FI95463B - Menetelmä anti-tuumoriaineina käyttökelpoisten akryloyylisubstituoitujen pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä anti-tuumoriaineina käyttökelpoisten akryloyylisubstituoitujen pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95463B FI95463B FI905758A FI905758A FI95463B FI 95463 B FI95463 B FI 95463B FI 905758 A FI905758 A FI 905758A FI 905758 A FI905758 A FI 905758A FI 95463 B FI95463 B FI 95463B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrrole
- methyl
- carboxamido
- formula
- distamycin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
95463
Menetelmä anti-tuumoriaineina käyttökelpoisten akryloyyli-substituoitujen pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä akryloyylisubstituoitujen pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia tuumorinvastaisina aineina.
Keksinnön mukaisesti valmistettavia pyrrolijohdannaisia voidaan pitää distamysiini A:n johdannaisina, joka on tunnettu, kaavan HOC- -NH v__ L 'cn3 mukainen yhdiste. Esimerkiksi julkaisussa Nature, 203, 1064 (1964) on esitetty distamysiini A.
Keksintö koskee menetelmää kaavan (I) H 0 ^C-C^-A-NH--]- (I)
»/ I JLckk.^N:h/B
\n/ ö 2 L R4 j n mukaisen anti-tuumoriaineena käyttökelpoisen akryloyyli-substituoidun pyrrolijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa n on 3, 4 tai 5, 1*2 ja R2, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, merkitsevät vetyä, klooria, bromia tai ryhmää C-, R3 merkitsee vetyä, klooria tai bromia 0 jokainen R4 merkitsee metyyliä, A on sidos tai ryhmä 95463 2 -»HOrja 0 ΛίΗ ^CH-,
B on ryhmä -Q^ , tai -CH2 - N
^ΝΗ2 ^^3
Keksinnön mukainen menetelmä tunnetaan siitä, että kaavan (II) H2N—Π-7] (II)
\N /-Lconh -^h/B I
R
- Δ J n mukainen yhdiste, jossa symboleissa N, R4 ja B on edellä määritelty merkitys, tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan (III)
Rl\ ° C = C-C-A-X (III)
• · I
. mukaisen yhdisteen kanssa, jossa symboleissa Rlf R2, R3 ja A on edellä määritelty merkitys ja X on hydroksi tai poistuva ryhmä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola.
• Kun R.^ ja R2 ovat samanlaisia, ne merkitsevät etenkin ve tyä. Kun R1 ja R2 ovat erilaisia, R1 merkitsee etenkin vetyä ja R2 merkitsee etenkin klooria tai bromia.
Kuten jo mainittiin, keksintö käsittää myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta. Nämä suolat ovat suoloja, jotka on muo- 3 95463 dostettu farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen, joko epäorgaanisten happojen, kuten esim. kloorivety-, bromive-ty-, typpi- tai rikkihapon, tai orgaanisten happojen, kuten esim. sitruuna-, viini-, maleiini-, fumaari-, metaani-sulfoni- tai etaanisulfonihapon kanssa.
Erityisinä esimerkkeinä tämän keksinnön mukaisesti valmistettavista edullisista yhdisteistä, etenkin kloorivetyha-pon kanssa muodostettujen suolojen muodossa, mainittakoon seuraavat: N-deformyyli-N-(α-klooriakryloyyli)-distamysiini A, β- (N-metyyli-4- (N-metyyli-4- (N-metyyli-4- (N-metyyli-4- (a-kloori-akryyliamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-kar-boksamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-karboksamido)-propioniamidiini, N-deformyyli-N-(a-bromiakryloyyli)-distamysiini A, β—(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(a-bromiakryyliamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-kar-boksamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-karboksamido)-propioniamidiini, β-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(a-bromiakryyliamido)pyrroli-2-karboksamido)pyr-roli-2-karboksamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-kar-boksamido)pyrroli-2-karboksamido)propioniamidiini, > · · N-deformyyli-N-(4-(α-bromiakryyliamido)bentsoyyli)-distamysiini A, 3-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(a-klooriakryyliamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-kar-boksamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-karboksamido)-. propyyli-dimetyyliamiini.
Yhdisteissä (III) ja (IV) esiintyvä poistuva ryhmä X voi olla esimerkiksi halogeeni, etenkin kloori tai jokin muu korvattava ryhmä, kuten esimerkiksi 2,4,5-trikloorifenok-si, 2,4-dinitrofenoksi, sukkinimido-N-oksi, imidatsolyyli, 95463 4 pivaloyylioksi, [(-0-C-C(CH3)3] tai etyylioksiformiaatti 0 (-O-C-O-Et) tai isopropyylioksiformiaatti
O
0
II
[_0-c-0-CH(CH3)2]·
Saatava kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuntaa haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa X on -OH, välinen reaktio suoritetaan edullisesti moolisuhteessa (11):(111) = 1:1 - 1:2 orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. dimetyylisulfoksidissa, heksametyylifosfotriamidissa, dimetyyliasetamidissa tai etenkin dimetyyliformamidissa tai niiden vesiseoksissa orgaanisen emäksen, kuten esim. trietyyliamiinin tai di-iso-propyylietyyliamiinin tai epäorgaanisen emäksen, kuten esim. natriumbikarbonaatin ja kondensaatioaineen, kuten esim. N-etyy1i-N' - (3-dimetyy1iaminopropyy1i)karbodi-imidin tai etenkin N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Reaktiolämpötilana voi olla n. -10°C - n. 50°C ja reaktioaika on n. 1 - n. 12 tuntia.
