FI94249B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten 2-asyyliaminotiatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

94249

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklis-ten 2-asyyliaminotiatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee heterosyklisten yhdisteiden val-5 mistusta, jotka ovat sappirakkokiniini- ja gastriinianta-gonisteja.

Sappirakkokiniini (CCK) on polypeptidihormoni, jota esiintyy in vivo erilaisissa muodoissa, joissa on 8-39 aminohappoa. Sillä on lukuisia fysiologisia vai-10 kutuksia sappitiehyeissä, mahasuoli-seudussa ja keskus-ja ääreishermostosysteemeissä, ja kirjallisuusviitteenä voidaan mainita J.E. Morleyn artikkeli julkaisussa Life Sciences voi. 30, sivut 479-493 (1982), joka antaa yksityiskohtaisen katsauksen sen ominaisuuksista. Siinä on 15 kuvattu kaksi erilaista CCK-reseptorityyppiä spesifistis-ten antagonistien käytön yhteydessä; tyyppiä A esiintyy erityisesti haimassa, sappirakossa ja eräillä keskushermoston alueilla, kun taas tyyppiä B on todettu ennen kaikkea keskushermostossa.

20 Gastriini on polypeptidihormoni, joka vaikuttaa erityisesti mahahapon erittymiseen; sen viisi C-päät-teistä aminohappoa ovat identtiset CCK:n aminohappojen kanssa.

Gastriini- ja/tai CCK-antagonistiyhdisteitä on jo „„.25 kuvattu, erityisesti proglumidiini ja p-klooribentsoyyli-• · L-tryptofaani, tai, aivan hiljattain, bentsodiatsepiini-johdannaisia, jotka ovat joko CCK -A-reseptorien spesifisiä antagonisteja, kuten 3S(-)-N-[l-metyyli-3-okso-5-fe-nyyli-2,3-dihydro-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli]indoli-30 2-karboksiamidi (vrt. Eur. J. Pharmacoloy 162, 273-280, : · (1989)) tai CCK -B-reseptorien spesifisiä antagonisteja, . · kuten 3R(+)-N-[l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-2,3-dihydro-lH- 1,4-bentsodiatsepin-3-yyli]-N'-[3-metyylifenyyli]urea.

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais-35 ten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-asyyliaminotiat-solien ja niiden additiosuolojen valmistamiseksi epäor-.... gaanisten tai orgaanisten happojen ja emästen kanssa, 94249 2 R1 R S *

YVT

R /-N

5 jossa 3 R1 merkitsee vetyatomia, (C1.4)-alkyyliä tai amino-alkyyliä -ZjNR^, jossa Z2 merkitsee (C2_4)-alkyleeniä ja R4 ja R; itsenäisesti merkitsevät vetyä tai (C^ )-alkyy-liä; 10 R2 merkitsee vetyä tai (C2_4 )-alkyyliä; R3 merkitsee (C5_8)-sykloalkyyliä, fenyyliä, jossa on mahdollisesti yksi tai useampi substituentti sarjasta halogeeni, (^.J-alkyyli ja (C1.3)-alkoksi; tai heterosyk-listä rengasta, joka on valittu tienyylistä, imidatsolyy-15 listä ja pyridyylistä, jotka renkaat ovat mahdollisesti substituoituja (C1.3)-alkyylillä tai halogeenilla; tai R2 ja R3 yhdessä merkitsevät ryhmää 20 (x , -0[,CH2’q' joka on liittynyt fenyylin hiilen välityksellä tiatsolyy-lin 4-asemaan ja jossa q on 1 - 4, ja Xp merkitsee mah-. 25 dollisia substituentteja sarjasta halogeeni, (C1.3)-alkyy-li ja (C1.3)-alkoksi, ja np merkitsee lukua 0-3; ja Z on kinolyyli, isokinolyyli, [3,2-c]tienopy-ridyyli, indolyyli tai indolinyyli; tai indolyyli tai in-dolinyyli, jotka ovat substituoituja yhdellä tai useam-30 maila halogeeni-, (Ci-Ca)-alkoksi-, bentsyylioksi-, nit-j ro- ja aminoryhmällä ja typpiatomissa )-alkyylillä, (C2-C6)-hydroksialkyylillä, (C2-C10)-alkoksialkyylillä, aminoalkyylillä -Z4-NR10R11, jossa Z4 on (C2-C4 )-alkyleeni ja R10 ja RX1 merkitsevät itsenäisesti vetyä tai (C3—C4) — 35 alkyyliä, karboksialkyylillä -Z5-COOR12, jossa Z5 merkitsee (Cj—C4) —alkyleeniä ja R12 on vety tai (Ci-CjJ-alkyyli, karbamoyylii^-^J-alkyylillä, asyylillä -C0R1S, jossa R15 3 94249 on (Cj-C^-alkyyli, alkoksikarbonyylillä -COOR16, jossa R16 on tert.-butyyli tai bentsyyli, tetrahydropyranyylillä tai (Cj-C4)-syanoalkyylillä.

Alkyyli-, alkyleeni- ja alkoksiryhmät voivat olla 5 suoraketjuisia tai haaroittuneita.

Erityisen ensisijaisia ovat ne kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa Z merkitsee indolyyliryhmää, joka on substituoimaton tai jossa on substituentti typessä; ryhmien R3 joukosta ensisijaisia ryhmiä ovat fenyyli, jossa 10 on ainakin orto-substituentti, kun R2 merkitsee H:ta.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kytkentäreaktion avulla antamalla kaavan II mukaisen ami-notiatsolin

15 R2YS>NHR1 II

s—N

R3 reagoida tavallisissa amiinin asylointiolosuhteissa kaa-20 van Z’COOH mukaisen haoon kanssa, jossa Z' merkitsee Z:aa tai Z:n johdannaista, jossa Z:n reaktiokyky!set ryhmät ovat suojattuja, ja vastineilla Rt, R2, R3 ja Z on sama merkitys kuin kaavassa I, tai hapon Z'COOH aktivoidun muodon, kuten happohalogenidin, happoanhydridin ja ensi-...25 sijaisesti seka-anhydridin, kuten hiilihappoanhydridin tai aktivoidun esterin kanssa, joita saadaan käyttämällä peptidisynteesissä yleisesti käytettyjä reagensseja.

Kun ryhmät ovat suojattuja, sopiva suojauksen poistoreaktio suoritetaan tarvittaessa kondensointireak-30 tion jälkeen.

: Useat kaavan II mukaiset aminotiätsolit ovat tun- • · nettuja.

Uusia aminotiatsoleja voidaan valmistaa jonkin menetelmän mukaisesti, joita on kuvattu aikaisemmin, eri -35 tyisesti julkaisussa Bull. Soc. Chim. (C) sivuilla 2498-2503 (1963).

• · · 4 94249

Tavallisesti tiourean annetaan reagoida α-haloge-noidun ja ensisijaisesti α-bromatun, ketonin kanssa seu-raavan reaktiokaavion mukaisesti:

5 ^NHB Β2γΒΓ R2 V'S'VVNHRI

s c-hh2 * JL —> i_T

2 R.j/^0 R3 ^ *

III IV II

10 jossa R^llä, R2:lla ja R3:lla on sama merkitys kuin kaavassa 11.

Erilaisten kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa Rx merkitsee aminoalkyyliryhmää, on kuvat-15 tu julkaisussa EP-A-0 283 390.

α-halogenoituja ketoneja ja tioureoita voidaan valmistaa menetelmin, joiden periaatteita on selostettu kirjallisuudessa; täten α-bromattuja ketoneja (IV) voidaan valmistaa antamalla bromin vaikuttaa yhdisteeseen 20 R2CH2COR3 etikkahappo-väliaineessa, tai kupribromidin yhdisteeseen R2CH2C0R3 orgaanisessa liuottimessa kuten etyyliasetaatissa, klooratussa liuottimessa tai niiden seoksissa. Aromaattisia ketonilähtöaineita valmistetaan tavallisesti Friedel-Crafts-reaktion avulla, kun taas 25 alifaattisia metyyliketoneja voidaan valmistaa antamalla diatsometaanin vaikuttaa sopiviin karboksyylihappoklori-deihin, minkä jälkeen seuraa vastaavan diatsoketonin hyd-rolyysi.

α-kloorattuja aromaattisia ketoneja voidaan val-30 mistaa Friedel-Crafts-reaktion avulla käyttämällä sopivia . α-kloorattuja happoklorideja, tai klooriasetyloimalla • - - käyttämällä N,N-dimetyyliklooriasetamidia kun R2 = H.

Kaavan H2NCSNHCH2C00R6 mukaisia substituoituja tioureoita III valmistetaan esteröimällä kaupan olevaa 35 happoa, ja kaavan H2NCSNHCH2CONR4R5 mukaisia tioureoita muuttamalla happo amidiksi; muita voidaan valmistaa . antamalla amiinin R3NH2 vaikuttaa yhdisteeseen (CH3 )3C-C0-N=C=S tai yhdisteeseen C6H5-CO-N=C=S.

5 94249 Näitä jälkimmäisiä yhdisteitä saadaan vastaavasti antamalla pivaloyyli- tai bentsoyylikloridin vaikuttaa kaliumtiosyanaattiin kuivassa inertissä liuottimessa, kuten ketonissa; kytkentäreaktio amiinin R^NI^ kanssa voi-5 daan suorittaa eristämättä asyyli-isotiosynaattia. Kun R^:ssä on alkoksikarbonyyliryhmä, asyylitiourea-välituot-teen hydrolysoimiseksi käytetään ensisijaisesti pivaloyyli- johdannaista kuivassa vahvasti happamessa väliaineessa, alkoksikarbonyyli-ryhmän hydrolysoitumatta; bentso-10 yylitiourean hydrolyysi suoritetaan yleensä antamalla reaktion tapahtua epäorgaanisen emäksen, kuten NaOH:n vesi-liuoksessa .

Muutamat hapoista ZCOOH, tai Z'COOH, ovat tunnettuja ja saatavissa myöskin kaupallisesti: toisia valmis-15 tetaan käyttämällä menetelmiä, jotka ovat tunnettuja analogisten molekyylien valmistuksen yhteydessä.

Täten indolikarboksyylihappoja, joiden kaava on Z"COOH: *9 25 jossa Rg merkitsee alkoksikarbonyylialkyyli-ryhmää, voi- • k daan valmistaa indolikarboksyylihapoista, jotka ovat kaupallisesti saatavissa tai joita saadaan tavanomaisin menetelmin, reaktiokaavion (a) mukaisesti 30 jTx~-vcooq — j^Y~t-co°Q-> • ui λ > n ·· H Rg jossa X merkitsee halogeeniatomia ja Q merkitsee bentsyy-35 liryhmää.

• · < 6 94249

Bentsyyliestereitä kaaviossa (a) valmistetaan antamalla vastaavan hapon reagoida bentsyylialkoholin kanssa, jonkin happamia toiminnallisia ryhmiä aktivoivan aineen läsnä ollessa, joita tavallisesti käytetään 5 peptidi-synteesissä, kuten käyttämällä; - 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, jonka osalta voidaan viitata teokseen Synthesis s. 833 (1982), - N,N‘-disykloheksyylikarbodi-imidiä 4-(dimetyy-liamino)pyridiinin läsnä ollessa, jonka osalta voidaan 10 viitata julkaisuun J. Org. Chem. 55 (4) s. 1390 (1990), - N-etyy li-N '-/3- (dimetyyliamino) propyyli/karbodi-imidiä 4-(dimetyyliamino)pyridiinin läsnä ollessa, jonka osalta voidaan viitata julkaisuun J. Org. Chem. 47 1962 (1982), 15 - Ν,Ν-bis(2-okso-3-oksatsolidinyyli)fosforidiami- dikloridia, jonka osalta voidaan viitata teokseen Synthesis s. 547 (1980), ja - bentsotriatsolyylioksi-tris-(dimetyyliamino-fosfonium)heksafluorifosfaattia, jonka osalta voidaan 20 viitata teokseen Synthesis s. 413 (1977).

Happo, joka on aktivoitu tällä tavalla, voidaan myös eristää ennen kuin se annetaan reagoida bentsyyli-alkoholin kanssa.

Beritsyyliestereitä kaaviossa (a) voidaan valmistaa ·; 25 myös antamalla indolikarboksyylihapon reagoida alkoholin kanssa, aktivoituina fosfonium-johdannaisina, kuten on selostettu julkaisussa Tetrahedron 36, s. 2409 (1980) tai seoksessa Synthesis s. 1 (1981).

Emäs, jota käytetään liitettäessä Rg bentsyylies- 30 terin typpeen, on ensisijaisesti vedetön vahva emäs, : kuten alkalimetallihydridi; reaktioväliaine on silloin polaarinen aproottinen liuotin, joka on stabiili vahvan emäksen läsnä ollessa, kuten dimetyyliformamidi tai dimetoksietaani; reaktio suoritetaan lämpötilan ol- 35 lessa suunnilleen välillä 15 - 80 °C.

« 7 94249

Bentsyyliryhmän poisto, N-alkyloinnin jälkeen, suoritetaan tavanomaiseen tapaan antamalla ainakin yhden vety-ekvivalentin vaikuttaa katalyytin, kuten puuhiilellä olevan palladiumin läsnä ollessa, esteriin alkoholi-5 liuoksessa tai dimetyyliformamidissa tarvittaessa lie vän paineen alaisena.

Kaavan Z"COOH mukaisia indolikarboksvylihappoja, joissa Rg merkitsee hydroksialkyyli-, alkoksialkyyli-, aminoalkyyli-, syaanoalkyyli- tai karbamoyylialkyyliryh-10 mää, voidaan valmistaa reaktiokaavion (a) mukaisesti, jossa Q merkitsee ^-alkyyliryhmää; esterin hydrolyysi voidaan sitten todellisuudessa suorittaa happamessa tai emäksisessä väliaineessa ja esimerkiksi epäorgaanisen emäksen vaikuttaessa vesi/alkoholi-väliaineessa lämpöti-15 lan ollessa välillä 40 °C - liuottimen kiehumislämpötila, modifioimatta Rgtää.

Lisäksi muutamat hapoista ZCOOH ovat stabilisuudel-taan heikkoja tai niissä on toiminnallinen ryhmä, joka voi reagoida kondensointireaktion aikana aminotiatsolin 20 kanssa ja näitä suositellaan käytettäviksi suojatussa muodossa Z'COOH.

Täten yhdisteitä (I), joissa Z merkitsee ryhmää a ,v<Xp' ja jossa (X^)n^ merkitsee mahdollisia substituentteja, voidaan valmistaa yhdisteistä, joita on saatu aminotiat-30 solin kytkentäreaktiossa indolinyylikarboksyylihapon Z'COOH kanssa, jonka kaava on ·. · ,v-*Ocr" -’5 ^ g • · 8 94249 jossa Q merkitsee ryhmää, jota tavallisesti käytetään NH2-ryhmien suojaamiseksi aminohappojen kondensointire-aktioissa, kuten ryhmää COO(t-C4Hg); suojaava ryhmä Q voidaan poistaa saadusta kaavan V mukaisesta yhdisteestä 5

Q

10 yhdisteen (II) kanssa tapahtuneen kytkentäreaktion jälkeen, vahvan hapon kanssa tapahtuvassa reaktiossa kuivassa väliaineessa, kuten CF.jC02H:n kanssa CH2Cl2:ssa tai HCl:n kanssa CH-jCC^C^H^ : ssä.

