FI97228C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

97228

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-okso-imidatso[1,5-a]kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee uusien 4-okso-imidatso[l,5-a]kinok-5 saliinijohdannaisten valmistusta, joiden kaava on f=H 0 0 Γλ~c-ch-£-r1 ÖCX i! 4 ^ *5 R R3 jossa R1 on suoraketjuinen tai haarautunut Ci-C^-alkyyli tai 15 syklopropyyli, R2 on vety tai metyyli, R3 on suoraketj uinen tai haarautunut C1-C<-alkyyli, ja R4 on vety tai kloori.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia psykofarmaseuttisissa sovellutuksissa esim. keskushermostosairauksien hoidossa esim. antikonvulsiivisina aineina 20 tai anksiolyytteinä.

On tunnettua (Squires, R.F. ja Braestrup, C., Nature (Lontoo) 266 (1977) 732 - 734), että määrätyillä kohdilla selkärankaisten keskushermostossa on voimakas spesifinen affiniteetti sitoa 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiineja.

. 25 Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiinireseptoreiksi.

Nyt on havaittu, että uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas affiniteetti bentsidiatsepiinire-septoreihin, mikä tekee niistä käyttökelpoisia psykofarmaseuttisissa valmisteissa.

30 Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa si ten, että « a) kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiokykyinen j ohdannainen, 35 2 97228 M > o R R3 jossa kaavassa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 10 CH^-C-R1 (III) 3 II 0 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan yh-15 dlste, jonka kaava on R4 R3 25 jossa R1, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on p5r!"·'*' - I4 ‘h3 jossa R1, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloi-35 daan alkyylihalogenidilla, jonka kaava on R2-Y, jossa R2 il au i a.iii i.i «..n* . - 3 97228 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on f=H O o 5 C-CH-C-r1 (I,

9CX

<4 I , H R3 10 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä.

Poistuvana ryhmänä Y voi olla mikä tahansa sopiva poistuva ryhmä ja esim. sellaiset, jotka on kuvattu US-patenteissa 4 031 079 tai 4 359 420, esim. halogeeni, al-kyylitio kuten metyylitio, aralkyylitio, N-nitrosoalkyy-15 liamino, alkoksi, merkapto, -0P(0)(0R)2, jossa R on alempi-alkyyli, tai -0P(0)(NR'R'' )2, jossa R* ja R'' ovat kumpikin alempi-alkyyli tai fenyyli tai ne muodostavat yhdessä niihin liittyvän typpiatomin kanssa heterosyklisen radikaalin, kuten morfolino-, pyrrolidino-, piperidino-20 tai metyylipiperatsinoradikaalin. Reaktio suoritetaan edullisesti aikalisissä olosuhteissa eli emäksen läsnäollessa ja emäksistä ovat alkalimetalli- kuten kalium- tai natriumalkoksidit tai -hydridit edullisia. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisen liuottimen läsnäollessa, . 25 joka ei reagoi reaktanttien ja reaktiotuotteiden kanssa reaktio-olosuhteissa, erityisesti vedettömän liuottimen ja edullisesti vedettömän, aproottisen liuottimen kuten dime-tyyliformamidin (DMF) tai vastaavan läsnäollessa. Käytettävänä lämpötilaalueena voi olla mikä tahansa sopiva alue, 30 jolla reaktio tapahtuu hyväksyttävällä nopeudella kestämättä liian kauan tai ilman liiallista hajoamista ja siten alue miinus neljästäkymmenestä (-40) celsiusasteesta suunnilleen huoneenlämpötilaan on tavallisesti erityisen sopiva.

4 97228 Lähtöaineet voidaan valmistaa kaupan olevista orgaanisista yhdisteistä käyttäen tunnettuja synteesimenetelmiä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttiset omi-5 naisuudet voidaan osoittaa määrittämällä niiden kyky syrjäyttää radioaktiivisesti merkitty flunitratsepaami bents-odiatsepiinireseptoreista.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden syrjäyttämisaktiivi-suus saadaan selville määrittämällä niiden ED50-arvo. ED50-10 arvolla tarkoitetaan testiaineen annosta (mg/kg), joka elävissä aivoissa aiheuttaa 50 %:n pienenemisen flunitrat-sepaamin spesifisessä sitoutumisessa bentsodiatsepiinire-septoreihin kontrolliarvoon verrattuna.

