)-metyyli-4- :a·' piperideeni- 2(R)-karboksyylihappo :*:* Liuotetaan N-(9-fenyylifluorenyyli)-3(S)-[(di- etoksi-fosf inyyli) -asetyyli] -3 (R) -metyyli-4-piperideeni-2(R)-karboksyylihapon tert-butyyliesteri (0,35 g) aseto-35 nitriiliin ja seos jäähdytetään 0 eC:seen. Seosta sekoite- 97388 86 taan voimakkaasti ja siihen lisätään pisaroittain veteen (2 ml) valmistettu trifluorietikkahapon (20 ml) liuos. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia, lämmitetään huoneenlämpöön ja sekoitetaan 3 tuntia. Seos haihdutetaan kiinteäksi 5 jäännökseksi, otetaan talteen veteen (100 ml) ja pestään tolueenilla (100 ml). Vesipitoinen faasi kylmäkuivataan, josta saadaan tulokseksi jäännös. Jäännös otetaan talteen asetonitriiliin (10 ml) ja metyleenikloridiin (10 ml). Liuoksen läpi johdetaan varovasti typpivirta ja siihen 10 lisätään trimetyylisilyylijodidia (2 ml). Sekoitetaan 6 tuntia, lopetetaan reaktio vedellä ja pestään tolueenilla (5 x 100 ml). Vesipitoinen faasi kylmäkuivataan ja tulokseksi saatu jäännös liuotetaan metanoliin (5 ml) ja iso-propanoliin (2,5 ml). Lisätään propyleenioksidi (2,0 ml) 15 ja sekoitetaan 2 tuntia. Suodatuksen jälkeen saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa tavalla, joka on samanlainen kuin esimerkeissä 13 ja 14 kuvattu valmistustapa: 20 3(S)-(fosfonoasetyyli]-3(R)-metyyli-5-metyyli-4-piperi- " deeni-2(R)-karboksyylihappo; 3(S)-(fosfonoasetyyli]-3(R)-metyyli-5-bentsyyli-4-piperi-deeni-2(R)-karboksyylihappo.
Sellaisen kaavan I mukaiset pyrrolidiiniyhdisteet, 25 jossa R5 on vety, voidaan valmistaa alan ammattimiehen tun- ·.1 ternillä ja arvostamilla menetelmillä ja toimenpiteillä.
Yleinen synteesikaavio näiden yhdisteiden valmistamiseksi esitetään kaaviossa K. Kaaviossa K ovat kaikki substituen-tit aiemmin annettujen määritysten mukaisia, ellei toisin . 30 ole mainittu.
·· · • ·· · 97388 87
Kaavio K
Vn / |=0 Jodltus ^ o Syrjäytys 5 ^C| OEt vaihe a > \ ],Et vaihe a (52) (51) R7Q^
Alkylointi I O
« "7π=° «“******? (m) ^r-(z vaihe c ^‘N vaihe d L BZ I^Bz BZ (55) (53) 15
o O
'N-^S>e. Suojau% ^-^oet vaihe c sA^' I o I o 20 H (56) 9’PhF (57) ; Kytkentä f νΛΝ".'ΐ, CH3P-(OR,·), (5) / \ 25 -^ vaihe f I 0
9-PhF
(58) 1 · • ·
Ml 97388 88
Kaavio K (jatkoa) O o
o n 0 II
"^-V^Novi, 5 ^N^SirOR2" vaihe g I o I o 9-PhF h ° (58) (59a) 10 + 0 Π is "«Y-V^Nor,·), ^>v0R’" I o H 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 (59b) 2
Bz = CH2-C6H5 3 rx ' = c^-alkyyliryhmä 4 fps. tai CF3 5 9-phF»(Of'r R;” ‘ CH>C«H'·tai c·-* 6 -alkyyliryhmä ' 7 /""-χΟ/ R7 - Et tai t-Bu 8 • « 9 • « 10
Kaavio K esittää yleisen synteesimenetelmän sellaisten kaavan I mukaisten pyrrol idiiniyhdi s teiden valmis- 11 tamiseksi, joissa R5 on vety.
12 . ,· Vaiheessa a suoritetaan sopivan rakenteen (51) mu- 13 ly kaisen etyyli-4-klooributyraatin funktionaalisen 4-kloori- 14 ryhmän vaihto, josta saadaan vastaava rakenteen (52) mu 15 kainen etyyli-3-jodibutyraatti aiemmin kaaviossa F vai- 16 heessa e kuvatulla tavalla.
97388 89
Vaiheessa b syrjäytetään sopivan rakenteen (52) mukaisen etyyli-4-jodibutyraatin funktionaalinen 4-jodi-ryhmä dibentsyyliamiinilla ja tästä saadaan vastaava rakenteen ( 53) mukainen 4-dibentsyyliaminovoihapon etyylies-5 teri.
Sopiva rakenteen (52) mukainen etyyli-4-jodibuty-raatti tuodaan esimerkiksi kosketukseen ekvivalenttisen moolimäärän kanssa bentsyyliamiinia ja ekvivalenttisen moolimäärän kanssa sopivaa emästä, kuten kaliumkarbonaatit) tia. Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketukseen toistensa kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti keskenään huoneenlämmössä 2-24 tunnin ajan. Rakenteen (53) mukainen 4-dibentsyyliaminovoihapon etyyliesteri ote-15 taan talteen reaktiovyöhykkeestä haihduttamalla liuotin.
Se voidaan puhdistaa silikageelikromatografiaa käyttäen.
Vaiheessa c alkyloidaan sopiva rakenteen (53) mukainen 4-dibentsyyliaminovoihapon etyyliesteri sopivalla rakenteen (54) mukaisella dialkyylioksylaatilla ja tästä 20 saadaan vastaava rakenteen (55) mukainen 4-dibentsyyliami-no-2-alkyylioksylyylivoihapon etyyliesteri.
Sopiva rakenteen (53) mukainen 4-dibentsyyliaminovoihapon etyyliesteri tuodaan esimerkiksi kosketukseen ekvivalenttisen moolimäärän kanssa sopivaa rakenteen (54) 25 mukaista dialkyylioksylaattia ja ekvivalenttisen moolimää- .·.* rän kanssa emästä, kuten kaliumkarbonaattia. Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketukseen toistensa kanssa sopivassa orgaanisessa liuotinseoksessa, kuten etanoli/ bentseeniseoksessa. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypil-30 lisesti keskenään lämpötila-alueella, joka on huoneenläm- • · '•j* möstä palautusjäähdytyslämpötilaan, 2-24 tunnin pituise- « · na aikana. Rakenteen (55) mukainen 4-dibentsyyliamino-2-alkyyli-oksylyylivoihapon etyyliesteri otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä tekemällä liuos happameksi ja haihdut- 97388 90 tantalla tästä liuotin. Puhdistus voidaan suorittaa silika-geelikromatografiaa käyttäen.
Vaiheessa d tehdään sopiva rakenteen (55) mukainen 4-dibentsyyliamino-2-alkyyli-oksylyylivoihaponetyylieste-5 ri rengasmaiseksi ja tästä saadaan vastaava rakenteen (56) mukainen dl-cis-pyrrolidiini-2-alkyylikarboksylaatti-3-etyylikarboksylaatti.
Sopiva rakenteen (55) mukainen 4-dibentsyyliamino-2-alkyylioksylyylivoihapon etyyliesteri tuodaan esimer-10 kiksi kosketukseen katalyyttisen määrän kanssa vedytys-katalyyttia, kuten palladiumhydroksidia. Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketukseen toistensa kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa. Reagoivia aineita ravistellaan tyypillisesti huoneenlämmössä 15 vedyn läsnäollessa 210 - 350 kPa:n paineessa 2-16 tunnin ajan. Rakenteen (56) mukainen dl-cis-pyrrolidiini-2-alkyy-likarboksylaatti-3-etyylikarboksylaatti otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä suodattamalla ja haihduttamalla liuotin. Se voidaan puhdistaa silikageelikromatografiaa käyt-20 täen.
Vaiheessa e suojataan sopiva rakenteen (56) mukainen dl-cis-pyrrolidiini-2-alkyylikarboksylaatti-3-etyyli-karboksylaatti, josta saadaan vastaava rakenteen (57) mukainen dl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli)-pyrrolidiini-2-al-25 kyylikarboksylaatti-3-etyylikarboksylaatti aiemmin kaa- . . viossa A vaiheessa b kuvatulla tavalla.