15 On keksitty, että tapauksessa, jolloin Z merkitsee ryhmää "'Cö' ή 20 indolikarboksyylihapon typpi voidaan suojata kytkentä-reaktiota varten aminotiatsolin kanssa tetrahydropyra-nyyli-ryhmällä, asyyliryhmällä, kuten asetyylillä tai karboksyyliryhmällä kuten bentsyylioksikarbonyyIillä tai 25 tert.-butoksikarbonyylillä: nämä suojaryhmät liittyvät typpeen ja poistetaan sitten kytkentäreaktion jälkeen, käyttämällä tunnettuja menetelmiä ja esimerkiksi antamalla hapon laimean vesiliuoksen reagoida tetrahydropyranyyli-johdannaisen kanssa, antamalla vedettömän hapon reagoida 30 t-butyylikarbamaatin kanssa, hydraamalla katalyyttisesti ; kyseen ollessa bentsyylikarbamaatista tai hydrolysoimalla asetyylijohdannainen emäksisessä väliaineessa.

Happoja Z”COOH, joissa Rg on COOtCH^)^ tai COOCH2CgH^, voidaan valmistaa antamalla vastaavan kloori-35 formiaatin CiCOOCtCH^)^ tai ClCOOCH^^H^ reagoida 9 94249 Z"COOH:n kanssa, jossa Rg = H, emäksen kuten trietyyli-amiinin ja 4 -(dirnetyyliamino)pyridiinin läsnä ollessa, liuottimessa kuten asetonitriilissä tai metyleeniklori-dissa.

5 Happoja Z"COOH, joissa Rg on asyyliryhmä, voidaan valmistaa antamalla happokloridin tai happoanhydridin reagoida Z"COOH:n kanssa, jossa Rg = H yhden trietyyli-amiini-ekvivalentin ja 4-(dirnetyyliamino)pyridiinin läsnä ollessa, esimerkiksi metyleenikloridissa.

1° Kaavan ZC0C1, Z'COCl tai Z"C0C1 mukaisia happo- klorideja voidaan valmistaa, erityisesti antamalla SOC^tn tai POClgin ja ?20^:n seoksen reagoida vastaavan hapon kanssa, tavallisesti liuottimetta ja seoksen kiehu-mislämpötilassa.

15 Kaavan ZCOOCOY', Z'COOCOY' tai Z"COOCOY mukaisia seka-anhydridejä, joissa Y' merkitsee _4~alkyyliryhmää voidaan valmistaa antamalla alkyyliklooriformiaatin reagoida hapon kanssa emäksen tavallisesti tertiäärisen amiinin kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa; tämä reaktio 20 suoritetaan usemmiten liuottimessa kuten dikloorimetaa-nissa, dikloorietaanissa tai kloroformissa.

Kaavan ZCOOY", Z'COOY" tai Z''COOY" mukaisista aktivoiduista estereistä estereitä, joissa -Y" merkitsee ryhmää 25

' Q

Q- 30 voidaan valmistaa antamalla 1-hydroksibentsotriatsolin • reagoida hapon kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin

IM

läsnä ollessa menetelmän mukaisesti, jota on selostettu julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 93, 6318-6319 (1971), tai antamalla bentsotriatsolyyli-1-oksitris(dirnetyyliamino) 35 fosfonium-heksafluorifosfaatin reagoida mmnetelmän mukai- • i 10 94249 sesti, jota on selostettu julkaisussa Synthesis 751-752 (1976); ja estereitä, joissa - Y" merkitsee ryhmää -p°-[Np]2 10 voidaan valmistaa antamalla N,N-bis(2-okso-3-oksatsolidi-nyyli)fosforidiamidikloridin reagoida menetelmän mukaisesti, jota on selostettu julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 107, 4342-4343 (1985).

Aminotiatsolin (II) kytkentäreaktio aktivoidun es-15 terin muodossa olevan hapon kanssa voidaan suorittaa liuottimessa, jonka laji valitaan riippuen yhdisteiden liukoisuudesta ja happoryhmän aktivointityypistä, ensisijaisesti emäksen, esimerkiksi tertiäärisen amiinin kuten trietyyliamiinin läsnäollessa; reaktio suoritetaan 20 yleensä lämpötilassa, joka on välillä 0-30 °C.

Kun kaavan I mukaisissa yhdisteissä on karboksyy-lihapporyhmä Z:ssa, näitä yhdisteitä valmistetaan hydrolysoimalla vastaava kaavan I mukainen esteri, joko happa-messa väliaineessa tai ensisijaisesti emäksisessä väliai-... 25 neessa, esimerkiksi epäorgaanisen emäksen, kuten alkali- • r metallihydroksidin vaikutuksen alaisena, vesi/alkoholi-väliaineessa.

Tapauksessa, jolloin Z merkitsee indolyyliryhmää, jonka typessä ei ole substituenttia, kaavan (I) mukaista 30 yhdistettä on edullista valmistaa dehydraamalla vastaava : indolinyyli-yhdiste, jonka kaava VI on • · « • · k *2 ys v1^—iTV(Vni - 35 r ^“ ° 3 ii 94249 11

Jossa vastineilla Rx, R2, R3 ja (Xi)nl on samat merkitykset kuin yllä.

Reaktio suoritetaan tavanomaisten dehydrausrea-genssien avulla, joita ovat esim. 2,3,5,6-tetrakloori-5 1,4-bentsokinoni (p-kloorianiliini), 2,3-dikloori-5,6-di- syaano-l,4-bentsokinoni (DDQ) tai syklohekseeni, Pd:n läsnäollessa inerteissä liuottimissa, joilla on korkea kiehumispiste, kuten difenyylieetterissä, ksyleenissä, 1,2-dimetoksietaanissa tai 2-metoksietyylieetterissä ko-10 hotetussa lämpötipassa ja ensisijaisesti liuottimen kie-humislämpötilassa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden additiosuoloja happojen tai emästen kanssa valmistetaan tavalliseen tapaan lisäämällä happoa, tai emästä, kaavan I mukaisen yhdis-15 teen liuokseen. Suola eristetään, sen liukoisuusominai-suuksista riippuen, liuottimen haihduttamisen tai liuot-tamattoman liuottimien lisäämisen jälkeen.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat sappirakkokiniini-antagonisteja, jotka ovat suuremmassa 20 tai pienemmässä määrässä selektiivisiä tyyppiä A tai tyyppiä B olevien reseptorien suhteen ja voimakkaampia tai vähemmän voimakkaita gastriini-antagonisteja.

Niiden affiniteetti CCK A-reseptorin suhteen on määritetty in vitro käyttämällä alla selostettua menetel- ", 25 mää, joka periaatteeltaan vastaa menetelmää, joka on esi-« · tetty julkaisussa Life Sciences 37 (26) 2483-2490 (1985); siinä määritetään jodatun CCK 8S:n poistuminen liitäntä-reseptoreistaan rotan haimahomogenaatissa; haimamembraa-nisuspensionäytteitä (100 pg proteiineja/ml) TRIS.HC1-30 puskurissa /(50 mM), jonka pH on 7,4, jossa on MgCl2 : (5 mmoolia), basitrasiinia (0,1 mg/ml) ja metyylifenyyli- metaanisulfonyylifluoridia, (0,1 mg/ml), inkuboidaan 40 minuuttia 25 °C:ssa jodatun CCK 8S:n (2,000 Ci/mooli, tai loppukonsentraatio 50 pM) läsnäollessa ja kasvavilla kon-35 sentraatioilla tutkittavaa ainetta; reaktio pysäytetään • *< 12 94249 40 minuutin kuluttua sentrifugoimalla. Sakan päällä olevan nesteen poistamisen jälkeen mitataan sakan radioaktiivisuus. Lisäksi määritetään epäspesifinen sitoutuminen CCK 8S:n konsentraation ollessa 1 pmoolia.

5 Näissä olosuhteissa konsentraatio, joka ehkäisee sitoutumista 50 % (CI50), on pienempi kuin 10"7 moolia keksinnön mukaisten yhdisteiden osalta, ja suuruusluokkaa 10~9 moolia suurelle osalle näistä, kun taas samoissa olosuhteissa patenttiselityksen alussa mainitun karbok-10 saamibentsodiatsepiinin CI50 on noin 10‘8 moolia.

Niiden affiniteetti CCK B-reseptorien suhteen määritettiin tutkimalla jodatun CCK 8S:n poistumista spesifisistä reseptoreistaan marsun aivokuorihomogenaateissa käyttämällä samaa menetelmää kuin CCK A-reseptorien osal-15 ta, mutta membraanisuspensio sisälsi 600 pg proteiine-ja/ml ja käyttämällä HEPES-puskuria (10 mmol), jonka pH oli 6,5, jossa oli NaCl (130 mmoolia), MgCl2 (5 mmoolia), EDTArta (1 mmooli) ja basitrasiinia (250 mg/1) ja inku-bointiajan ollessa 2 tuntia.

20 Konsentraation ollessa 10'5 moolia, kaikki tuot teet poistavat enemmän kuin 25 % merkitystä CCK 8S:stä B-reseptorista; muutamilla Cl50 on noin 10'8 moolia, alhaisempi kuin edellä mainitun raseemisen bentsodiatsepiini-urean arvot.

... 25 Yhdisteiden affiniteettia gastriini-reseptorin suhteen, jotka olivat spesifisimpiä CCK B:n osalta, tutkittiin alla kuvatun menetelmän mukaisesti, joka on periaatteessa menetelmän mukainen, joka on esitetty julkaisussa J. Receptor. Res. 3 (5) 647-655 (1983); marsun ma-30 harauhasnäytteitä HEPES-puskurissa (24,5 moolia), jonka ; pH oli 7,4, jossa oli NaCl (98 mmoolia), KC1 (6 mmoolia), • ·

NaH2P04 (2,5 mmoolia), pyryvaattia (5 mmoolia), gluta-maattia (5 mmoolia), CaCl2 (0,5 mmoolia), MgCl2 (1 mmooli), glukoosia (11,5 mmoolia), glutamiinia (1 mmooli) ja 35 naudan albumiinia (0,4 g/100 ml), inkuboitiin 90 minuut- 13 94249 tia 37 °C:ssa vesihauteessa jodatun oastriinin läsnäollessa (2-17) (2,000 Ci/mmooli; 70 pM) ja käyttäen kasvavin konsentraatioin tutkittavia tuotteita. Reaktio pysäytettiin sentrifugoimalla ja mitattiin saostuman radioak-5 tiivisuus; epäspesifinen sitoutuminen määritettiin kun läsnä oli 1 pmoolia gastriinia (2-17). Keksinnön yhdisteiden CI50 on välillä 10*5 moolia-lO-8 moolia.

On myöskin osoitettu, että keksinnön yhdisteillä on aktiivisuutta, joka on CCK:n vaikutuksen vastaista.

10 Tämä on osoitettu in vitro mittaamalla tutkittujen tuotteiden ehkäisyvaikutus amylaasin erittymiseen rottien haiman rakkulasolujen yhteydessä, joita on kiihotettu CCK 8S:llä, menetelmän mukaisesti, joka on samanlainen kuin menetelmä, jota on selostettu julkaisussa J. Biol.

15 Chem. 254 (12) 5321-5327 (1979), mutta käyttämällä marsun haima-kudoksia. Yhdisteiden CI50 on ΙΟ*6 - 10'7 moolia, edellä mainitun raseemisen bentsodiatsepiini-karboksiami-din CI50 suuruusluokkaa vastaava.

Lopuksi, in vivo, hiirillä, yhdisteet, joilla oli 20 hyvä affiniteetti gastriini-reseptorien suhteen, antoivat sysäyksen mahan tyhjentymisvaikutukselle, jota ehkäistiin antamalla ihonalaisesti CCK 8S:ää menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu julkaisussa Life Sciences 39 1631-1638 (1986); näin määritetty ED50 (tehoava annos 50) on sel- .,c 25 västi alhaisempi kuin proglumidin, tunnetun gastriini-an- < · tagonistin ED50-arvo.

Koska näiden yhdisteiden toksisuus on alhainen, niitä voidaan käyttää lääkkeinä fysiologisten sairauksien hoitamiseen, jotka aiheutuvat näiden peptidien liikaerit-30 tymisestä tai biologisten hormoonisysteemien säätelyn : puutteesta, johon ne ovat osallisena, suolistoalueella tai keskushermostossa niiden spesifisyydestä riippuen. Viitattakoon katsaukseen CCK:n ja gastriini-antagonistien terapeuttisista sovellutuksista, joita on julkaistu ar-35 tikkelissa "Proceedings of International Symposium on 94249 14

Gastrin and Cholecystokinin" -7-11 Sept. 1987 - Ed. J.P. Bali, J, Martinez - Elsevier Science Pub. BV.

Erityisesti CCK-antagonistit ovat käyttökelpoisia hoidettaessa suoliston liikuntahäiriöitä, kuten ärtyvää 5 suolisto-oireistoa, hoidettaessa akuuttista tai kroonista haimatulehdusta tai hoidettaessa haimasyöpiä, mutta myöskin ruokahalun säätelemiseksi tai yhdistelmänä oopiumi-kipulääkkeiden kanssa, tuskatiloja hoidettaessa.

Selektiivisemmät gastriini-antagonistit ovat käyt-10 tökelpoisia hoidettaessa ja ehkäistäessä mahahaavaumia, hoidettaessa Zollinger-Ellison-oireistoa ja hoidettaessa antriumin G-solujen liikakasvua tai ruokatorven, mahan tai suoliston syöpää.

Sappirakkokiniini-antagonisteista, jotka vaikutta-15 vat A-reseptoreihin, ensisijaisia ovat seuraavat yhdisteet: N-[4—(2,4,6-trimetyylifenyyli)-2-tiatsolyyli]indo-li-2-karboksiamidi ja sen johdannaiset, joiden indolity-pessä on substituenttina, erityisesti ()-alkyyli, ku-20 ten CH3, CH2C00R, jossa R on H tai (C^J-alkyyli, erityisesti CH3 ja (CH2)2NR20Rn, jossa Rl0 ja Ru ovat (C^J-al-kyyli, kuten CH3, N-[4-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2-tiatsolyyli]-in-doli-2-karboksiamidi ja sen johdannaiset, joiden indoli-.. 25 typessä on substituenttina, erityisesti (C,_.)-alkyyli, kuten CH3, CH2C00R, jossa R on H tai (C^)-alkyyli, kuten CH3, N-[4-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-tiatsolyyli]-indoli-2-karboksiamidi ja sen johdannaiset, joiden indoli-ty-30 pessä on substituenttina, erityisesti CH2C00R, R:n olles-: sa H tai (C^,, )-alkyyli, kuten CH3, N-[4-(2,6-dimetoksifenyyli)-2-tiatsolyyli]-indoli-2-karboksiamidi ja sen johdannaiset, joiden indoli-types-sä on substituenttina, erityisesti CH2C00R, R:n ollessa H 35 tai (C1.4)-alkyyli, kuten CH3, « 15 94249 N-[4-(2,6-dikloorifenyyli)-2-tiatsolyyli]-indoli-2-karboksiamidi ja sen johdannlaset, joiden indoli-types-sä on substituenttina, erityisesti CH2COOH ja (CH2)2NRl0Ru, jossa R10 ja R1X ovat (C1.4)-alkyyli, kuten 5 CH3, N-[4-(2-metyylifenyyli)-2-tiatsolyyli]-indoli-2-karboksiamidi ja sen johdannaiset, joiden indoli-typessä on substituenttina, erityisesti CH2COOH, N-[4—(2-metoksifenyyli)-2-tiatsolyyli]indoli-2-10 karboksiamidi ja sen johdannaiset, joiden indoli-typessä on substituenttina, erityisesti CH2C00H, N-[4-(2-kloorifenyyli)-2-tiatsolyyli]-indoli-2-karboksiamidi ja sen johdannaiset, joiden indoli-typessä on substituenttina, erityisesti CH2C00R, R:n ollessa H 15 tai (Cx_4) -alkyyli, kuten CH3, N-[4—(4-metyylifenyyli)-2-tiatsolyyli]-indoli-2-karboksiamidi ja N-[4-(4-metoksifenyyli)-2-tiatsolyyli]-indoli-2-karboksiamidi.