» ·
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa X on poistuva ryhmä, esim. 2,4,5-trikloo-rifenoksi tai sukkinimido-N-oksi tai imidatsolyyli, välinen reaktio suoritetaan tavallisesti moolisuhteessa (11):(111) = 1:1 - 1:2 orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. dimetyyliformamidissa tai pyridiinissä orgaanisen : emäksen, esim. di-isopropyylietyyliamiinin läsnäollessa n.
0° - n. 25°C:n lämpötilassa ja n. 2 - n. 10 tunnin kuluessa. Samanlaisia reaktio-olosuhteita voidaan noudattaa silloin, kun yhdisteessä (III) esiintyvä ryhmä X on halogee-niatomi.
5 95463
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja kaavan (V) mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa vastaavissa olosuhteissa, jotka on esitetty yllä reaktiolle, jossa kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa ryhmällä X on samat merkitykset.
Yllä esitettyjen menetelmien mukaisesti valmistetut kaavan (I) yhdisteet voidaan puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. piihappogeeli- tai aluminiumoksidipylväskromato-grafialla ja/tai kiteyttämällä uudelleen orgaanisista liuottimista, kuten esim. alemmista alifaattisista alkoholeista tai dimetyyliformamidista.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä [ks. esim. Arcamone et ai., Gazzetta Chim. Ital. 97, 1097 (1967)].
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa noudattamalla orgaanisessa kemiassa hyvin tunnettuja menetelmiä. Etenkin esimerkiksi kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa Z on ryhmä -NH2CO-, voidaan valmistaa siten, että kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan p-nitro-bentsoyylikloridin kanssa ja pelkistetään näin saatu nitro-yhdiste tunnetuilla menetelmillä.
. Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa vakiomenetelmillä, esimerkiksi julkaisuissa J.C.S. 1947 - 1032 ja JACS 62., 3495 (1940) esitetyllä tavalla.
Esimerkiksi kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa A on , 95463
O
-ΝΗ-^ CO-, voidaan valmistaa siten, että p-aminobentsoe- happo saatetaan reagoimaan aktivoidun akryylihappojohdannaisen kanssa tavanomaisella tavalla.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on sytostaattisia ominaisuuksia tuumorisolujen suhteen, joten niitä voidaan käyttää antineoplastisina aineina, esim. erilaisten tuumorei-den, kuten esimerkiksi karsinoomien, esim. nisäkarsinoo-man, keuhkokarsinooman, rakkokarsinooman, paksusuolen kar-sinooman, munasarja- ja endometriaalisten tuumoreiden kasvun inhiboimiseksi. Muita neoplasioita (epänormaalia uu-diskasvua), joissa keksinnön mukaisia yhdisteitä voitaisiin käyttää, ovat esimerkiksi sarkoomat, esim. pehmytkudos- ja luusarkoomat ja hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet, kuten esim. leukemiat.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden sytotoksisuutta testattiin esimerkiksi hiiren L1210-leukemiasoluissa seuraavalla menetelmällä. Solut olivat peräisin in vivo-tuumoreista ja vakiinnutettiin soluviljelmässä. Soluja käytettiin kymmenenteen nuorennukseen asti. Sytotoksisuus määritettiin laskemalla eloonjääneet solut 4-tuntisen käsittelyn ja 48-tuntisen kasvattamisen jälkeen lääkeainevapaassa alus- • m tässä. Käsiteltyjen viljelmien solukasvun prosenttimäärää verrattiin kontrollien solukasvun prosenttimäärään. ID5Q-arvot (annokset, jotka inhiboivat 50 % solukasvusta kontrolleihin verrattuna) laskettiin annos-reaktio-käyrillä.
Siten esimerkiksi yllä olevassa testissä keksinnön mukaiselle yhdisteelle, nimittäin /3-(N-metyyli-4-(N-metyyli- 4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(a-bromiakryyliamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-karboks-amido)pyrroli-2-karboksamido)propioniamidiini-hydroklori-dille saatiin ID50-arvoksi 0,003 7/ml.
11 m 1 am; 1 : : ci ; . ; 7 95463
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi parenteraalisesti, esim. intravenoo-sisella injektiolla tai infuusiolla, intramuskulaarisesti, subkutaanisesti, paikallisesti tai oraalisesti.
Annostus riippuu potilaan iästä, painosta ja tilasta sekä antotavasta. Esimerkiksi täysikasvuisen ihmisen sopiva annostus on n. 0,05 - n. 100 mg/annos 1-4 kertaa päivässä.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset sisältävät aktiivisena aineena kaavan (I) mukaista yhdistettä yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset valmistetaan tavallisesti tavanomaisilla menetelmillä ja ne annetaan farmaseuttisesti sopivassa muodossa.
