[go: up one dir, main page]

FI92196C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92196C
FI92196C FI895925A FI895925A FI92196C FI 92196 C FI92196 C FI 92196C FI 895925 A FI895925 A FI 895925A FI 895925 A FI895925 A FI 895925A FI 92196 C FI92196 C FI 92196C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
branched
straight
phenyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
FI895925A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI895925A0 (fi
FI92196B (fi
Inventor
Rolf Angerbauer
Peter Fey
Walter Huebsch
Thomas Philipps
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Delf Schmidt
Guenter Thomas
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3841991A external-priority patent/DE3841991A1/de
Priority claimed from IT8920861A external-priority patent/IT8920861A0/it
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI895925A0 publication Critical patent/FI895925A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92196B publication Critical patent/FI92196B/fi
Publication of FI92196C publication Critical patent/FI92196C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

η λ ί η /: 7 / i 70
Menetelmå terapeuttisesti kSyttbkelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi
KeksintO koskee uusien substituoitujen 2-pyridonien 5 valmistusta sekS niiden valmistuksessa kaytettSvia v£li-tuotteita.
TiedetSån, etta sieniviljelmista eristetyt laktoni-johdannaiset ovat 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-koent-syymi-A-reduktaasin (HMG-CoA-reduktaasin) estajia [Mevino-10 liini, EP-A 22 478; US 4 231 938]. Taman lisaksi my6s tie-tyt indolijohdannaiset tai pyratsolijohdannaiset ovat HMG-CoA-reduktaasin estajia [EP-A 1 114 027; US-patentti 4 613 610].
Nyt lOydettiin uudet substituoidut 2-pyridonit, 15 joilla on yleinen kaava (I),
OH OH
JL JL COOR9 1 ^
E
jossa ,25 A on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu fluoril-la; B on C3-C6-sykloalkyyli tai suoraketjuinen tai haarautunut C^-C^-alkyyli; D on vety tai suoraketj uinen tai haarautunut C^-C^-alkyyli, 30 joka mahdollisesti on substituoitu ryhmaiia -OR4, jolloin R4 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut, mahdollisesti fenyylilia substituoitu C^-C^-alkyyli tai trialkyylisilyyli, jolloin alkyyliryhnråssa voi olla jopa kuusi hiiliatomia; 35 E on suoraketjuinen tai haarautunut C^-C^-alkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu fenyylilia tai metoksifenyy-·· lillS; ja 921 96 2 R9 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut C1-C4-alkyyli tai natrium- tai kaliumioni.
Jos R9 muodostaa karboksiryhmSn kanssa esteriryh-mån, niin tallå tarkoitetaan edullisesti fysiologisesti 5 hyvéksyttavéå esteriryhmaa, joka hydrolysoidaan in vivo helposti vapaaksi karboksyyliryhmSksi ja vastaavaksi fysiologisesti hyvaksyttavaksi alkoholiksi. Naihin kuuluvat esimerkiksi alkyyliesterit (C^-Cg) ja aralkyyliesterit (C7-C10), edullisesti (Cj-C4)-alkyyliesterit sekå bentsyylieste-10 rit. Naiden lisaksi mainittakoon seuraavat esteriryhmat: metyyliesteri, etyyliesteri, propyyliesteri, bentsyylies-teri.
Jos R9 on kationi, niin talla tarkoitetaan edullisesti fysiologisesti hyvaksyttavaa metalli- tai ammonium-15 kationia. Edullisina pidetaan tailOin alkali- tai maa-alkalikationeja, kuten esimerkiksi natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumkationeja, seka aluminium- tai ammo-niumkationeja, seka ei-toksisia substituoituja ammoniumka-tioneja, jotka ovat peraisin amiineista, kuten (C1-C4)-di-20 alkyyliamiineista, (0χ-04)-trialkyyliamiineista, prokaii-nista, dibentsyyliamiinista, N,N'-dibentsyylietyleenidi-amiinista, N-bentsyyli-B-fenyylietyyliamiinista, N-metyy-limorfoliinista tai N-etyylimorfoliinista, 1-efeeniamii-nista, dihydroabietyyliamiinista, N,N'-bis-dihydroabietyy-25 lietyleenidiamiinista, N-alempialkyylipiperidiinista ja muista amiineista, joita voidaan kayttaa suolojen muodos-tukseen.
KeksinnOn mukaisilla substituoiduilla 2-pyridoneil-la havaitaan yliattaen hyva HMG-CoA-reduktaasia (3-hydrok-30 si-3-metyyli-glutaryyli-koentsyymi-A-reduktaasia) estava vaikutus.
Yleisen kaavan (I) mukaiset keksinnOn mukaiset substituoidut 2-pyridonit sisaitavat useita asymmetrisia hiiliatomeja ja ne voivat taman johdosta esiintya erilai-35 sina stereokemiallisina muotoina. Seka yksittaiset isomee- rit etta myOs niiden seokset ovat keksinndn kohteena.
3 92196 a) Johtuen ryhmasta -CH=CH-, keksinnCn mukaiset yhdisteet voivat esiintya kahtena stereoisomeerisena muo-tona, jotka voivat olla kaksoissidoksessa E-konfiguroituja (II) tai Z-konfiguroituja (III): 5
f· OH OH
C00R
J |T (II) E-muoto o^Ab
E
10
A
OH (HI) Z-muoto A C00r9
E
15
Edullisina pidetaan niita yleisen kaavan (I) mukai-sia yhdisteita, jotka ovat E-konfiguroituja (II).
b) Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisaitévat vahin-taan kaksi asymmetrista hiiliatomia, nimittain molemmat 20 hiiliatomit, joihin hydroksiryhmåt ovat liittyneet. Kul-loinkin nSiden hydroksiryhmien suhteellisesta asemasta riippuen, voivat keksinndn mukaiset yhdisteet olla eryt-ro-konfiguraatiossa (IV) tai treo-konfiguraatiossa (V).
' 25 \A/^^h~CH2'»h~CH2'C00r9
I |T OH OH
0A N Ab Erytro-muoto (IV)
A
30 n 1 Λ CH-CHo-CH-CH^-COOR9 §h Treo-muoto (V) 35 Seka erytro- etta myiSs treo-konfiguraation omaavis- ta yhdisteista esiintyy jaileen kaksi enantiomeeria, ni- « * 4 y l\j 6 mittSin 3R,5S-isomeeri tai 3S,5R-isomeeri (erytro-muoto) seka 3R,5R-isomeeri ja 3S,5S-isomeeri (treo-muoto).
TéllOin pidetaan edullisina erytro-konfiguroituja isomeereja, erityisen edullisina 3R,5S-isomeeria sekå 5 3R,5S-3S,5R-rasemaattia.
Esimerkkina mainittakoon substituoitujen 2-pyrido-nien seuraavat isomeeriset muodot:
10 A OH OH
I V V 9
D C H " C H 2 " C H ~ C H 2 " C 0 0 R
E
15
A OH OH
D\f^X(/^v/^H_CH2_^H"CH2_COOR9
20 I
A OH OH
dnAA/ch-ch2-ch-ch2.coor9
25 O^N
E
A OH OH
dxJvs_^^^CH-ch2-?:h-ch2-CCi0r9
” XK
E
5 52196
KeksinnGn mukaiselle menetelmålle on tunnusomaista, etta pelkistetaan ketonit, joilla on yleinen kaava (VIII)
OH O
JL il COOR9 5 A (| (VIII)
E
10 jossa A, B, D ja E merkitsevSt samaa kuin edelia, ja R9 on alkyy-li, ja happoja valmistettaessa saippuoidaan esterit, ja suoloja valmistettaessa saippuoidaan esterit, ja 15 mahdollisesti isomeerit erotetaan.
KeksinnOn mukaista menetelmaa voidaan selventaa seuraavalla kaaviolla: . i >'6
O
F
rX\CH2COOCH3 ’ COvv “ ch3
Pelkistys 10
F
0H
15 r^CH2C00CH3 ch3 20
Saippuointi
F
0 0H
X
C00eNa® -1 A, o»
30 CH3 |IJ JL
COOH
35 'Ih3 921 96 7
Pelkistys voidaan suorittaa tavanomaisilla pelkis-timilia, edullisesti sellaisilla, jotka soveltuvat keto-nien pelkistykseen hydroksiyhdisteiksi. Erityisen hyvin soveltuu tarkoitukseen taildin pelkistys metallihydri-5 deilia tai kompleksisilla metallihydrideilia inerteissa liuottimissa, mahdollisesti trialkyyliboraanin lasna ol-lessa. Edullisena pidetaan pelkistysta kompleksisilla me-tallihydrideilia, kuten esimerkiksi litiumboranaatilla, natriumboranaatilla, kaliumboranaatilla, sinkkiboranaatil-10 la, litium-trialkyyli-hydrido-boranaateilla, natrium-tri- alkyyli-hydrido-boranaateilla, natrium-syano-trihydrido-boranaatilla tai litiumaluminiumhydridillå. Aivan erityisen edullisena pidetaan natriumboorihydridillå tapahtuvaa pelkistysta trietyyliboraanin lasna ollessa.
15 Liuottimiksi soveltuvat taildin tavanomaiset orgaa- niset liuottimet, jotka eivat muutu reaktio-olosuhteissa. Naihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten esimerkiksi dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani tai dimetok-sietaani, tai halogeenihiilivedyt, kuten esimerkiksi di-20 kloorimetaani, trikloorimetaani, tetrakloorimetaani, 1,2- dikloorietaani, tai hiilivedyt, kuten esimerkiksi bentsee-ni, tolueeni tai ksyloli. Samoin on mahdollista kayttaa mainittujen liuottimien seoksia.
Ketoniryhman pelkistys hydroksiryhmaksi suoritetaan 25 erityisen edullisesti sellaisissa olosuhteissa, joissa muut funktionaaliset ryhmat, kuten esimerkiksi alkoksikar-bonyyliryhma, eivat muutu. TailOin erityisen edullisena pidetaan natriumboorihydridin kayttoa pelkistimena tri-etyyliboraanin lasnå ollessa inerteissa liuottimissa, ku-30 ten edullisesti eettereissa.
Pelkistys tapahtuu yleensa -80 °C:een ja +30 °C:een valisessa lampOtilassa, edullisesti -78 - 0 °C:ssa.
Keksinndn mukainen menetelma suoritetaan yleensa normaalipaineessa. Mutta on my5s mahdollista suorittaa 35 menetelma alipaineessa tai ylipaineessa (esim. alueella: 0,5-5 bar).
921 96 8
Pelkistinta kSytetaan yleensS 1-2 moolia, edulli-sesti 1-1,5 moolia kulloinkin 1 moolia ketoyhdistetta kohti.
Edellåilmoitetuissa reaktio-olosuhteissa karbonyy-5 liryhmS pelkistetaan yleensS hydroksiryhmSksi, ilman ettS kaksoissidoksessa tapahtuu pelkistyminen yksinkertaiseksi sidokseksi.
Yleisen kaavan (I) mukaiset karboksyylihapot vas-taavat kaavaa (Ic)
10 OH OH
JL JL .coch (ic)
15 0^ N^B
E
jossa A, B, D ja E merkitsevat samaa kuin edelia.
Yleisen kaavan (I) mukaiset karboksyylihappoesterit 20 vastaavat kaavaa (Id)
OH OH
JL JL .COOR9
A I
25 Ud)
E
jossa A, B, D ja E merkitsevat samaa kuin edelia, 30 ja R9 on alkyyli.