20 Sappirakkokiniini-antagonisteista, jotka vaikutta vat B-reseptoreihin ja gastrlini-antagonisteihin, ensisijaisia ovat seuraavat yhdisteet: N-[4-(2,4,6-triraetoksifenyyli)-2-tiatsolyyli]indo-li-2-karboksiamidi ja sen johdannaiset, joiden indolity-25 pessä on substituenttina CH2C00R, R:n ollessa H tai (0Χ_4) -alkyyli, kuten CH3, N-[4-(2,6-dimetoksifenyyli)-2-tiatsolyyli]-indoli-2-karboksiamidi ja sen johdannaiset, joiden indoli-typessä on substituenttina CH2C00R, R:n ollessa H tai (C^Jal-30 kyyli, kuten CH3.

16 94249

Kaavan I mukaisia yhdisteitä tai sen suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon tai emäksen kanssa, mahdollisesti yhdessä tavallisten apuaineiden kanssa, voidaan käyttää farmaseuttisina koostumuksina, jotta voi-5 daan antaa tavallista tietä suun kautta, limakalvonsisäi-sesti, parenteraalisesti tai peräaukon kautta. Annettavat annokset riippuvat sairauden luonteesta ja vakavuudesta, yhdisteestä ja antotiestä. Ne ovat yleensä välillä 20 ja 100 mg päivää kohden täysikasvuiselle ihmiselle suun 10 kautta annettaessa ja 3 - 10 mg ruiskeena annettaessa.

Suun kautta antoa varten farmaseuttiset koostumukset voivat olla tablettien, pillereiden, kapselien tai rakeiden tai liuoksen, suspension tai geelin muodossa. Parenteraalista antoa varten koostumukset ovat liuoksen, 15 suspension tai emulsion muodossa öljyssä tai jossakin injektoitavassa liuottimessa, mahdollisesti vesi-pohjaisis-sa, jotka sisältävät tavanomaisia tämän tyyppisessä seos-muodossa käytettäviä lisäaineita.

Paikallista antoa varten, iholle tai limakalvoil-20 le, koostumukset ovat ihovoiteen tai voiteen muodossa tai ihonläpäisevän valmisteen muodossa, kun taas peräaukon kautta antoa varten ne ovat peräpuikon tai peräaukon kautta annettavan kapselin muodossa.

Seuraavassa tekstissä selostetaan esimerkkejä kek-

. 25 sinnöstä, samoin kuin menetelmiä eräiden kaavan II ja IV

• · mukaisten synteettisten välituotteiden valmistamiseksi. Ilmoitetut sulamispisteet määritettiin kapillaarissa. Ydinmagneettiset resonanssi(NMR)-spektrit tallennettiin suhteessa tetrametyylisilaaniin. 1 · • · 17 94249

Kaavan IV mukaisten α-bromiketonien valmistus A) 2,4,6-trimetyylifenyyli-bromimetvyliketoni (IV 1 R2 » H; R3 - 2,4,6-(CH3)3CeH2-) 50 g 2,4,6-trimetyylifenyyli-metyyliketonia liuo-5 tetaan 200 ml:aan jääetikkahappoa ja lisätään tiputtamalla 31,8 g bromia, pitämällä reaktioseoksen lämpötila 10 °C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä lämpötilan annetaan palautua ympäristön lämpötilaan ja seos jätetään tähän lämpötilaan 2 tunnin ajaksi. Reaktioseos kaadetaan 500 ml:aan 10 jäävettä ja vesifaasi uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaniset uutteet pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten suolavedellä ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihdutettaessa liuotin pois jälelle jää öljyä, jota käytetään enempää puhdista-15 matta seuraavassa vaiheessa.

B) 2,4,6-trimetoksifenyyli-bromimetyyliketoni (IV t R2 = H? Rj - 2,4,6-(OCHj)3CeH2-)

Suspensio, jossa on 45,3 g kupribromidia CuBr2 150 ml:ssa etyyliasetaattia, lämmitetään kiehuvaksi ja 20 tässä lämpötilassa lisätään nopeasti liuos, jossa on 25,1 g 2,4,6-trimetoksifenyyli-metyyliketonia 150 ml:ssa kloroformia. Havaitaan ilmaantuvan runsaasti viherävän-keltaista sakkaa. Reaktioseos jätetään kiehuvaksi 2 1/2 tunniksi. Lämpötilan annetaan sitten palautua ympä-*25 ristön lämpötilaan ja liukenemattomat suolat suodatetaan erilleen ja pestään etyyliasetaatilla. Orgaanisia faaseja käsitellään luuhiilen kanssa; sen jälkeen kun kiinteä aine on poistettu suodattamalla, suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan öljyä, joka puhdistetaan .30 kromatografioimalla piidioksidi-kolonnissa (eluentti: '· sykloheksaani/etyyliasetaatti, 6/4, v/v).

Saanto: 60 % öljyä.

C) Sykloheksyyli-bromimetyyliketoni (IV 1 R2 = H; R3 » y~) )

35 J

1β 94249 7.2 g sykloheksaanikarboksyylihappokloridia liuotetaan 50 ml saan dietyylieetteriä. 0 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään liuos, jossa on 0,1 moolia diatso-metaania 100 mlsssa dietyylieetteriä, joka on valmistettu 5 heti käytettäväksi 21,5 gssta p-tolyylisulfonyylimetyyli- £ nitrosamidista (Diazald ) menetelmällä, jota on selostettu julkaisussa Organic Synthesis Coll. Voi. 14, s. 250.

Seos jätetään ympäristön lämpötilaan 24 tunniksi.

Näin saatuun diatsoketoni-liuokseen lisätään 1° 9,1 ml 48 %:sta (m/v) bromivedyn vesiliuosta, pitämällä reaktioseoksen lämpötila 0 °C:ssa. Sekoittamista jatketaan noin 12 tuntia ympäristön lämpötilassa ja reaktioseos kaa-detään veteen. Orgaaninen faasi dekantoidaan ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin 15 pois jälelle jää öljyä, jota käytetään enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.

D) 2,6-dimetoksi-4-etyylifenyyli-kloorimetyyli-etoni (IV R2 - H; R3 » 2,6 -(OCH3)2-4-C2H5CeH2 ja Cl 20 Br:n asemesta) 8.3 g 3,5-dimetoksietyylibentseeniä ja 6,1 g tetrametyleenidiamiinia liuotetaan 100 ml:aan heksaania ja 0 °C:ssa lisätään 32,8 ml butyylilitiumia. Tunnin kuluttua 10 °C:ssa oltuaan saatu kermamainen suspensio lisä- • 25 tään liuokseen, jossa on 6,1 g N-metyyli-N-metoksikloori- asetamidia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, joka on -10 °C:ssa. Lämpötilan oltua tunnin ajan 0 °C:n alapuolella, lämpötilan annetaan palautua ympäristön lämpötilaan ennen kuin lisätään 100 ml vettä. Haluttu tuote uutetaan etyylieet-30 terin kanssa ja puhdistetaan kromatografioimalla silikagee- :i Iillä, sp. = 72 °C.

« 19 94249 E) N-metyylipyrrolyyli-kloorimetyyliketoni (IV: R2 = H,

O

R. - ^ 5 CH3 valmistettu menetelmän mukaisesti, jota on selostettu julkaisussa Synthesis s. 212-213 (1990).

F) 2,6-dimetoksi-4-hydroksifenyyli-kloorimetyyli- 10 ketoni ja 2,4-dimetoksi-6-hydroksifenyyli- kloorimetyyliketoni, valmistettu menetelmän mukaisesti, jota on selostettu julkaisussa J. Chem. Soc. s. 3112 (1957).

Taulukossa I esitettyjä bromi-ketoneja valmis-15 tettiin käyttämällä jotakin menetelmistä, joita on käytetty kohtien A tai B mukaisesti.

k · 20 9 4 2 4 9

Taulukko I (Yhdisteet IV) R2- R3 Menetelmä Sp.°C Saanto 5 -:--- -H2C-H2C-H2C-^~~^) B öljy 88\ 10 -H2C-H2C-H2C-0-CH3 B öljy 9 2\ ch3 H -Q-Cl A 57 100\ 15 r=KQl H Λ—Cl A 54 90\ H -QcH, A 45 90\ 20 H3CV=\ H F 0 252 (HCl) 87\ n3f 25 H A ÖljY 96'

Cl H -ζ~^-ΟΟΗ3 B 70 85\ -H2C-H2C"Ö B ÖljY 90% • · ."3^ H B 45 ,53 il iu.l uii m m i 21 94249

Taulukko I (jatkoa) 5 Menetelmä sp.°C Saanto "3CK_ H // °CH3 B 102 92%

H,C

10 3 >=\_ H //~CH3 B 50 68% H y_J/ C öljy 63% 15 h3cc5 (h3c)2ch_ H —^ ^-ch(ch3) 2 A öliy 90*

(H3C)2CH

20 CH3 A ÖljY 90% H j) B öljy 87%

.25 H C

CH3 3 ">=^. B kp. - 74 90% CH3 /35 Pa H H3C \ A öljy 00% 30 ~\J* ·! h h3c>=\ a öl:}y 97%

~P

H3C

Taulukko I (jatkoa) 22 94249 R2 R3 Menetelmä sp.°c Saanto 5 ___ H A öljy ®0%

H3C

ίο h B Ö15y 70% H3C>=v H “4 7 NHCCCH3 B 146 80%

H3C

15 W0^ -H2C-CH2—t y A 102 60% CH30 H °°^3 A 66 80* 20 0CH3 F3C >=n H "V/ A kp> “8° ?6% /350 Pa • v » · 23 94249

Kaavan II mukaisten aminotiatsolien valmistus a) 2-amino-4-(2,4,6-trimetyylifenyyli)tiatsoli ch3 5 (II : Rj_ - R2 · H'· r3 —^“^-CH3 ) ch3

Liuosta, jossa on 80 g 2,4,6-trimetyylifenyyli-bromimetyyliketonia ja 35 g tioureaa 250 mlrssa metanolia, 10 kiehutetaan 3 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatetaan erilleen ja pestään runsaalla määrällä dietyylieetteriä. Suodoksen konsentroinnin jälkeen kolmannekseen alkuperäisestä tilavuudesta, saadaan talteen toinen erä kiteitä. Saanto: 70 %, sp. = 168 °C.

15 Hydrobromidi, jota on valmistettu antamalla HBr:n vaikuttaa etanolissa, sulaa 295 °C:ssa.

b) 4-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2-metyyliamintiat-^ soli CH,0 20 \ (II : R3 - CH3; R3 - H? R3 - ^—0CH3) CH30 r · 25 Seosta, jossa on 5 g 2,4,6-trimetoksifneyyli-bro- mimetyyliketonia ja 1,72 g N-metyylitioureaa 40 ml:ssa metanolia, kiehutetaan 8 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja saadut kiteet kiteytetään uudelleen etanolista. Saanto: 83 %.

• 30 Hydrobromidin sulamispiste 246 °C.

_ I

Kaavan χχ mukaisia aminotiatsoleja, joissa R^ = H, jotka on esitetty taulukossa II, valmistettiin käyttämällä edellä mainittuja menetelmiä.

24 94249

Taulukko II (yhdisteet II; = H) 5 sp.°C (suola) Saanto -CH2-CH2-CH2-(^~^ 206 (HBr) 50'.

10 )=\ -CH2-CH2-CH2-(, />~CH3 230 (HBr) 80% <3H3 H —Λ—OCH3 225 (HBr) 87% 15 0CH3 H 146 70% 20 H H^J>-C1 166 (ΗΒΓ) 53% H -f^Cl 180 (HBr) 55%

H G

25 )=\ * H -C U 240 (HBr) 86% Η3°01 H -O 210 (HBr) 60% 30 Cl^ H -<2>-CH3 134 (HBr) 62% 35 H 167 (HBr) 86% _Zi_

Taulukko II (jatkoa) 25 94249 5 rj sp.°C(suola) Saanto H ^Q-0CH3 240 (HBr) 88\ io y=\ -CH2-CH2-^ \ 250 (HBr) 67\ H3C%= H 240 (HBr) 72' 15 H3C<? H -dy-t3CH3 265 (HBr) 82\ h3c H 238 (HBr) 65\ 20 H 0Ö H -hC Λ 270 (HBr) 84* h3co 25 CH3 117 50' Γ · (H.C).CH 3 3)=\ H ~<r^-CH(CH3)2 200 (HBr) 33\

30 <H3C)2HC

H HC._ 128 77\ Ό

H C

CH3 3 7-rv 172 (HBr) 93\ 35 ~\J~ CH3

H C

H 3 \__ 188 (HBr) 80\

Taulukko II (jatkoa) 26 94249 5 --—” " ^2 ^3 sp. C (suolaa) Saanto H5C2° H OC2H5 210 70% 10 h5c2o H5C2 - H “VV- C2H5 134 28% h5c2-- 15 h3co^ H _\_y—c2H5 163 65% h3co 20 ch3° -H2C-H2C-^3 >260( HBr) 78% h3co 25 H3CO v H ~\Zy~0H >250( HCl) 76% h3co "" 30 B0>rv H -T_^-OCH3 23 6 (HCl) 95% H3C0 27 9 4 2 4 9

Taulukko II (jatkoa) 5 R2 R3 sp.°C puolaa) Saanto • ---- — - ' H jfTj| 199 (HC1) 70% 10 CH3 H 140 88%

Cl 15 H3c~^r-\ H -f' x\— NHCOCH3 208 (HCl) 70% η3ο^ 20 h3c _ H ~\y 196( HBr) 70% m · 28 9 4 2 4 9

Indolikarboksyylihappojen valmistus A') Bentsyyli-indoli-2-karboksylaatti 5 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia lisätään liuokseen, jossa on 5 g indoli-2-karboksyylihappoa 50 ml:ssa 5 kuivaa tetrahydrofuraania; 12 tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa lisätään 3,7 g bentsyylial-koholia ja reaktioseos lämmitetään kiehumislämpötilaansa; tätä ylläpidetään 8 tuntia ennen kuin liuotin poistetaan tislaamalla vakuumissa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaat-10 tiin ja orgaaninen faasi pestään 1-norm. NaOH:n vesiliuoksella ja sitten kuivataan ennen liuottimen haihduttamista.

Keltainen jäännös kiteytetään uudelleen isopropa-nolista, sp. 136 °C; saanto 85 %.

B') Bentsyyli-(1-metoksikarbonyylimetyyli)indoli 15 2-karboksylaatti ™- Όςΐ-ccoo k9 20 a CH2COOCH3; Xj e Hj Q * CeHj) .