• ·
Vaiheessa f suoritetaan sopivan rakenteen (57) mukaisen dl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli)-pyrrolidiini-2- alkyylikarboksylaatti-3-etyylikarboksylaatin kytkeminen 30 sopivaan rakenteen (5) mukaiseen fosfonaattiesteriin, jos- : :* ta saadaan vastaava rakenteen (58) mukainen dl-cis-N-(9- • · · :*·* f enyylif luorenyyli) -3- [ (dialkoksifosf inyyli )asetyyli] pyr- rolidiini-2-karboksyylihapon esteri aiemmin kaaviossa A vaiheessa d kuvatulla tavalla.
• 4 « • » « 4 97388 91
Vaiheessa g suoritetaan sopivan rakenteen (58) mukaisen dl-cis-N-(9-fenyyli-fluorenyyli)-3-[(dialkoksifos-finyyli)asetyyli]pyrrolidiini-2-karboksyylihapon esterin suojauksen poisto, josta saadaan vastaava rakenteen (59a) 5 mukainen dl-cis-3-[(dialkoksifosfinyyli)asetyyli]pyrroli-diini-2-karboksyylihapon esteri ja rakenteen (59b) mukainen dl-trans-3-[(dialkoksifosfinyyli)asetyyli]pyrrolidii-ni-2-karboksyylihapon esteri aiemmin kaaviossa A vaiheessa f kuvatulla tavalla.
10 Sopiva rakenteen (59a) mukainen dl-cis-3-[(dialkok sif osfinyyli )-asetyyli] -pyrrolidiini-2-karboksyylihapon esteri ja rakenteen (59b) mukainen dl-trans-3-[(dialkoksifosf inyyli )asetyyli]pyrrolidiini-2-karboksyylihaponesteri voidaan erottaa diastereomeerisiin pareihinsa aiemmin kaa-15 viossa B esitetyllä tavalla.
Enantiomeerisesti puhdas 3(S)-[(dialkoksi-fosfinyy-li)asetyyli]pyrrolidiini-2(R)-karboksyylihapon esteri ja enantiomeerisesti puhdas 3(R)-[(dialkoksifosfinyyli)-ase-tyyli]pyrrolidiini-2(S)-karboksyylihapon esteri voidaan 20 vaihtoehtoisesti valmistaa kaaviossa K esitetyllä tavalla suorittamalla sopivalle rakenteen (59a) mukaiselle dl-cis-3- [ (dialkoksifosf inyyli )-asetyyli] pyrrolidiini-2-karbok-syylihapon esterille ja rakenteen (59b) mukaiselle dl-trans-3- [(dialkoksifosfinyyli)-asetyyli]pyrrolidiini-2-25 karboksyylihapon esterille entsymaattinen hydrolyysi aiem- ,V niin kaaviossa D vaiheessa c ja kaavion E vaihtoehtoisessa » i vaiheessa d kuvatulla tavalla.
Enantiomeerisesti puhdas 3(S)-[(dialkoksi-fosfinyyli )asetyyli]pyrrolidiini-2(R)-karboksyylihapon esteri ja 30 enantiomeerisesti puhdas 3(R)-[(dialkoksifosfinyyli)ase-tyyli] pyrrolidiini-2( S)-karboksyylihapon esteri voidaan • · * ·.· lisäksi valmistaa kaaviossa K esitetyllä tavalla suoritta- • · maila sopivalle rakenteen (59a) mukaiselle dl-cis-3-[(dialkoksif osfinyyli )-asetyyli]pyrrolidiini-2-karboksyyliha-35 pon esterille entsymaattinen hydrolyysi aiemmin kaaviossa 4 97388 92 D vaiheessa c ja kaavion E vaihtoehtoisessa vaiheessa d kuvatulla tavalla.
Enantiomeerisesti puhdas 3(S)-[(dialkoksi-fosfinyy-li)-asetyyli]pyrrolidiini-2(S)-karboksyylihapon esteri ja 5 enantiomeerisesti puhdas 3(R)—[(dialkoksi-fosfinyyli)ase-tyyli] -pyrrolidiini-2(R)-karboksyylihapon esteri voidaan samoin valmistaa kaaviossa K esitetyllä tavalla suorittamalla sopivalle rakenteen (59b) mukaiselle dl-trans-3-[ (dialkoksifosfinyyli )asetyyli]pyrrolidiini-2-karboksyyli-10 hapon esterille entsymaattinen hydrolyysi aiemmin kaaviossa D vaiheessa c ja kaavion E vaihtoehtoisessa vaiheessa d kuvatulla tavalla. Sopiva kaavan I mukainen, 3-[(dialkoksifosfinyyli )asetyyli]pyrrolidiini-2-karboksyylihapon esteri, joka on kuvattu kaaviossa K, voidaan lisäksi varus-15 taa funktionaalisilla ryhmillä aiemmin kaaviossa A vaiheissa gx-i kuvatulla tavalla.
Sopivat kaavan I mukaiset, 3-[(funktionalisoitu fosf inyyli )asetyyli] -pyrrolidiini-2-karboksyylihappo johdannaiset, jotka on valmistettu kaaviossa K kuvatulla ta-20 valla, voidaan myös lisäksi varustaa funktionaalisilla ryhmillä vastaaviksi kaavan I mukaisiksi 3-[l-imino-2-fos-f onoetyyli ] pyrrolidiini - 2 -karboksyy 1 ihappo j ohdannaisiksi aiemmin kaaviossa C vaiheessa a kuvatulla tavalla.
Alan ammattimies kykenee helposti hankkimaan käyt- 25 töönsä kaaviossa K käytettäväksi tarkoitetut lähtöaineet.
.. Seuraavat esimerkit esittävät kaaviossa K kuvattu- • « • 1 jen synteesien mukaisia tyypillisiä synteesejä. Näiden esimerkkien on ymmärrettävä olevan vain kuvaavia, eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa millään tavoin tämän 30 keksinnön suojapiiriä.
• · * « • 1 · i · « • m • · • t f · • » 9 » « 1 « · t 97388 93
Esimerkki 15 d,l-cis-3-(fosfonoasetyyli]-pyrrolidiini-4-me-tyyli-2-karboksyylihappo ja dl-trans-3-(fosfono-a setyy1i]pyrroiidiini-4-metyyli-2-karboksyy1ihappo 5
O
1 I/™ H,C^ Xj<m H’cvV^ N)H ^ CV" VV"
i° i ° ,, . H
d,l-cis d,l-trans
Vaihe a: Etyyli-4-jodi-3-metyylibutyraatti
Sekoitetaan keskenään etyyli-4-kloori-3-metyyli-15 butyraatti (80 g), asetoni (400 ml) ja natriumjodidi (100 g). Seosta palautusjäähdytetään 8 tunnin ajan, jäähdytetään ja siihen lisätään metyleenikloridi (400 ml).
Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan jäännökseksi. Par-titioidaan jäännös metyleenikloridin (200 ml) ja veden 20 (200 ml) kesken. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan öljyksi. Puhdistetaan tislauksella, j osta saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Vaihe b: 4-dibentsyyliamino-3-metyylivoihapon etyy-liesteri 25 Sekoitetaan etyyli-4-jodi-3-metyylibutyraatti < (4,61 g, 0,18 mol), dibentsyyliamiini (35,5 g, 0,18 mol), * · V kaliumkarbonaatti (24,9 g, 0,18 mol) ja etanoli (114 ml, kuivattu 4A-molekyylisuodattimien päällä). Seosta palautus jäähdytetään 24 tuntia, jonka jälkeen sitä sekoite-30 taan huoneenlämmössä 48 tuntia. Lisätään metyleenikloridi • ;* (100 ml) ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan jäännökseksi ··« .·;· ja tämä puhdistetaan silikageelikromatografiaa käyttäen, josta saadaan otsikon mukainen yhdiste.