KeksinnOn mukaisten yhdisteiden suolat yleisen kaavan (I) yhteydessa vastaavat kaavaa (le)
II
921 96 9
OH OH
JL JL COO"
Mn+
5 X X
0^^ N"^B I
_ E Jn jossa A, B, D ja E merkitsevat samaa kuin edelia, 10 ja
Mn* on kationi, jonka arvo on n.
Yleisen kaavan (Ic) mukalsten keksinnOn mukaisten karboksyylihappojen valmistamiseksi yleisen kaavan (Id) mukaiset karboksyylihappoesterit saippuoidaan tavanomai-15 sia menetelmia kayttaen. Saippuointi tapahtuu yleensa si- ten, etta estereita kasiteliaan inerteissa liuottimissa tavanomaisilla emSksilia, jolloin yleensa ensiksi muodos-tuvat yleisen kaavan (Ie) mukaiset suolat, jotka voidaan lopuksi muuttaa toisessa vaiheessa kasittelemaiia hapolla 20 yleisen kaavan (Ic) mukaisiksi vapaiksi hapoiksi.
Saippuoinnissa kaytettaviksi emaksiksi soveltuvat tavanomaiset epaorgaaniset emakset. Naihin kuuluvat edul-lisesti alkalihydroksidit tai maa-alkalihydroksidit, kuten esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai bariumhyd-25 roksidi, tai alkalikarbonaatit, kuten natrium- tai kalium-karbonaatti tai natriumvetykarbonaatti, tai alkalialkoho-laatit, kuten natriumetanolaatti, natriummetanolaatti, kaliummetanolaatti, kaliumetanolaatti tai kalium-tert.-butanolaatti. Erityisen edullisesti kaytetaan natriumhyd-30 roksidia tai kaliumhydroksidia.
Liuottimiksi saippuoinnissa soveltuvat vesi tai saippuoinnissa kaytettavat tavanomaiset orgaaniset liuot-timet. Naihin kuuluvat edullisesti alkoholit, kuten meta-noli, etanoli, propanoli, isopropanoli tai butanoli, eet-35 terit kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani, tai dimetyy-liformamidi tai dimetyylisulfoksidi. Erityisen edullisesti 10 9 21 9 6 kSytetaan alkoholej a, kuten metanolia, etanolia, propano-lia tai isopropanolia. Samoin on mahdollista kayttaa mai-nittujen liuottimien seoksia.
Saippuointi suoritetaan yleensa 0 °C:een ja 5 +100 °C:een vaiisessa lampOtilassa, edullisesti +20 - +80 °C:ssa.
Yleensa saippuointi suoritetaan normaalipaineessa. Mutta on myOs mahdollista tyOskennelia alipaineessa tai ylipaineessa (esim. 0,5-5 bar).
10 Saippuointia suoritettaessa emasta kåytetaan yleen sa 1 - 3 moolia, edullisesti 1- 1,5 moolia kulloinkin 1 moolia esteria tai laktonia kohti. Erityisen edullisesti kaytetaan molaarisia maaria reagoivia aineita.
Reaktiota suoritettaessa ensimmaisessa vaiheessa 15 muodostuvat keksinnOn mukaisten yhdisteiden suolat (Ie) vaiituotteina, jotka voidaan eristaa. KeksinnOn mukaisia happoja (Ic) saadaan kasittelemaiia suoloja (Ie) tavan-omaisilla epaorgaanisilla hapoilla. Naihin kuuluvat edullisesti mineraalihapot, kuten esimerkiksi kloorivetyhappo, 20 bromivetyhappo, rikkihappo tai fosforihappo. Karboksyyli-happojen (Ic) valmistuksessa on tailOin osoittautunut edulliseksi, etta saippuoinnin emaksinen reaktioseos saa-tetaan happameksi toisessa vaiheessa eristamatta suoloja. Hapot voidaan sitten eristaa tavanomaisella tavalla.
25 Isomeerien erottaminen stereoisomeerisesti yhtenai- siksi aineosiksi tapahtuu yleensa tavanomaisten menetel-mien mukaisesti, kuten on esimerkiksi kuvattu julkaisussa "E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Combounds, McGraw Hill, 1962". TailOin pidetaan edullisena isomeerien erot-30 tamista raseemisten esterien vaiheessa. Yleensa keksinnOn i. mukaisten, yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden val mistuksessa enantiomeeripuhtaassa muodossa patee, etta edeliakuvatun menetelmån mukaisten lopputuotteiden konfi-guraatio on riippuvainen lahtOaineiden konfiguraatiosta.
35 Isomeerien erotusta on tarkoitus selventaa seuraa- valla kaaviolla:
II
921 96 11
F
OH OH
5 |pNN^VN^C00CH3
Erytro-rasemaatti CHo 10 CHo + h2n-ch-c6h5
, c F OH OH
III
(/^ch2-co-nh-ch-c6h5
^koH
2Q Diastereomeenseos ch3 1) Diastereomeerien erotus 2) Saippuointi 3) Laktonisointi ‘ 25
F OH F OH
φ »χχ ^ fCx !“ ο^χψχ - 'X \y; ch3 ch3 35 921 96 12 LShtdaineina kSytetyt ketonit (VIII) ovat uusia.
Nyt lOydettiin menetelmd keksinndn mukaisten ylei-sen kaavan (VIII) mukaisten ketonien valmistamiseksi, 5 ?H n 9 JL il COORy
A
I II (vin)
N/'' B
10 4 jolle on tunnusomaista, etté aldehydien, joilla on yleinen kaava (IX)
15 S
(IX)
N
20 É A, B, D ja E merkitsevSt samaa kuin edellå, annetaan rea-goida inerteissM liuottimissa emSsten lasnS ollessa aset-etikkaesterin kanssa, jolla on yleinen kaava (X) 25
O
H3C-i>CH2-COOR9 (X) jossa 30 R9 merkitsee samaa kuin edellS.
Keksinndn mukaista menetelmåa voidaan selventaa esimerkiksi seuraavalla kaaviolla:
II
921 >' 6 13
F
O x
r"H
c . . ^ I II o ffV^vV^ 11 U^J jXnXy-' + h3c-c-ch2-cooch3 ch3
Emas 10 X «
Jps j^ch2cooch3
Cr^T
ch3
Emaksina tulevat tailbin kyseeseen tavanomaiset 20 voimakkaasti emSksiset yhdisteet. NSihin kuuluvat edulli-sesti litiumorgaaniset yhdisteet, kuten esimerkiksi n-bu-tyylilitium, sek.butyylilitium, tert.butyylilitium tai fenyylilitium, tai amidit, kuten esimerkiksi litiumdi-isopropyyliamidi, natriumamidi tai kaliumamidi, tai li-25 tiumheksametyylidisilyyliamidi, tai alkalihydridit, kuten natriumhydridi tai kaliumhydridi. Samoin on mahdollista kåyttaa mainittujen emåsten seoksia. Erityisen edullises-ti kSytetaan N-butyylilitiumia tai natriumhydridia tai niiden seosta.
30 Edullisina pidetaan mytts mahdollisia metallihalo- genidien, kuten esimerkiksi magnesiumkloridin, sinkkiklo-ridin tai sinkkibromidin lisSyksia. Erityisen edullisena pidetaan sinkkihalogenidien lisaamista.
Liuottimiksi soveltuvat tailttin tavanomaiset orgaa-35 niset liuottimet, jotka eivat muutu reaktio-olosuhteissa.
14 92 i >6 Nåihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten dietyylieette-ri, tetrahydrofuraani, dioksaanl tai dimetoksietaani, tax hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyloli, syklohek-saani, heksaanl tal maaiiljyfraktiot. Samoin on mahdolllsta 5 kayttaa mainittujen liuottimien seoksla. Erityisen edul lisesti kaytetaan eettereita , kuten dietyylieetteria tai tetrahydrofuraania.
Reaktio suoritetaan yleensa -80 °C:een ja +50 °C:een valiselia lampOtila-alueella, edullisesti -20°C:een ja huo-10 neeniampdtilan valisessa lampdtilassa.
Menetelma suoritetaan yleensa normaalipaineessa, mutta on my6s mahdollista suorittaa menetelma alipainees-sa tai ylipaineessa, esimerkiksi alueella: 0,5-5 bar.
Menetelmaa suoritettaessa asetetikkaesteria kayte-15 taan yleensa 1-2, edullisesti 1- 1,5 moolia kulloinkin 1 moolia aldehydia kohti.
Lahtdaineina kaytetyt kaavan (X) mukaiset asetetik-kaesterit ovat tunnettuja tai niitå voidaan valmistaa tun-nettujen menetelmien mukaisesti [Beilstein's Handbuch der 20 organischen Chemie III, 632; 438].
KeksinnOn mukaisessa menetelmassa kåytettavina ase-tetikkaestereina mainittakoon esimerkiksi:
Asetetikkahappometyyliesteri, asetetikkahappoetyy-liesteri, asetetikkahappopropyyliesteri, asetetikkahappo-25 isopropyyliesteri.
Lahtdaineina kaytettyjen yleisen kaavan (IX) mukalsten aldehydien valmistusta on tarkoitus selventaa seu-raavassa esimerkkina tyypin (la) 2-pyridoneille.
[A] 30
t A
D^viT'N^'COOR11 Cl] D\^\^CH20H
I I
35 E E
(XI) (XII)
II
15 O O j Q £ s δ. \ y o
A A HV^CHO
[2] D-v^V^CHO [3]
5 0^N>^B O^N^B
E E
(XIII) (IX) 10
TailOin pelkistetaan kaavion A mukalsesti kaavan (XI) mukaiset 2-pyridonit, joissa R11 on korkeintaan 4 hii-liatomia sisaitåva alkyyliryhma, ensinunaisessa vaiheessa [1] inerteissa liuottimissa, kuten eettereissa, esimerkik-15 si dietyylieetterissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaa-nissa, edullisesti tetrahydrofuraanissa, metallihydrideil-la niiden toimiessa pelkistimina, esimerkiksi litiumalumi-niumhydridilia, natriumsyanoboorihydridilia, natriumalumi-niumhydridilia, di-isobutyylialuminiumhydridilia tai nat-20 rium-bis-(2-metoksietoksi)-dihydroaluminaatilla -70 °C:een ja +100 °C:een vaiisessa ldmpOtilassa, edullisesti -70 °C:een ja huoneeniampOtilan vaiisessa lampOtilas-sa, tai huoneeniampOtilan ja +70 °C:een vaiisessa lampOti-lassa kulloinkin aina kaytetyn pelkistimen mukaan hydrok-25 simetyyliyhdisteiksi (XII). Pelkistys suoritetaan edulli sesti di-isobutyylialuminiumhydridilia tetrahydrofuraanissa -78 °C:een ja huoneeniampOtilan vaiiselia lampOtila-alueella. Hydroksimetyyliyhdisteet (XII) hapetetaan toi-sessa vaiheessa [2] tavanomaisia menetelmia kayttaen alde-30 hydeiksi (XIII). Hapetus voidaan suorittaa esimerkiksi py-ridiniumkloorikromaatilla, mahdollisesti aluminiumoksidin lasna ollessa, inerteissa liuottimissa, kuten kloorive-dyissa, edullisesti metyleenikloridissa 0 °C:een ja 60 °C:een vaiisessa lampOtilassa, edullisesti huoneeniampO-35 tilassa, tai myOs trifluorietikkahappo/dimetyylisulfoksi- 921 96 16 dilla kåyttåen Swern-hapetuksen tavanomaisia menetelmiå. Aldehydien (XIII) annetaan kolmannessa vaiheessa [3] rea-goida edullisesti dietyyli-2-(sykloheksyyliamino)-vinyyli-fosfonaatin kanssa natriumhydridin låsnå ollessa inerteis-5 så liuottimissa, kuten eettereisså, esimerkiksi dietyyli-eetterisså, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, edullisesti tetrahydrofuraanissa -20 °C:een ja +40 °C:een våli-sesså låmpOtilassa, edullisesti -5 °C:een ja huoneenlåmpO-tilan vålisesså låmpOtilassa aldehydeiksi (IX).