5 g bentsyyli-indoli-2-karboksylaattia liuoksena 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään hitaasti 30 ml:aan suspensiota, jossa on 1 g NaH:ä 30 ml:ssa di-metyyliformamidia ja sitten lisätään 3,1 g metyylibromi-25 asetaattia. Seoksen oltua 12 tuntia ympäristön lämpötilas sa sekoitettuna seos kaadetaan tilavuuteensa jäävettä ja uutetaan sitten etyyliasetaatilla. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen vesipitoisesta etanolista (95 %, v/v), sp. = 94 °C; 30 saanto 87 % .

C) 1-(metoksikarbonyylimetyyli)indoli-2-karbok-syylihappo (Z-COOH * Rg - CH2COOCH3).

35 3 g esteriä, jota on saatu kohdan B') mukaisesti, 29 94249 liuotetaan seokseen, jossa on 50 ml etanolia ja 10 ml dimetyylformamidia ja lisätään 300 mg palladium-puuhiiltä (5 %). Seosta hydrataan ympäristön lämpötilassa 0,1 MPa :n paineessa. Vedyn absorboitumisen päätyttyä seoksesta las-5 ketään pois kaasut ja suodatetaan talkki-patjan läpi.

Liuottimien haihduttamisen jälkeen saatu jäännös pestään di-isopropyylieetterillä, sp. = 194°C; saanto 90 %.

D') 1-(2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli)indoli-2-karboksyy1ihappo 10 (Z"COOH : R9 = (CH2)2N(CH3)2) a) etyyliesteri 2,8 g NaH:ä lisätään annoksittain inertin atmosfäärin suojaamana liuokseen, jossa on 5 g etyyli-indoli-2-karboksylaattia 40 ml:ssa dimetyyliformamidia; H2:n kehit-15 tymisen päätyttyä lisätään annoksittain 4,2 g N-(2-kloo-rietyyli)-N,N-dimetyyliamiini-hydrokloridia. 12 tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa reaktioseos kaadetaan tilavuuteensa jäävettä ja sitten uutetaan etyyliasetaatilla. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutetaan 20 kuiviin, öljyä - saanto 90 %.

b) happo 6 g kohdassa a) saatua öljyä liuotetaan 50 mliaan vesipitoista etanolia (95 %, v/v) 2 gin kanssa KOH-pallo-sia. Reaktioseosta pidetään kiehumislämpötilassaan tun-” 25 nin ajan ja sitten liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan 150 ml:aan vettä ja seoksen läpi johdetaan kuplina hiilidioksidi-kaasua tunnin ajan. Muodostunut sakka eristetään* sp. = 228 °C; saanto 83 %.

E') 1-(3-N,N-dimetyyliamino(propyyli)indoli-2-kar-30 noksvylihapooa (Rg = (CH2)3N(CH3)2) valmistettiin menetel-;* män mukaisesti, jota on selostettu kohdassa D'), sp. = 160 °C:, saanto 70 %.

• · « 30 9 4 2 4 9 F1) 1-(2-metoksietyyli)indoli-2-karboksyylihappo (Z”COOH : R9 = CH2CH2OCH3).

1.4 g natriumhydridiä suspendoidaan 10 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään tiputtamalla liuos, jossa 5 on 5 g etyyli-indoli-2-karboksylaattia liuotettuna 25 ml:aan dimetyyliformamidia. Tunnin ajan ympäristön lämpötilassa oltuaan seos jäähdytetään 5 °C:seen ja lisätään 4,04 g 1-metoksi-2-bromietaania; 12 tuntia ympäristön lämpötilassa oltuaan seos lämmitetään tunnin ajaksi 10 60 °C:seen ja sitten jäähdyttämisen jälkeen se kaadetaan tilavuuteensa jäävettä; seos uutetaan etyyliasetaatilla ja kuivauksen jälkeen orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin .

Saatu jäännös liuotetaan 50 ml:aan etanolia, jossa 15 on 1,7 g natriumhydroksidia ja seosta lämmitetään liuottimen kiehusmislämpötilassa 2 tuntia.

Liuos kaadetaan sitten tilavuuteensa vettä ja tehdään happameksi pH-arvoon 2 lisäämällä 1-norm. HCl:n vesiliuosta. Haluttu happo saostuu, sp. = 150 °C; 20 saanto 82 %.

G') 1 -(2-tetrahydropyranyyli)indoli-2-karboksyyli- happo (Z"COOH: Hg = 2-tetrahydropyranyyli) 1.5 g natriumhyhridiä lisätään annoksittain liuok-25 seen, jossa on 5 g etyyli-indoli-2-karboksylaattia 40 ml:ssa dimetyyliformamidia; kun kaasun emissio on lakannut, seos jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään hitaasti 4,5 g 2-klooritetrahydropyraania 10 ml:aan dimetyyliformamidia liuotettuna. 12 tuntia ympäristön lämpötilassa 30 sekoittamisen jälkeen seos kaadetaan tilavuuteensa jäävet tä ja sitten uutetaan etyyliasetaatilla» Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan öljyä, joka on etyyli-1-(2-tetrahydropyranyyli)-indoli-2-karboksylaattia, 95 %:n saannoin.

31 94249 2-klooritetrahydropyraania valmistettiin kyllästämällä dihydropyraani HCl:llä 0 °C:ssa; kiehumispiste 40 °C 2,00 Pa:ssa.

öljymäinen esteri lisätään 80 mitään etanolia, 5 jossa on 1,6 g NaOH-pallosia; seosta lämmitetään kiehu- mislämpötilassaan tunnin ajan ja sitten liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännös liuotetaan 50 mitään vettä ja liuosta käsitellään sitten 10 gtn kanssa H+-muodossa ole-vaa kationinvaihtajahartsia (Amberlite IRN77), ennen uutta- 10 mistään etyyliasetaatilla.

Kuivattu orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista,, sp. = 216 °C; saanto 86 %.

H') 1-(t-butoksikarbonyyli)indoli-2-karboksyyli- 15 happo 30 ml liuosta, jossa on 6 g di-tert-butyylidikar-bonaattia asetonitriilissä, lisätään tiputtamalla 30 ml:aan liuosta, jossa on 4 g indoli-2-karboksyylihappoa, 4 ml trieyyliamiinia ja 0,4 g 4-(dimetyyliamino)pyridii- 20 niä. 2 tuntia ympäristön lämpötilassa sekoittamisen ja muodostuneen sakan poistamisen jälkeen asetönitriili poistetaan tislaamalla ja jäännös liuotetaan metyleeniklo-ridiin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, sp. = 117 °C; saanto 66 %.

25 I*) 1-bentsyylioksikarbonyyli-indoli-2-karboksyy- lihappo Tätä yhdistettä, joka sulaa 40 °C:n alapuolella, saadaan käyttämällä edellä esitettyä menetelmää.

Esimerkki 1 30 N-/4-(4-metoksifenyyli)-2-tiatsolyyli7~1-metyyli-indoli-2- . karboksiamidi /=\ > R, - R2 - H; Rs - -<och, 2 -OO ’ 35 CH3 32 94249 1 g 2-amino-4-(4-metoksifenyyli)tiatsolia liuotetaan 20 ml:aan dimetyyliformidia ja sitten reaktioseok-seen lisätään ympäristön lämpötilassa peräkkäin 0,6 g 1-metyyli-indoli-2-karboksyylihappoa, sitten 1,6 g 5 1-bentsotriatsolyyli-oksitris(dimetyyliamino)fosfonium- heksafluorifosfaattia (BOP) ja sitten 0,7 g trietyyliamii-nia. Reaktioseoksen annetaan olla ympäristön lämpötilassa noin 12 tuntia, hyvin sekoittaen, ennen kaatamistaan 100 ml:aan jäävettä; saatu vesifaasi uutetaan sitten kah-10 desti 50 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jälellä oleva kiinteä aine puhdistetaan kromatog-rafioimalla silikageeli-kolonnissa (eluentti: CH2CI2). Saanto 25 %, sp. 100 °C.

15 ‘H NMRt (250 MHz, DMSOd6) I δ (ppm): 3,8(8,3H); 4.1(β,3H); 6,9-8,0 (m,10H); 12,7(b,1H).

Esimerkki 2 N-metyyli-N-/4-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-2-tiatsolyyli7~ 20 kinoliini-3-karboksiamidi

(X : CH3; R2 H1 R3 —^ CH^« 2 — QQI

CHj 25 1 g 2-/N-metyyli-^4-(2,4,6-trimetyylifenyyli}/-amino/tiatsolia liuotetaan 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään 1,6 g trietyyliamiinia ja sitten lisätään tiputtamalla sekoittaen liuos, jossa on 0,73 g kinolyyli-30 3-karboksyylihappokloridi-hydrokloridia liuotettuna 10 ml:aan dimetyyliformamidia. Reaktioseosta pidetään • sitten 50 °C:ssa 2 tuntia ennen kuiviin haihduttamista ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan dikloorimetaania. Orgaaninen liuos pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä 35 magnesiumsulfaatilla ennen liuottimen haihduttamista; 33 9 4 2 4 9 öljymäinen jäännös puhdistetaan flash-kromatografioimalla (piidioksidi, eluentti: etyyliasetaatti/dikloorimetaani, 1/9). Saanto: 45 %.

Trifluoriasetaatti, jota on valmistettu antamalla 5 yhden ekvivalentin CF,COOH reagoida amiinin kanssa dikloo-rimetaani-liuoksessa, sulaa 160 C:ssa.

*Η NMR : 80 MHz(DMSOd6) 6 (ppm) : 2,2(s,6H); 2r4(s,3H); 3,8(e,3H); 7,0(8,2H); 7,3(8,1H); 7,7-8,3(m,4H); 10 8,9(8,1H); 9,3(8,1H).

Seuraavia taulukossa III selostettuja esimerkkejä valmistettiin käyttämällä esimerkin 1 menetelmää.

·« < « < 1 « « • ·

Taulukko III

Kaavan I mukaisia yhdisteitä 34 94249

Esim. Ri Ra R3 Z sp.°C Saanto 5 --—-- H3C>=\ 3 H H -/ /)-^3 [ l] j 220 59¾ «f H3S=\ 10 4 H H 3^-CH3jQ0 278 27'* 5 h H \ Λ-α^-τ—ifl 328 44' H,C'

H^c H

• " tCO

3 }=A\ 7 H H -/ /)-CH3 7 Ϊ ] 252 45¾

20 H3C

8 H H _/~\-ch, 2 10 35¾ 3 — 25 9 H -CH2-CHi{^> -00 270 6°' 10 H —ch2-ch2~^~~^ Jj—~jj^j 242 26¾ 6h,

V «J

30 )=\ 11 H -CH2-CH2-CH2^ // J J[ J 265 56% 94249

Taulukko III (jatkoa)

Esim. Ri R2 R3 Z sp. c Saanto b 12 H -CH2-CH2-CH2-^> JTJ^) 276 ,2%

H

13 H -CH2-CH2-CH2^) JQ0 202 40% 10 h3co C"3 m h h -0-°°¾ CO 250 75'

H-jCCT

„ 1,0 “

Η3°° I

CH3 ,6 h h O-^-CO 3,0 72% 20 /=\ 17 H H C1 _L 1 J 346 44% (h3c)2h: T, 18 H H 256 44% (^C,«cN CH, 19 H H —150 12\

H3C

• · • · 36 94249

Taulukko III (jatkoa)

Esim. Ri Rj R3 Z Sp_ 1C Saanto 5 CH3° v_ 20 H H 140 10% CH3° COOC(CH3)3 10 21 H H X>0C2H5 jiX 250 30% h5c2cT cooch2c6h5 OCTj 15 22 H "CO 218 ?0% H3CO^ CÖCH3 23 h h i-ö-=2"s -cQ 216 e5% 20 «3°°^ &XH3 h3co 24 H H -QmXH., >25° 14% u ,νί coCH, H3CO 3 25 H3°°)_ 25 “ h "O^ijeO 170 634 H3°° άχ«3

H3CO

: ” ” -0·«1. σΟ 1,0 ·°·

H,CO

J (ei kaavan (I) mukainen yhdiste) i 37 9 4 2 4 9

Taulukko III (jatkoa)

Esim. Ri R2 R3 Z sp. ^ Saanto 5 I^CO._ h3c 27 H H ^ 0CH3 ^ JO 100 76% h3co^ (ei kaavan (I) mukainen yhdiste) h3C0 v 10 28 H H X^gjl 220 20% H3C0 H3C0 29 H H -/ V-OCH, V' |( Π 242 14% H3COy 80 _ 30 H H >25° 11% 20 H3°° 31 H H 35?=\_oh Ό i[ >250 37% yj/ H,00^

• · J

< · « • Λ . 1 · * 38 9 4 2 4 9

Esimerkki 32 N-^4-(2,6-dimetoksi-4-etyylifenyyli)-2-tiatsolyyli/indo-li-2-karboksiamidi (I : R,j = R2 = H; 5 h3°°v R3 . 'Y^_C2H5 z - -ϋθ >

H-jCO H

10 ml 2-norm. NaOH:n vesiliusota lisätään suspen-10 sioon, jossa on 1,4 g esimerkin 23 yhdistettä (yhdistettä I, jossa Z = •cO ) in coch3 15 150 ml:ssa vesipitoista etanolia (96 %, v/v). 2 tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa lisättiin 1,9 ml kloorivetyhapon väkevää vesiliuosta. Muodostunut sakka eristetään ja pestään etanolilla ja sitten isopro-pyylieetterillä, sp. > 260 °C, saanto: 85 %.

20 Esimerkki 33 N-/4-(2,4,6-trietoksifenyyli)-2-tiatsolyyli7indoli-2-karboksiamidi (I Rt Ra a H; H5c2a 25 „3 . * - JQU , w ή jota yhdistettä saadaan käyttämällä esimerkissä 32 selostettua menetelmää esimerkin 21 yhdisteen valmistamiseksi. 30 sp. = 270 °C, saanto: 90 %.

39 94249

Esimerkki 34 (I , R, - H R,-R, f . JQ0 ,

5 ^300 A

jota yhdistettä saadaan esimerkin 22 yhdisteestä käyttämällä esimerkin 32 menetelmää, sp. > 260 °C, saanto: 80 %. Esimerkki 35 x N-^4-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-2-tiatsolyyli7“ 10 1-tert-butoksikarbonyyli-indoliini-2-karboksiamidi.

H3C

(V * Rj = H; R2 “ H; R3 = -^)-CH3 Z = >

HjC 000C(CH3)3 15 21 g 1-tert-butoksikarbonyyli-indoliini-2-karbak-syylihappoa, sitten 35,2 g 1-bentsotriatsolyyli-oksitris-(dimetyyliamino)fosfonium-heksafluorifosfaattia (BOP) ja sitten 24,2 g trietyyliamiinia lisätään peräkkäin liuok-20 seen, jossa on 23,5 g 2-amino-4-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-tiatsoli-hydrobromidia 250 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 12 tuntia. Sitten liuotin haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännökseen kaadetaan 150 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen 25 liuos pestään kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella ja kui- • c vataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu kiinteä aine pestään di-isopro-pyylieetterillä. Saanto 95 %, sp. = 206 °C.

Taulukossa IV esitettyä kaavan V mukaisia yhdis-30 teitä, joissa

^ -OO

Z merkitsee ryhmää C00C(CH ) valmistetaan tämän menetelmän mukaisesti.