Esimerkiksi intravenoosiseen injektioon tai infuusioon tarkoitetut liuokset voivat sisältää kantoaineena esimerkiksi steriiliä vettä tai etenkin ne voivat olla steriilien vesipitoisten isotonisten suolaliuosten muodossa.
Intramuskulaarisiin injektioihin tarkoitetut suspensiot 11 tai liuokset voivat sisältää yhdessä aktiivisen yhdisteen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta, esim. steriiliä vettä, oliiviöljyä, etyylioleaattia, glykoleja, esim. propyleeniglykolia ja haluttaessa sopivan määrän li-dokaiinihydrokloridia.
Tooppiseen käyttöön sopivissa muodoissa, esim. voiteissa, nesteissä tai tahnoissa, jotka on tarkoitettu dermatolo-gista hoitoa varten, aktiivinen aineosa voi olla sekoitettu tavanomaisten öljyisten tai emulgointitäyteaineiden kanssa.
8 9546?
Kiinteät oraaliset muodot, esim. tabletit ja kapselit voivat sisältää yhdessä aktiivisen yhdisteen kanssa laimenti-mia, esim. laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia, selluloosaa, maissitärkkelystä ja perunatärkkelystä, voiteluaineita, esim. piihappoa, talkkia, steariinihappoa, magnesium-tai kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglykoleja, sideaineita, esim. tärkkelyksiä, arabikumia, gelatiinia, me-tyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa, polyvinyyli-pyrrolidonia, hajotusaineita, esim. tärkkelystä, algiini-happoa, alginaatteja, natriumtärkkelysglykolaattia, kuohu-seoksia, väriaineita, makeuttimia, kostustusaineita, esimerkiksi lesitiiniä, polysorbaatteja, lauryylisulfaatteja ja yleensä ei-toksisia, farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita käytetään farmaseuttisissa valmisteissa. Farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi sekoitus-, granulointi-, tabletointi-, sokeripäällystys- tai kalvopäällystysmenetelmillä.
Keksinnön mukaisesti saadaan edelleen aikaan menetelmä potilaan virusinfektioiden ja tuumorien hoitamiseksi, jossa menetelmässä potilaalle annetaan keksinnön mukaista koostumusta .
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä kuitenkaan sitä rajoittamatta.
Lyhenteet DMF ja THF merkitsevät dimetyyliformamidia ja vastaavasti tetrahydrofuraania.
. Esimerkki 1 • · k
Liuokseen, jossa oli 226 mg a-bromiakryylihappoa 5 ml:ssa kuivaa DMF:ää, lisättiin 228 mg N,N'-disykloheksyylikarbo-di-imidiä ja muodostunutta suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuutin ajan. Seos lisättiin liuokseen, jossa oli 526 mg N-deformyyli-distamysiini A-dihyd-
Il : u:t «18 1:1 t St • 9 9546? rokloridia 10 ml:ssa DMF:ää ja 84 mg natriumbikarbonaattia.
Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan. Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä käyttämällä eluenttina metyleenikloridin ja metanolin 80:20-seosta, jolloin saatiin N-deformyyli-N-(a-bromiakryloyy-li) -distamysiini A-hydrokloridi (310 mg).
UV X max (EtOH 95°) (e): 242 (23772), 312 (33961) nm; FD-MS: m/z: 586, M++l; 568, M+-NH3; 505, M+-HBr; NMR (DMSO-d6) : δ 2,62 (2H, t) , 3,45 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,85 (6H, s), 6,20 (1H, d), 6,70 (1H, d), 6,9 - 7,3 (6H, m), 8,18 (1H, t), 8,6 (2H, lev. s), 8,96 (2H, lev. s), 9,88 (1H, s), 9,93 (1H, s), 10,29 (1H, s).
Vastaavalla menetelmällä saatiin seuraavat yhdisteet: N-deformyyli-N-(α-klooriakryloyyli)-distamysiini A-hydrokloridi, UV X max (EtOH 95 %) (e) : 242 (23080), 310 (32972) nm; FD-MS: m/z: 542 M++l; 505 M+-HC1; 524, M+-NH3; NMR (DMSO-dg): δ 2,65 (2H, t), 3,50 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,98 (1H, d), 6,40 (1H, d), 6,90 - 7,30 (6H, m), 8,20 (1H, t), 8,75 (2H, lev. s), 9,04 (2H, lev. s), 9,89 (1H, s), 9,95 (1H, s), 10,32 (1H, s).