10 TållOin låhtOaineina kåytetyt kaavan (XI) mukaiset pyridonit ovat uusia. Niitå saadaan yleenså kaavion B mu-kaisesti hapettamalla 3,4-dihydropyridi-2-onit (XIV). Di-hydropyridonien (XIV) hapetus pyridoneiksi (XI), joissa R11 merkitsee samaa kuin edellå, voidaan suorittaa esimer-15 kiksi kromioksidilla tai natriumnitriilillå jååetikassa -20 °C:een ja +150 °C:een vålisellå låmpOtila-alueella, typpihapolla vesipitoisessa suspensiossa tai serium-suo-loilla, kuten esimerkiksi ammoniumseriumnitraatilla liuo-tinseoksessa, joka koostuu asetonitriilistå ja vedestå.
20 Edullisesti annetaan reagoida ammoniumceriumnitraatin kanssa asetonitriilin ja veden seoksessa.
[B] A λ 25 D'Y^s/COOR11 D-V^V^COOR11
Η H
(XIV) (XI) 30 TållOin låhtOaineina kåytetyt, yleisen kaavan (XIV) mukaiset 3,4-dihydro-pyrid-2-onit ovat uusia.
Niitå saadaan yleenså antamalla yleisen kaavan (XV) mukaisten, sopivasti substituoitujen a, B-tyydyttymåttOmien 35 karboksyylihappoesterien, joissa A:lla, B:llå, D:llå ja 17 92 '! > 6 R11:sta on edeliailmoitettu merkitys, reagoida yleisen kaa-van (XVI) mukaisten,vastaavasti substituoitujen β-amino-a, B-tyydyttymattiJmien karboksyylihappojen kanssa.
Menetelma voldaan suorlttaa alneessa tal korkealla 5 klehuvassa liuottimessa, kuten esimerkiksi etyleeniglyko-llssa joko em&ksisesti alkalialkoholaateilla, kuten esimerkiksi natrium- tal kaliumetanolaatilla huoneeniampOti-lan ja +200 °C:een vålisesså lSmpOtilassa tai jSSetikassa huoneenlSmpOtilassa. Edullisena pidet&Sn alkalialkoholaa-10 teilla +140 °C:ssa tapahtuvaa reaktiota.
Reaktiota voldaan selventåå seuraavalla kaaviolla: [C] A 0 A 0 15 DNT^ ij^^OR11
O^OR11 H2N^^B
H
(XV) (XVI) (XIV) 20
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteita, joissa A: 11a, B:11S, D:lia, E:llå, X:11S ja R:lia on edellåilmoi-tettu merkitys voidaan saada yleisen kaavan (XI) mukaisis-ta 2-pyridoneista, joissa A, B, D ja E merkitsevSt samaa 25 kuin edelia, mahdollisesti kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti [A.Y. Guttsait et al., Khim. Gete-rotsikl. Soedin 1987, 9, 1233-1237].
Pyridonit (XI), joita valmistetaan edellåkuvatulla tavalla dihydropyridoneista (XIV) hapettamalla, voidaan 30 pelkistaa sopivilla pelkistimilia, kuten esimerkiksi li-tiumaluminiumhydridilia, di-isobutyylialuminiumhydridillé tai natrium-bis-(2-metoksietoksi)-dihydroaluminaatilla inerteissS liuottimissa, kuten esimerkiksi tetrahydrofu-raanissa tai tolueenissa, pyridoneiksi (XVIII).
921 96 18
Pyridonien (XVIII) voidaan antaa reagoida tunnettujen menetelmien mukaisesti pyridoneiksi (XIX), esimerkiksi pelkistamaiia alkyyli- tal bentsyylihalogenidilla emaksen, kuten esimerkiksi natriumhydridin lasna ollessa tai esi-5 merkiksi antamalla reagoida trialkyylisilyylihalogenidin tai happohalogenidin kanssa emaksen, kuten imidatsolin, pyridiinin tai trietyyliamiinin lasna ollessa. Pyridonien (XVIII) hydroksiryhma voidaan muuttaa tunnettujen menetelmien mukaisesti poistuvaksi ryhmaksi, esimerkiksi antamal-10 la reagoida trifluorimetaanisulfonihappoanhydridin, tio- nyylikloridin tai metaanisulfonihappokloridin kanssa emaksen lasna ollessa. Poistuva ryhma voidaan sitten vaihtaa s tunnettujen menetelmien mukaisesti nukleofiileihin.
[D] 15 A a R11 OOC^T^jT^00**! 1 HO^^s^^y^COOR1 1 20 E e (XVII) (XVIII) 25
A A
HO^sS<^Ss,ji^'C00R11 R40^*^*yi?sN^'C00R11
Οί^Ν-^Β Oi^N'^B
30 E E
(XVIII) (XIX)
Ryhmat A, B, E, R4 ja R11 merkitsevat kaavoissa 35 (XVII), (XVIII) ja (XIX) samaa kuin edelia on ilmoitettu.
II
92196 19
Antamalla pyridonien (XVIII) tai (XVII), joiden ryhmillå A, B ja R11 on edellåilmoitettu merkitys ja E on vety, reagoida alkyyli- tai bentsyylihalogenidien kanssa emåksen, kuten esimerkiksi kaliumkarbonaatin tai natrium-5 hydridin låsna ollessa tai happohalogenidin kanssa emåk-sen, kuten imidatsolin, pyridiinin tai trietyyliamiinin låsnå ollessa voidaan valmistaa N-alkyyli- tai N-asyyli-johdannaisia.
Keksinndn mukaisilla, yleisen kaavan (I) mukaisilla 10 yhdisteillå on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja niitå voidaan kåyttåå lååkeaineissa. Erityisesti ne ovat 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-koentsyymi-A-reduktaasin (HMG-CoA-reduktaasin) eståjiå ja tåmån seurauksena koles-terolibiosynteesin eståjiå. Niitå voidaan tåmån johdosta 15 kåyttåå hyperlipoproteinemian eli veren runsaan lipoprote-iinipitoisuuden, lipoproteinemian tai arterioskleroosin eli valtimoiden seinåmien kovetustaudin hoitoon. Keksinndn mukaiset vaikuttavat aineet alentavat tåmån lisåksi veren kolesterolipitoisuutta.
20 Entsyymiaktiviteetin mååritys suoritettiin julkai-
sussa: G.C. Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493 - 499 (1979) kuvattua menetelmåå soveltåen. Rico-koirasrotat (paino 300 - 400 g) saivat 11 påivån ajan altromiinijauheravintoa, johon oli lisåtty 40 g ko-25 lestyramiinia/kg ravinto. Påån poistamisen jålkeen elåi-miltå irrotettiin maksa ja pantiin jåihin. Maksat pienen-nettiin ja homogenoitiin Potter-Elvejem-homogenisaattoris-sa 3 kertaa 3 tilavuusosassa 0,1 m sakkaroosia, 0,05 m KCl:fiå, 0,04 m KxHy fosfaattia, 0,03 m etyleenidiamiinitet-30 raetikkahappoa, 0,002 m ditiotreit (SPE)-puskuria, pH
7,2. Lopuksi sentrifugoitiin 15 minuutin ajan 15 000 g:tå kåyttåen ja sedimentti heitettiin pois. Påållåolevan ker-roksen annettiin sedimentoitua 75 minuutin ajan 100 000 g:tå kåyttåen. Pelletti liuotetaan 1/4 tilavuusosaan SPE-35 puskuria, homogenoidaan vielå kerran ja lopuksi sentrifu- 921 96 20 goidaan uudelleen 60 minuutin ajan 100 000 g:tå kåyttåen. Pelletti liuotetaan sen 5-kertaiseen tilavuusmååråån SPE-puskuria, homogenoidaan ja pakastetaan -78 °C:ssa ja varas-toidaan (= entsyymiliuos).
5 Testausta vårten testiyhdisteet (tal mevinoliini vertailuaineena) liuotettiin dimetyyliformamidiin lisåten 5 tilavuusprosenttia 1 n Na0H:ta ja entsyymitestiin kåy-tettiin 10 μΐ eri konsentraatioina. Testi aloitettiin 20 minuuttia sen jålkeen kun yhdisteitå oli esi-inkuboitu 10 entsyymin kanssa 37 °C:ssa. Testiseos kåsitti 0,380 ml ja sisålsi 4 pmol glukoosi-6-fosfaattia, 1,1 mg naudan seeru-min albumiinia, 2,1 pmol ditiotreittia, 0,35 pmol NADP:tå, 1 yksikOn glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasia, 35 pmol KxHy-fosfaattia, pH 7,2, 20 μΐ entsyymivalmistetta ja 56 15 nmol 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-koentsyymi-A:ta (glu-taryyli-3-14C) 100 000 dpm.
Sen jålkeen kun oli inkuboitu edelleen 60 minuutin ajan 37 °C:ssa, seos sentrifugoitiin ja 600 μΐ påållåolevaa kerrosta pantiin 0,7 x 4 cm:n suuruiseen kolonniin, joka 20 oli tåytetty 5-kloridi- anioninvaihtimella (100-200 mesh). Pestiin edelleen 2 ml:11a tislattua vettå ja låpikulkenee-seen liuokseen ja pesuveteen lisåttiin 3 ml Aquasol'ia ja laskettiin LKB-tuikelaskijalla. IC50-arvot mååritettiin laskemalla prosentuaalinen estyminen yhdisteen konsentraa-25 tioon nåhden testisså intrapolaation avulla. Suhteellisen eståvån tehon måårittamiseksi asetettiin vertailuaineen - mevinoliinin - IC50-arvoksi 1 ja verrattiin testiyhdis-teen samanaikaisesti mååritettyyn IC50-arvoon.
Kolesterolibiosynteesin mittaus sen jålkeen kun oli 30 annettu HMG-CoA-reduktaasin eståjiå.
Koirasrotat (paino noin 180 g) saavat sen jålkeen kun ne ovat olleet 16 tunnin ajan ravinnotta, testiainetta 10 ml:ssa/kg 0,75 %:sta tragant-liuosta. Kontrolliryhmå saa ainoastaan kantaja-ainetta. Eri aikoina aineen annon 35 jålkeen elåimet saavat intraperitoneaalisesti 20 μ Ci 14C- 921 96 21 asetaattia/elåin. Eri aikoina 14C-asetaatti-injektion jål-keen eiaimet tapetaan, maksat irrotetaan ja sen jalkeen kun on ensin uutettu ja lopuksi mitattu radioaktiivisuus maaritetaan kolesterolisynteesiarvot.
5 Uudet vaikuttavat aineet voidaan muuttaa tunnetulla tavalla tavanomaisiksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, laakerakeiksi, pillereiksi, rakeiksi, aerosoleiksi, siira-peiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi, kayttaen inertteja, ei-toksisia, farmaseuttisesti soveltuvia kanta-10 ja-aineita tai liuottimia. Taildin tulee terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistetta olla kulloinkin konsentraatiossa: noin 0,5 - 98 painoprosenttia, edullisesti 1-90 paino-prosenttia kokonaisseoksesta, s.o. maarissa, jotka riitta-vat ilmoitetun annostusalueen saavuttamiseen.