• i

Taulukko IV

40 9 4 2 4 9 5 Esim. Ri R2 Ra sp. *C Saanto - .... — 36 H H -Q-CH3 200 74% H3C v 1 0 37 H H 206 75% »/ " " " ^ Cl 230 32% 15 C1>=\ 39 H H ~Y__/ 206 09'

Cl ' 40 H H -L //-cl 203 71 % 20 '—' 41 H CH3 -o 208 42% 25 42 H -CH2-CH2-^^ 250 67% 4 3 H -CH2-CH2-CH2-^~~^ 270 70%

30 W

4 4 H -CH2-CH2-CH2-/ W 200 95% ch3

Taulukko IV (jatkoa) 4i 94249 5 Esim. Ri R2 Ra Sp. *C Saanto 45 H H —^ ^ 174 74¾ 1° H3C° 46 H H -/ J-OCH3 205 “95\ H3C0 47 H H \-OCH3 216 73\ 15 H3C0 40 H H 195 95' h3c0 20 49 H H ~^~^~0CH3 198 90\ 50 H H 189 95' H^CO7 25 ^>=\ 51 H H “4 //CH3 190 73' 52 H H /^A-CHiCH^ 230 80\ 30 „ f*

(^CH

42 94249

Taulukko IV (jatkoa)

Esim. Ri R2 Rj sp. *C Saanto

5 OCH

53 H H /K ~!u 136 70% γγΓ00^ 0CH3

H3C

10 54 H CH3 -^) 125 60@ h3c 55 H CH3 3 174 95% 15 56 CH3 H _/ VocH3 91 80% h3oo 20 57 H CH3 -Q- Cl 206 92% :·· 25 h3c 58 H H 150 70% (h3c)2hc: 30 59 H h —^^“CH(CH3)2 230 90% ^C)2»r • · 43 9 4 2 4 9

Esimerkki 60 N-^4-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-2-tiatsolyyli7indoliini-2-karboksiamidi h3c 5 (I . R, - R2 = H, R, - CH3 . z . j—|Q) ,

»-/ H

35 g N-/4-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-2-tiatsolyyli7- 10 1-tert-butoksikarbonyyli-indoliini-2-karboksiamidia liuo tetaan 200 ml:aan kuivaa dikloorimetaania ja tiputtamalla lisätään 40 ml trifluorietikkahappoa. Reaktioseosta pidetään ympäristön lämpötilassa 2 tuntia ja haihdutetaan sitten kuiviin. Saatu jäännös liuotetaan 150 ml:aan etyyli-15 asetaattia. Orgaaninen liuos pestään 1-norm. natriumhyd-roksidin vesiliuoksella ja sitten NaClilla kyllästetyllä vedellä ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Etyyliasetaatin poistamisen jälkeen saadaan lopullista tuotetta, josta valmistetaan suola HCl-kaasun vaikuttaes-20 sa isopropanolissa. Hydrokloridi sulaa 212 °C:ssa.

Saanto 88 %.

Suola: lH NMR» 80 MH*(DMSOd6) S (ppm)t 2#1(S,6H)J

2,4(8,3H); 3,2-3,8(m,2H); 5,0(m,lH),· 6,0(8,1H); 6,9- 7,6(m,7H); 12,1(8,1H).

25

Esimerkki 61: N-/4-(4-metoksifenyyli)-2-tiatsolyyli7indoliini-2-kar- boksiamidi 30 (ix Ri “ Ra - H; R, - -£^-0CH3 ; 2 - >

H

. . J 2,9 g N-/4-(4-metoksifenyyli)-2-tiatsolyyli7-1- tert-butoksikarbonyyli-indoliini-2-karboksiamidia liuotetaan 200 ml:aan etyyliasetaattia ja tiputtamalla lisätään 35 50 ml 5-norm. kuivaa HCljn etyyliasetaattiliuosta. Seosta 44 94249 sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 2 tuntia. Saatu kiinteä aine erotetaan suodattamalla ja pestään dietyylieette-rillä. Tällä tavalla eristetään lopputuotteen dihydroklo-ridi, joka sulaa 214 °C:ssa, 75 %:n saannoin.

5 Suola: »H NMR (250 MHz,DMS0d6) <i(ppm) : 3,2-3,7(m,2H); 3,8(S,3H); 5 f0(m,1H); 6,0(s,1H)? 6r7-7,9(m,9H); 12,l(s,1H).

Taulukon V esimerkkejä valmistettiin käyttämällä jotakin esimerkeissä 60 ja 61 selostetuista suojauksen 10 poistomenetelmistä valmistettaessa vastaavia indoliineja, joissa N:ssä on substituenttina COOCtCH^^· ' . I · Φ 45 9 4 2 4 9

Taulukko V Kaava I Z

H

5 Esim. Ri R2 Ra sp.*c Saanto (suola)

62 H H -^>CH3 177 6U

10 h3c>^ 63 H H -/ JA 200 4 6\ h3c^ (hc1) 15 64 H H -Q-Cl 185 91\ 65 H H ~\~)) 240 78' on C1 <=!

20 r=K

66 H H -hAV-C1 17Θ 71\ 67 H CHj ~^\j) 180 60% 25 68 H —CH2-CH2 -Ö 174 85\ . : 30 69 H -CH2-CH2-CH2-^~^ 182 80\ 70 H -CH2 -CH2 -CH^^ 190 72\

Taulukko V (jatkoa) 46 9 4 2 4 9

Esim. Ri R2 R3 sp. *C Saanto (suola) 5 71 H H _/ ^ 150 5 3¾ h3co 72 H H _/^\_0CH3 210 90\ h3co^" 1 o 73 H H /=V 0CH3 214 75¾ '—^ ( HCl) Η3“>=\ 74 H H —L \ 163 69¾ 15 75 H H -A >-0CH3 140 63¾ H3°°V=\ 20 76 H H 210 79' H£0 77 H H 134 83¾ h3o4 25 78 H H -/ Χ-αΚα^) 2 172 80' 79 CH 3 H 176 65¾ 30

Taulukko V (jatkoa) 47 9 4 2 4 9

Es±n. Ri R2 rs sp. c Saanto (suola) H"· 80 H H \ y 0CH3 120 75% noch3 H ,C .

10 3 81 H CH3 // CH3 157 82% 15 82 H CH3 hQ«h3 166 75% H3C0 83 CH3 CH3 0CH3 230 80% 20 η3<Χ> 84 H CH3 -O Cl 150(HC1) 82% • <. . i 2 5 u c 3 >^=\ 85 H H y //^3 160( HC1) 77% (h3c)2hc _ i 86 H H -. ~~\\ /XCH(CH3)2 262( HC1) 74% (h3o2hc 48 94249

Esimerkki 87 N-£4-(4-metoksifenyyli-2-tiatsolyyli7indoli-2-karboksi-amidi (I . R, - Rj - H1 R, - _^^-och3:z -JOO ) 5 ϋ a) Pd/C/syklohekseenin vaikutus 0,5 g N-^4-(4-metoksifenyyli)-2-tiatsolyyli/-indoliini-2-karboksiamidia liuotetaan 50 ml:aan difenyyli-10 eetteriä ja sitten reaktioseokseen lisätään 0,3 g 10 %:sta palladium-puuhiiltä ja sitten 2 ml sykloheksee-niä ja reaktioseosta pidetään 160 °C:ssa 5 tuntia. Katalyytti suodatetaan pois kuumana ja pestään dimetyyliforma-midilla. Suodokset haihdutetaan kuiviin ja saatu jäännös 15 puhdistetaan kromatografioimalla piidioksidi-kolonnissa (eluentti: dikloorimetaani).

Saanto: 50 %, sp. = 252 °C.

NMRi (250 MHz,DMSOd6) S (ppm)t 3,8(e,3H); 7,0-7,9-(m,10H); 11,9(s,1H)j 12,l(s,lH).

20 b) Hapettaminen kloraniililla (tai 2,3,5,6-tetra- kloori-1,4-bentsokinonilla).

0,2 g N-^2-(4-metoksitiatsolyyliJ^/indoliini-2-karboksiamidia liuotetaan 20 ml:aan ksyleeniä, sitten lisätään 0,2 g kloraniilia ja reaktioseoksta kiehutetaan 25 3 tuntia. Sitten liuotin haihdutetaan pois ja jäännös liuotetaan uudelleen dikloorimetaaniin. Orgaaninen liuos pestään peräkkäin 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten vedellä ja kuivataan vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jään-30 nös muuttuu kiinteäksi trituroitaessa dietyylieetterin kanssa ja pestään runsaalla etyylieetterillä.

♦ o * Harmahtavan valkeita kiteitä. Saanto: 60 %, sp. = 252 C.

4, 94249

Esimerkki 88 N-<M- (2,4,6-trimetyylifenyyli)-2-tiatsolyyli/indoli-2-karboksiamidi

H3C

5 (I t R, - R, * H; Rj - CHj i Z = ji^) )

tt3C^ E

6 g N-^4-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-2-tiatsolyyli/-indoliini-2-karboksiamidia liuotetaan 50 ml:aan 1,2-di-10 metoksietaania ja lisätään 4,1 g 2,3-dikloori-5,6-di- syaanobentsokinonia (DDQ). Seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen liuos pestään peräkkäin 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuok-15 sella ja sitten vedellä, joka on kyllästetty NaCl:lla ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatua jäännöstä trituroidaan di-isopropyylieeterin kanssa ja kiinteä aine pestään runsaalla määrällä tätä liuotinta. Eristetään vaikeahkoja 20 kiteitä.

Saanto: 82 %, sp. = 265 °C.

*H NMRt (250 MHz,DMS0d6)£(ppm) * 2,07(8,6H); 2,69(s,3H), 6 f 92-7 f 69 (m, 8H) ; 11,92(S,1H); 12,77(8,111).

Kaavan I mukaisia tuotteita, jossa Z merkitsee 4 i, , 25 ryhmää 30 joita on selostettu taulukossa VI, valmistettiin indolii- neista käyttämällä jotakin esimerkkien 87 ja 88 menetelmistä.

so 94249

Taulukko VI

Esim. Ri R3 SP· C Saanto 5 --- u9 H H ^>CH3 265 58% H3Cv_ 10 90 H H -y} 320

H3C

91 h H -£^-Cl 278 40%

Cl 15 52 H H 275 72' C1 .C1 53 H H -<^j)-Cl 286 33% 20 94 H CH3 -<Q> 220 52% : 95 H —CHj-CHj-^^) 283 45% 96 H -CH2-CH2-CH2^> 30 97 H -CH2-CH2-CH2-<T /)- CHj 270 50% _™3_ si 94249

Taulukko VI (jatkoa)

Esim, Ri R2 Rj sp. C Saanto 5 9 8 H H y 2 3 3 6 1 \ 99 H H ~^\y/ 0013 270 16%

H ..CO

10 «jcOx 100 H H —'xLjy 250 79' H3<:0>=\ 101 H H 252 75' 15 _

H3CO

102 H H -Q 250 90' 7 ( HC1)

H, CO

H3°°>=\ 20 i03 H H \J~ “S 260 104 H H /VcHICH-), 262 75' 32 (Hei)

(H3C)2HC

25 OCH3 105 H H ^fS-OCHj 215 12% OZH-.

H3C n_ 106 H CH3 H^y-CH3 283 76* 30 107 H CH3 250 80% 108 H CH3 '^Vci 278 75% 35 '—' ν>=ν 1Ö9 H n 3 231 69% 52 94249

Seuraavat esimerkit liittyvät kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joissa

* - oO

5 *,

Esimerkki 110

Metyyli-2-/4-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-2-tiatsolyyli7amino-karbonyyli-1-indolyyliasetaatti 10 (I* Ri - R2 - H? R, - 2,4,6-(CHj)3CeH2; Rfl - CH2COOCH3) 1,34 g 1-metoksikarbonyylimetyyli-indoli-2-karbok-syylihappoa, 1,9 g trietyyliamiinia ja 2,7 g bentsotriatso-lyylioksitris(dimetyyliamino)fosfonium-heksafluorifosfaat-15 tia (BOP)lisätään peräkkäin liuokseen, jossa on 1,7 g 4-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-2-aminotiatsolihydrobromi-dia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia.

Reaktioseosta sekoitetaan yön ajan noin 20 °C:ssa ja kaadetaan sitten tilavuuteensa jäävettä ennen uutta-20 mistä etyyliasetaatilla. Kuivat orgaaniset uutteet haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, sp. = 206 °C, saanto: 82 %.

Esimerkki 111 2-/4-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-2-tiatsolyyli7aminokarbo-25 nyyli-1-indolyylietikkahappo " (Il Rx « R2 - H? R, - 2,4,6-(CH,)3CeH2; R, = CH2C00H) 1 g esimerkissä 1 saatua esteriä liuotetaan 15 ml:aan metanolia ja seokseen lisätään 1,8 ml JO 2-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta; sen jälkeen kun on sekoitettu 3 tuntia noin 20 °C:ssa, seosta lämmitetään ·*· 60 °C:ssa tunnin ajan, sitten liuotin poistetaan ja jään nös liuotetaan 15 ml:aan vettä. Vesiliuos tehdään happa-meksi pH-arvoon 4 lisäämällä kloorivetyhapon vesiliuosta; 35 muodostunut sakka eristetään suodattamalla, sp. 244 °C, saanto 81 %.

53 94249

Esimerkki 112 N-^4- (2,4,6-trimetyylifenyyli)-2-tiatsolyyli7~1-(2-tetra-hydropyranyyli)indoli-2-karboksiamidi (Il = R2 * H; R3 = 2,4,6-(CH3)3CeH2; Re - ) 2,45 g trietyyliamiinia, 2 g 1 -(2-tetrahydropyra-nyyli)indoli-2-karboksyylihappoa ja 3,6 g BOP:tä lisätään peräkkäin liuokseen, jossa on 2,44 g 4-(2,4,6-trimetyylifenyyli) -2-aminotiatsoli-hydrobromidia 30 mlrssa 10 dimetyyliformamidia. 12 tunnin sekoittamisen jälkeen noin 20 °C:ssa reaktioseos kaadetaan tilavuuteensa jäävettä. Muodostunut sakka eristetään suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etanolista; sp. = 188 °C, saanto 80 %.

Esimerkki 113 15 N-^4-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-2-tiatsolyyli7indoli-2- karboksiamidi (Is Ri * R2 - R„ - H; R3 - 2,4,6-(CH3)3CeH2)

Liuosta, jossa on 1 g esimerkin 112 mukaisesti saatua yhdistettä 50 ml:ssa metanolia ja 5 ml 6-norm. kloo-20 rivetyhapon vesiliuosta, pidetään 60 °C:ssa 4 tuntia.

Noin 20 °C:seen palauttamisen jälkeen muodostunut sakka eristetään, sp. = 265 °C, saanto 95 %.

Esimerkki 114 N-74-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-2-tiatsolyyli7~1-/2-(di-r 25 metyyliamino)etyyli7indoli-2-karboksiamidi (I * Rx - Ra H? Rj 2,4,6-(CH3)3CeH2? R# * (CH2)2N(CH3)2) 3,86 g 4 -(2,4,6-trimetyylifenyyli)-2-aminotiatso-li-hydrobromidia, 2,59 g trietyyliamiinia ja 5,7 g BOP:tä lisätään peräkkäin liuokseen, jossa on 3 g 1-^2-(N,N-di-30 metyyliamino)etyyli7indoli-2-karboksyylihappoa 75 mlrssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan ympäristön < lämpötilassa yön ajan ja kaadetaan tilavuuteensa jäävettä ennen uuttamistaan etyyliasetaatilla. Kuivaamisen jälkeen orgaaninen uute haihdutetaan kuiviin. Saatu kiinteä aine 35 kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, sp. = 100 °C, saanto: 72 %.