Tällainen testi in vivo suoritetaan seuraavasti: 15 Periaate:

Kaksikymmentä minuuttia 3H-flunitratsepaamiannoksen jälkeen (3H-FNM) (200 pCi/kg iv. ) on 3H-FNM:n spesifinen sitoutuminen aivojen bentsodiatsepiinireseptoreihin saavuttanut maksimiarvonsa. Tämä 3H-FNM:n spesifinen sitoutu-20 minen voidaan estää osittain tai täysin antamalla samanaikaisesti tai aikaisemmin farmakologisesti vaikuttavia bentsodiatsepiinejä ja antamalla määrättyjä bentsidiatse-piinia muistuttavia aineita (Chang ja Snyder, Eur. J. Pharmacol. 46, 212 - 218 (1978)).

25 Testimenetelmä

Valmistetaan testiainesuspensioita (2 mg/ml) 5 %:seen Duphasol-X:ään (tavaramerkki Duphar, risiini-öljyetyleenioksidijohdannainen öljyjen muiden veteen liukenemattomien aineiden emulgoimiseksi ja liuottamiseksi) 30 ultraäänikäsittelemällä 10 minuuttia Branson B15 mikrokär-jellä varustetulla ultraäänilaitteella (asetus 7). Kolmesta hiirestä (naaraita, NMR, 18 - 22 g) muodostuviin ryhmiin ruiskutetaan intraperitoneaalisesti testiainetta määränä 100 mg/kg. Viisitoista minuuttia testiaineen annon 35 jälkeen hiirille annetaan laskimoruiskeena 4 pCi yhdis- 5 97228 tettä 3H-FNM (70 - 90 Ci/mol) 200 pl:ssa fysiologista keittosuolaliuosta. Kaksikymmentä minuuttia 3H-FNM:n annon jälkeen hiiret tapetaan päänkatkaisulia, etuaivot leikataan nopeasti irti (30 sekunnissa) ja homogenoidaan 12 ml:aan 5 jääkylmää 25 mM KH2P04-liuosta, pH 7,1, käyttäen N 10 varrella varustettua Ultra-Turrax homogenointilaitetta. Kaksi 1 ml:n määräosaa suodatetaan välittömästi Whatman GF/C lasikuitusuodattimien läpi ja pestään 2x5 ml:11a yllä mainittua puskuria. Radioaktiivisuuden määrä suodattimilla 10 määritetään tavanomaisella tuikelaskennalla. Yksi ryhmä käsittelemättömiä hiiriä toimii verrokkina. Yhdestä kolmeen hiireen ruiskutetaan intraperitoneaalisesti 25 pg/kg klonatsepaamia 30 minuuttia ennen 3H-FNM:n antoa ei-spesi-fisen 3H-FNM-sitoutumisen määrittämiseksi, jonka on oltava 15 8 - 15 % kokonaissitoutumisesta. Kun annos 100 mg/kg inhi boi enemmän kuin 50 % spesifisestä 3H-flunitratsepaamisi-toutumisesta, testiaineita annetaan annoksina, jotka ovat 3,16-kertaa pienempiä kuin 100 mg/kg. Testiaineen ED50-arvo määritellään annokseksi, joka inhiboi 50 % spesifisestä 20 3H-FNM-sitoutumisesta. Spesifinen sitoutuminen on sitoutumisen määrä verrokeissa miinus sitoutumisen määrä klonat-sepaatilla käsitellyissä hiirissä.

Tulokset ED50-arvo määritetään annos-vastekäyristä. Annet-25 taessa vain yksi annos testiainetta lasketaan ED50-arvo seuraavasti, mikäli spesifisen sitoutumisen esto on alueella 25 - 75 %: 30 EDS0 * (antomäärä) x - mg/kg ; r C η o — - 1

C

L x J

6 97228 jossa C0 on spesifinen sitoutuminen verrokeissa ja C, on spesifinen sitoutuminen testiaineella käsitellyissä hiirissä.

Eräiden kaavan 1 mukaisten yhdisteiden testauksessa 5 saadut testitulokset ilmenevät taulukosta I.

Taulukko I

Yhdiste ED50 (mg/kg) 10 Yhdiste 2 1,5

Yhdiste 4 1,4

Yhdiste 6 2,5

Kaavan I mukainen yhdiste ja tavanomainen apuaine, 15 kantaja-aine tai laimennin ja haluttaessa yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muoto voidaan saattaa farmaseuttisten koostumusten ja niiden annos-yksikkö jen muotoon ja tällaista muotoa voidaan käyttää kiintoaineina kuten tabletteina tai täytettyinä kapseleina 20 tai nesteinä kuten liuoksina, suspensioina, emulsioina, eliksiireinä tai niillä täytettyinä kapseleina, kaikki annettaviksi suun kautta, peräpuikkojen muodossa rektaali-antoon tai steriilien ruiskeliuosten muodossa parenteraa-liantoa varten (mukaanlukien subkutaanianto). Tällaiset , 25 farmaseuttiset koostumukset ja niiden annosyksikkömuodot < voivat sisältää tavanomaisia aineosia tavanomaisissa suhteissa muiden vaikuttavien yhdisteiden tai vaikuttavien aineiden kera tai ilman niitä ja tällaiset annosyksikkömuodot voivat sisältää minkä tahansa sopivan, keskusher-30 mostosairautta tehokkaasti lievittävän määrän vaikuttavaa ainetta, joka on sopusoinnussa käytettäväksi aiotun päivä- annostusalueen kanssa. Niinpä tabletit, joissa on yksi (1) milligramma vaikuttavaa ainetta tai yleisemmin ottaen yhdestä (1) kolmeenkymmeneen (30) milligrammaan per tablet-35 ti, ovat sopivasti edustavia annosyksikkömuotoja.