β-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(a-. klooriakryyliamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-kar- · boksamido) pyrroli-2-karboksamido) pyrroli-2-karboksamido) - propioniamidiini-hydrokloridi, UV X max (EtOH 95°) (e): 244 (30.055), 314 (46098) nm; FAB-MS: m/z: 664, M++l; 602, M+-CH2=CCl-; NMR (DMSO-d6): δ 2,62 (2H, t), 3,2 - 4,00 (14H, m), 5,99 (1H, d), 6,39 (1H, d), 6,90 - 7,30 (8H, m), 8,20 (1H, t), 95463 10 8,80 (2H, lev. S), 9,00 (2H, lev. s), 9,90 (2H, s), 9,93 (1H, S), 10,30 (1H, s).
β- (N-metyyli-4- (N-metyyli-4- (N-metyyli-4- (N-metyyli-4- (a-bromiakryyliamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-kar-boksamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-karboksamido)-propioniamidiini-hydrokloridi, UV λ max (EtOH 95°) (e) : 242 (29876), 314 (45224) nm; FAB-MS: m/z: 708, M++l; 628, M+-Br; NMR (DMS0-d6): δ 2,63 (2H, t), 3,50 (2H, t), 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,85 (6H, s), 6,19 (1H, d), 6,69 (1H, d), 6,90 - 7,25 (8H, m), 8,12 (1H, t), 8,63 (2H, lev. s), 8,89 (2H, lev. s), 9,80 (1H, s), 9,83 (1H, s), 9,86 (1H, s), 10,30 (1H, s).
3-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(a-klooriakryyliamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-kar-boksamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-karboksamido)-propyyli-dimetyyliamiini, UV X max (EtOH 95°) (e) : 239 (29707), 313 (43738); FAB-MS: m/z: 679, M++l; 589, M+-CH2=CC1-C0-? NMR (DMSO-dg): δ 1,66 (2H, m), 2,17 (6H, s), 2,25 (2H, t), 3,20 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,83 (9H, s), 5,99 (1H, d), 6,37 (1H, d), 6,75 - 7,30 (8H, m), 8,03 (1H, t), 9,83 (1H, s) , 9,90 (1H, S), 9,92 (1H, s), 10,23 (1H, s) .
β-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(a-bromiakryyliamido)pyrroli-2-karboksamido)pyr-roli-2-karboksamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-kar-. boksamido)pyrroli-2-karboksamido)propioniamidiini-hydro- *· kloridi, UV X max (EtOH 95°) (e) : 240 (34947), 312 (53018); NMR (DMSO-dg): δ 2,61 (2H, t), 3,48 (2H, m), 3,82 (15H, lev. s), 6,21 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,9 - 7,3 (10H, m), 8,19 (1H, t), 8,73 (2H, lev. s), 8,93 (2H, lev. s), 9,90 (4H, lev. s), 10,28 (1H, lev. s).
in.i mu lilt» 9546? 11
Esimerkki 2
Liuokseen, jossa oli 428 mg (E)—β—(p-metoksibentsoyyli)-0-bromi-akryylihappoa, joka oli valmistettu julkaisun J.
0. C. 26, 755 (1961) mukaisesti, 10 ml:ssa kuivaa DMF:ää, ja joka oli jäähdytetty 0°C:seen, lisättiin 288 mg N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä ja muodostunutta liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 20 minuutin ajan.
Lisättiin 526 mg N-deformyyli-distamysiini A-dihydroklori-dia ja seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan 0°C:ssa ja sitten 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä käyttämällä eluenttina metyleenikloridin ja metanolin 80:20-seosta, jolloin saatiin N-deformyyli-N- (E) -0- (p-metoksibentsoyyli) -/3-bromi-akryloyyli)-distamysiini A-hydrokloridi (265 mg).
UV λ max (EtOH 95°) (e): 225 (33007), 304 (32704) nm; FAB-MS: m/z: 720, M++l; 511, 389, 267; NMR (DMS0-d6): δ 2,62 (2H, t), 3,48 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,68 (1H, s), 6.75 - 7,20 (6H, m), 6,88 (2H, m), 7,25 (2H, m), 8,19 (1H, t), 8,54 (2H, lev. s), 8,93 (2H, lev. s), 9,88 (1H, s), 9,90 (1H, s), 10,30 (1H, s).
Vastaavalla menetelmällä saatiin seuraava yhdiste: N-deformyyli-N-(4-(α-bromiakryyliamido)bentsoyyli)-dista-. mysiini A-hydrokloridi, ... UV X max (EtOH 95°) (e): 241 (31387), 311 (48156) nm; NMR (DMS0-d6) : δ 2,62 (2H, t) , 3,45 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,34 (1H, d), 6,84 (1H, d), 6,9 - 7,4 (6H, m), 7,7 - 8,1 (4H, m), 8,20 (1H, t), 8,72 (2H, lev. s), 9,00 (2H, lev. s), 9,90 (1H, s), 9,96 (1H, s), 10,30 (1H, s), 10,56 (1H, S).
95463 12
Esimerkki 3
Liuokseen, jossa oli 245 mg akryylihappoa 10 ml:ssa kuivaa THF:ää ja joka oli jäähdytetty -10°C:seen, lisättiin 0,47 ml trietyyliamiinia ja sitten 0,41 ml pivaloyylikloridia. Muodostunutta suspensiota sekoitettiin -10°C:ssa 20 minuutin ajan ja sitten se kaadettiin jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 526 mg N-deformyyli-distamysiini A-dihydroklori-dia 10 ml:ssa DMFrää ja 84 mg NaHC03:a.
Seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan 0°C:ssa ja sitten 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin piihappogee-lillä käyttämällä eluenttina metyleenikloridin ja metano-lin 80:20-seosta, jolloin saatiin N-deformyyli-N-akryloyy-li-distamysiini A-hydrokloridi (290 mg).
UV λ max (EtOH 95°) (e): 242 (23229), 308 (34164); FD-MS: m/z: 508, M++l; 490, M+-NH3; 437; NMR (DMSO-dg): δ 2,63 (2H, t) , 3,50 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3.85 (3H, S), 3,89 (3H, S), 5,66 (1H, dd), 6,19 (1H, dd), 6,46 (1H, dd), 6,90 - 7,30 (6H, m), 8,20 (1H, t), 8,60 - 9,20 (4H, b), 9,88 (1H, s), 9,90 (1H, s), 10,18 (1H, s).
*’ Vastaavalla menetelmällä saatiin seuraavat yhdisteet: N-deformyyli-N-( (Z)-/3-klooriakryloyyli)-distamysiini A-hydrokloridi, UV λ max (EtOH 95°) (e): 243 (23254), 311 (35288) nm; FD-MS: m/z: 541, M+; 505 M+-HC1; 478; * NMR (DMSO-d6): δ 2,64 (2H, t), 3,50 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3.86 (6H, S), 6,52 (1H, d), 6,89 (1H, d), 6,9 - 7,3 (6H, m), 8,22 (1H, t), 8,85 (4H, lev. t), 9,89 (1H, s), 9,93 (1H, s), 10,28 (1H, s).
N-deformyyli-N-( (E) -/3-klooriakryloyyli) -distamysiini A-hydrokloridi, il : un Hu » f : - 95463 13 UV X max (EtOH 95°) (e): 241 (24584), 312 (35517) nm; FD-MS: m/z: 505, M+-HC1, 478; NMR (DMSO-dg) : δ 2,64 (2H, t) , 3,50 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,86 (6H, s), 6,70 (1H, d), 7,30 (1H, d), 6,9 - 7,3 (6H, m), 8,22 (1H, t), 8,85 (4H, lev. t), 9,89 (1H, s), 9,93 (1H, S), 10,5 (1H, s).
Esimerkki 4
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,5 g N-deformyyli-dis-tamysiini A-dihydrokloridia 30 ml:ssa vettä ja 40 ml:ssa dioksaania, lisättiin varovasti 2 g natriumbikarbonaattia.
Seos jäähdytettiin 5°C:seen ja sitten lisättiin voimakkaasti sekoittaen tunnin kuluessa liuos, jossa oli 2,5 g E-nitrobentsoyylikloridia 25 ml:ssa dioksaania.
Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan, tehtiin happamaksi 12N HCl:llä pH-arvoon 4 ja sitten se haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös käsiteltiin 200 ml:11a asetonia, sekoitettiin tunnin ajan ja suodatettiin, jolloin saatiin 2,6 g N-deformyyli-N-(p-nitrobentsoyyli)-distamysiini A-hydro-kloridia.
Esimerkki 5 2,6 g N-deformyyli-N-(E-nitrobentsoyyli)-distamysiini A-hydrokloridia liuotettiin seokseen, jossa oli 150 ml CH-jOH:ta ja 10 ml 2N HCl:ää, ja pelkistettiin Pd-kataly-saattorin päällä (10%:ista hiilen päällä) H2-paineessa (50 psi) 4 tunnin ajan.
* «
Katalysaattori suodatettiin pois ja muodostunut liuos konsentroitiin tyhjössä kuiviin. Jäännös käsiteltiin etanolilla (10 ml), sekoitettiin tunnin ajan ja suodatettiin, jolloin saatiin N-deformyyli-N-(p-aminobentsoyyli)-distamysiini A-dihydrokloridi (2 g).
14 95463 NMR (DMSO-dg): δ 2,62 (2H, t), 3,45 (2H, m) , 3,81 (3H, s), 3,85 (3H, S), 3,86 (3H, s), 6,90 - 7,40 (6H, m) , 7,10 - 7,70 (4H, m), 8,20 (1H, t), 8,52 (3H, lev. s), 8,72 (2H, lev. s), 9,00 (2H, lev. s), 9,90 (1H, s), 9,96 (1H, s), 10,30 (1H, s).
Esimerkki 6
Intramuskulaarinen injektio 20 ma/ml
Injektoitava farmaseuttinen koostumus voidaan valmistaa siten, että 20 g j8-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli- 4-(N-metyyli-4-(a-bromiakryyliamido)pyrroli-2-karboksami-do)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-karboksamido)propioniamidiini-hydrokloridia liuotetaan injektioveteen (1000 ml) ja suljetaan 1 - 5 ml:n ampulleihin.