4 54 94249

Hydrokloridia valmistetaan etanolissa HCl:n vaikutuksen alaisena. Hydrokloridin sp. 270 °C.

Kaavan I mukaisia tuotteita, joissa . . -ΦΟ R9 joita on esitetty taulukossa VII, valmistettiin käyttämällä jotakin esimerkkien 110 - 114 menetelmistä.

· · t • »· 55 9 4 2 4 9

Taulukko VII

5 Esim. R2 r3 Rg sp.*C Saanto * H3CV\ 10 li-5 H H -/^A-CH3 -(CH2)3N(CH3) 2 258(HC1) 68 „3^ 116 H H nTV -(CH2)2N(CH3) 2 288(HCl) 72 ^ ch3 15 ii7 H H "(CH2J2N(CR3) 2 168 69 CM- 118 H CH3 JjJ -(CH2)2N(CH3)2 274(HC1) 75 8 20 U9 H H h^oA^OCHj ‘(CH2) 2N(CH3) 2 218(HC1) 80

Cl 120 H H - <ca2> 2**<ca3 > 2 250(HC1) 70 25 ^ /v 12^04)3 N " hcMcB, -(CH3)2N(CH3)2 lOO(HCl) 70 CT3 3 04^ lll-ICKjlJ3 « h^JuC*, H 185 71 30 ^_ 56 94249

Taulukko VII (jatkoa)

Esim. R2 R3 Re sp.'C Saanto % X3 5 123 H H -CH2COOCH3 206 82

OCH-I J

10 124- H H jPY -CH2COOCH3 186 77 H,ar^o3' J OCH3 j 125 H H ffY -CH2C00H 232 62 15 126 H H 0- -CH2COOCH3 230(HC1) 60 ^OLj /*3 127 H H 0- -CH2C00H 222 65 20 128 H H 0- -CH2COOCH3 130 62 ^C1 ;; 129 H H Q- -CH2C0OH 255 63 ^C1 X3 25 130 h h (fV -CH2COOCH3 188 78 57 94249

Taulukko VII (jatkoa)

Esim. Hi R2 R3 Re sp.*c Saanto % 5 OCH3 131 H H -CH2COOH 238 80 PS 3 10 132 H H CH-OONH Ljl -CH2COOCH3 272 74 V CH-.

PS

133 H H ΓΥ -CH COOH 209 93

CH-.CONH

J CH^ 15 i34 H H fY -CH2COOCH3 183 74 i35 H H ör -CHjCOOH 212 83 PS^3 20 136 H H (Qf -CH2COOCH3 145 61 137 H H (Qf 'CH2COOH 172 80

PS

25 13R H H JUT "(CH2,2OCH3 170 74

H3C

PS

139 H H (Tj \T) 188 80 H^c 0 58 9 4 2 4 9

Taulukko VII (jatkoa)

Esim. Ri Ra R3 Re sp. *C Saanto % 5 --- H3C\—< 140 H H H^J)-CH3 CHCH3COOCH3 142 78 v" 10 141 H H 3_^yCH3 CH2CONH2 286 82 Π C " H,CO v_ 142 h h GZ) 181 80 h3c H3C.

15 143 H H AryCH3 CH2CH2OH 180 90 h3c 144 H H Jm) “CZ 180 79

H,CO

145 CH3 H -A^-OCH3 CH2COOCH3 157 81 H3C>_ 146 H H “\3 CH2COOH 253 78 ··' (HC1)

H C

25 147 H H CH2COOCH3 196 89 H3Cv 148 H H -^M-CH3 CHCH3COOH 108 87 • 30 H3C N— 149 H H -MVCH3 CH2CH2CN 230 78 __ 59 94249

Taulukko VII (jatkoa)

Esim. Rt R2 R3 Rg sp.'C Saanto % (suola) 5 _______ 150 H H -ö -O 1Θ3 80 H..C 3 Cl 10 151 H H CH2COOCH3 184 80

Cl 152 H H CH2C00H 197 76 25

Muita esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä on esitetty seuraavassa taulukossa VIII:

20 Taulukko VIII

Esim. R3 R2 Rj Z sp.*C (suola) h3oo ^och3 25 153 H H 120 h3co 6i2cooc(ch3)3 154 H H ^)-^5 122 H_C _0 ' CH C00C(CH ) ••30 h5c2°v-x r-hf™* 155 H H -0-0¾ 210

f CH-COOH

H5C20 2 156 H H Hj^- 0CH3 jyQ >250 ..35 H3C0^ h NH2 60 9 4 2 4 9

Taulukko VIII

Esim. Ri R2 R3 Z sp.*C (suola)

5 H3C<K

157 H H -ξΧΧ 238 H303 ή OCr‘2CSH5 158 H H 3-^IVOCH3 'ζΧΡ >25° 1 o h3co h no2 159 H H 5 J^O >260

Yi 15 is 160 H H „'«5^ 9yO 25i(Hci> 161 H H jyO'00'3 240( HC1) H3C h 20 162 H H a3“CH3 ^CT 310

H,C H

JC1 163 H H -£3 JQ-O 249( HC1) H3C h .i:25 164 H H ~^3 223

A

F3C

165 H H “^3 O0 203 f

H

30 166 H H “OKI) ¢0 165 • 1

H

167 H CH3 hQ-ch3 JyO 280

H

H3C ^ 35 168 H H 173 _h3C _(ei kaavan (I) mukainen yhdiste) 61 94249

Taulukko IX

» ' Ί|

Il ^^erk_ I Mpp*) Il 1^==^=^==^====^=^=^==^==^=======^1 5 II 3 i (80 MHz,DMSOd6) : 2,l(s,6H) ; 2^3(5,3H) ; 7,0-8^2(ra,7H) ; ||

Il H 9/2(d,1H) ; 9f6(d.lH) ; 13,l(s.lH). || il i n

a 4 g (80 HHz,0HS0d6) : 2r2(s,6H) ; 2f3(s,3H) ; 4r2(s,3H) ; Q

B | 7f 0-7τ9(·,8Η) ; 12,8(s,lH). |

I I I

10 g 5 I (250 MHz,DMS0d6) : 2,0(s,6H) ; 2,2(s.3H) ; 6,9-8,6(·,8Η) ; | g | 11,9(S,1H) ; 12,3(s,1H). |

B I I

g 6 g (80 HHz,CDC13) : 2,l(s,6H) ; ?,4(s,3H) ; 6,8-8/(«,9H) ; | | | ll|5(s,lH). |

I I I

15 | 7 I (80 MHz,DMS0d6) : 2,2(s,6H) ; 2f5(s,3H) ; 7,0(s,2H) ; | B | 7r3(s,lH) ; 7,9-8,4(i,6H) ; 12,7(s,lH). |

I I II

| 8 I (80 MHz,0MS0d6) : 2,4(s.3H) ; 7,3-8,3(·,9Η) ; 9 5(s,lH) ; | | | 9,6(s,lH) ; 13,0(s,lH). |

I I I

20 | 9 I (250 MHz,DHS0d6) : 3,0(·,4Η) ; 7,l-9f4(t,10H) ; | | | 13,0(s,lH). g

I I I

| 10 I (250 MHz,DHS0d6) : 2,9-3,l(a,4H) ; 4,l(s,3H) ; 7/-7,9 |

I I (·,9Η) j 12/(8,IN). I

25 1 11 | (80 MHz,DHSOd6) : 2,l-3,5(a,6H) ; 7,2-9,4(·,10Η) ; | | | 13«0(s,lH). |

I I I

| 12 I (250 HHz.ONSOd6) * 2,1-3,0(·,6Η) ; 7/1-8,0(·,9Η) ; |

I I llf9(s,lH) ; 12f7(s,lH). I

- · > · 62 94249

II 13 H (250 MHz,0MS0d6) : 2;1-3?0(ιη(6Η) ; 4fl(s.3H) ; H

H I 7?0-7f8(*,9H) ; 12f7(s,lH). g

Il I II

Il 14 I (80 HHz.OMSOdö) : 3,7(s,6H) ; 3f9(s,3H) ; 6,3(s,2H) ; || 5 H 1 7rl(s,lH) ; 7,7-8,3(m,4H) ; 9,3(d,lH) ; 9t7(d,iH) ; ||

Il II 13f0(s.lH). I,

Il » II

U 15 I (250 MHz,DMS0d6) : 3f7(s,6H) ; 3,9(s,3H) ; 4fl(s,3H) ; || | I 6,3(S,2H) ; 6#9(s,lH) ; 7,1-7,7(·,5Η) ; 12,7(s,lH). g I I 8

10 | 16 | (250 MHz,DM$0d6) : 3,8(s,3H) ; 7,0-9t4(«,llH) ; I

| | 12,7(s,lH). ]

I I I

II 17 I (80 MHz,DMS0d6) : 7,2-9,6(·,11Η) ; 13r0(s,lH). |

I O R

15 g 18 8 (250 MHz,DMS0d6) t lfl(d,12H) ; lf3(d,6H) ; 2t6(n,2H) ; | | I 2,9(·,1Η) ; 4,l(s,3H) ; 7-7,7(a,8H) ; 12,7(s,lH). |

II H

B 19 | (250 MHz,OM$Od6) : 2,0(s,6H) ; 5f8(s,2H) ; 7,3(s,lH) ; H

| | 7f7-8,3(i,4H) ; 9,2(s,»0 ; 9,4(s,lH) ; 13,l(s,lH). | 20 | 20 Ϊ (200 MHz,DMS0d6) : l#40(s,9H) ; 3,60(s,6H) ; 3,80(s,3H) ;fl" | | 6r20(s,2H) ; 6,80(s,lH) ; 7,10(s,lH) ; 7,20(t,lH) ; || | | 7,40(t,lH) ; 7f60(d,lH) ; 8fOO(d,lH) ; 12-05(s,lH). ||

I I O

| 21 | (200MHz,DMS0d6) : l,20(2t,9H) ; 4,00(a,6H) ; 5,20(s,2H) ,J

„25 I I 6f20(s,2H) ,· de 7,0 » 7f80(«,10H) ,· 8,10(d,lH) ; g I I 12,10(s,lH). g

I I H

| 22 | (200 MHz,DMS0d6) : 2f60(s,3H) ; 2,90(βι,4Η) ; 3,80(s,3H) ;|| | B 3,75(s,3H) ; 6,65(s,2H) ; 7,15(a,2H) ; 7,40(t,lH) ; 7f50 || | | (d,iH) ; 8,05(d,lH) ; 12,80(s,lH). ||

30 I I I

| 23 I (200 MHz,DMS0d6) J l,23(t,3H) ; 2f60(»,5H) ; 3,68(5,6«) ,J

I | 6r60(s,2H) ; 7f00(s,lH) ; 7f20(a.3H) ; 7;80(d,lH) ; 8,05 | | | (d.lH) j 13T00(s,lH). 8 i a a 63 9 4 2 4 9

I I

I 24 H (200 HHz.OMSOdfi) ί 2f70(s,38) ; 3,68(5,68) ; 3,80(s,3H) ;|| I II 6,30(s,2H) ; 6,90(s,lH) ; 7,40(m,2H) ; 8,40(m,2H) ; || I || 9,00(s,18) ; 12f30(s,lH). ||

I il II

5 I 25 H (200 M8z,DMS0d6) : 2r80(s,3H) ; 3,70(s,6H) ; 3,90(s,3H) ;|| I || 6,30(s,28) ; 7,00(5,18) ; 7,40(m,38) ; 7,80(d,lH) ; 8,10 || I II (d,lH) ; 13fOO(m,lH). || I fl || II 26 H (200 M8z,DMS0d6) : 3,60(s,68) ; 3,80(5,38) ; 6f20(s,28) ;|| || || 6,95(s,18) ; 7,30(t,18) ; 7f45(t,lH) ; 7,70(8,18) ; 7,80 || 10 II II (d.lH) ; 8,00(s,18) ; 12,80(s,18). ||

Il R II

II 27 II (200 M8z,QMS0d6) : 2f60(s,38) ; 3,62(5,68) ; 3,80(5,38) ;|| || R 6,25(s,28) ; 6,95(s,18) ; 7,30(t,18) ; 7,42(t,18) ; 7,58 ||

|| I (d,lH) ; 7,80(d,lH) ; 12,60(s,lH). R

n n r 15 || 28 II (200 MHz,0MS0d6) : 3,72(s,6H) ; 3,81(s,3H) ; 6,30(s,28) ;|| || R 7,00(s,18) ; 7,80(d,lH) ; 8,30(8,18) ; 8,70(s,18) ; 12,00||

B II (s, 1H). II

n n n II 29 0 (200 MHz,DMS0d6) ; 3,68(s,6H) ; 3,82(5,38) ; 6,15(s,2H) ;|| 20 II H 7,00(s,lH) ; 7,80(8,18) ; 8,20(d,lH) ; 8t95(s,18) ; 12,10||

H I U.IH). R

II I II

R 30 . I (200 MHz,DMS0d6) ; 3,65(s,6H) ; 3,80(s,3H) ; 6,05(m,2H) ;|| fl R 7,60(s,lH) ; 7,80(d,18) ; 8,20(d,18) ; 8,60(s,18) ; 9,50 ||

25 g I (s.18) ; 12,60(5,18) ; 13,10(5,18). B

Il R II

H 31 g (200 M8z,OMSOd6) ; 3,70(s,68) ; 6;20(s,28) ; 7,05(s,lH) ;||

B I 7,80(d,18) ; 8,40(8,18) ; 8,80(s,18) ; 9f50(s,18) ; 11,00R

B B (5,18) ; 12,60(5,18). H

II D II

:30 R 32 B (200 MHz,DHS0d6) : l,20(t,3H) ; 2,60(q,2H) ; 3,72(s,6H) ;|| B B 6,60(5,2H) ; 7,05(«,2H) ; 7,23(t,lH) ; 7.32(d,lH) ; 7,70 ||

g I (·,2Η) ; ll,50(s,lH) ; 12.60(s,lH). B

r n n 64 94249 n n n

Il 33 II (200 MHz,DMSOdö) : lr12(t,6H) ; l,30(t,3H) ; 3f90(q,4H) ;|| K H 4,00(q,28) ; 6,20(s,28) ; 6?90(s,18) ; 7f00(t,lH) ; 7,20 || I II (t,lH) ; 7,40(d,lH) ; 7,60(ra,2H) ; ll,80(s,lH) ; 12,20 || II II (s, 1H). Il

Il II II

5 f) 34 H (200 MHZ,DMS0d6) : 2f70(l,48) ; 3,65(s,68) ; 6f80(m,2H) ;|| H H 6,85(1,28) ; 7f00(t,lH) ; 7,30(d,lH) ; 7,46(d,lH) ; 11,50||

Il II <MH). II

Il II II

Il 80 II (200 MHz,DMS0d6) t 3,15(i,lH) ; 3,35(m,lH) ; 3,69(s,38) ;|| 10 H I 3,84(s,6H) ; 4f66(m,lH) ; 6f66-7f72(m,88) ; 12f35(m,lH). ||