,a a* * ι,ιιι i i * m · 7 97228

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan siten formuloida galeenisen farmasian tavanomaisten menetelmien mukaisesti farmaseuttisiksi valmisteiksi, joita voidaan antaa esim. suun kautta ja parenteraalisesti nisäkkäille 5 ihminen mukaanlukien.

Koska kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas affiniteetti bentsodiatseplinireseptoreihin, ne ovat poikkeuksellisen käyttökelpoisia keskushermostosairauksien ja -häiriöiden hoidossa annettuna määränä, joka lievittää, 10 parantaa tai poistaa näitä tiloja. Yhdisteiden tärkeä vaikutus keskushermostoon käsittää sekä antikonvulsiivisen että anksiolyyttisen vaikutuksen, joka yhtyneenä vähäiseen toksisuuteen aikaansaa erittäin edullisen terapeuttisen indeksin. Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan siten tar-15 vittaessa antaa kohteelle, joka on esim. elävä eläin tai ihmiskeho, keskushermostoon ja ns. bentsodiatsepiiniresep-toreihin liittyvän, tällaista psykofarmaseuttista hoitoa vaativan oireen lievittämiseksi, parantamiseksi tai poistamiseksi esim. erityisesti kouristus- ja/tai ahdistunet-20 suustiloissa, jolloin yhdisteet voivat haluttaessa olla farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolansa muodossa (esim. hydrobromidina, hydrokloridina tai sulfaattina jotka kaikissa tapauksissa on valmistettu tavalliseen eli tavanomaiseen tapaan esim. haihduttamalla vapaata .. 25 emästä ja happoa sisältävä liuos kuiviin). Anto tapahtuu tavallisesti peräkkäin, samanaikaisesti tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimentimen kanssa erityisesti ja edullisesti mainittujen aineosien farmaseuttisen koostumuksen muodossa joko oraali-, rektaali-30 tai parenteraalitietä (myös subkutaanitietä) psykofarma-seuttisesti vaikuttavana määränä keskushermostosairauden lievittämiseksi, esim. antikonvulsiivisena ja/tai anksio-lyyttisenä määränä ja joka tapauksessa määränä, joka yhdisteiden bentsodiatsepiinireseptoriaffiniteettinsa an-35 siosta pystyy lievittämään tällaista keskushermostosai- • t 8 97228 rautta. Sopivia annostusalueita ovat 1 - 200 milligrammaa päivässä, 1 - 100 milligrammaa päivässä ja erityisesti 1 -30 milligrammaa päivässä riippuen kuten tavallisesti kulloisestakin antotavasta, antomuodosta, annon aiheuttavasta 5 oireesta, annon kohteesta ja annon kohteen kehonpainosta sekä hoitavan lääkärin tai eläinlääkärin valinnasta ja kokemuksesta.

Keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin seuraa-vien esimerkkien avulla.

10 Esimerkki 1 5-tert-butyyli-4,5-dihydro-3-(3,4-dimetyyli-l,3-dioksopentyyli)-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini Sekoitettuun seokseen, jossa oli etyyli-5-tert-but-yyli-4,5-dihydro-4oksoimidatso[l, 5-a]kinoksaliini-3-karbo-15 ksylaattia (1,6 g, 5 mmol) ja pinakolonia (1,25 ml, 10 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (THF) (30 ml), lisättiin natriumhydridiä (200 mg, 80 % mineraaliöljyssä, 6,9 mmol). Seosta kuumennettiin palautuslämpötilassa 2 h, jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan ja neutraloitiin 20 etikkahapolla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännöksen annettiin jakaantua kyllästettyyn NaHC03vesiliuokseen (10 ml) ja metyleenikloridiin (30 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin Na2S04:n päällä ja haihdutettiin ja saatiin ot-sikkoyhdiste keltaisina kiteinä. Sp. 190 - 191 eC (yhdis-25 te 1).