• · 1 , : ia.; liiti i i i m
• · I
Claims (2)
1. Menetelmä kaavan (I) R O 1'Sy'C«C-6-A-NH—- (I) »/ 13 (I JLch.^^h /B \n/ g 2 L R< mukaisen anti-tuumorlaineena käyttökelpoisen akryloyyli-substituoidun pyrrolijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa n on 3, 4 tai 5, Rj ja R2, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, merkitsevät vetyä, klooria, bromia tai ryhmää CH3-0-^ ^-C-, R3 merkitsee vetyä, klooria tai bromia “ 0 jokainen R4 merkitsee metyyliä, A on sidos tai ryhmä -Orja o .NH / CH, S / B on ryhmä -C tai -CH2 - N ^^CH3 tunnettu siitä, että kaavan (Il) Η/--Γ-p (ID I l -ch\ /B s. J-QOKH · 2^CH N ^ 2 R _ & J n 16 9546? mukainen yhdiste, jossa symboleilla n, R4 ja B on edellä määritelty merkitys, tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan (III) R 0 c C-C-A-X UH) '
2 P3 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa symboleilla Rx, R2, R3 ja A on edellä määritelty merkitys ja X on hydroksi tai poistuva ryhmä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan N-deformyyli-N-(α-klooriakryloyyli)-distamysiini A, β-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(a-kloori-akryyliamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-kar-boksamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-karboksamido)-propioniamidiini, N-deformyyli-N-(α-bromiakryloyyli)-distamysiini A, β-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(a-bromiakryyliamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-kar-boksamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-karboksamido)-propioniamidiini, β-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(a-bromiakryyliamido)pyrroli-2-karboksamido)-pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-karboksamido)-propioniamidiini, N-deformyyli-N-(4-(a-bromiakryyliamido)bentsoyyli)-distamysiini A, 3-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(N-metyyli-4-(a-klooriakryyliamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-kar-boksamido)pyrroli-2-karboksamido)pyrroli-2-karboksamido)-propyyli-dimetyyliamiini, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. il m iin |:uni < 17 95462 . 1. Förfarande för framställning av som antitumormedel användbara akryloylsubstituerade pyrrolderivat med for-meln (I) R 0 1 \c-C-£-A-NH —- (I) b/ A3 I JLCNh.^H^h/B 2 \n/ s 2 L h4 Jn och farmaceutiskt godtagbara salter därav, i vilken formel n är 3, 4 eller 5, Rx och R2, sora kan vara lika eller olika, betecknar väte, klor, brom eller gruppen CH3-0-^~~^-C-, R3 betecknar väte, klor eller brom, varje R4 O betecknar metyl, A är en bindning eller gruppen -nhO?· 0 ^ch3 och B är gruppen -c eller -CH2 - N N>vnh2 ^ CH3 kännetecknat därav, att en förening med formeln (II) —‘ m H2N“T-Π (II) \N ^J-CONH -/CH2\CH2^B I R Δ J n i vilken symbolerna n, R4 och B har samma betydelse som ovan, eller ett sait därav, omsättes med en förening med formeln (III) 18 9546? formeln (III) c = C-C-A-X (lii)
2 P3 i vilken symbolerna Rlf R2, R och A har ovan definierade betydelse och X är hydroxi eller en avgäende grupp, var-vid en förening med formeln (I) eller dess sait erhälles.
2. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att man framställer N-deformyl-N-(a-klorakryloyl-distamycin A, β-(N-metyl-4-(N-metyl-4-(N-metyl-4-(N-metyl-4-(a-klor-akrylamido)pyrrol-2-karboxamido)pyrrol-2-karboxami do)pyr-rol-2-karboxamido)pyrrol-2-karboxamido)-propionamidin, N-deformyl-N-(a-bromakryloyl)-distamycin A, β-(N-metyl-4-(N-metyl-4-(N-metyl-4-(N-metyl-4-(a-brom-akrylamido)pyrrol-2-karboxamido)pyrrol-2-karboxamido)-pyrrol-2-karboxamido)pyrrol-2-karboxamido)-proplonamidln/ β-(N-metyl-4-(N-metyl-4-(N-metyl-4-(N-mety1-4-(N-metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboxamido)-pyrrol-2-karboxamido )pyrrol-2-karboxamido)pyrrol-2-karboxamido)pyrrol-2-karboxamido)-propionamidin, N-deformyl-N-(4-(α-bromakrylamido)bensoyl)-distamycin A, 3-(N-metyl-4-(N-metyl-4-(N-metyl-4-(N-metyl-4-(a-klorak-rylamido)pyrrol-2-karboxamido)pyrrol-2-karboxamido)pyr-rol-2-karboxamido)pyrrol-2-karboxamido)-propyl-dimetyl-amin, eller deras farmaceutiskt godtagbara salter.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8906709 | 1989-03-23 | ||
| GB898906709A GB8906709D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-03-23 | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| EP9000471 | 1990-03-22 | ||
| PCT/EP1990/000471 WO1990011277A1 (en) | 1989-03-23 | 1990-03-22 | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905758A0 FI905758A0 (fi) | 1990-11-21 |
| FI95463B true FI95463B (fi) | 1995-10-31 |
| FI95463C FI95463C (fi) | 1996-02-12 |
Family