Il II II

Il 81 II (200 MHz,DMS0d6) : 2f14(s,3H) ; 2f17(s,3H) ; 2f31(s,3H) ;||

Il H 3,15(m,lH) ; 3,35(m,lH) ; 4,55(01,18) ; 6,05(m,lH) ; ||

Il fl 6,57-7,11(1,7H) ; ll,95(s,lH). || il n il 15 || 82 D (250 MHz.DMSOdfi) : 2f43(s,3H) ; 3f15(i,lH) ; 3f35(m,lH) ;|| B g 3,79(s,3H) ; 4,55(i,18) ; 6,01(d,lH) ; 6f54-7f59(m,88) ; || || Il llf95(s,lH). ||

Il II II

Il 83 H (200 MHz,0MS0d6) : 3,15-3,40(1,28) ; 3f66(s,6H) ; || K K 3,67(s,3H) ; 3,82(5,38) ; 5,05(i,lH) ; 6,05(s,18) ; || 20 B B 6,29(5,28) ; 6,57-6,62(i,2H) ; 6,92-7,03(i,3H). ||

Il K II

H 84 II (200 MHz,DMS0d6) : 2,51(s,3H) ; 3,15(i,18) ; 3f35(ffl,lH) ;||

Il II 4f65(m,18) ; 6,84-7,70(i,98) ; ll,85(s,18). ||

I I II

25 g 85 B (250 MHz,0MS0d6) s 2f91(s,3H) ; 2,50(s,3H) ; 3,30(m,18) ;|| B B 3,55(1,1H) ; 4f90(i,lH) ; 7,04-7,49(1,98) ; 10,55(m,28). ||

Π II II

II II II

Il II II

65 94249

Il II II

Il II il

Il 86 II (250 MHz,DMS0d6) : lf15(s,12H) ; lf25(s,68) ; 2f55(m,28);||

Il II 2r80(m,lH) ; 3,15-3,35(9,28) ; 4f55(m,18) ; 6,05(s,18) ; ||

Il II 6,65-7.45(in,88) ; 12,25(s,18). || » "

Il R n 5 II 89 B (250 HHz,0MS0d6) : 2f3(s,3H) ; 7,1-7^9(9,108) ; ||

B | llf9(s,lH) ; 12f8(s,lH). B

I I I

| 90 n (250 MHz,OMSOd6) : 2f3(s,6H) ; 6,4-8,5(1,8H) ; I

| | 12f0(s.lH) ; 12f7(s.lH). B

I I u 10 R 91 | (250 MHz,OHSOd6) : 7,0(9,108) ; llf9(s.lH) ; 12r8(s,lH). |

I I I

| 92 | (250 MHz,OMSOd6) : 7,0-7,8(·,9Η) ; llf9(s,lH) ; 12,8(s.lH).|

I I I

| 93 | (250 MHz,DHS0d6) : 7,0-8,2(·,9Η) ; U,8(s,lH) J 12,7(s,lH).|

I I I

• · 4· <· 66 9 4 2 4 9

Taulukko IX

Il 94 II (250 HHz,OHSOd6) : 2f5(s,3H) ; 7^0-7%9(πι, 10H) ; ||

Il Q 11.8(s.lM) ; 12.7(5,1H). ||

Il 0 II

5 II 95 | (250 MHz,DMS0d6) : 2?8-3^ 1 (η,4H) ; 7,0-8,0(«,9H) ; || 8 | 12^1(5,1H) ; 13r0(s,lH). ||

B I II

I 97 | (250 MHz,DMS0d6) : 2f0-3f0(a,6H) ; 6t9-7f9(i,7H) ; g | | llf9(s,lH) ; 12f5(s,lH). |

K I H

10 8 9Θ g (250 MHz,DMS0d6) : 1,2-2,6(5,1H) ; 6f7(s,lH) ; 8 fl I 7,0-7,7(1,5H) ; llf7(s,lH) ; 12,7(s,lH). 8

B I R

R 99 8 (250 MHz,0M$0d6) s 3,7(s,6H) ; 3,8(»,3H) ; 6,3(s,2H) ; | I I 6,9-7;8(·,6Η) ; ll,8(s,lH) ; 12,7(s,lH). |

I I I

15 I 100 I (250 Wz,DHSOd6) : 3^9(5,3«) ; 7,0-8,2(·,10Η) ; | I I llf8(s,lH) ; 12,7(β,1H). |

I I I

I 101 I (250 HHz,0MS0d6) : 3,6(s,3H) ; 3,9($,3H) ; 6,7-8,1(·,9Η) ; | I I 11,7(5,1«) : 12,7(5,1H). |

I I I

20 I 102 I (250 HHz,OMSOd6) : 3,7(s,6H) ; 6,8-7,8(·,9Η) ; ll,9(s,lH); | I I 12,7(5,1H). 1 I I 1 I 103 I (250 MHz,DMSOd6) : 2,l(s,3H) ; 2,3(s,3H) ; 3,6(s,3H) ; | I I 6,7-7,6(5,8H) ϊ 11,9(5,1«) i 12,7(s,lH). | 25 1 1 1 I 104 I (250 MHz,OHSOd6) i lfl(d,12H) ; lf3(d,6H) ; 2,6(a,2H) ; | I I 2.9(5,1H) ; 7.1-7,7(5,8«) j llf9(s,lH) ; 12,7(5,1H). |

m M

II. . tu I 4.1 II I I i -U · · I

- .

67 94249

Il II II

Il 105 II (200MHz,DMS0d6) s 3f71(s,3H) ; 3,87(s,6H) ; 7,06-7,71 ||

Il II (m,8H) ; ll*93(s,lH) ; 12.79(s,lH). ||

I! Il II

Il 106 II (200 MHz,DMS0d6) : 2,18(s,3H) ; 2,21(s,3H) ; 2,32(s,3H) ;|| 5 H II 7*04-7,69(m,8H) ; llr90(s,lH) ; 12#59(s,lH). ||

Il II II

Il 107 II (200 MHz,0MS0d6) : 2,49(s,3H) ; 3,81(s,3H) ; 7^016-7^68 ||

Il II (m,9H) ; ll,91(s,lH) ; 12,65(s,lH). ||

Il II II

Il 108 II (200 MHz,DMS0d6) : 2f51(s,3H) ; 7,26-7f74(m,9H) ; 11,92 || 10 II II (s.lH) ; 12f71(s,lH). ||

Il II II

Il 109 II (200 MHz,0MS0d6) i 2f31(s,3H) ; 2f44(s,3H) ; 7,06-7,70 ||

Il H (m,9H) ; tl,92(s,lH) ; 12f77(s,lH). ||

Il B II

Il 111 n (200 MHz,DMS0d6) : 2,l(s,6H) ; 2,3(s,3H) ; 5,4(s,2H) ; || 15 II II 6,9-7f9(i,8H) ; 12,9(s,2H). ||

Il II II

0 112 II (200 MHz,DMS0d6) : 1,5-2,4(1,6H) ; 2fl(s,6H) ; 2f3(s,3H);|| fl II 3,7(·,1H) ; 4,1(1,1H) ; 6f4(i,lH) ; 6,9-7f9(m,8H) ; ||

B | 12,8(s,lH). H

a o n 20 B 113 fl (250 MHz,DMS0d6) s 2,1(5,6H) ; 2,3(s,3H) ; 6,7-7,7(m,8H);|| B B Hf8(s,lH) ; 12,7(5,1H). ||

1 B II

:· I B II

I B II

>. · • 4 68 9 4 2 4 9

Il H II

n n il

Il 114 II (200 MHz,DMS0d6) : 2,1(8,6H) ; 2,2(s,6H) ; ^3(s,3H) ; ||

Il II 2T6(t,2H) ; 4f7(t,2H) ; 6T9-7,6(mt8H). ||

Il II II

Il 115 II (200 MHz,DMS0d6) : 2f07(s.6H) ; 2f27(m,5H) ; 2f75(d,6H) ;|| H H 3f16(t,2H) ; 4f72(t,2H) ; 6f93(s,2H) ; 7^6-7, 77(tn,6H) ; || 5 I II 10<75(m,lH) ; 12^,9(10,1»). ||

Il II II

Il 116 II (200 MHz,DMS0d6) : 2f31(s,6H) ; 2f90(s,6H) ; 3f48(t,2H) ;|| H H 4f95(t,2H) ; 7f21-7t76(m,3H) ; 8^68(5,2H) ; ll?43(m,lH) ;|| H H 13T00(m,lH). ||

Il II II

10 II 117 II (200 MHz,0MS0d6) : 2f2(s,6H) ; 2f4(s,3H) ; 2t7(t,2H) ; ||

Il II 4f7(t,2H) ; 7f0-7,7(m,8H) ; 1^4(m,lH). ||

Il II II

Il 118 II (200 MHz,DMS0d6) : 2f 18(d,6H) ; 2^32(s,3H) ; 2f86(s,6H) ;||

Il H 3,44(ί,2Η) ; 5f06(t,2H) ; 7^04-7#95(m,8H) ; llf60(m,lH). ||

Il II II

15 II 119 II (200 MHz,DMS0d6) : ^88(d,6H) ; 3^46(t,2H) ; 3,71(s,6H) ;|| H H 3f81(s,3H) ; y)5(t,2H) ; 5p7(mrlH) ; 6^2(5,2Η) ; || B I 7,028-7,91(«,6H) ; 11,13(0,1H). ||

I II II

H 120 K (200 MHz,DH$Od6) : 2,23(s,6H) ; 2,65(t,2H) ; 4,75(t,2H) ;|| 20 B H 7,ll-7f72(o,9H) ; 13f00(o,lH). || n n n II 121 H (200 MHz,0MS0d6) : 2^09-5,12(m,29H) ; 6,97-7,89(0,811) ; || B K ΙΙ,ΙΟ(β,ΙΗ) ; 11,47(*, 1H). ||

Il II II

Il 122 II (200 MHz,DMS0d6) : 2,09-2,12(0,12H) ; 2,28(s,3H) ; 2f70 || 25 H II (t,2H) ; 4f59(t,2H) ; 6,95-7, 65(m,8H) ; 12f21(s,lH). ||

Il II II

Il -Il II

69 94249

Il II II

Il II II

Il 123 II (200 MHz,DMS0d6) : 2-l(s,6H) ; 2.3(s,3H) ; 3f7(s,3H) ; ||

Il II 5-5(s,2H) ; 6f9-7,8(m,8H) ; 1^8(s,lH). ||

Il II II

Il 124 II (200 MHz,DMS0d6) : 3p69(s,9H) ; 3f84(s,3H) ; 5j50(s,2H) ;|| 5 K II 6f30(s,2H) ; 6f92-7f75(m,6H) ; 12f73(s,lH). ||

Il II II

Il 125 II (200 MHz,0MS0d6) : 3f69(s,6H) ; 3f83(s,3H) ; 5f41(s,2H) ;|| H H 6«30(s,2H) ; 6f93-7f74(m,6H) ; 12f80(*,2H). ||

Il II II

10 K 126 H (200 MHz,DMS0d6) : 2j35(s,6H) ; 3f69(s,3H) ; 5^49(s,2H) ;||

Il H 7^63-7^82(mr8H) ; 13^0(ra, 1H). ||

Il II II

Il 127 II (200 MHz,DMS0d6) : 2f15(sr6H) ; 5f35(s,2H) ; 7f16-7?74 || H II (m,6H) ; 8f37(s,2H) ; 13f05(m,lH). ||

Il II II

15 II 128 II (200 MHz,DMS0d6) : 3-70(s,3H) ; ^50(s,2H) ; 7f18-7f81 || H H (m,9H) ; 12f93(s,lH). ||

Il II II

Il 129 II (200 MHz,DMS0d6) : 5j09(s,2H) ; 7f09-7f68(m,9H) ; 1^70 ||

Il H (MH). Il

H II II

20 II 130 II (200 MHz,0MS0d6) : 3^7(s,9H) ; 5^5(sf2H) ; 6f7-7f9 ||

Il H (*,9H) ; 12^8(s,1H). ||

Il II II

H 131 y (200 MHz,DMS0d6) : 3f7(s,6H) ; 5f4(s,2H) ; 6f7-7f9(m,9H).||

fl B II

K 132 H (200 MHz,DMS0d6) : 2^1(s,9H) ; 3^7(s,3H) ; 5f5(sr2H) ; || 25 B II 7t0-7r8(m,8H) ; 9-9(s,9H) ; 12.8(s,lH). ||

Il II II

H II II

70 94249

Il II II

H 133 II (200 MHz,DMS0d6) : 2^l(s,9H) ; 5,4(s,2H) ; 7^1-7/8(m,8H);||

Il II 9,9(s,lH). Il

Il II II

Il 134 II (200 MHz,DMS0d6) : 2,4(s,3H) ; 3f7(s,3H) ; 5,5(s,2H) ; || 5 II II 7,0-7,9(m,8H) ; 12,9(s,lH). ||

Il II II

Il 135 II (200 MHz,DMS0d6) : 2,4(s,3H) ; 5f4(m,2H) ; 7,0-7f9 ||

Il II (in,8H) ; 12,8(m,2H). ||

Il II II

Il 136 II (200 MHz,0MS0d6) : 2,48(s,3H) ; 3,71(s,3H) ; 5,51(s,2H) ;|| 1° Il II 7,31-7,85(1», 10H). ||

Il II II

|| 137 H (200 MHz,DHS0d6) : 2,46(s,3H) ; 5,38(s,2H) ; 7,29-7,79 || H II (i»,9H) ; 12f83(m,2H). ||

Il II II

Il 138 II (250 MHz,DMS0d6) : 2f07(s,6H) ; 2,26(s,3H) ; 3f17(s,3H) ;|| 15 II II 3,69(t,2H) ; 4,80(t,2H) ; 6,92(s,2H) ; 7,04-7f69(mr6H) ; ||

Il II 12,73(S,1H). ||

Il II II

Il 139 II (200 MHz,DMS0d6) : 1,73-2,27(η, 19H) ; 2,07(s,6H) ; 2,27 || fl K (s,3H) ; 3,6(m,lH) ; 3,78(s,3H) ; 4f4(m,lH) ; 6,35(m,lH) || 20 fl g 6,93-7y81(n,7H) ; 12^(s,lH). ||

Il II II

Il 140 II (200 MHz,DMS0d6) : lf7(d,3H) ; 2,l(s,6H) ; 2,3(s,3H) ; || H B 3|6(s,3H) ; 6,l(q,lH) ; 6f9-7^5(10.8H) ; 12,8(s,lH). ||

Il H II

25 II 141 g (200 MHz,DMS0d6) : 2,l(s,6H) ; 2,3(s,3H) ; 5,3(s,2H) ; || g B 6,9-7,7(m,8H) ; 12,7(s,lH). ||

Il II II

Il 142 11 (200 MHz,DMS0d6) : l,5-2^(m,6H) ; 2,l(s,3H) ; 2f3(s,3H) ;||

Il II 3T7(m,4H) ; 4f2(m,lH) ; 6f4(m,lH) ; 6,7-7,9(m,8H) ; || 30 g H 12,8(5,1H). Il