I I
• · ' » « · I · 97388 94
Vaihe c: 4-dibentsyyliamino-3-metyyli-2-tert-butyy-lioksylyylivoihapon etyyliesteri
Sekoitetaan keskenään 4-dibentsyyliamino-3-metyy-livoihapon etyyliesteri (20,5 g, 63 mmol), tert-butyyli-5 metyylioksylaatti (10 g, 63 mmol), kaliumkarbonaatti (9,3 g), etanoli (5 ml) ja bentseeni (150 ml). Seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämmössä typpiatmosfäärissä. Tähän lisätään etanoli (10 ml) ja sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan. Reaktio lopetetaan etikkahapolla, jota lisätään si-10 ten, että tumma väri kirkastuu vaalean keltaiseksi, seos suodatetaan celiten läpi ja suodos haihdutetaan öljyksi. Tämä puhdistetaan silikageelikromatografialla, josta saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Vaihe d: d,l-cis-pyrrolidiini-4-metyyli-2-tert-15 butyyli-karboksylaatti-3-etyylikarboksylaatti
Sekoitetaan 4-dibentsyyliamino-3-metyyli-2-tert-butyylioksylyylivoihapon etyyliesteri (10 g), hiilen pinnalle valmistettu 20-%:inen palladiumhydroksidi (1 g) ja etanoli. Seos viedään Pear-vedytyslaitteeseen ja vedyte-20 tään 210 kPa:n paineessa 3 tuntia. Seos suodatetaan ja haihdutetaan öljyksi. Tuote puhdistetaan silikageelikroma- V, tografialla, josta saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Vaihe e: dl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli)pyrrolidii-ni-4-metyyli-2-tert-butyylikarboksylaatti-3-etyylikarbok-25 sylaatti ,·.· Sekoitetaan keskenään dl-cis-pyrrolidiini-4-metyy- f · li-2-tert-butyylikarboksylaatti-3-etyylikarboksylaatti (5 g), 9-fenyylifluorenyylibromidi (8,39 g, 26 mmol), lyijyni traatti (3,9 g, 24 mmol), di-isopropyylietyyliamiini 30 (5 ml, 28 mmol) ja asetonitriili (100 ml). Seosta sekoite- • « *··. taan huoneenlämmössä 4 tuntia ja siihen lisätään metylee- ··· *.* nikloridia (200 ml). Seos suodatetaan silikageelin läpi ja i Ψ . suodos haihdutetaan öljyksi. Tuote puhdistetaan silikagee- ( i · ,··’ likromatografialla, josta saadaan otsikon mukainen yhdis- ·’· 35 te.
« t t * 97388 95
Vaihe f: dl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli-3-[(dietok-si - f osf inyyli) asetyyli ] pyrrol idi ini - 4-metyy 1 i - 2-karboksyy-lihapon tert-butyyliesteri
Dietyylimetyylifosfonaatti (9,25 g, 60 mmol) liuo-5 tetaan vedettömään tetrahydrof uraani in (50 ml), seos jäähdytetään -78 eC:seen ja se viedään typpiatmosfääriin. Seokseen lisätään n-butyylilitiumia (37,5 ml heksaaniin valmistettua 1,6 M liuosta, 60 mmol) ja sitä sekoitetaan 1/2 tunnin ajan. Tähän lisätään tetrahydrofuraaniin 10 (50 ml) valmistettu dl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli)pyrro- lidiini-4-metyyli-2-tert-butyylikarboksylaatti-3-etyyli-karboksylaatin (10,2 g, 20 mmol) liuos ja sekoitetaan -78 °C:ssa 1 tunnin ajan. Reaktio lopetetaan etikkahapolla ja seos kaadetaan kylläiseen natriumkloridiin (100 ml).
15 Seos uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) ja kuivataan. Tuote puhdistetaan silikageelikromatografiällä, josta saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Vaihe g: dl-cis-3-(fosfonoasetyyli]pyrrolidiini-4-metyy1i-2-karboksyy1ihappo ja dl-trans-3-(fosfonoasetyy-. . 20 li]pyrrolidiini-4-metyyli-2-karboksyylihappo
Sekoitetaandl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli)-3-[(di-etoksi-f osf inyyli )asetyyli] pyrrolidiini-4-metyyli-2-kar-boksyylihapon tert-butyyliesteri (3 g) trifluorietikkahap-poon (30 ml) ja veteen (1 ml). Tähän ohjataan typpivirta 25 siten, että muodostuu jäännös, jäännös otetaan talteen : : : veteen (120 ml) ja pestään etyyliasetaatilla (75 ml). Ve sipitoinen faasi kylmäkuivataan, josta saadaan keltainen öljy. Keltainen öljy liuotetaan asetonitriiliin (20 ml) ja metyleenikloridiin (20 ml). Seokseen lisätään trimetyyli-. 30 silyylijodidia (3,5 ml, 24 mmol) ja sitä sekoitetaan 5 IV. tuntia. Seos kaadetaan veteen (250 ml) ja pestään toluee- *.. nilla (3 x 250 ml). Vesipitoinen faasi kylmäkuivataan, josta saadaan tulokseksi kiinteä jäännös. Kiinteä jäännös otetaan talteen metanoliin (10 ml) ja isopropanoliin 35 (5 ml). Seokseen lisätään propyleenioksidia (2 ml) ja sitä 97388 96 sekoitetaan 1 tunnin ajan. Saatu liuos suodatetaan ja kuivataan ja tästä saadaan otsikon mukaiset yhdisteet. Nämä erotetaan korkean suorituskyvyn nestekromatografialla P/10 SAX M/20-24 (Whatman) -pylväässä käyttäen 0,025 M hydro-5 kloorihappo/asetonitriiliseosta, josta otsikon mukaiset yhdisteet saadaan talteen erillisinä.
Esimerkki 16 d, l-cis-3- (fosfonoasetyyli] pyrrol idiini-2-karbok-syylihappo ja d,l-trans-3-(fosfonoasetyyli]pyrroli-10 diini-2-karboksyylihappo _ o O O π qu
JUc0H ,-^K
, OU
H ° . " d,l~cis d,l-trans
Vaihe a: Etyyli-4-jodibutyraatti 20 Sekoitetaan keskenään etyyli-4-klooributyraatti (80 g), asetoni (400 ml) ja natriumjodidi (100 g). Seosta palautusjäähdytetään 8 tunnin ajan, jäähdytetään ja lisätään metyleenikloridi (400 ml). Suodatetaan j a suodos haihdutetaan jäännökseksi. Jäännös partitioidaan metylee-25 nikloridin (200 ml) ja veden (200 ml) kesken. Orgaaninen ' ; : : faasi erotetaan, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan öljyksi.
Tämä puhdistetaan tislauksella, josta saadaan otsikon mukainen yhdiste (89 g), kp. 64 *C 67 Pa:n paineessa.
Vaihe b: 4-dibentsyyliaminovoihapon etyyliesteri 30 Etyyli-4-Jodibutyraatti (43,5 g, 0,18 mol), dibent- '** syyliamiini (35,5 g, 0,18 mol), kaliumkarbonaatti (24,9 g, « 0,18 mol) ja etanoli (114 ml kuivattu 4A-molekyylisuoda-tinten päällä) sekoitetaan keskenään. Seosta palautusjääh-dytetään 24 tunnin ajan, jonka jälkeen sitä sekoitetaan 35 huoneenlämmössä 48 tuntia. Seokseen lisätään metyleeniklo- « « 97388 97 ridi (100 ml) ja se suodatetaan. Suodos haihdutetaan jäännökseksi ja puhdistetaan slllkageellkromatograflalla (me-tyleenikloridi), josta saadaan otsikon mukainen yhdiste (47 g).
5 XH NMR (90 MHz, CDCl3) miljoonasosia 3,95 (q, 2), 4,35 (s, 4), 2,40 (t, 2), 2,25 (t, 2), 1,75 (q, 2), 1,1 (t, 3).
Vaihe c: 4-dibentsyyliamino-2-tert-butyylioksylyy-livoihapon etyyliesteri 4-dibentsyyliaminovoihapon etyyliesteri (19,5 g, 10 63 mmol), tert-butyylimetyylioksylaatti (10 g, 63 mmol), kaliumkarbonaatti (9,3 g), etanoli (5 ml) ja bentseeni (150 ml) sekoitetaan keskenään. Seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämmössä typpiatmosfäärissä. Siihen lisätään etanoli (10 ml) ja sekoitetaan vielä tunnin ajan. Reaktio lope-15 tetaan etikkahapolla, jota lisätään siten, että tumma väri kirkastuu vaalean keltaiseksi, seos suodatetaan celiten läpi ja suodos haihdutetaan öljyksi. Tämä puhdistetaan silikageelikromatografiällä (etyyliasetaatti/heksaani- seos), josta saadaan otsikon mukainen yhdiste.
20 Vaihe d: dl-cis-pyrrolidiini-2-tert-butyylikarbok- sylaatti-3-etyylikarboksylaatti 4-dibentsyyliamino-2-tert-butyylioksylyylivoihapon etyyliesteri (10 g), hiilien pinnalle valmistettu 20-pro-senttinen palladiumhydroksidi (1 g) ja etanoli sekoitetaan 25 keskenään. Seos viedään Pear-vedytyslaitteeseen ja vedyte-: : : tään 210 kPa:n paineessa 3 tunnin ajan. Seos suodatetaan ja haihdutetaan öljyksi. Tämä puhdistetaan silikageelikromatograf iällä (suhteessa 90:10 valmistettu etyyliasetaat-ti/heksaaniseos), josta saadaan otsikon mukainen yhdiste . ,·. 30 (5,2 g).