ID=10653895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905758A FI95463C (fi) | 1989-03-23 | 1990-11-21 | Menetelmä anti-tuumoriaineina käyttökelpoisten akryloyylisubstituoitujen pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5175182A (fi) |
| EP (2) | EP0388948B1 (fi) |
| JP (1) | JP2986208B2 (fi) |
| KR (1) | KR0170767B1 (fi) |
| AT (1) | ATE98634T1 (fi) |
| AU (1) | AU635733B2 (fi) |
| CA (1) | CA2030519C (fi) |
| DE (1) | DE69005164T2 (fi) |
| DK (1) | DK0388948T3 (fi) |
| ES (1) | ES2062143T3 (fi) |
| FI (1) | FI95463C (fi) |
| GB (1) | GB8906709D0 (fi) |
| HK (1) | HK1006456A1 (fi) |
| HU (1) | HU213507B (fi) |
| IE (1) | IE64654B1 (fi) |
| IL (1) | IL93816A0 (fi) |
| MY (1) | MY106406A (fi) |
| NZ (1) | NZ233015A (fi) |
| PT (1) | PT93552B (fi) |
| RU (1) | RU2094430C1 (fi) |
| WO (1) | WO1990011277A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA902221B (fi) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1247878B (it) * | 1991-02-15 | 1995-01-05 | Menarini Farma Ind | Derivati poli-4-aminopirrol-2-carbossiamidici,processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1262921B (it) * | 1992-01-10 | 1996-07-22 | Federico Arcamone | Agenti antitumorali analoghi di oligopeptidi pirrol-amidinici retroversi processi di preparazione e prodotti farmaceutici che li contengono |
| IT1271456B (it) * | 1993-03-01 | 1997-05-28 | Menarini Farma Ind | Composti pirrol-amidinici, e loro sali farmaceuticamente accettabili, processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| GB9416005D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
| EP0791581B1 (en) * | 1995-09-12 | 2001-10-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Uch15 compounds |
| US6143901A (en) * | 1996-07-31 | 2000-11-07 | Genesoft, Inc. | Complex formation between dsDNA and pyrrole imidazole polyamides |
| EP1023288A1 (en) | 1996-02-26 | 2000-08-02 | California Institute Of Technology | Stereochemical control of the dna binding affinity, sequence specificity, and orientation-preference of chiral hairpin polyamides in the minor groove |
| US6506906B1 (en) | 1996-02-26 | 2003-01-14 | California Institute Of Technology | Preparation and use of bifunctional molecules having DNA sequence binding specificity |
| US6090947A (en) | 1996-02-26 | 2000-07-18 | California Institute Of Technology | Method for the synthesis of pyrrole and imidazole carboxamides on a solid support |
| WO1998037066A1 (en) | 1996-02-26 | 1998-08-27 | California Institute Of Technology | Improved polyamides for binding in the minor groove of double stranded dna |
| US6635417B1 (en) | 1996-07-31 | 2003-10-21 | California Institute Of Technology | Complex formation between DSDNA and oligomer of cyclic heterocycles |
| US6555692B1 (en) | 1996-02-26 | 2003-04-29 | California Institute Of Technology | Preparation and use of bifunctional molecules having DNA sequence binding specificity |
| GB9615692D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| US5998140A (en) * | 1996-07-31 | 1999-12-07 | The Scripps Research Institute | Complex formation between dsDNA and oligomer of cyclic heterocycles |
| GB9806689D0 (en) * | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
| US6559125B1 (en) | 2000-01-28 | 2003-05-06 | California Institute Of Technology | Polyamide-alkylator conjugates and related products and method |
| GB0011059D0 (en) * | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| GB0015446D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
| GB0015447D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| GB0016447D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| US6576612B1 (en) * | 2000-10-02 | 2003-06-10 | Pharmacia Italia S.P.A. | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives |
| GB0029004D0 (en) | 2000-11-28 | 2001-01-10 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| ITTO20010633A1 (it) * | 2001-07-02 | 2003-01-02 | Univ Ferrara | Nuovo impiego di poliammidi eterocicliche e benzoeterocicliche strutturalmente correlate all'antibiotico naturale distamicina a. |
| US6969592B2 (en) | 2001-09-26 | 2005-11-29 | Pharmacia Italia S.P.A. | Method for predicting the sensitivity to chemotherapy |
| KR20100068083A (ko) * | 2008-12-12 | 2010-06-22 | 제일모직주식회사 | (메트)아크릴레이트 화합물, 감광성 폴리머, 및 레지스트 조성물 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA547128A (en) * | 1957-10-08 | W. Waller Coy | Substituted pyrrolecarboxamidopyrroles | |
| US557568A (en) * | 1896-04-07 | Charles epros | ||
| FR86210E (fi) * | 1963-04-04 | 1966-03-23 | ||
| DE1470284B1 (de) * | 1963-07-26 | 1971-12-16 | Farmaceutici Italia | Beta-{1-Methyl-4-[1-methyl-4-(1-methyl-4-formylamino-pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido}-propionamidin sowie dessen Saeureadditionssalze |