Il II II

« 94249

II II II

Il 143 II (200 MHz,DMS0d6) : 2,l(s,6H) ; 2f3(s,3H) ; 3,7(t,2H) ; ||

Il K 4f7(t,2H) ; 6f9-7f7(m,8H) ; 12r7(s,lH). ||

Il II II

Il 144 II (200 MHz,DMS0d6) : lf5-2#4(m,6H) ; 3f7(mf 1H) ; 3,9(s,3H);|| 5 II II 4fl(m.lH) ; 6fl-7f9(m,10H) ; 12,8(s,lH). ||

Il II II

Il 145 II (200 MHz,DMS0d6) : 3,7(s,9H) ; 3r84(s,3H) ; 3,85(s,3H) ; || H II 5|3(s,2H) ; 6t3(s,2H) ; 7,1-7,8(51,6H). ||

Il II II

10 || 146 II (200 MHz,DMS0d6) : 2^11(5,6«) ; 5,40(s,2H) ; 12-7^,76 ||

Il II (n*«9H). Il

Il II II

Il 147 II (200 MHz,DMS0d6) : 2,11(5,611) ; 3,70(s,3H) ; 5f50(s,2H) ;|| H H 7.10-7,14(15,9H) ; 12f8(s,lH). ||

Il II II

15 II 148 II (200 MHz,DMS0d6) : l,7(d,3H) ; Σ,Κδ,6H) ; 2,3(s,3H) ; || H H 6,l(q,lH) ; 6f9-7;7(ni,8H) ; 12,8(s,2H). ||

Il II II

Il 149 II (200 MHz,DMS0d6) : 2fl(s,6H) ; 2,3(s,3H) ; 3,l(t,2H) ; || H II 4t9(t,2H) ; 6,9-7,8(51,8H) ; 12f8(s,lH). ||

I II II

20 II 150 . Il (250 MHz,OMSOd6) : lf7-2f50(5i,6H) ; 2,2(s,6H) ; || H fl 3,75(51,1H) ; 4,25(51,1H) ; 6f5(ra,lH) ; 7,2-8,05(πι(9Η) ; || H II 12%9(s,lH). Il

II II II

Il 151 K (200 MHz,DMS0d6) : 3,7(s,3H) ; 5f5(s,2H) ; 7,2-7,9 || ‘••25 y II (m.lOH) ; 12;9(s,lH). || n n ti

R II II

72 9 4 2 4 9

Il II II

Il 152 II (200 MHz,DMS0d6) : 5f3(s,2H) ; 7fl-7^9(rot 10H) ; ||

Il II 13-l(s,2H). Il

n II II

Il 153 II (200 MHz,DMS0d6) : lf46(s,9H) ; 3f75(s,6H) ; 3f90 ||

Il H (2s,6H) ; 5,40(s,2H) ; 6,38(s,2H) ; 6f97(s,lH) ; 7f00 || 5 II II (s, 1H) ; 7f20(d,lH) ; 7f60(d,lH) ; 7,80(s,lH) ; ||

H H 12^0(5,1H). K

Il II II

Il 154 II (200 MHz,DMS0d6) : \μθ(ί,6Η) ; l,40(t,3H) ; lf50(s,9H) ;||

Il H 3,80(s,3H) ; 4,00(q,4H) ; 44|I6(q,2H) ; 5f40(s,2H) ; 6f30 || 10 II II (s,2H) ; 6,99(s,lH) ; 7f01( 3,1») ; 7f20(d,lH) ; || || || 7f60(d,lH) ; 7,80(s,lH) ; 12#60(s,lH). ||

n II II

H 155 H (200 MHz,DMS0d6) : l,20(t,6H) ; l,40(t,3H) ; 3f82(s,3H) ;||

Il II 4f00(qf4H) ; 4,10(q,2H) ; 5f40(s,2H) ; 6,20(s,2H) ? ||

Il H 7f00(s,lH) ; 7,05( s, 1H) ; 7f20(d,lH) ; 7f60(dflH) ; || 15 || || 7,75(s,lH) ; 12,70(s,lH). ||

H H II

|| 156 II (200 MHz,OMSOd6) s 3r80(s,6H) ; 3f92(s,3H) ; 5^50(s,2H) ;||

Il II 6f40(s,2H) ί 6f50(d.lH) ; 7f00(m,3H) ; 7f70(s,lH) ; ||

Il O llj20(s,lH) ; 12|80(s,lH). ||

H II II

20 H 157 I (200 MHz,DMS0d6) : 3,70(s,6H) ; 3,80(s,3H) ; 3f82(s,3H) ;|| H II 5,18(s,2H) ; 6f37(s,2H) ; 6,90(8,1H) ; 7f00(s,lH) ; || B B 7,10(5,1H) ; 7|50(*,6H) ; Uf60(s,lH) ; 12*80(s,lH). ||

B I II

Π 158 I (200 MHz,OMSOd6) : 3,80(s,6H) ; 3,84(s,3H) ; 6,40(s,2H) ;|| 25 B B 7,02(s,1H) ; 7f40(t,lH) ; 7f80(s,lH) ; 8f40(2d,2H) ; || H H ll,50(s,lH) ; 12f70(s,lH). || n n il h n n 9 * 9 94249

Il II II

Il 159 II (200 MHz,DMS0d6) : 1^04(t,6H) ; 1,25(^38) ; 2,40(q,48) ;|| H II 2,70(q,28) ; 7,00(s,1H) ; 7,08(m,28) ; 7,30(t,18) ; || H II 7,55(d, 1H) ; 7,70(m,2H) ; ll,50(s.lH) ; 12,60(s,iH). ||

Il II II

5 II 160 II (200 MHz,DMS0d6) s 2,12(s,68) ; 7f05-7f70(m,9H) ; ||

Il II 11,96(S,1H). Il

Il II II

Il 161 II (200 MHz,DMS0d6) : 2,08(s,68) ; 2/27(s,3H) ; 3,77(sr3H) ;||

Il II llf83(s,lH). Il

Il II II

10 II 162 II (200 M8z,DMS0d6) : 2f07(s,68) ; 2f28(s,38) ; 6f92-7f77 || H H (m,8H) ; 12f18(s,18). ||

Il II II

Il 163 II (200 MHz.DMSOdö) : 7fl-8.0(m,108) ; 9f0(s,28) ; ||

Il II llf9(s,lH). H

Il II II

15 II 164 II (200 MHz,DMS0d6) : 2,48(s,38) ; 7f09-7t71(m,108) ; || H H Uf94(s,lH) ; 12,79(1,18). ||

Il II II

Il 165 II (200 M8z,DMS0d6) : 7f05-7f88(m, 10H) ; 11^93(s,lH) ; || H H 12L82(s,18). || h n il 20 II 166 II (200 M8z,DMS0d6) : l?29-l,82(m,108) ; 2,5(ιη,18) ; ||

Il H 3f25(m,18) ; 3f50(m,18) ; 4^0(π»,18) ; 6t86-7%83(ra,98) ; || H H 9f29(n,28) ; 12,50(.n,lH). ||

U H II

:· a 167 B (200 HHz,0MS0d6) : 2f35(s,3H) ; 2f49(s,3H) ; 7,05-7,69 || 25 II B (*.9H) ; llr91(s,18) ; 12,67(5,18). ||

Hl I

Il 168 n (200 MHz,DMS0d6) : 2,078(s,68) ; 2,27(s,38) ; 6,93-8,05 H

H H (m,88) ; 13,04(5,18). ||

H II II

H II II

Claims (9)

1. 74 94249
2. 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-asyyliaminotiatsolien ja niiden addi-5 tiosuolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen ja emästen kanssa, R, rs'1 t K2N/ 1 T T 8
3. 10 -N jossa R1 merkitsee vetyatomia, (C1.4)-alkyyliä tai amino-alkyyliä -Z1NR4R5, jossa Z1 merkitsee (C2_4)-alkyleeniä ja R4 ja R5 itsenäisesti merkitsevät vetyä tai (C1-4)-alkyy-15 liä; R2 merkitsee vetyä tai (C2_4 )-alkyyliä; R3 merkitsee (C5_e)-sykloalkyyliä, fenyyliä, jossa on mahdollisesti yksi tai useampi substituentti sarjasta halogeeni, (C^.jJ-alkyyli ja (C^J-alkoksi; tai heterosyk-20 listä rengasta, joka on valittu tienyylistä, imidatsolyy- listä ja pyridyylistä, jotka renkaat ovat mahdollisesti substituoituja ()-alkyylillä tai halogeenilla; tai R2 ja R3 yhdessä merkitsevät ryhmää joka on liittynyt fenyylin hiilen välityksellä tiatsolyy-30 Iin 4-asemaan ja jossa q on 1 - 4, ja Xp merkitsee mahdollisia substituentteja sarjasta halogeeni, ()-alkyy-li ja (C1.3)-alkoksi, ja np merkitsee lukua 0-3; ja Z on kinolyyli, isokinolyyli, [3,2-c]tienopy-ridyyli, indolyyli tai indolinyyli; tai indolyyli tai in-35 dolinyyli, jotka ovat substituoituja yhdellä tai useam- 94249 75 maila halogeeni-, (C1-C3)-alkoksi-, bentsyylioksi-, nitro- ja aminoryhmällä ja typpiatomissa (03-04 )-alkyylillä, (C2-C6)-hydroksialkyylillä, (C2-C10)-alkoksialkyylillä, aminoalkyylillä -Zt-NR10Rn, jossa Z4 on (C2-C4)-alkyleeni 5 ja R10 ja Rn merkitsevät itsenäisesti vetyä tai (Cj^—C4) — alkyyliä, karboksialkyylillä -Z5-COOR12/ jossa Z5 merkitsee (C^-C^J-alkyleeniä ja R12 on vety tai (Cj-C^-alkyyli, karbamoyyliiC^-C^)-alkyylillä, asyylillä -COR15/ jossa R15 on (C^-C^J-alkyyli, alkoksikarbonyylillä -COOR16, jossa R16 10 on tert.-butyyli tai bentsyyli, tetrahydropyranyylillä tai (C^-C^ )-syanoalkyylillä, tunnettu siitä, että kaavan Z’COOH mukaisen hapon aktivoidun muodon, jossa Z' merkitsee samaa kuin Z kaavassa I tai Z:n johdannaista, jossa reaktioky-15 kyiset ryhmät on tarvittaessa suojattu, annetaan reagoida aminotiatsolin kanssa, jonka kaava on B2Ys>NHRi 2° -" jossa Rw R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin kaavassa I, ja sen jälkeen tarvittaessa poistetaan suojaryhmä(t).
4. 2. Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden val-... 25 mistamiseksi, jossa kaavassa Z merkitsee indolyylirengas-ta, jonka typessä ei ole substituenttia ja fenyylissä on mahdollisesti substituentti ja Rw R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z merkitsee in-30 dolinyylirengasta, valmistetaan asyloimalla aminotiatsoli hapon aktivoidun muodon kanssa, jonka kaava on (X.) -1 i niV„ n^-COOH Q 35 76 94249 jossa Q merkitsee suojaryhmää ja kukin Xx merkitsee halogeenia, (C2_3)-alkyyliä, (C1.3)-alkoksia tai N02- tai CF3-ryhmää ja ni on 0-3, ja sitten saatu yhdiste dehydra-taan, jolloin saadaan vastaava indolyyliyhdiste, sen jäl-5 keen kun suojaryhmä on poistettu typestä.
5. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Q merkitsee ryhmää COO(t-C4H9) ja dehydraus suoritetaan antamalla 2,3,5,6-tetrakloori-1,4-bentsokinonin, 2,3-dikloori-5,6-disyano- 10 1,4-bentsokinonin tai syklohekseenin reagoida Pd:n läsnä ollessa lämpötilan olleesa korkeampi kuin 100 °C, iner-tissä liuottimessa.
6. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukai- 15 nen yhdiste, jossa R2 merkitsee vetyä, Rx merkitsee vetyä, (01-4)-alkyyliä tai ryhmää -ZX-NR4R5, jossa ryhmillä Zx, R4 ja R5 on samat merkitykset kuin patenttivaatimuksessa 1, R3 merkitsee ainakin ortosubstituoitua fenyyliä ja Z merkitsee indolyyliryhmää, joka on substituoimaton 20 tai jossa on substituenttina typessä (C1.4)-alkyyli, (C2_6)-hydroksialkyyli; (C2.10)-alkoksialkyyli? aminoalkyy-li -Z4-NR10R11, jossa Z4 merkitsee (C2.4)-alkyleeniä ja R10 ja Ru itsenäisesti merkitsevät vetyä tai (C^)-alkyyliä, tai NR10RU merkitsee N:n kanssa tyydytettyä heterosyk-. 25 listä ryhmää, kuten morfolinoa, pyrrolidinyyliä, piperi- dinoa, piperatsinyyliä tai 4-(C1.3)-alkyylipiperatsinyy-liä; karboksialkyyliä -Z5-COOR12, jossa Z5 merkitsee (Cj_4)-alkyleeniä ja R12 on H tai (C^J-alkyyli; karbamoyy-lialkyyliä -Z6-CONR13R14, jossa Z6 merkitsee (C1-4)-alkylee-30 niä ja R13 ja R14 itsenäisesti merkitsevät vetyä tai • (^.g)-alkyyliä tai muodostavat N:n kanssa tyydytetyn he- terosyklisen ryhmän, kuten ryhmän NR10R11; asyyliä -C0R15, jossa R15 merkitsee (C^)-alkyyliä tai alkoksikarbonyy-liä -C00R16, R16:n ollessa tert.-butyyli tai bentsyyli; ja 35 niiden suoloja. 94249 77
7. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[4-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-2-tiatsolyyli]indoli-2-karboksiamidi ja sen johdannaisia, joiden indolitypessä on substituent-5 tina CH3, CH2COOH, CH2COOCH3 tai (CH2)2N(CH3)2, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, N-[4-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2-tiatsolyyli]in-doli-2-karboksiamidi ja sen johdannaisia, joiden indolitypessä on substituenttina CH3, CH2COOH, CH2COOCH3 tai 10 (CH2)2N(CH3)2, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, N-[4-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-tiatsolyyli]indoli-2-karboksiamidi ja sen johdannaisia, joiden indolitypessä on substituenttina CH2C00H ja CH2COOCH3, ja niiden farma-15 seuttisesti hyväksyttäviä suoloja, N-[4-(2,6-dimetoksifenyyli)-2-tiatsolyyli]indoli-2-karboksiamidi ja sen johdannaisia, joiden indolitypessä on substituenttina CH2C00H ja CH2COOCH3, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja,
8. 20 N-[4-(2,6-dikloorifenyyli)-2-tiatsolyyli]indoli- 2-karboksiamidi ja sen johdannaisia, joiden typessä on substituenttina CH2C00H ja (CH2)2N(CH3)2, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, N-[4-(2-metyylifenyyli)-2-tiatsolyyli]indoli-2-, , . 25 karboksiamidi, N-[4-(2-metoksifenyyli)-2-tiatsolyyli]in-doli-2-karboksiamidi, N-[4-(2-kloorifenyyli)-2-tiatsolyy-li]indoli-2-karboksiamidi ja niiden johdannaisia, joiden typessä on substituenttina CH2C00H, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja,
9. 30 N-[4-(4-metyylifenyyli)-2-tiatsolyyli]indoli-2- karboksiamidi ja N-[4-(4-metoksifenyyli)-2-tiatsolyyli]-indoli-2-karboksiamidi ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai 1-karboksimetyyli-N-[4-(2-kloorifenyyli)-2-tiatso-35 lyyli]indoli-2-karboksiamidi ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. 78 94249