15 Valmisteita valmistetaan esimerkiksi lisaamaiia vaikuttaviin aineisiin liuottimia ja/tai kantaja-aineita, mahdollisesti kayttaen emulgointiaineita ja/tai disper-gointiaineita, jolloin esimerkiksi kaytettaessa vetta lai-mennusaineena, voidaan my6s mahdollisesti kåyttåa orgaani-20 sia liuottimia apuliuottimina.
Apuaineina mainittakoon esimerkiksi: vesi, myrkyttdmat orgaaniset liuottimet, kuten parafiini (esim. maaOljyfraktiot), kasvisOljyt (esim. maapahkina/-seesamdljy), alkoholit (esim. etyylialkoholi, glyseroli), 25 kantaja-aineet, kuten esim. luonnon kivijauheet (esim.
kaoliini, savimaa, talkki, liitu), synteettiset kivijauheet (esim. korkeadispersinen piihappo, silikaatit), soke-ri (esim. ruoko-, maito- ja rypaiesokeri), emulgointiai-neet (esim. polyoksietyleeni-rasvahappo-esterit, polyok-30 sietyleeni-rasva-alkoholi-eetterit, alkyylisulfonaatit ja ·' aryylisulfonaatit), dispergointiaineet (esim. ligniini- sulfiitti-jatelipeat, metyyliselluloosa, tarkkelys ja po-lyvinyylipyrrolidoni) ja liukuaineet (esim. magnesium-stearaatti, talkki, steariinihappo ja natriumlauryylisul-35 faatti).
22 921 96
Annostelu tapahtuu tavanomaisella tavalla, edulli-sesti suun kautta, parenteraalisesti, kielen pinnan kautta tai ruiskeena laskimoon. Suun kautta tapahtuvassa annoste-lussa tabletit voivat luonnollisesti sisaitaa mainittujen 5 kantaja-aineiden lisaksi myGs lisSaineita, kuten natrium- sitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia yhdessa erilaisten lis&aineiden, kuten tarkkelyksen, edul-lisesti perunatSrkkelyksen, gelatiinien ja vastaavien kanssa. Edelleen voldaan kayttaa liukuaineita, kuten mag-10 nesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia tabletointiin. Vesipitoisten suspensioiden ollessa kysees-så vaikuttaviin aineisiin voidaan lisata edeliamainittujen apualnelden lisaksi myos erilaisia makua parantavia ainei-ta tai våriaineita.
15 Parenteraalisessa kSytbssa vaikuttavien aineiden liuoksiin voidaan lisata sopivia nestemaisia kantaja-ai-neita.
Yleensa intravenbosissa kaytbssa on osoittautunut edulliseksi annostella noin 0,001 - 1 mg/kg, edullisesti 20 noin 0,01 - 0,5 mg/kg painokilo tehokkaiden tulosten saa-vuttamiseksi, ja suun kautta tapahtuvassa annostelussa annostus on noin 0,01 - 20 mg/kg, edullisesti 0,1 - 10 mg/kg painokilo.
Siitå huolimatta voi mahdollisesti olla tarpeellis-25 ta poiketa mainituista maarista, ja nimittain riippuen potilaan ruumiinpainosta tai laakkeen annostelutavasta, potilaan yksilGllisesta reaktiosta laakeaineeseen, valmis-teen lajista ja ajankohdasta tai aikavålistå, jonka aikana annostelu tapahtuu.
30 Niinpa voi joissakin tapauksissa riittaa, etta kay- ·: tetaan pienempaa mååraa vaikuttavaa ainetta kuin mita edelia mainittu vdhimmaismaard on, kun taas toisissa tapauksissa taytyy edelia mainittu yiaraja ylittaa. Suurem-pia måaria annosteltaessa voi olla suositeltavaa jakaa ne 35 useampiin, paivan aikana annosteltaviin kerta-annoksiin.
• » 23 • Λ, ^ / — ν' I 76
Valmlstuseslmerkit
Esimerkki 1 3-amino-4-metyyli-pent-2-eeni-happo-etyyliesteri 5
EtOOC\ Y^nh2 10 500 g:aan (3,16 moolia)) isobutyryylietikkahappo- etyyllesteria 1500 ml:ssa tolueenia p.a. lisataan 10,8 g p-tolueenlsulfonlhappo x 4 H20:ta, seos kyliastetaan sek-oittaen huoneeniampOtllassa ammoniakklkaasulla ja annetaan selsta yOn ajan. Lopuksi kuumennetaan paluujaahdyttaen 15 vedenerottlmessa ja johdetaan jatkuvasti ammoniakki-kaa-sua, kunnes laskettu vesimaara on erottunut (8 tunnln pa-luujaahdytyksen jaikeen 47 ml vetta). Annetaan jaahtya yOn ajan, muodostunut sakka Imusuodatetaan ja pestaan edelleen tolueenllla. Yhdlstetyt tolueenifaaslt pestaan uselta ker- 20 toja vedelia, kuivataan natrlumsulfaatilla, haihdutetaan vakuumlssa ja tislataan korkeavakuumlssa.
Kp.: 82 - 85 °C/1 torr.
Saanto: 315 g (63,4 % teoreettlsesta maarasta, noin 90 %:sta).
• 25 lH-NMR (CDC13) : 6 (ppm) « 1,13 (d, 6H); 1,25 (t, 3H); 2,32 (sept., IH), 4,12 (q, 2H); 4,56 (s, IH).
Esimerkki 2 l-karbometoksi-2- (4-f luorlf enyyll) -propeenihappo- metyyllesterl
30 F
0
1 J
35 r ; H3CO^o 24 92196 229 ml (2 moolia) malonihappodimetyyliesteria, 223 ml (2 moolia) 4-fluoribentsaldehydia, 40 ml piperidiinia ja 103 ml jaaetikkaa kuumennetaan 1,5 litrassa syklohek-saania vedenerottimessa paluujaahdyttaen yOn ajan. Sen 5 jaikeen kun on jaahdytetty huoneeniampditilaan, liuotetaan etikkaesteriin, pestaan vedelia, kulvataan natriumsulfaa-tilla ja tlslataan.
Kp.: 135 - 140 °C ( 1mm)
Saanto: 342,9 g (72 % teoreettlsesta maarasta) 10 1H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 3,85 (s, 6H); 7,0-7,5 (m, 4H); 7,7 (s, 3H).
Esimerkki 3 3,4-dihydro-4- (4-f luorifenyyli) -6-lsopropyyli- (1H) -pyrid-2-oni-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-15 etyyliesteri
F
o0o 20 ii T jj .
Η I 1 11 114,3 g (0,48 moolia) l-karbometoksi-2-(4-fluori fenyyli )-propeenihappo-metyyllesteria, 75,4 g (0,48 moolia) 3-amino-4-metyyli-pent-2-eeni-happoetyyliesteria, 1 g natriummetylaattia ja 5 ml etanolia sekoitetaan 60 tunnin ajan 140 °C:een haudeiamp5tilassa ja kiteytetaan uu-. 30 delleen etanolista.
Sp.: 124 °C
Saanto: 115,4 g (66 % teoreettlsesta maarasta) XH-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 1,1 - 1,3 (m, 9H); 3,55 (d, IH); 3,75 (s, 3H); 4,1 (q, 2H); 4,2 (sept., IH); 4,65 (d, IH); 35 6,9-7,2 (m, 4H); 7,7 (s,IH).
92196 25
Eslmerkki 4 4 - (4 - f luor i f enyy 1 i) - 6-i sopropyy li - (IH)-pyr id-2-oni- 3,5-dikarboksyy1ihappo-3-metyyli-5-etyyliesteri
5 T
Sli .
H 3 C CX^Y:|T^V<>X^C H 3 10
Η I
10,8 g (30 mmol) esimerkin 3 yhdistetta ja 3,9 g (39 mmol) kromitrioksidia kuumennettiin 100 ml:ssa jaa-15 etikkaa paluujaahdyttaen, 2 tunnin kuluttua lisattiin vie-ia kerran 2 g (20 mmol) kromitrioksidia ja kuumennettiin yOn ajan paluujaahdyttaen. Liuotin poistettiin tislaamal-la, jaannds liuotettiin laimennettuun suolahappoon, pes-tiin eetterilia, yhdistetyt eetterifaasit pestiin vedelia, 20 vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedel-ia, kuivattiin natriumsulfaatilla ja kromatografioitiin silikageelilia (70 - 230 mesh) kayttaen etikkaesteri/pet-rolieetteria 1:1.
Saanto: 5,5 g (51 % teoreettisesta maarasta) • 25 1H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 0,9 (tr, 3H); 1,4 (d,6H); 3,15 (sept., IH); 3,6 (s, 3H); 3,9 (q, 2H); 7,0-7,3 (m, 4H); 12,2 (s, IH).
921:96 26 : Esimerkki 5 4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-l-metyyli-pyrid- 2-oni-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-etyylies-teri
5 F
o0o i T i Λ h3ccv^y^s-^0^\CH3
ίο I II
ch3 15 11,3 g (31 mmol) esimerkin 4 yhdistetta, 1,2 g (50 mmol) natriumhydridia ja 4 ml (62 mmol) metyylijodidia kuumennetaan 50 ml:ssa dimetyyliformamidia 2 tunnin ajan 80 °C:ssa, seos kaadetaan huoneeniampOtilassa 500 ml:aan vetta ja uutetaan 3 kertaa 150 ml:11a eetteria. Yhdistetyt 20 orgaaniset faasit pestaan vedelia ja kuivataan natriumsul-faatilla. Sen jaikeen kun liuotin on poistettu tislaamalla vakuumissa saadaan 11,1 g.
Raakasaanto: 95,2 % teoreettisesta maarasta.
XH-NMR (CDClj) : δ (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,3 (d,6H); 3,15 25 (sept., 1H); 3,6 (s, 3H); 4,0 (q, 2H); 4,05 (s,3H); 7,0 - 7,3 (m, 4H).
> <
II
92196 27
Eslmerkki 6 4-(4-fluorifenyyli)-3-hydroksimetyyli-6-isopropyy- 1i-1-metyyli-pyrid-2-oni-5-karboksyy1ihappoetyy1i-esteri 5 f 10 T 1 ch3 15 1,48 g (3,95 mmol) eslmerkin 5 yhdistetta liuote- taan 30 ml:aan tolueenia, typpiatmosfaarissa jaahdytetaan -78 °C:een ja téssd lampOtilassa tlputetaan 6,6 ml (10 mmol) 1,5-molaarista di-isobutyylialumiinihydridi-liuosta tolueenissa. jaahdytyshaude poistetaan ja sekoitetaan 2 20 tuntia huoneeniampOtilassa, Sen jaikeen kun on hydrolysoi-tu 20%: sella vesipitoisella kalium-natriumtartraattiliuok-sella, orgaaninen faasi erotetaan, vesipltoinen faasi pes-taan kolme kertaa tolueenilla, yhdistetyt orgaaniset faa-sit pestaan kyliastetylia natriumkloridiliuoksella ja kui-25 vataan natriumsulfaatilla. Sen jaikeen kun liuotin on poistettu tislaamalla vakuumissa saadaan 1,52 g Oljya, joka kromatografioidaan sllikageelilia (etikkaesteri/pet-rolieetteria 1:5 kayttaen).
Saanto: 520 mg (38 % teoreettisesta maarasta) ja 310 mg 30 (21 %) eduktla.
: XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,3 (d, 6H); 2,3 (tr, IH); 3,1 (sept., IH); 3,95 (q, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,4 (d,2H); 7,0 - 7,3 (m, 4H).