II! Vaihe e: dl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli)pyrrolidii- • · ni-2-tert-butyy1ikarboksylaatti-3-etyy1ikarboksy1aatti dl-cis-pyrrolidiini-2-tert-butyylikarboksylaatti-3-etyylikarboksylaatti (5 g), 9-fenyylifluorenyyli bromidi 35 (8,39 g, 26 mmol), lyijynitraatti (3,9 g, 24 mmol), di- 97388 98 isopropyylietyyliamiini (5 ml, 28 mmol) ja asetonitriili (100 ml) sekoitetaan keskenään. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 4 tunnin ajan ja siihen lisätään metyleeni-kloridi (200 ml). Seos suodatetaan silikageelin läpi ja 5 suodos haihdutetaan öljyksi. Tämä puhdistetaan silikagee- likromatografiaa käyttäen (70-%:inen etyyliasetaatti/hek-saaniseos), josta saadaan otsikon mukainen yhdiste (9,5 g).
Vaihe f: d,l-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli)-3-[(di-10 etoksifosfinyyli)asetyyli]pyrrolidiini-2-karboksyylihapon tert-butyyliesteri
Dietyylimetyylifosfonaatti (9,25 g, 60 mmol) liuotetaan vedettömään tetrahydrofuraaniin (50 ml), liuos jäähdytetään -78 °C:seen ja se viedään typpiatmosfääriin.
15 Liuokseen lisätään n-butyylilitiumia (37,5 ml heksaaniin valmistettua 1,6 M liuosta, 60 mmol) ja seosta sekoitetaan 1/2 tunnin ajan. Seokseen lisätään tetrahydrofuraaniin (50 ml) valmistettu dl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli)pyrro-lidiini-2-tert-butyylikarboksylaatti-3-etyylikarboksylaa-' 20 tin (9,5 g, 20 mmol) liuos ja tätä sekoitetaan -78 eC:ssa 1 tunnin ajan. Reaktio lopetetaan etikkahapolla ja seos kaadetaan kylläiseen natriumkloridiin (100 ml). Seos uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) ja se kuivataan. Suoritetaan puhdistus silikageelikromatografiällä (suhteessa 25 70:30 valmistettu etyyliasetaatti/heksaaniseos), josta saadaan otsikon mukainen yhdiste (3,2 g).
*H NMR (300 MHz, CDC13) miljoonasosia 7,2 - 7,75 (m, 13), 4,05 (m, 4), 3,64 (d, 1), 3,32 (t, 1), 3,15 (m, 2), 2,92 (kaksois-d, 1), 2,79 (m, 1), 2,35 ( m, 1), 1,8 (m, 1), : :* 30 1,29 (s, 9), 1,22 (m, 6).
• · · ;*!’ Vaihe g: dl-cis-3-(fosfonoasetyyli]pyrrolidiini-2- *.· karboksyylihappo ja dl-trans-3-(fosfonoasetyyli]pyrroli- * * diini-2-karboksyylihappo dl-cis-N-( 9-fenyylifluorenyyli)-3- [ (dietoksi-fos-35 finyyli)-asetyyli]pyrrolidiini-2-karboksyylihapon tert- 97388 99 butyyliesteri (3 g) sekoitetaan trifluorietikkahappoon (30 ml) ja veteen (1 ml). Seoksen pintaan ohjataan typpi-virta siten, että muodostuu jäännös, jäännös otetaan talteen veteen (120 ml) ja se pestään etyyliasetaatilla 5 (75 ml). Vesipitoinen faasi kylmäkuivataan ja tästä on tuloksena keltainen öljy. Keltainen öljy liuotetaan aseto-nitriiliin (20 ml) ja metyleenikloridiin (20 ml). Seokseen lisätään trimetyylisilyylijodidia (3,5 ml, 24 mmol) ja sitä sekoitetaan 5 tunnin ajan. Seos kaadetaan veteen 10 (250 ml) ja se pestään tolueenilla (3 x 250 ml). Vesipi toinen faasi kylmäkuivataan, josta saadaan tulokseksi kiinteä jäännös. Kiinteä jäännös otetaan talteen metano-liin (10 ml) ja isopropanoliin (5 ml). Lisätään propylee-nioksidia (2 ml) ja sekoitetaan 1 tunnin ajan. Suodatuksen 15 ja kuivauksen jälkeen saadaan otsikon mukaiset yhdisteet (1,0 g). Nämä erotetaan korkean suorituskyvyn nestekroma-tografiällä käyttäen P/10 SAX M/20-24 (Whatman) -pylvästä ja 0,025 M hydrokloorihappo/asetonitriiliseosta, josta saadaan otsikon mukaiset yhdisteet erillisinä siten, että . . 20 trans-muoto eluoituu ensin.
trans *H NMR (300 MHz, D20) miljoonasosia 4,8 (d, 1), 3,95 (m, 1), 3,55 (m, 1), 3,2 - 3,5 (m, 3), 2,51 (m, 1), 2,28 (m, 1).
cis XH NMR (300 MHz, D20) miljoonasosia 4,59 (d, 1), 4,19 25 (m, 1), 3,51 (m, 1), 3,2 - 3,5 (m, 3), 2,49 (m, 1), 2,41 (m, 1).
Sellaisen kaavan I mukaiset pyrrolidiiniyhdisteet, jossa Rs on lineaarinen C1.4-alkyyli- tai alkyylifenyyli- ryhmä, voidaan valmistaa alan ammattimiehen tuntemilla ja . 30 arvostamilla menetelmillä ja toimenpiteillä. Yleinen syn- ”1 teesikaavio näiden yhdisteiden valmistamiseksi esitetään • · . kaaviossa L. Kaaviossa L ovat kaikki substituentit aiemmin annettujen määritysten mukaisia, ellei toisin ole mainittu.
97388 100
Kaavio i, *»' o 5 ^A,^, aiityi°in“ "‘Y \ ^°° 9-PhF ° vaihe a ^7) 9-PhF ° (60) 10 Kytkentä
0 o i A O
1 V X Ä '1 CHjNOR,·), (S) \-y^P\W|1 )j Suojauksen —. / \ poisto , c vaihe b 15 N ίΓ vaihe c
I O 9-PhF
(61)
V$Al ^ XxX
/ X Non,·), Nor,')· i O (T '\( H I o
H
(62j>) (62b) 25 Ri' = Cx_4-alkyyli- tai : : CF3-ryhmä n «u. _ R*” “ CH2C‘Hs tal Ci-< 9 PhF -alkyyliryhmä ^ R5' » lineaarinen Cx_4 2q -alkyyli- tai alkyyll- ; fenyyliryhmä ·· ♦ • ·· • « *. , Kaavio L esittää yleisen synteesimenetelmän sel laisten kaavan I mukaisten pyrrolidiiniyhdisteiden valmistamiseksi, joissa R5 on lineaarinen Cx_4-alkyyli- tai alkyy-35 lifenyyliryhmä.
97388 101
Vaiheessa a suoritetaan sopivan rakenteen (57) mukaisen dl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli)-pyrrolidiini-2-al-kyylikarboksylaatti-3-etyylikarboksylaatin alkylointi sopivalla kaavan R5'-Hal mukaisella alkyloivalla aineella, 5 josta saadaan vastaava rakenteen (60) mukainen dl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli)pyrrolidiini-2-alkyylikarboksylaat-ti-3-alkyy1i-3-etyy1ikarboksylaatti.
Sopiva rakenteen (57) mukainen dl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli )-pyrrolidiini-2-alkyylikarboksylaatti-3-etyy-10 likarboksylaatti tuodaan esimerkiksi kosketukseen ekviva-lenttisen moolimäärän kanssa sopivaa ei-nukleofiilistä emästä, kuten litiumdi-isopropyyliamidia. Reagoivat aineet tuodaan tyypillisesti kosketukseen toistensa kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanis-15 sa. Reagoivat aineet sekoitetaan tyypillisesti keskenään 2-24 tunnin ajan ja lämpötila-alueella, joka on -78 -0 °C. Rakenteen (60) mukainen dl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli )pyrrolidiini-2-alkyylikarboksylaatti-3-alkyyli-3-etyylikarboksylaatti otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä 20 lopettamalla reaktio matalassa lämpötilassa kaatamalla se sopivaan kaavan R5'-Hai mukaiseen alkyloivaan aineeseen, jonka jälkeen tuote uutetaan tällä alalla tunnetuilla menetelmillä. Se voidaan puhdistaa silikageelikromatografiaa käyttäen.