| DE1795539A1 (de) * | 1963-07-26 | 1972-01-13 | Farmaceutici Italia | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen |
| FR141F (fi) * | 1963-07-26 | |||
| NL130086C (fi) * | 1964-07-14 | 1970-06-15 | ||
| AT387013B (de) * | 1985-07-16 | 1988-11-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von poly-4-aminopyrrol -2-carboxamidoderivaten |
| CN85103908A (zh) * | 1985-07-16 | 1986-11-05 | 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 | 制备4′-表多克索红菌素的新方法 |
| GB8517922D0 (en) * | 1985-07-16 | 1985-08-21 | Erba Farmitalia | Carboxamido derivatives |
| GB8612218D0 (en) * | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
-
1989
- 1989-03-23 GB GB898906709A patent/GB8906709D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-20 IE IE100390A patent/IE64654B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-20 IL IL93816A patent/IL93816A0/xx unknown
- 1990-03-21 NZ NZ233015A patent/NZ233015A/xx unknown
- 1990-03-22 HU HU902839A patent/HU213507B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 EP EP90105426A patent/EP0388948B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 ZA ZA902221A patent/ZA902221B/xx unknown
- 1990-03-22 EP EP90904822A patent/EP0416075A1/en active Pending
- 1990-03-22 ES ES90105426T patent/ES2062143T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 AU AU52761/90A patent/AU635733B2/en not_active Ceased
- 1990-03-22 RU SU904894226A patent/RU2094430C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 DE DE90105426T patent/DE69005164T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-22 US US07/613,490 patent/US5175182A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 MY MYPI90000455A patent/MY106406A/en unknown
- 1990-03-22 AT AT90105426T patent/ATE98634T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 WO PCT/EP1990/000471 patent/WO1990011277A1/en active IP Right Grant
- 1990-03-22 CA CA002030519A patent/CA2030519C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-22 DK DK90105426.2T patent/DK0388948T3/da active
- 1990-03-22 KR KR1019900702495A patent/KR0170767B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 JP JP2504729A patent/JP2986208B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-22 PT PT93552A patent/PT93552B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 FI FI905758A patent/FI95463C/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-18 HK HK98105644A patent/HK1006456A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ233015A (en) | 1991-09-25 |
| FI95463C (fi) | 1996-02-12 |
| PT93552A (pt) | 1990-11-07 |
| HK1006456A1 (en) | 1999-02-26 |
| DE69005164T2 (de) | 1994-03-31 |
| CA2030519C (en) | 2000-07-11 |
| ES2062143T3 (es) | 1994-12-16 |
| JP2986208B2 (ja) | 1999-12-06 |
| DE69005164D1 (de) | 1994-01-27 |
| CA2030519A1 (en) | 1990-09-24 |
| GB8906709D0 (en) | 1989-05-10 |
| IE901003L (en) | 1990-09-23 |
| FI905758A0 (fi) | 1990-11-21 |
| HUT54981A (en) | 1991-04-29 |
| ZA902221B (en) | 1990-12-28 |
| PT93552B (pt) | 1997-04-30 |
| DK0388948T3 (da) | 1994-01-24 |
| ATE98634T1 (de) | 1994-01-15 |
| AU635733B2 (en) | 1993-04-01 |
| HU902839D0 (en) | 1991-03-28 |
| JPH03504863A (ja) | 1991-10-24 |
| EP0388948B1 (en) | 1993-12-15 |
| US5175182A (en) | 1992-12-29 |
| KR0170767B1 (ko) | 1999-02-01 |
| HU213507B (en) | 1997-07-28 |
| RU2094430C1 (ru) | 1997-10-27 |
| EP0388948A1 (en) | 1990-09-26 |
| EP0416075A1 (en) | 1991-03-13 |
| KR920700202A (ko) | 1992-02-19 |
| IE64654B1 (en) | 1995-08-23 |
| AU5276190A (en) | 1990-10-22 |
| IL93816A0 (en) | 1990-12-23 |
| WO1990011277A1 (en) | 1990-10-04 |
| MY106406A (en) | 1995-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95463B (fi) | Menetelmä anti-tuumoriaineina käyttökelpoisten akryloyylisubstituoitujen pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU597659B2 (en) | Pyrrole-amidine antitumorals | |
| EP0937070B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| IE59275B1 (en) | Distamycin derivatives and process for their preparation | |
| AU724511B2 (en) | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| US5049579A (en) | Site specific alkylating agents | |
| WO1997003957A1 (en) | Bis-(2-haloethyl)aminophenyl substituted distamycin derivatives as antitumor and antiviral agents | |
| MXPA97001949A (en) | Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira | |
| US5310752A (en) | Site specific alkylating agents | |
| WO2000006541A1 (en) | Sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| EP1100778A1 (en) | Oxidised sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S., P.A. |
|
| MA | Patent expired |