28 92196
Eslmerkki 7 4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-3-metoksimetyyli- l-metyyli-pyrid-2-oni-5-karboksyylihappoetyyli- esteri 5
F
y l 10 H3co^>^Y 3 ch3 15 520 mg (1,5 mmol) esimerkin 6 yhdistetta sekoite- taan 42 mg:n kanssa (1,75 mmol) natriumhydridia ja 0,3 ml:n kanssa ( 4,5 mmol) metyylljodldia 4 ml:ssa dimetyyli-formamidia 4 tunnin ajan huoneenlåmpfrtilassa. Reaktloseos kaadetaan jaihin, pestaan kolme kertaa eetterilia, yhdls- 20 tetyt eetterlfaasit pestaan vedelIS ja kyliastetylia nat-riumkloridiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatllla. Sen jalkeen kun liuotin on poistettu rotaatiohaihduttimessa saadaan 520 mg (Jljya.
Saanto: 100 % teoreettisesta maardsta.
25 1H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,3 (d, 6H); 3,1 (sept., IH); 3,25 (s, 3H); 3,95 (q,2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (s, 2H); 7,0 - 7,3 (m, 4H).
II
921 96 29
Esimerkki 8 4-(4-fluorifenyy1i)-5-hydroksimetyy1i-6-isopropyy- 1i-3-metoksimetyy1i-1-metyy1i-pyrid-2-oni 5 \
ίο ^|T
ch3 1,19 g (3,5 mmol) esimerkin 7 yhdistetta pelkistet- 15 tiin vastaavasti kuten esimerkissa 5 5,2 ml:11a (7,7 mmol) 1,5 molaarlsta di-isobutyylialuminiumhydridi-liuosta tolueenissa. Sen jaikeen kun on kromatografloitu silika-geelilia (etikkaesteri/petrolieetteria 1:5 kayttaen) saa-daan 730 mg klinteata ainetta.
20 Saanto: 66 % teoreettisesta maarasta.
1H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 1,2 (tr, 1H); 1,3 (d, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,4 (sept.,lH); 4,05 (2s, 5H); 4,35 (d,2H); 7,1 - 7,3 (m, 4H).
Esimerkki 9 25 4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-3-metoksimetyyli- 1-metyy1i-pyrid-2-oni-5-karba1dehydi
F
30 iTl " 0
H 3C
35 CH3 92196 30
Liuokseen, jossa on 0,7 g (2,2 mmol) eslmerkln 8 yhdistetta 120 ml:ssa metyleenlklorldla lisataan 568 mg (2,64 mmol) pyridiniumkloorikromaattia, sekoltetaan yOn ajan huoneeniampOtilassa, Imusuodatetaan pilmaan lapi, 5 pestaSn 200 ml:11a metyleenlklorldla, Imusuodatetaan sili-kageelilia, pestaan edelleen 200 ml:11a metyleenlklorldla, kulvataan natriumsulfaatilla ja sen jaikeen kun lluotln on polstettu rotaatiohaihduttlmessa saadaan 670 mg Oljya. Saanto: 96 % teoreettlsesta maarasta.
10 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 1,3 (d, 6H); 3,25 (s, 3H); 4,0 (sept., 1H); 4,08 (s, 2H); 4,10 (s, 3H); 7,1 - 7,3 (m, 4H); 9,7 (s, 1H).
Esimerkkl 10 (E) -3- [4- (4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-3-metoksi-15 metyyli-l-metyyli-pyrid-2-on-5-yyli]-prop-2-enaali
F
20 . jL II
ch3 25
Typpiatmosfaarissa tiputetaan suspensioon, jossa on 59 mg (2,5 mmol) natriumhydridia 6 ml:ssa kuivaa tetrahyd-rofuraania -5 °C:ssa 804 mg (3,1 mmol) dietyyli-2-(syklo-heksyyliamino)-vinyylifosfonaattia - liuotettuna 6 ml:aan 30 kuivaa tetrahydrofuraania. 30 minuutin kuluttua tiputetaan samassa lampOtilassa 0,65 g (2,05 mmol) eslmerkln 9 yhdis-tetta 15 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja lammitetaan 30 minuuttia paluujaahdyttaen. Sen jaikeen kun on jaahdy-tetty huoneeniampOtilaan seos pannaan 200 ml:aan jaakylmaa 35 vetta ja uutetaan 3 kertaa kulloinkin 100 ml:11a etikkaes- 92196 31 teria. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestaan kyliastetylia natriumkloridi-liuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Sen jaikeen kun on haihdutettu vakuum!ssa, jaannOs liuote-taan 5 ml:aan tolueenia, lisataan liuos, jossa on 0,9 g (7 5 mmol) oksaalihappo-dihydraattia 12 ml;ssa vetta ja kuumen-netaan 90 minuutin ajan paluujaahdyttaen. HuoneeniampOti-laan jaahdyttamisen jaikeen faasit erotetaan, orgaaninen faasi pestaan kyliastetylia natriumkloridi-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. 10 jaannOs liuotetaan metyleenikloridiin ja suodatetaan sili-kageelin lapi.
Saanto: 560 mg kiinteata ainetta (79,6 % teoreettisesta maarasta).
1H-NMR (CDC13): δ (ppm) =1,3 (d, 6H); 3,25 (s, 3H); 3,35 15 sept., IH); 4,05 (s, 5H); 5,9 (dd, IH); 7,05 - 7,3 (m, 5H); 9,35 (d, IH).
Esimerkki 11
Metyyli- (E) -7-[4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-3-metoks imetyy1i-1-metyyli-pyrid-2-on-5-yyli]-5-hyd-20 roksi-3-okso-hept-6-enoaatti
F
OH 0 O
25 i 1 II I
ch3 30
Typpiatmosfaarissa tiputetaan suspensioon, jossa on 80 mg (3,4 mmol) natriumhydridia 3 ml:ssa kuivaa tetrahyd-rofuraania -5 °C:ssa 0,35 ml (3,3 mmol) asetetikkahappome-tyyliesteria. 15 minuutin kuluttua tiputetaan samassa lam-35 pOtilassa 2,3 ml (3,3 mmol) 15 %:sta butyylilitiumia n- 921 96 32 heksaanissa ja 3,3 ml (3,3 mmol) 1 molaarista sinkkiklo-ridi-liuosta eetterissa ja sekoltetaan edelleen 15 minuu-tin ajan. Lopuksl tiputetaan 530 mg (1,5 mmol) esimerkin 10 yhdistetta - liuotettuna 8 ml:aan kuivaa tetrahydrofu-5 raania - ja sekoltetaan edelleen 30 min. ajan -5 °C:ssa. Reaktioliuos laimennetaan varovasti 100 ml:11a kyllSstet-tya vesipitoista ammoniumkloridi-liuosta ja seos uutetaan kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a eetteria. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestaan kaksl kertaa kyliastetylia nat-10 riumvetykarbonaatti-liuoksella ja kerran kyliastetylia natriumkloridi-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja halhdutetaan vakuumissa.
Raakasaanto: 760 mg (100 % teoreettisesta måårasta).
1H-NMR (CDC13): δ (ppm) = 1,25 (m, 6H); 2,45 (m, 2H); 3,2 15 (m, 4H); 3,4 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,45 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,0 - 7,2 (m, 4H).
Eslmerkkl 12
Metyyll-erytro- (E) -7- [4- (4-fluorifenyyli) -6-isopro-20 pyyli-3-metoksimetyyli-l-metyyli-pyrid-2-on-5-yy- li]-3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti
F
25 0H 0H y ch3 30
Lluokseen, jossa on 730 mg (1,6 mmol) esimerkin 11 yhdistetta 13 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania lisataan huoneeniampdtilassa 1,9 ml (1,9 mmol) 1M trietyyliboraani-liuosta tetrahydrofuraanissa, sitten liuoksen lapi johde-35 taan 5 min. ajan ilmaa ja jaahdytetaan -30 °C:een sisaiam- 921 96 33 pbtilaan. Taman jalkeen lisataan 72 mg (1,9 mmol) natrium-boorihydridia ja hltaastl 1,3 ml metanolia, sekoitetaan 30 min. ajan -30 °C:ssa ja sitten lisataan seos, jossa on 5 ml 30 %:sta vetyperoksidia ja 11 ml vetta. TailiJin lampOtilan 5 annetaan kohota 0 °C:een ja sekoitetaan edelleen viela 30 minuuttia. Seos uutetaan kolme kertaa kulloinkin 70 ml:11a etikkaesteria, yhdistetyt orgaaniset faasit pestaan kerran kulloinkin 10 %:sella kaliumjodidi-liuoksella, 10 %:sella natriumtiosulfaatti-liuoksella, kyliastetylia natriumvety- 10 karbonaatti-liuoksella ja kyliastetylia natriumkloridi-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. jaannOs kromatografioidaan pylvaaiia (100 g silikageelid 230 - 400 mesh, kayttaen etikkaesteri/petro-lieetteria 1:2 eluointiaineena).
15 Saanto: 350 mg ttljya (47,6 % teoreettisesta maarasta).
^-NMR (CDClj): 6 (ppm) = 1,25 (m, 6H); 1,45 (m, 2H); 2,4 (m, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,28 (sept., IH); 3,75 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (s,2H); 4,1 (m, IH); 4,25 (m, IH); 5,2 (dd, IH); 6,25 (d, IH); 7,0 - 7,2 (m, 4H).
20 Esimerkkl 13 4-(4-fluorifenyyli)-3-hydroksimetyyli-6-isopropyy-li-(IH)-pyrid-2-oni-5-karboksyylihappoetyyliesteri
F
25 |j^j Η0^γ^\^Μ>^0Η g 30 7,02 g (19,45 mmol) esimerkin 4 yhdistetta kuumen-nettiin 1,17 g:n kanssa (29,2 mmol) litiumaluminiumhydri-dia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania 2 tunnin ajan paluujaah- 35 dyttaen, sitten hydrolysoitiin 20 %:sella vesipitoisella l · 92196 34 kalium-natriumtartraattiliuoksella jaaiia jaahdyttaen ja pestiin eetterilia. Yhdistetyt eetterifaasit pestaan ve-delia, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuottimen poista-misen jaikeen puhdistetaan kromatografioimalla silikagee-5 lilla (kayttaen metyleenikloridi/metanolia 20:1).
Saanto: 1,09 g (16,8 % teoreettisesta maarasta).
XH-NMR (CDClj) : δ (ppm) = 0,9 (tr, 3H); 1,4 (d, 6H); 3,15 (sept., IH); 3,9 (q, 2H); 4,05 (tr, IH); 4,4 (d, 2H); 7,05 - 7,3 (m, 4H); 12,4 (s, IH).
10 Esimerkki 14 1,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3-hydroksi-metyyli-pyrid-2-oni-5-karboksyylihappoetyy1iesteri
F
15 ό 0
20 xL
1,6 g (4,8 mmol) esimerkin 13 yhdistetta, 1,7 ml (17,3 mmol) 2-jodipropaania ja 2,3 g kaliumkarbonaattia 25 kuumennetaan 30 ml:ssa asetonia 5 tunnin ajan paluujaah-dyttåen ja suodattamisen ja liuottimen poistamisen jaikeen jaannOs liuotetaan metyleenikloridiin, pestaan vedelia, kuivataan natriumsulfaatilla ja kromatografioidaan silika-geelilia (kayttaen metyleenikloridi/metanolia 40:1).
30 Saanto: 1,14 g (63 % teoreettisesta maarasta).
1H-NMR (CDClj) : 6 (ppm) * 0,95 (tr, 3H); 1,3 (d, 6H); 1,45 (d, 6H); 2,5 (tr, IH); 3,1 (sept., IH); 3,95 (q, 4H); 4,35 (d, 2H); 5,5 (sept., IH); 7,0 - 7,3 (m, 4H).
ti 92Ί 96 35
Esimerkkl 15 1.6- di-isopropyyli-4- (4-f luorifenyyli) -3-metoksi-metyyli-pyrid-2-oni-5-karboksyy1ihappoetyyllesteri 5 . X I .