25 Vaiheessa b kytketään sopiva rakenteen (60) mukai- nen dl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli)-pyrrolidiini-2-alkyy-likarboksylaatti-3-alkyyli-3-etyylikarboksylaattisopivaan rakenteen (5) mukaiseen fosfonaattiesteriin, josta saadaan vastaava rakenteen (61) mukainen dl-cis-N-(9-fenyylifluo- . .· 30 renyyli)-3-[(dialkoksifosfinyyli)asetyyli]pyrrolidiini-3- • · alkyyli-2-karboksyylihapon esteri aiemmin kaaviossa A vai- • · . heessa d kuvatulla tavalla.
Vaiheessa c suoritetaan sopivan rakenteen (61) mu-kaisendl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli)-3-[(dialkoksifosfi-35 nyyli )asetyyli]pyrrolidiini-3-alkyyli-2-karboksyylihapon • 97388 102 esterin suokauksen poisto, josta saadaan vastaava rakenteen (62a) mukainen dl-cis-3-[(dialkoksifosfinyyli)asetyy-li]pyrrolidiini-3-alkyyli-2-karboksyylihapon esteri ja rakenteen (62b) mukainen dl-trans-3-[(dialkoksifosfinyy-5 li)asetyyli]pyrrolidiini-3-alkyyli-2-karboksyylihapon es teri aiemmin kaaviossa A vaiheessa f kuvatulla tavalla.
Sopiva rakenteen (62a) mukainen dl-cis-3-[(dialkoksifosfinyyli )-asetyyli] pyrrolidiini-3-alkyyli-2-karboksyy-lihapon esteri ja rakenteen (62b) mukainen dl-trans-3-10 [ (dialkoksifosfinyyli )asetyyli]pyrrolidiini-3-alkyyli-2- karboksyylihapon esteri voidaan erottaa diastereomeerisiin pareihinsa aiemmin kaaviossa B esitetyllä tavalla.
Enantiomeerisesti puhdas 3(S)-[(dialkoksi-fosfinyy-li) -asetyyli]pyrrolidiini-3-alkyyli-2(R)-karboksyylihapon 15 esteri ja enantiomeerisesti puhdas 3(R)-[(dialkoksifosfi nyyli ) -asetyyli] pyrrolidiini-3-alkyyli-2( S) -karboksyyliha-pon esteri voidaan lisäksi valmistaa kaaviossa K esitetyllä tavalla suorittamalla sopivalle rakenteen (62a) mukaiselle dl-cis-3-[(dialkoksifosfinyyli)asetyyli]pyrrolidii-20 ni-3-alkyyli-2-karboksyylihapon esterille entsymaattinen hydrolyysi aiemmin kaaviossa D vaiheessa c ja kaavion E vaihtoehtoisessa vaiheessa d kuvatulla tavalla.
Enantiomeerisesti puhdas 3(S)-[(dialkoksi-fosfinyy-li ) asetyyli ]pyrrolidiini-3-alkyyli-2 (S )-karboksyylihapon 25 esteri ja enantiomeerisesti puhdas 3(R)-[(dialkoksi-fosfi- nyyli )-asetyyli)pyrrolidiini-3-alkyyli-2(R)-karboksyyliha-pon esteri voidaan samoin valmistaa kaaviossa K esitetyllä tavalla suorittamalla sopivalle rakenteen (62b) mukaiselle dl-trans-3-[(dialkoksifosfinyyli)asetyylijpyrrolidiini-3-30 alkyyli-2-karboksyylihapon esterille entsymaattinen hydro- • ♦ IV. lyysi aiemmin kaaviossa D vaiheessa c ja kaavion E vaihto- • · *. . ehtoisessa vaiheessa d kuvatulla tavalla.
Sopiva kaavan I mukainen 3-[(dialkoksifosfinyyli)-asetyyli]pyrrolidiini-2-karboksyylihapon esteri, joka on V 35 kuvattu kaaviossa K, voidaan lisäksi varustaa funktionsa- • • · 97388 103 lisillä ryhmillä aiemmin kaaviossa A vaiheissa gx-i kuvatulla tavalla.
Sopiva rakenteen (62a) mukainen dl-cis-3-[(dialkok-sifosfinyyli )-asetyyli]pyrrolidiini-3-alkyyli-2-karboksyy-5 lihapon esteri ja rakenteen (62b) mukainen dl-trans-3-[ (dialkoksifosfinyyli )asetyyli]pyrrolidiini-3-alkyyli-2-karboksyylihapon esteri voidaan lisäksi varustaa funktionaalisilla ryhmillä aiemmin kaaviossa A vaiheissa gt-i kuvatulla tavalla.
10 Sopivat kaavan I mukaiset 3-[(funktionalisoitu fos- f inyyli) ase tyyli] -pyrrolidiini-3-alkyyli-2-karboksyylihap-pojohdannaiset, jotka on valmistettu kaaviossa L kuvatulla tavalla, voidaan myös lisäksi varustaa funktionaalisilla ryhmillä vastaaviksi kaavan I mukaisiksi 3-[l-imino-2-fos- 15 fono-etyyli]pyrrolidiini-3-alkyyli-2-karboksyylihappojoh-dannaisiksi aiemmin kaaviossa C vaiheessa a kuvatulla tavalla.
Alan ammattimies kykenee helposti hankkimaan käyttöönsä kaaviossa L käytettäväksi tarkoitetut lähtöaineet.
20 Seuraavat esimerkit esittävät kaaviossa L kuvattu- « jen synteesien mukaisia tyypillisiä synteesejä. Näiden esimerkkien on ymmärrettävä olevan vain kuvaavia, eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa millään tavoin tämän keksinnön suojapiiriä.
25 Esimerkki 17 ' . . d,l-cis-3-(fosfonoasetyyli]pyrrolidiini-3-metyyli- 2-karboksyylihappo ja dl-trans-3-(fosfonoasetyyli]-pyrrolidiini-3-metyyli-2-karboksyy1ihappo ;i 30 r^Jc 0v°H VV"
I o H
35 d,l-cis d,l-trans 97388 104
Vaihe a: dl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli)pyrrolidii-ni-2-tert-butyylikarboksylaatti-3-metyyli-3-etyylikarbok-sylaatti
Di-isopropyyliamiini (0,6 ml, 4,3 mmol) liuote-5 taan tetrahydrofuraaniin (10 ml) ja liuos jäähdytetään 0 °C:seen. Siihen lisätään pisaroittain n-butyylilitiumia (2,7 ml 1,6 M liuosta, 4,3 mmol). Seosta sekoitetaan 1/2 tunnin ajan, jäähdytetään -78 eC:seen ja siihen lisätään pisaroittain tetrahydrofuraaniin (10 ml) valmistettu dl-10 cis-N-( 9-fenyylifluorenyyli )pyrrolidiini-2-tert-butyyli-karboksylaatti-3-etyylikarboksylaatin (795 mg, 1,6 mmol) liuos. Sekoitetaan 1 tunnin ajan -78 eC:ssa ja sitten 3 tunnin ajan -30 °C:ssa. Seos siirretään nopeasti vedellä kuumennetun yhdysputken kautta -78 °C:ssa olevaan, tetra-15 hydrofuraaniin (10 ml) valmistettuun jodimetaanin (426 mg, 3 mmol) liuokseen. Tämän annetaan lämmetä huoneenlämpöön yön yli. Seokseen lisätään etyyliasetaattia ja se pestään suolavedellä. Seos haihdutetaan jäännökseksi ja puhdistetaan silikageelikromatografialla, josta saadaan otsikon 20 mukainen yhdiste.
Vaihe b: dl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli)-3-[(di- etoksi-fosfinyyli)asetyyli]pyrrolidiini-3-metyyli-2-kar-boksyylihapon tert-butyyliesteri
Dietyylimetyylifosfonaatti (9,25 g, 60 mmol) liuo- 25 tetaan vedettömään tetrahydrofuraaniin (50 ml), liuos ί.ί jäähdytetään -78 eC:seen ja se viedään typpiatmosfääriin.
Seokseen lisätään n-butyylilitiumia (37,5 ml heksaaniin valmistettua 1,6 M liuosta, 60 mmol) ja sitä sekoitetaan 1/2 tunnin ajan. Seokseen lisätään tetrahydrofuraaniin . .« 30 (50 ml) valmistettu dl-cis-N-(9-fenyylifluorenyyli)pyrro- • € lidiini-3-metyyli-2-tert-butyylikarboksylaatti-3-etyyli- • 9 *.. karboksylaatin (10,2 g, 20 mmol) liuos ja sitä sekoitetaan -78 eC:ssa 1 tunnin ajan. Reaktio lopetetaan etikkahapolla ja seos kaadetaan kylläiseen natriumkloridiin (100 ml).