Lähtien asianmukaisista metyyliketoneista ja etyy-li-imidatsokinoksaliinikarboksylaateista valmistettiin seuraavat 1,3-diketonit: 30 3-(3-syklopropyyli-l,3-dioksopropyyli)-4,5-dihydro-5-iso- propyyli-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini. sp. 210 -212 °C, syklopropyylimetyyliketonin ja etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini-3-karbok-sylaatin välisestä reaktiosta (yhdiste 2).

9 97228 6-kloori-3-(3-syklopropyyli-l, 3-dioksopropyyli )-4,5-dihyd-ro-5-metyyli-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 189 -190 "C, syklopropyyllmetyyliketonin ja etyyli-6-kloori-4, 5-dihydro-5-metyyli-4-oksoimidatso[l, 5-a]kinoksaliini-5 3-karboksylaatin välisestä reaktiosta (yhdiste 3).

4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-okso-3-(1,3-dioksobutyyli)-lmldatso[l,5-a]kinoksaliinl, sp. 216 - 218°C, asetonin ja etyyli-4,5-dihydro-5-lsopropyyll-4-oksolmidatso[l,5-a]-10 kinoksaliini-3-karboksylaatln välisestä reaktiosta (yhdiste 4).

5-tert-butyyli-4,5-dihydro-4-oksi-3-(1,3-dioksobytyyli)-imidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 175 - 177 eC, asetonin ja 15 etyyli-5-tert-butyyli-4,5-dihydro-4-oksoimidatso[l, 5-a] -kinoksaliini-3-karboksylaatin välisestä reaktiosta (yhdiste 5).

5-tert-butyyli-3- (3-syklopropyyli-l, 3-dioksopropyyli )-4,5-20 dihydro-4-oksoiraidatso(l,5-a]kinoksaliini, sp. 175 - 1788C, syklopropyyllmetyyliketonin ja etyyli-5-tert-butyy-li-4,5-dihydro-4-oksoimidatso[l, 5-a]kinoksaliini-3-karbok-sylaatin välisestä reaktiosta (yhdiste 6).

. 25 Esimerkki 2 » > 3- (3-syklopropyyli-2-metyyli-l, 3-dioksopropyyli) - 4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso[l,5-a]ki-noksaliini

Lisättiin natriumhydridiä (0,8 g, 60 % mineraali-30 öljyssä) sekoitettuun liuokseen, jossa oli syklopropyyli-metyyliketonia (1,12 ml, 12 mmol) kuivassa THF:ssä (40 ml). Sitten lisättiin etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyy-li-4-oksoimidatso[l, 5-a]kinoksaliini-3-karboksylaattia (3 g, 10 mmol) ja liuosta kuumennettiin palautuslämpöti- 10 97228 lassa 30 minuuttia. Muodostunut liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja lisättiin ylimäärä metyylijodldla (1,4 ml). Kun oli sekoitettu yli yön, seos neutralotlln etlkkahapolla ja liuotin haihdutettiin. Jäännöstä hlerret-5 tiin eetterin ja veden seoksessa ja sakka otettiin talteen suodattamalla, huuhdeltiin kyllästetyllä NaHC03-vesllluok-sella, kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista ja puhdistettiin lopuksi pylväskromatografioimalla (S102/di-kloorimetaani-asetoni, 4:1), sp. 167 - 169 eC (yhdiste 7).

li . . iän 1:1 il imi i

Claims (4)

11 97228

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 4-okso-imidatso[l,5-a]kinoksaliini-5 johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on - R4 r3 jossa R1 on suoraketjuinen tai haarautunut C^-C^-alkyyli tai syklopropyyli, R2 on vety tai metyyli, R3 on suoraketjuinen 15 tai haarautunut Ci-C^-alkyyli, ja R4 on vety tai kloori, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiokykyinen johdannainen, 20 l==*\ A—COOH q;x R R3 25 jossa kaavassa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on CH.-C-R1 (III) ^ ti

30 O jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 35 12 97228 CH^-R1 (IV) ** r3 jossa R1, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on 10 <ΧΪ'·'Α "

15 L4 \ 3 R R'5 jossa R1, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloi-daan alkyylihalogenidilla, jonka kaava on R2-Y, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, jol-20 loin saadaan yhdiste, jonka kaava on ·1 25 ", tC R3 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-okso-3-(1,3-dioksobutyyli)-imidatso[l,5-a]-kinoksaliini.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(3-syklopro- 35 pyyli-l,3-dioksopropyyli)-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini. 13 97228

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-tert-butyyli- 3- (3-syklopropyyli-l, 3-dioksopropyyli) -4,5-dihydro-4-okso-imidatso[1,5-a]kinoksaliini. 1 · 14 97228