10 H 3co^wV^o-^ch 3 χΎ
Vastaavasti kuten esimerkissa 7 saadaan lahtien 1,1 15 g:sta ( 2,93 mmol) esimerkin 14. yhdistetta, 1,1 mlzsta (17,6 mmol) metyylijodidia ja 155 mgzsta ( 6,45 mmol) nat-riumhydridia, 1,04 g Oljya.
Raakasaanto: 91 % teoreettisesta maarasta.
^-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,25 (d, 6H); 1,4 20 (d, 6H); 3,1 (sept., IH); 3,25 (s, 3H); 3,95 (q, 2H); 4,1 (s, 2H); 5,45 (sept., IH); 7,0 - 7,4 (m, 4H).
Esimerkkl 16 1.6- di-i sopropyy1i-4-(4-fluorifenyy1i)-5-hydroks i-metyyli-3-metoksimetyy1i-pyrid-2-oni 25
F
. 30 Η3ΟΟ^γ9"γ^ΟΗ Λγ * * 92196 36
Vastaavasti, kuten esimerkissa 8 saadaan lahtien 1,02 g:sta (2,57 mmol) esimerkln 15 yhdistetta 680 mg otslkon yhdistetta.
Saanto: 76,2 % teoreettisesta maarasta.
5 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 1,15 (tr, IH); 1,3 (d, 6H); 1,4 (d, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,4 (sept., IH); 4,05 (s, 2H); 4,35 (d, 2H); 5,4 (sept., IH); 7,05 - 7,3 (m, 4H).
Esimerkkl 17 1,6-di-isopropyyli-4-(4-ffluorifenyyli) -3-metoksime-10 tyyli-pyrid-2-oni-3-karbaldehydi
F
15 o X' 20
Vastaavasti kuten esimerkissa 9 saadaan lahtien 680 mg:sta (1,96 mmol) esimerkln 16 yhdistetta 620 mg otsikon yhdistetta.
Saanto: 91,6 % teoreettisesta maardstd.
25 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 1,25 (d, 6H); 1,45 (d, 6H); 3,25 (s, 3H); 4,0 (sept., IH); 4,05 (s, 2H); 5,5 (sept., IH); 7,1 - 7,3 (m, 4H); 9,65 (s,IH).
92196 37
Esimerkki 18 (E)-3-[1,6-di-isopropyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3-metoksimetyyli-pyrid-2-on-5-yyli]-prop-2-enaali
5 T
hcoOC^JL
10 oJ^N^V
ay
Vastaavasti, kuten esimerkissd 10 saadaan lahtien 15 620 mg:sta (1,8 mmol) eslmerkln 17 yhdistetta 550 mg ot- sikon yhdistetta.
Saanto: 82,5 % teoreettlsesta maarasta.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) » 1,25 (d, 6H); 1,40 (d, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,30 (m, 1H); 4,05 (s, 2H); 5,45 (m, 1H); 5,85 20 (dd, 1H); 7,0 - 7,2 (m, 5H).
Esimerkki 19
Metyyli- (E) -7- [ 1,6-di-isopropyyli-4- (4-f luorifenyy-li ) -3-metoksimetyyli-pyrid-2-on-5-yyli] -5-hydroksi- 3-okso-hept-6-enoaatti 25
F
OH Ο O
A I 1 ji 30 H3C0x^Vi^S^^v^^v^N^^0CH3 * · 38 92196
Vastaavasti, kuten esimerkissa 11 saadaan lahtien 520 mg:sta (1,4 mmol) esimerkin 18 yhdistetta 1,11 g raa-katuotetta.
Raakasaanto: 100 % teoreettisesta maarasta.
5 ^-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 1,15- 1,45 (m, 12H); 2,4 (m, 2H); 3,25 (m, 4H); 3,45 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,5 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H); 5,4 (m, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,0 - 7,2 (m, 4H).
Esimerkki 20 10 Metyyli-erytro- (E) -7- [1,6-dl-isopropyyli-4- (4-f luo- rifenyyli) -3-metoksimetyyli-pyrid-2-on-5-yyli] -3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti
F
15 1 OH OH 0 1
II
Vastaavasti, kuten esimerkissa 12 saadaan lahtien 1,05 g:sta (2,16 mmol) esimerkin 19 yhdistetta 240 mg 61-25 jya.
Saanto: 22,7 % teoreettisesta maarasta.
XH-NMR (CDCI3) : 6 (ppm) = 1,1- 1,5 (m, 14H); 2,40 (m, 2H); 3,25 (m, 4H); 3,75 (s, 3H); 4,05 (m, 3H); 4,30 (m, 1H); 5,15 (dd, 1H); 5,4 (m, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,95 - 7,2 (m, 30 4H).
92196 39
Esimerkkl 21 3,5-dihydroksimetyyli-4- (4-f luorifenyyli)-6-isopro-pyyli-l-metyyli-pyrid-2-oni 5 F\ 10 ch3 LShtien 3,0 g:sta (8 mmol) esimerkin 5 yhdistetta 15 ja 26,6 ml:sta (40 mmol) 1,5 m di-isobutyylialuminiumhyd-ridi-lluosta tolueenlssa saadaan vastaavastl, kuten esi-merkissS 6 2,64 g otslkon yhdistetta.
Raakasaanto: 100 % teoreettlsesta maarasta.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 1,20 (tr, IH); 1,35 (d, 6H); 20 2,40 (tr, IH); 3,45 (m, IH); 4,05 (s, 3H); 4,30 (d, 2H); 4,35 (d, IH); 7,1 - 7,3 (m, 4H).
Esimerkkl 22 4- (4-f luorifenyyli)) -6-isopropyyli-l-metyyli-pyrid- 2-oni-3,5-dikarbaldehydi 25
F
o 0 O
30 ηΛΧΛ„ ch3 40 92Ί96
Vastaavasti, kuten esimerkisså 9 saadaan lahtien 2,60 g:sta (8,5 mmol) esimerkin 21 yhdistetta 2,13 g ot-sikon yhdlstetta.
Saanto: 83,3 % teoreettlsesta maarasta.
5 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 1,35 (d, 6H); 4,0 (m, IH); 4,2 (s, 3H); 7,15 - 7,3 (m, 4H); 9,65 (s, IH); 9,95 (s, IH). Esimerkki 23 (E, E) -3,3- {4- (4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-l-me-tyyli-pyrid-2-oni-3,5-diyyli]-diprop-2-enaali 10
F
ch3 20 Vastaavasti, kuten esimerkissa 10 saadaan lahtien 2,13 grsta (7,1 mmol) esimerkin 22 yhdistetta 2,70 g raa-katuotetta.
Saanto: 100 % teoreettlsesta maarasta.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 1,30 (d, 6H); 3,30 (m, IH); 4,15 25 (s, 3H); 5,95 (dd, IH); 7,0 - 7,25 (m, 5H); 9,3 - 9,4 (m, 2H).
41 921 96
Eslmerkkl 24 3.5- di-[metyyli-(E)-hydroksi-3-okso-hept-6-enoaat-ti-7-yyli]-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-l-me-tyyl±-pyrid-2-oni 5
F
O O OH OH O O
10 Ill/xlxslll ch3 15 Vastaavasti, kuten esimerklsså 11 saadaan lahtien 0,31 g:sta (0,88 nunol) eslmerkln 23 yhdistetta 1,04 g raakatuotetta.
Saanto: 100 % teoreettlsesta ma&r&sta.
1H-NMR (CDClj) : 6 (ppm) * 1,1- 1,4 (m, 6H); 2,3 - 2,7 (m, 20 4H); 3,2 (m, IH); 3,45 (m, 4H); 3,75 (m, 6H); 4,05 (s, 3H); 4,5 (m, 2H); 5,2 (m, 2H); 6,2 (m, 2H); 6,8 - 7,2 (m, 4H).
Eslmerkkl 25 3.5- di-[metyyli-erytro- (E)-3,5-dihydroksi-hept-6- 25 enoaatti-7-yyli]-4-(4-f luorifenyyli )-6-isopropyyli- l-metyyli-pyrid-2-oni
F
30 fTl ?H 9H 0H 0H 0 35 CHg 92196 42
Vastaavasti, kuten esimerkissa 12 saadaan låhtien 1,04 g:sta (0,88 mmol) eslmerkln 24 yhdistetta sen jål-keen, kun on ensln kromatografloitu silikageelilia (kayttaen etikkaesteri/petrolleetteria 1:1) 74 mg.
5 Saanto: 14,3 % teoreettlsesta maarasta.
1H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 1,25 (m, 6H); 1,6 (m, 4H); 2,45 (m, 4H); 3,30 (m, 1H); 3,75 (2s, 6H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (m, 2H); 4,30 (m, 2H); 5,25 (dd, 2H); 6,2 (m, 2H); 6,95 - 7,15 (m, 4H).
10 Esimerkkl 26 3-bent syy 1 ioks Ime ty y 11 - 4 - (4 - f luor i f enyy 1 i) - 6 -1 s 0-propyy1i-1-metyyli-pyrid-2-oni-5-karboksyy1ihappo-etyyltesteri
F
15 COX“
20 II
ch3
Vastaavasti, kuten esimerkissa 7 saadaan lahtien 25 630 mg:sta (1,9 mmol) esimerkin 6 yhdistetta ja 720 mg:sta bentsyylibromidia otsikon yhdiste.
Saanto: 92,2 % teoreettlsesta maarasta.
"H-NMR (CDCI3) : 6 (ppm) = 0,9 (t, 3H); 1,3 (d, 6H); 3,05 (sept., 1H); 3,95 (q, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,2 (s, 2H); 4,4 30 (s, 2H); 7,0 - 7,4 (m, 9H).
92196 43
Esimerkki 27 3-bent syyl ioksimetyy 1 1-4-(4-f luor i f enyy 1 i) -5-hyd-roksimetyy1i-6-isopropyy1i-1-metyy1i-pyrid-2-oni
5 F
ch3
Vastaavasti, kuten esimerkin 8 ohjeessa on kuvattu, 15 saadaan lahtien 700 mg:sta (1,7 mmol) esimerkin 26 yhdis-tetta 520 mg otsikon yhdistetta.
Saanto: 77,4 % teoreettisesta maarasta.
^-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 1,32 (d, 6H); 3,4 (sept., 1H); 4,02 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,3 (s, 2H); 4,38 (s, 2H); 20 7,0 - 7,4 (m, 9H).
Esimerkki 28 3-bentsyylioksimetyyli-4- (4-f luorifenyyli) -6-iso-propyyli-l-'metyyll-pyrid-2-oni-5-karbaldehydi
25 I
30 ch3 44 22 i 96
Vastaavasti, kuten esimerkissa 9 saadaan lahtien 500 mg:sta (1,3 irnnol) esimerkin 27 yhdistetta 400 rag ot-sikon yhdistetta.
Saanto: 76,3 % teoreettlsesta madrasta.
5 1H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 1,25 (d, 6H); 4,0 (sept., IH); 4,08 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 7,0 - 7,4 (m, 9H); 9,65 (s, IH).
Eslraerkkl 29 (E)-3-[3-bentsyylioksimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)-10 6-isopropyyli-l-metyyli-pyrid-2-on-5-yyli]-prop-2- enaali
F
15 fS
(rok 20 CH3
Vastaavasti, kuten esimerkin 10 ohjeessa saadaan ldhtien 380 mg:sta (0,97 mmol) esimerkin 28 yhdistetta 400 mg otsikon yhdistetta.