35 Seos uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) ja kuivataan.
• * » · 97388 105
Saatu liuos puhdistetaan silikageelikromatografiällä (suhteessa 70:30 valmistettu etyyliasetaatti/heksaaniseos), josta saadaan otsikon mukainen yhdiste.
Vaihe c: dl-cis-3-(fosfonoasetyyli)pyrrolidiini-3-5 metyyli-2-karboksyylihappo ja dl-trans-3-(fosfonoasetyyli) pyrrolidiini-2-karboksyylihappo dl-cis-N- (9-fenyylif luorenyyli) -3- [ (dietoksi-fos-finyyli)-asetyyli]pyrrolidiini-3-metyyli-2-karboksyyliha-pon tert-butyyliesteri (3 g) sekoitetaan trifluorietikka-10 happoon (30 ml) ja veteen (1 ml). Seoksen pintaan johdetaan typpivirta siten, että muodostuu jäännös, jäännös otetaan talteen veteen (120 ml) ja pestään etyyliasetaatilla (75 ml). Vesipitoinen faasi kylmäkuivataan, josta saadaan keltainen öljy. Keltainen öljy liuotetaan ase-15 tonitriiliin (20 ml) ja metyleenikloridiin (20 ml). Liuokseen lisätään trimetyylisilyylijodidia (3,5 ml, 24 mmol) ja sitä sekoitetaan 5 tuntia. Seos kaadetaan veteen (250 ml) ja se pestään tolueenilla (3 x 250 ml). Vesipitoinen faasi kylmäkuivataan, josta saadaan tulokseksi 20 kiinteä jäännös. Kiinteä jäännös otetaan talteen metano-liin (10 ml) ja isopropanoliin (5 ml). Lisätään propylee-nioksidia (2 ml) ja sekoitetaan 1 tunnin ajan. Suodatuksen ja kuivauksen jälkeen saadaan otsikon mukaiset yhdisteet (1,0 g). Nämä erotetaan korkean suorituskyvyn nestekroma-25 tografiällä käyttäen P/10 SAX M/20-24 (Whatman) -pylvästä ;*;* ja 0,025 M hydrokloorihappo/asetonitriiliseosta, josta otsikon mukaiset yhdisteet saadaan talteen erillisinä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat eksitatoristen aminohappojen antagonisteja. Niillä on antagonistinen vai-30 kutus eksitatoristen aminohappojen NMDA-reseptorikomplek- • < .'** siin kohdistuvia vaikutuksia vastaan. Ne sitoutuvat ensi- • · *·] t sijaisesti NMDA-reseptorikompleksin pinnalla sijaitsevaan glutamaatin sitoutumiskohtaan. Ne ovat käyttökelpoisia useiden sairaustilojen hoidossa.
97388 106 Näillä yhdisteillä esiintyy kouristuksia lievittäviä ominaisuuksia ja ne ovat käyttökelpoisia epilepsian hoidossa. Ne ovat käyttökelpoisia suurten kohtausten, pienten kohtausten, psykomotoristen kohtausten ja autono-5 misen järjestelmän kohtausten hoidossa. Yksi menetelmä niiden epilepsiaa torjuvien ominaisuuksien osoittamiseksi on käyttää näiden yhdisteiden kykyä inhiboida audiogeeni-siä kouristuksia DBA/2-hiirissä. Tämä testi voidaan suorittaa seuraavasti.
10 Tyypillisesti yhdelle 6-8 urospuolisesta audio- geenisille ärsykkeille herkistä DBA/2J-hiirestä muodostuvalle ryhmälle annetaan noin 0,01 - noin 100 pg testattavaa yhdistettä. Testattava yhdiste annetaan kallonsisäi-sesti sivuaivokammioon. Toiselle hiirten ryhmälle annetaan 15 yhtä suuri tilavuus fysiologista suolaliuoskontrollia samaa annostelutietä käyttäen. Viisi minuuttia myöhemmin hiiret asetetaan yksittäin lasiastioihin ja ne altistetaan 110 desibelin ääniärsykkeelle 30 sekunnin ajan. Kutakin hiirtä tarkkaillaan äänialtistuksen aikana kohtausaktiivi-20 suuksien merkkien esiintymisen suhteen. Kontrolliryhmällä tulee olemaan tilastollisesti suurempi kohtausten määrä kuin ryhmällä, joka on saanut testattavaa yhdistettä.
Toinen näiden yhdisteiden epilepsiaa lievittävien ominaisuuksien osoittamismenetelmä on käyttää niiden kykyä 25 inhiboida kinoliinihapon antamisesta aiheutuvia kohtauk- • ä •'#ί siä. Tämä testi voidaan suorittaa seuraavasti.
Yhdelle ryhmälle, joka sisältää kymmenen hiirtä, annostellaan aivokammionsisäisesti 0,01 - 100 pg testattavaa yhdistettä, joka on valmistettu 5 mikrolitran tilavuu- , ,· 30 teen fysiologista suolaliuosta. Toiselle kontrollina toi- « · ’j.’ mivalle ryhmälle, jossa on sama määrä hiiriä, annetaan # · , yhtä suuri tilavuus fysiologista suolaliuosta kontrollik si. Noin 5 minuuttia myöhemmin molemmille ryhmille annostellaan aivokammionsisäisesti 7,7 mikrogrammaa kinoliini-35 happoa, joka on valmistettu 5 mikrolitran tilavuuteen fy- 97388 107 siologista suolaliuosta. Eläimiä tarkkaillaan tämän jälkeen 15 minuutin ajan nykivien kohtausten merkkien suhteen. Kontrolliryhmällä tulee olemaan tilastollisesti suurempi nykivien kohtausten esiintymistiheys kuin testiryh-5 mällä.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia minimoitaessa tai ehkäistäessä keskushermoston sisältämien hermokudosten kärsimää vauriota, joka syntyy näiden joutuessa alttiiksi joko iskeemisille, hypoksisille tai hypo-10 glykeemisille olosuhteille. Edustaviin esimerkkeihin näis tä iskeemisistä, hypoksisista tai hypoglykeemisistä olosuhteista kuuluvat halvaukset tai aivojen verisuoniin vaikuttavat onnettomuudet, hiilimonoksidimyrkytys, hyperinsu-linemia, sydänpysähdys, hukkumiset, fyysinen vamma, tukeh-15 tuminen ja vastasyntyneen anoksinen vaurio. Näitä yhdis teitä tulisi antaa potilaalle 24 tunnin kuluessa hypoksi-sesta, iskeemisestä tai hypoglykeemisestä tilasta, jotta nämä yhdisteet minimoisivat tehokkaasti potilaalle syntyvän keskushermostovaurion.
20 Nämä yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia hermojär jestelmän rappeutumistautien, kuten Huntingtonin taudin, Alzheimerin taudin, vanhuuden dementian, glutaarihapon esiintymisen veressä, joka on tyyppiä I, useiden aivoverisuonitukosten aiheuttaman dementian, Parkinsonin taudin ja 25 kontrolloimattomiin kohtauksiin liittyvän hermovaurion ....: hoidossa. Näiden yhdisteiden antaminen näissä tautitilois- .V. sa oleville potilaille toimii siten, että sillä joko eh- • · · käistään potilaan hermojärjestelmän rappeutumisen eteneminen tai siten, että se vähentää hermojärjestelmän rappeu-30 tumisnopeutta.
Kuten alan ammattimiehille on selvää, nämä yhdis-teet eivät korjaa keskushermostovaurioita, jotka ovat jo tapahtuneet joko taudin tai hapen tai sokerin puutteen vuoksi. Tässä patenttihakemuksessa käytettynä termi "hoi-35 taa" tarkoittaa näiden yhdisteiden kykyä ehkäistä enempien • · 97388 108 vaurioiden syntyminen tai vähentää enempien vaurioiden ilmaantumistiheyttä.
Näillä yhdisteillä on ahdistusta lievittävää vaikutusta ja ne ovat siten käyttökelpoisia ahdistuksen hoi-5 dossa. Nämä ahdistusta lievittävät ominaisuudet voidaan osoittaa näiden yhdisteiden kyvyllä ehkäistä hätä-ääntely rotanpoikasilla. Tämä testi perustuu siihen ilmiöön, että kun rotan poikanen poistetaan poikueesta, se päästää ult-raäänitaajuista ääntelyä. Havaittiin, että ahdistusta lie-10 vittävät aineet ehkäisevät näitä ääntelyjä. Nämä testausmenetelmät on kuvattu julkaisuissa Gardner, C.R., (1985)
Distress vocalization in rat pups: a simple screening method for anxiolytic drugs, J. Pharmacol. Methods, 14, 181 - 187 ja Insel et al., (1986) Rat pup ultrasonic iso-15 lation calls: Possible mediation by the bentsodiapine receptor complex, Pharmacol. Biochem. Behav. 24, 1263 - 1267. Näillä yhdisteillä on myös kipua lievittävä vaikutus ja ne ovat käyttökelpoisia kivun torjumiseen. Näitä yhdisteitä voidaan myös käyttää migreenien estämiseen ennakolta 20 ehkäisevällä tavalla tai migreenikohtauksen lopettamiseen.
Jotta näillä yhdisteillä olisi lainkaan näitä hoidollisia ominaisuuksia, niitä on tarpeen antaa määrä, joka on riittävä inhiboimaan eksitatoristen aminohappojen NMDA-reseptorikompleksiin kohdistuvat vaikutukset. Annosalue, 25 jolla näiden yhdisteiden kyseinen antagonistinen vaikutus ···1: esiintyy, voi vaihdella laajalla alueella riippuen hoidet- jY: tavasta nimenomaisesta taudista, potilaalla olevan taudin vakavuudesta, potilaasta, annettavasta nimenomaisesta yhdisteestä, annostelutiestä ja potilaalla olevista muista 30 perimmäisistä tautitiloista jne. Tyypillisesti näiden yhdisteiden terapeuttinen vaikutus esiintyy annosalueella, • · · Y joka on noin 0,01 mg/kg/päivä - 500 mg/kg/päivä, minkä tahansa edellä luetellun taudin tai sairaustilan ollessa kyseessä. Toistuva päivittäinen antaminen voi olla halut- • · · 97388 109 tua ja tämä vaihtelee edellä hahmoteltujen sairaustilojen mukaan.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa useita eri annosteluteitä käyttäen. Ne ovat tehokkaita 5 suun kautta annosteltuna. Näitä yhdisteitä voidaan myös annostella ruoansulatuskanavan ulkopuolitse (ts. ihonalaisesti, suonensisäisesti, lihaksensisäisesti, vatsaontelon-sisäisesti tai lukinkalvon alaiseen tilaan).
Farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa käyt-10 täen tällä alalla tunnettuja menetelmiä. Tyypillisesti sekoitetaan antagonistisen vaikutuksen omaava määrä yhdistettä farmaseuttisesti hyväksyttävään kantaja-aineeseen.
Suun kautta tapahtuvaa antamista varten yhdisteet voidaan formuloida kiinteiksi tai nestemäisiksi valmis-15 teiksi, kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, imeskeltäviksi tableteiksi, sulaviksi tableteiksi, jauheiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Kiinteät annosyksikkömuodot voivat olla kapseleita, jotka ovat tyypiltään tavallista gelatiinityyppiä, joka sisältää esimerkiksi pinta-aktiivi-20 siä aineita, voiteluaineita ja inerttejä täyteaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia ja maissitärkkelystä tai ne voivat olla ainetta pitkään vapauttavia valmisteita. Toisessa sovellutusmuodossa kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muokata tableteiksi tavanomaisten tablettiperusainei-25 den kanssa, kuten laktoosin, sakkaroosin tai maissitärkke- • · lyksen kanssa, joita käytetään yhdessä sitoja-aineiden kanssa, kuten arabikumin, maissitärkkelyksen tai gelatii- • · nin kanssa, hajoamista edistävien aineiden kanssa, kuten perunatärkkelyksen tai algiinihapon kanssa ja voitelua!- 30 neiden kanssa, kuten steariinihapon tai magnesiumstearaa- tin kanssa. Nestemäiset valmisteet valmistetaan liuotta-• ( / \i. maila aktiivinen ainesosa vesipitoiseen tai vedettömään farmaseuttisesti hyväksyttävään liuottimeen, joka voi myös sisältää tällä alalla tunnettuja suspendointiaineita, ma- < · * 97388 110 keutusaineita, makua ja hajua antavia aineita ja säilöte-aineita.
Ruoansulatuselimistön ulkopuolista annostelua varten yhdisteet voidaan liuottaa fysiologisesti hyväksyt-5 tävään farmaseuttiseen kantaja-aineeseen ja antaa joko liuoksena tai suspensiona. Kuvaavia esimerkkejä sopivista farmaseuttisista kantaja-aineista ovat vesi, fysiologinen suolaliuos, glukoosiliuokset, fruktoosiliuokset, etanoli tai öljyt, jotka ovat peräisin eläimistä tai kasveista tai 10 jotka on valmistettu synteettisesti. Farmaseuttinen kantaja-aine voi myös sisältää tällä alalla tunnettuja säilöte-aineita, puskureita jne. Kun näitä yhdisteitä annetaan lukinkalvon alaisesti, ne voidaan myös liuottaa selkäydinnesteeseen tällä alalla tunnetulla tavalla.
15 Tässä patenttihakemuksessa käytettynä: a) termi potilas tarkoittaa tasalämpöisiä eläimiä, kuten esimerkiksi marsuja, hiiriä, rottia, kissoja, kaniineja, koiria, apinoita, simpansseja ja ihmisiä; b) termi hoitaa tarkoittaa näiden yhdisteiden kykyä 20 joko lievittää, poistaa, ehkäistä tai hidastaa potilaan taudin etenemistä; c) termi hermojärjestelmän rappeutuminen tarkoittaa hermosolupopulaation etenevää kuolemista ja häviämistä, joka esiintyy tietylle nimenomaiselle tautitilalle luon- 25 teenomaisella tavalla ja joka johtaa aivojen vaurioitumi- ....’ seen.
.1.· Näitä yhdisteitä voidaan myös sekoittaa mihin ta- • · hansa inerttiin kantaja-aineeseen ja käyttää laboratoriomäärityksissä näiden yhdisteiden konsentraation määrittä-30 miseksi potilaan seerumissa ja virtsassa jne. tällä alalla tunnetulla tavalla.
• ♦ '♦♦· Hermojärjestelmän rappeutumistauteihin liittyy tyy pillisesti NMDA-reseptorien katoaminen. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siten käyttää diagnostisissa menetel-35 missä, joiden avulla lääkäri voi tehdä hermojärjestelmän 97388 111 rappeutumistautien diagnooseja. Nämä yhdisteet voidaan varustaa isotooppiaineilla tällä alalla tunnetuilla menetelmillä ja käyttää kuvantamisaineina. Niitä voidaan sitten antaa potilaalle, jotta voitaisiin määrittää potilaan 5 NMDA-reseptorien lukumäärässä ilmenevä lasku ja se nopeus, jolla tämä lasku tapahtuu.
» · · · • · • · • · ψ • · « · • · » 1 · ·
Claims (12)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten heterosyklisten NMDA-antagonistien, niiden diastereomeerien ja farmaseut-5 tistesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, M O “ 1 (i) ^C-CH2-P-(ORi)2 A 10 jossa kaavassa Rx edustaa vetyä, C1.4-alkyyli- tai CF3-ryh-mää, M on 0, N-0-R4-ryhmä tai N-N-R4-ryhmä, jossa R4 f H edustaa vetyä tai C^-alkyyli- tai alkyylifenyyliryhmää, 15. edustaa yhtä seuraavista substituenteista: n «6 |R= jcf rx | CO-OR2 I H H 25 RS ·.·,' ,, · ; V CO-OR2 \ N ^ rr, - ö 30 1 | CO-OR2 H H 9 « · • ♦ R2 edustaa vetyä, C^-alkyyli-, sykloalkyyli-, trialkyyli-amino-, alkyylifenyyli-, fenyyli-, substituoitu-fenyyli-35 tai trifluorimetyyliryhmää, R3 edustaa vetyä tai C-^-alkyy- « 4 97388 113 li-, fenyyli-, alkyylifenyyli- tai sykloheksyylimetyyli-ryhmää, R5 edustaa vetyä tai lineaarista C^-alkyyli- tai alkyyli-fenyyliryhmää, ja R{ edustaa vetyä tai C^-alkyyli-, fenyy-5 li-, alkyylifenyyli- tai sykloheksyylimetyyliryhmää; tunnettu siitä, että a) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa M on 0, liitetään kaavan (5) mukainen fosfonaattiesteri 10 O CHjlMOR^^ (5) jossa Rx’ on sama kuin edellä määritelty Rx, sopivaan hete-rosykliseen ryhmään, joka on: -fi H \nA , \ N ' C0-0R2 I CO-OR2 20 ' ' P P Rs Z ...