25 Saanto; 78,3 % teoreettisesta maardsta.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 1,28 (d, 6H); 3,32 (sept., IH); 4,03 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,38 (s, 2H); 5,88 (dd, IH); 7,0 - 7,4 (m, 10H); 9,35 (d, IH).
II
92196 45
Esimerkki 30
Metyyli-(E)-7-[3-bentsyylioksimetyyli-4-(4-fluori-fenyy 11)-6-1 sopropyy 11-1 -metyy11 -pyrl d - 2 -on - 5 -yy -11]-5-hydroksl-3-okso-hept-6-enoaatt1 5
F
OH 0 0 10 ch3 15 Vastaavastl, kuten esimerkissa 11 saadaan lahtien 400 mg:sta (0,76 mmol) esimerkin 29 yhdistetta 70 mg otsi-kon yhdistetta.
Saanto: 20,9 % teoreettisesta maarasta.
1H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 1,25 (m, 6H); 2,45 (m, 2H); 3,22 20 (m, 1H); 3,41 (s, 2H); 3,72 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 4,48 (m, 1H); 5,18 (dd, 1H); 6,28 (d, 1H); 7,0 - 7,4 (m, 9H).
Esimerkki 31
Metyyli-erytro-(E)-7-[3-bentsyylioksimetyyli-4-(4-25 fluorlfenyyll)-6-lsopropyyll-l-metyyll-pyrld-2-on- 5-yyli]-3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti
F
, 30 0H 0H ° C H 3 ch3 4 92196 46
Vastaavasti, kuten esimerkissa 12 saadaan lahtien 70 mg:sta (0,13 mmol) eslmerkln 30 yhdistetta 42 mg ot-sikon yhdistetta Oljyna.
Saanto: 60,2 % teoreettisesta maarasta.
5 "H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 1,1-1,5 (m, 8H); 2,4 (m, 2H); 3.25 (sept., IH); 3,72 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,08 (m,lH); 4,15 (s, 2H); 4,3 (m, IH); 4,42 (s, 2H); 5,2 (dd, IH); 6.26 (d, IH); 7,0 - 7,4 (m, 9H).
Esimerkki 32 10 3-(tert.-butyylldimetyylisilyylioksimetyyli)-4-(4- fluorifenyyli) -6-isopropyyli-l-metyyli-pyrid-2-oni- 5-karboksyylihappoetyyliesteri
F
15 JL
ch3 (H3C)3-C-Si -0-Η20\<Τνγ'00002Η5 C H o
20 ° I T
ch3
Liuokseen, jossa on 600 mg (1,8 mmol) esimerkin 6 yhdistetta 20 ml:ssa dimetyyliformamidia lisataan huoneen-25 lampOtilassa 304 mg (2 mmol) tert.-butyylidimetyylisilyy-likloridia, 262 mg ( 4 mmol) imidatsolia ja 0,05 g 4-di-metyyliaminopyridiinia. Sitten sekoitetaan yiSn ajan huo-neeniampOtilassa, lisataan 200 ml vetta ja pH saatetaan 1 N suolahapolla arvoon 3. Seos uutetaan kolme kertaa kul-30 loinkin 100 ml:11a eetteria, yhdistetyt orgaaniset faasit % pestaan kerran kyliastetylia natriumkloridi-liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jaannds kromatografioidaan pylvaalia (150 g silikageelia, 70 - 230 mesh, halkaisija 4 cm, kayttaen etikkaesteri/pet-35 rolieetteria 1:9).
II
92196 47
Saanto: 700 mg (87 % teoreettisesta mS&rasta).
1H-NMR (CDC13) : 6 - 0,0 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 0,95 (t, 3H); 1,3 (d, 6H); 3,1 (m, 1H); 3,95 (q, 2H); 4,0 (s, 2H); 4,35 (s, 3H); 7,05 (m, 2H); 7,35 (m, 2H) ppm.
5 Eslmerkkl 33
Metyyli-erytro- (E) -7- [3-tert. -butyylidimetyylisi-lyylioksimetyyli-4- M-fluorifenyyliJ-e-isopropyyli- l-metyyli-pyrid^-on-S-yyli] -5-dlhydroksi-hept-6-enoaattl 10
F
CH3 6 0„ CH0 15 (H3C) 3C-S i - CH3 ch3 1 2 3 4 5 6
Esimerkista 32 lahtien saadaan esimerkeissa 8-12 2 kuvattujen ohjelden mukalsestl otsikon yhdlste.
3 1H-NMR (CDC13) : 6 = 0,0 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 1,25 (m, 4 6H); 1,5 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 5 3,6 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (m, 1H); 4,3 6 (m, 3H); 5,2 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,0 - 7,3 (m, 4H) ppm.
92196 48
Esimerkki 34
Metyyli-erytro-(E)-7-[4-(4-fluorifenyyli-3-hydrok-simetyyli-6-isopropyyli-l-metyyli-pyrid-2-on-5-yy-li]-3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti 5
F
Q OH OH 0 10 HO γ' if 'h3 15 100 mg (0,18 mmol) eslmerkin 33 yhdistetta sekoi- tetaan liuoksessa, jossa on 1 ml 1 N suolahappoa ja 9 ml metanolla γΰη ajan huoneeniampdtilassa. Haihduttamisen jaikeen liuotetaan metyleenikloridiin, pestaan kyliaste-tylia natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan ja suo-20 datetaan sillkageelin lapi (kayttaen etikkaesteri/petro-lieetteria 1:1).
Saanto: 46 mg (57 % teoreettlsesta maarasta).
1H-NMR (CDC13) : δ = 1,2 (m, 6H); 1,4 (m, 2h); 2,4 (m, 2H); 3,4 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,7 (s, 3H); 25 4,05 (s, 3H); 4,1 (m, 1H); 4,35 (m, 3H); 5,2 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,0 - 7,2 (m, 4H) ppm.
Esimerkki 35 l-karbometoksi-2-fenyyli-propeenihappo-metyylieste- rl 30
Ϊ J
35 H3CoA^O
11 921 96 49
Vastaavasti, kuten esimerkissa 2 saatiin bentsal-dehydista ja malonihappo-dimetyyliesterista otsikon yhdis-te.
Saanto: 97,3 % teoreettisesta maarasta.
5 Kiehumispiste: 131 °C/12 mm.
1H-NMR (CDC13): 6 = 3,75 ( s, 6H); 7,4 (m, 5H); 7,8 (s, 1H) ppm.
Esimerkkl 36
Metyyli-erytro- (E) -7- [6-isopropyyll-3-metoksimetyy-10 li-l-metyyli-4-fenyyli-pyrid-2-on-5-yyli] -3,5-di- hydroks1-hept-6-enoaatt1
OH OH O
15 ^ I f I π H 3'Cl3 ch3 20
Lahtien eslmerklsta 35 saadaan esimerkeissa 3-12 kuvattujen ohjeiden mukaisesti otsikon yhdiste.
1H-NMR (CDCI3): 6 * 1,2 (m, 6H); 1,4 (m, 2H); 2,4 (m, 2H); 2,6 (s, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,25 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,7 ' 25 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (s, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,1 - 7,5 (m, 5H) ppm. Esimerkkl 37 3 - amino - 3 - syklopropyy 1 i -prop- 2 -eeni -happo- etyy 1 i es -teri 30 0
Et°^ 0^NH2 35 92196 50
Vastaavasti kuten esimerkissa 1 saatiin otsikon y-hdistesyklopropyyli-karbonyylietikkahappoetyyliesterista. Kiehumispiste: 63 °C/0,3 mbar.
Saanto: 24 % teoreettisesta maarasta.
5 Eslmerkki 38
Metyyli-erytro-(E)-7-[6-syklopropyyli-4-(4-fluori-fenyyli) -3-metoksimetyyli-l-iaetyyli-pyrid-2-on-5-yyli]-3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti
10 F
JH QH 0 H3 15 ch3
Eslmerklsta 37 lahtlen valmlstettlln esimerkeissa 20 3-12 kuvattujen ohjeiden mukalsestl otsikon yhdiste.
1H-NMR (CDC13): δ = 0,95 (m, 2H); 1,15 (m, 2H); 1,35 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,45 (m, 2H); 2,75 (s, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,5 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,1 (m, 1H); 4,3 (m, 1H); 5,5 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,0 -25 7,2 (m, 4H) ppm.
Vastaavasti, kuten esimerkin 5 ohjeessa valmistet-tiin alkyloimalla etyylijodidilla, bentsyylibromidilla ja 4-metoksibentsyylikloridilla vastaavia N-alkyylijohdannai-sia, joiden annettiin jalleen reagoida vastaavasti kuten 30 esimerkkien 6-12 ohjeissa on kuvattu, seuraavassa esi-’ tetyiksi esimerkeiksi 39, 40 ja 41.
92196 51
Esimerkkl 39
Metyyli-erytro-(E)-7-[l-etyyli-4-(4-fluorifenyyli)- 6-isopropyyli-3-metoksimetyyli-pyrid-2-on-5-yyli]- 3,5-dlhydroksl-hept-6-enoaattl 5
F
OH OH O
10 CH, I 2 ch3 15 1H-NMR (CDC13): 6 * 1,2 (m, 6H); 1,4 (m, 5H); 2,45 (m, 2H); 2,7 (s, IH); 3,2 (s, 3H); 3,25 (tn, IH); 3,5 (s, IH); 3,7 (s, 3H); 4,05 (m, 3H); 4,3 (m, IH); 4,5 (q, 2H); 5,2 (dd, IH); 6,25 (d, IH); 7,0 - 7,2 (m, 4H) ppm.
20 Esimerkkl 40
Metyyll-erytro- (E) - 7- [l-bentsyyli-4- (4-f luorifenyy-11)-6-isopropyyll-3-metoksimetyyli-pyrid-2-on-5-yyll] -3,5-dihydroksi-hept-6-enoaa-tti 25 *Γ
OH OH O
30 921 96 52 1H-NMR (CDC13): δ = 1,2 (m, 6H); 1,45 (in, 2H); 2,4 (m, 2H); 2,3 (s, IH); 3,2 (s, 3H); 3,25 (m, IH); 3,5 (s, IH); 3.7 (s, 3H); 4,05 (m, 3H); 4,25 (m, IH); 5,2 (dd, IH); 5,5 (s, 2H); 6,25 (d, IH); 7,0 - 7,5 (m, 9H) ppm.
5 Esimerkkl 41
Metyyli-erytro- (E) -7-[4- (4-f luorifenyyli) -6-isopro-pyyll-3-metokslmetyyli-l-(4-metoksifenyyll)-pyrid- 2-on-5-yyli]-3,5-dihydroksi-hept-6-enoaatti
F
10
OH OH O
h3co^y^Y^V^A^och3 15 \
XX
wv^\0CH3 'H-NMR (CDCI3): δ = 1,2 (m, 6H); 1,45 (m, 2H); 2,4 (m, 20 2Η); 2,7 (s, IH); 3,2 (s, 3H); 3,25 (m, IH); 3,5 (s, IH); 3.7 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 4,1 (m, 3Η); 4,3 (m, IH); 5,2 (dd, IH); 5,45 (s, 2H); 6,25 (d, IH); 6,8 - 7,5 (m, 8H) ppm.
Esimerkkl 42 25 3, 4-dihydro-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli-(IH) -
pyrid-2-oni-5-karboksyylihappo-etyyliesteri F
30 1 2H5
Η I
921 96 53 20,0 g (55 mmol) esimerkin 3 yhdistetta ja 3,3 g natriumkloridia sekoitettiin 55 mlrssa dimetyylisulfoksi-dia ja 2,5 ml:ssa vetta 2,5 tunnin ajan 180 °C:ssa ja jaahdyttåmisen jaikeen pantiin jaaveteen. Saostunut kiin-5 tea aine Imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etano-llsta.