25. N ^ ^ N ^
25. CO-OR2 I CO-OR2 p P t · « · • « jossa Z edustaa ryhmää -C(0)0-alk, jossa alk on lineaarinen C^-alkyyliryhmä, P on sopiva suojaryhmä tai H ja R2,
30 R3, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, tai (b) vaihtoehtoisesti sellaisten kaavan (I) mukais- « · *··· ten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa M on O, saatetaan edellä määritelty kaavan (5) mukainen fosfonaattiesteri reagoimaan kaavan (4) mukaisen, N-suojatun piperidiinikar-35 boksyylihappoanhydridijohdannaisen kanssa, > « 97388 114 Pg ° jossa R3 on edellä määritelty ja Pg on suojaryhmä, tai (c) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 10 valmistamiseksi, joissa M on -N-0-R4 tai -N-NH-R4, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa M on 0, kondensoidaan kaavan MH2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa M on -N-0-R4 tai -N-NH-R4, ja (d) tarvittaessa näin saadusta yhdisteestä poiste-15 taan N-suojaryhmät, yhdiste erotetaan diastereomeereikseen tai muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että M on 0.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että M on N-0-R4-H.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- H n e t t u siitä, että M on N-n-R4.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että R3 on vety.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on 30 — :T ^ CO-OR2 H
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-35 n e t t u siitä, että A on 97388 115 R5 R3 "xTni 5 *1 C0-0R2 H
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on 10 * | CO-OR2
15 H
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on
20 R6 rt \ N x CO-OR2 H 25
.*.*· 10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, * tunnettu siitä, että R5 ja R3 ovat vetyjä.
11. Patenttivaatimusten 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(fosfonoase- . 30 tyyli)piperidiini-2-karboksyylihappo.
• · · *·” 12. Patenttivaatimusten 1 mukainen menetelmä, *·* # tunnettu siitä, että valmistetaan 3(S)-(fosfono- asetyyli)piperidi ini-2(R)-karboksyylihappo. 97388 116
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52529090A | 1990-05-17 | 1990-05-17 | |
| US52529090 | 1990-05-17 | ||
| US07/675,156 US5194430A (en) | 1990-05-17 | 1991-03-28 | Heterocyclic-nmda antagonists |
| US67515691 | 1991-03-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI912382A0 FI912382A0 (fi) | 1991-05-16 |
| FI912382A FI912382A (fi) | 1991-11-18 |
| FI97388B FI97388B (fi) | 1996-08-30 |
| FI97388C true FI97388C (fi) | 1996-12-10 |
Family
ID=27061745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI912382A FI97388C (fi) | 1990-05-17 | 1991-05-16 | Menetelmä heterosyklisten NMDA-antagonistien valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5194430A (fi) |
| EP (1) | EP0457324B1 (fi) |
| JP (1) | JP2977950B2 (fi) |
| KR (1) | KR100196239B1 (fi) |
| CN (1) | CN1027695C (fi) |
| AT (1) | ATE131172T1 (fi) |
| AU (1) | AU641657B2 (fi) |
| CA (1) | CA2042473C (fi) |
| DE (1) | DE69115116T2 (fi) |
| DK (1) | DK0457324T3 (fi) |
| ES (1) | ES2083478T3 (fi) |
| FI (1) | FI97388C (fi) |
| GR (1) | GR3019047T3 (fi) |
| HU (1) | HU208831B (fi) |
| IE (1) | IE70437B1 (fi) |
| IL (1) | IL98148A (fi) |
| NO (1) | NO300502B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ238124A (fi) |
| PT (1) | PT97692B (fi) |
| TW (1) | TW308596B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260286A (en) * | 1992-10-16 | 1993-11-09 | Japan Tobacco, Inc. | 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists |
| CA2440284A1 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Emory University | Ph-dependent nmda receptor antagonists |
| KR20100045983A (ko) | 2007-06-29 | 2010-05-04 | 에모리 유니버시티 | 신경보호를 위한 ｎｍｄａ 수용체 길항물질 |
| CN102952130B (zh) * | 2011-08-24 | 2016-03-23 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 手性合成(s,s)-2,8-二氮杂双环壬烷的方法 |
| CN102952065A (zh) * | 2011-08-24 | 2013-03-06 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种拆分顺式2,3-吡啶二甲酸酯的方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2706194A (en) * | 1951-05-14 | 1955-04-12 | Shell Dev | Esters of phosphonic acids |
| NL299935A (fi) * | 1963-10-30 | 1965-08-25 | ||
| JPS5251028A (en) * | 1975-10-22 | 1977-04-23 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | Herbicide |
| US4094974A (en) * | 1977-02-24 | 1978-06-13 | Stauffer Chemical Company | Isoxazole phosphates and phosphonates |
| US4139708A (en) * | 1977-05-24 | 1979-02-13 | Sk&F Lab Co. | Intermediates and processes useful for preparing medicinal agents imidazolemethylphosphonium salts |
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
| PH23848A (en) * | 1985-05-24 | 1989-11-23 | Ciba Geigy Ag | Certain phosphonic acids and derivatives |
| US4906621A (en) * | 1985-05-24 | 1990-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 2-carboxypiperidyl-alkylene phosphonic acids and esters thereof useful for the treatment of disorders responsive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade |
| US4746653A (en) * | 1986-02-28 | 1988-05-24 | Ciba-Geigy Corporation | Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals |
| US4657899A (en) * | 1986-04-09 | 1987-04-14 | Nova Pharmaceutical Corporation | Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors |
| ES2031927T3 (es) * | 1986-11-21 | 1993-01-01 | Ciba-Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de acidos fosfonicos insaturados y derivados. |
| SE9003652D0 (sv) * | 1990-11-15 | 1990-11-15 | Astra Ab | New heterocyclic compounds |
-
1991
- 1991-03-28 US US07/675,156 patent/US5194430A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-13 NZ NZ238124A patent/NZ238124A/xx unknown
- 1991-05-13 CA CA002042473A patent/CA2042473C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-14 TW TW080103761A patent/TW308596B/zh active
- 1991-05-14 AU AU76498/91A patent/AU641657B2/en not_active Ceased
- 1991-05-15 IL IL9814891A patent/IL98148A/en active IP Right Grant
- 1991-05-16 EP EP91107955A patent/EP0457324B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 HU HU911649A patent/HU208831B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 AT AT91107955T patent/ATE131172T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 IE IE167691A patent/IE70437B1/en unknown
- 1991-05-16 NO NO911916A patent/NO300502B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 ES ES91107955T patent/ES2083478T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 CN CN91103185A patent/CN1027695C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-16 PT PT97692A patent/PT97692B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 DE DE69115116T patent/DE69115116T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-16 DK DK91107955.6T patent/DK0457324T3/da active
- 1991-05-16 FI FI912382A patent/FI97388C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-05-17 KR KR1019910008036A patent/KR100196239B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-17 JP JP3140636A patent/JP2977950B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-11-30 US US08/159,913 patent/US5470844A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-21 GR GR960400451T patent/GR3019047T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0539503B1 (en) | Excitatory amino acid antagonists | |
| WO2003080633A1 (en) | Novel $g(a)-amino-n-(diaminophosphinyl)lactam derivative | |
| US5026700A (en) | Certain quinolines and thienopyridines as excitatory amino acid antagonists | |
| EP0398283B1 (en) | Excitatory amino acid antagonists | |
| FI97388C (fi) | Menetelmä heterosyklisten NMDA-antagonistien valmistamiseksi | |
| DE69926632T2 (de) | Tetrahydrochinolinderivate als glycinantagonisten | |
| CZ39994A3 (en) | Synthetic aryl polyamines representing antagonists of excitation amino acid neurotransmitters, process of their preparation and use | |
| KR20220005554A (ko) | 전구약물 화합물 | |
| CZ40294A3 (en) | Synthetic heteroaryl polyamines representing antagonists of excitation amino acid neurotransmitters, process of their preparation and use | |
| US20020077345A1 (en) | Cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives | |
| US6214856B1 (en) | Indolecarboxamides, pharmaceutical compositions and methods of inhibiting calpain | |
| WO2000033788A2 (en) | Substituted nitrogen heterocyclic compounds and therapeutic uses thereof | |
| HU198937B (en) | Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR100757787B1 (ko) | 진통제로서의 데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산의 에스테르 유도체 | |
| US5112821A (en) | Excitatory amino acid antagonists which are certain thienopyridives | |
| HU210179B (en) | Process for preparing alfa-oxopyrrolo[2,3b]indole acetic acid, ester and amid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients | |
| IE70596B1 (en) | 1- (Pyridinylalkyl) -1H-indoles indolines and related analogs | |
| MXPA99001557A (en) | Tetrahydroquinoline derivatives as eaa antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MA | Patent expired |