Sulamispiste: 119 - 120 °C.
Saanto: 12,6 g (75 % teoreettisesta maarasta).
Eslmerkki 43 10 Metyyli-erytro-(E)-7-[4-(4-fluorifenyyli)-6-iso- propyyli-l-metyyli-pyrid-2-on-5-yyli]-3,5-dihyd-roksi-hept-6-enoaatti
F
0H OH O
20 ^ I
20 CH3
Esimerkista 42 lahtien valmistettiin esimerkeisså 4, 5 ja 8 - 12 kuvattujen ohjeiden mukaisestl otsikon yh-25 diste.
1H-NMR (CDC13): δ = 1,2 (d, 6H); 1,5 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 3,0 (s, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,6 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,1 (m, 1H); 4,4 (m, 1H); 5,25 (dd, 1H); 6,45 (m, 2H); 7,0 - 7,3 (m, 4H) ppm.
30 Kaytt6esimerkki
KeksinnOn mukaisilla yhdisteilia todettiin koirien seerumin kolesteroliarvoja alentava vaikutus useita viik-koja kestaneiden ruokintakokeiden avulla. Tata tarkoitusta vårten tutkittavaa ainetta annettiin suun kautta kapselis-35 sa kerran paivassa useamman viikon ajan terveille Beag- 54 92196 le-rotuisille koirille yhdessM ruoan kanssa. Ruoan jouk-koon oli taman lisåksi sekoitettu koko koej akson ajan, s.o.ennen annosteluajankohtaa, sen aikana ja sen jaikeen tutkittavaa ainetta kolestyramiinia (4 g/100 g ravinto) 5 sappihappoja eristavana aineena.
Kaksi kertaa viikossa koirilta otettiin verinayte laskimosta ja seerumin kolesterolipitoisuus maaritettiin entsymaattisesti tavanomaisen kaupallisen testin avulla. Annostelujakson aikana otettuja seerumin kolesteroliarvoja 10 verrattiin ennen annostelujaksoa maaritettyihin seerumin kolesteroliarvoihin (kontrollit).
II

Claims (5)

  1. 55 9 2 1 96
  2. 1. Menetelma terapeuttisesti kayttGkelpoisten 2-pyridonien ja niiden suolojen valmistamiseksi, joilla on 5 yleinen kaava (I), OH OH I E jossa A on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu fluoril-15 la; B on C3-C6-sykloalkyyli tai suoraketjuinen tai haarautunut C^-C^-alkyyli; D on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut C1-C4-alkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu ryhmaiia -OR4, jolloin 20 R4 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut, mahdollisesti fenyylilia substituoitu Cj-C4-alkyyli tai trialkyylisilyyli, jolloin alkyyliryhmassa voi olla jopa kuusi hiiliatomia; E on suoraketjuinen tai haarautunut Ci-C^-alkyyli, joka 25 mahdollisesti on substituoitu fenyylilia tai metoksifenyy- lilia; ja R9 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut C1-C4-alkyyli tai natrium- tai kaliumioni, tunnettu siita, etta pelkistetaan ketonit, joilla on yleinen kaava (VIII) 30 OH 0 JL 1 .COOR9 a f| (vin) 35 'TY E 9. i y 6 56 jossa A, B, D ja E merkitsevat samaa kuin edellå, ja R9 on alkyy- li, ja happoja valmistettaessa saippuoidaan esterit, ja 5 suoloja valmistettaessa saippuoidaan esterit, ja mahdollisesti isomeerit erotetaan.
  3. 2. Ketonit, joilla on yleinen kaava (VIII) OH 0 10 /K^K^'coor9 A fl i I (VIII) Γπ B E 15 jossa A on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu fluoril-la; B on C3-C6-sykloalkyyli tai suoraketjuinen tai haarautunut 20 C^-C^-alkyyli, D on vety, suoraketjuinen tai haarautunut Cx-C4-alkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu ryhmailå -OR4, jolloin R4 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut, mahdollisesti fenyylillå substituoitu Cj-C4-alkyyli, tai 25 trialkyylisilyyli, jolloin alkyyliryhmassa voi olla jopa kuusi hiiliatomia; E on suoraketjuinen tai haarautunut Cj-C4-alkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu fenyylillå tai metoksife-nyylilia; ja 30 R9 on alkyyli.
  4. 3. Menetelma yleisen kaavan (VIII) mukaisten keto-nien valmistamiseksi 92196 57 OH O JL Jt COOR9 Λ I d\As/ (VIII)
  5. 5 JC X E jossa A on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu fluoril-10 la; B on C3-C6-sykloalkyyli tai suoraketjuinen tai haarautunut Cj-C^-alkyyli, D on vety, suoraketjuinen tai haarautunut Ci-C^-alkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu ryhmaiia -OR4, jolloin 15 R4 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut, mahdollisesti fenyylilia substituoitu C^-C^-alkyyli, tai trialkyylisilyyli, jolloin alkyyliryhméssS voi olla jopa kuusi hiiliatomia; E on suoraketjuinen tai haarautunut Cj-C^-alkyyli, joka 20 mahdollisesti on substituoitu fenyylilia tai metoksifenyy-lilia; ja R9 on alkyyli, tunnettu siita, ettå aldehydien, joilla on yleinen kaava (IX) 25 0
FI895925A 1988-12-14 1989-12-12 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi FI92196C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3841991A DE3841991A1 (de) 1988-12-14 1988-12-14 Substituierte 2-pyridone und pyrid-2-thione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3841991 1988-12-14
IT2086189 1989-06-13
IT8920861A IT8920861A0 (it) 1989-06-13 1989-06-13 2 pirodoni e pirid 2 tioni sostituiti, processo per produrli e loro impiego in medicinali.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI895925A0 FI895925A0 (fi) 1989-12-12
FI92196B FI92196B (fi) 1994-06-30
FI92196C true FI92196C (fi) 1994-10-10

Family

ID=25875117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI895925A FI92196C (fi) 1988-12-14 1989-12-12 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5032602A (fi)
EP (1) EP0373423B1 (fi)
JP (1) JP2954954B2 (fi)
CN (1) CN1032203C (fi)
AT (1) ATE100086T1 (fi)
CA (1) CA2005206A1 (fi)
DE (1) DE58906708D1 (fi)
DK (1) DK630489A (fi)
ES (1) ES2061902T3 (fi)
FI (1) FI92196C (fi)
HU (2) HUT59907A (fi)
IE (1) IE63401B1 (fi)
IL (1) IL92632A0 (fi)
NO (1) NO176476C (fi)
NZ (1) NZ231707A (fi)
PT (1) PT92550B (fi)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU641769B2 (en) * 1990-06-18 1993-09-30 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
US5308854A (en) * 1990-06-18 1994-05-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
AU660132B2 (en) * 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US6867217B1 (en) 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
PT1490064E (pt) * 2002-02-14 2009-12-28 Pharmacia Corp Piridinonas substituídas como moduladores de p38 map-quinase
TW200307667A (en) * 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
NZ584148A (en) * 2007-09-14 2011-05-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
DK2200985T3 (da) 2007-09-14 2011-10-24 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-Disubstituerede 4-(aryl--X-phenyl)-1H-pyridin-2-oner
KR101520086B1 (ko) * 2007-09-14 2015-05-14 얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １´,３´-이치환된-４-페닐-３,４,５,６-테트라히드로-２ｈ,１´ｈ-[１,４´]비피리디닐-２´-온
RU2492170C9 (ru) * 2007-11-14 2013-12-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Имидазо[1,2-а]пиридиновые производные и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CN102186477B (zh) 2008-10-16 2013-07-17 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的吲哚和苯并吗啉衍生物
RU2512283C2 (ru) 2008-11-28 2014-04-10 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2409006T3 (es) 2009-05-12 2013-06-24 Janssen Pharmaceuticals Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
CA2815002C (en) 2010-11-08 2019-10-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
CN103298810B (zh) 2010-11-08 2016-03-16 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
SG11201605742TA (en) 2014-01-21 2016-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
IL279202B2 (en) 2014-01-21 2023-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations containing positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic subtype 2 receptor and their use
US10428009B2 (en) * 2015-12-22 2019-10-01 Eastman Chemical Company Methods of making compounds and mixtures having antidegradant and antifatigue efficacy
US10287418B2 (en) 2015-12-22 2019-05-14 Eastman Chemical Company Compounds with antidegradant and antifatigue efficacy and compositions including said compounds
US10160718B2 (en) 2015-12-22 2018-12-25 Eastman Chemical Company Methods of making compounds having antidegradant and antifatigue efficacy
US10260017B2 (en) 2015-12-22 2019-04-16 Eastman Chemical Company Compounds and mixtures with antidegradant and antifatigue efficacy and compositions including said compounds
US10167252B2 (en) 2015-12-22 2019-01-01 Eastman Chemical Company Compounds and mixtures with antidegradant and antifatigue efficacy and compositions including such compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE758759A (fr) * 1969-11-12 1971-05-10 Merck & Co Inc Pyridones anti-inflammatoires

Also Published As

Publication number Publication date
HU210056B (en) 1995-01-30
NO894814D0 (no) 1989-12-01
JP2954954B2 (ja) 1999-09-27
HUT59907A (en) 1992-07-28
DK630489A (da) 1990-06-15
EP0373423B1 (de) 1994-01-12
NZ231707A (en) 1992-06-25
NO176476B (no) 1995-01-02
PT92550B (pt) 1996-06-28
NO894814L (no) 1990-06-15
NO176476C (no) 1995-04-12
FI895925A0 (fi) 1989-12-12
EP0373423A1 (de) 1990-06-20
HU896603D0 (en) 1990-02-28
ES2061902T3 (es) 1994-12-16
JPH02258766A (ja) 1990-10-19
US5032602A (en) 1991-07-16
FI92196B (fi) 1994-06-30
IE893987L (en) 1990-06-14
PT92550A (pt) 1990-06-29
DK630489D0 (da) 1989-12-13
CN1032203C (zh) 1996-07-03
ATE100086T1 (de) 1994-01-15
IL92632A0 (en) 1990-08-31
CN1043501A (zh) 1990-07-04
IE63401B1 (en) 1995-04-19
HU910647D0 (en) 1991-09-30
DE58906708D1 (de) 1994-02-24
CA2005206A1 (en) 1990-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92196C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi
FI93007B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen pyridiinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet
US5418243A (en) Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-3-alkoxypyridines
JPH04230381A (ja) 置換されたピロロ−ピリジン類
FI92195B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5260451A (en) Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions
US4588732A (en) Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors
US4968681A (en) Substituted hydroxylamines
US5034399A (en) Substituted 1,8-naphthyridines and their use in medicaments
EP0107618B1 (en) N-substituted-2-(1-imidazolyl)-indoles
NO159929B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte 2-pyridylindoler.
FI75569B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/pyridiner.
US5138090A (en) Substituted biphenyls
AU622342B2 (en) Imino-substituted pyridines
US5164506A (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones compounds
US4539410A (en) N-Substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
AU637632B2 (en) Substituted amino-pyridines
AU630390B2 (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments
US5183897A (en) Certain intermediate imino-substituted pyridines
JP2936595B2 (ja) チエノピリジン系メバロノラクトン類
WO1993024478A1 (en) Substituted heterocyclic derivative having squalene epoxidase inhibitory effect and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT

BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT