FI90871C - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90871C FI90871C FI895605A FI895605A FI90871C FI 90871 C FI90871 C FI 90871C FI 895605 A FI895605 A FI 895605A FI 895605 A FI895605 A FI 895605A FI 90871 C FI90871 C FI 90871C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acridine
- pyrimidino
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 101100097467 Arabidopsis thaliana SYD gene Chemical group 0.000 abstract 1
- 101100495925 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) chr3 gene Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- -1 cuprous chloride Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 4
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical class C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=NC2=C1 RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUDWKGCWTRZRAE-UHFFFAOYSA-N C1CC2CC3(C1CC4=CC=CC=C4N3)NC(O2)C5=CC=CC=C5 Chemical compound C1CC2CC3(C1CC4=CC=CC=C4N3)NC(O2)C5=CC=CC=C5 QUDWKGCWTRZRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
i 90871
Menetelma laakeaineina kaytteklpoisten 3a,4,5,6-tetrahyd-ro-(3H)-pyrimidino[4,5,6-k,1]akridiinien valmistamiseksi
KeksinnOn kohteena on menetelma yhdisteiden valmis-5 tamlseksl, joilla on kaava (I)
R
Λ N NH τ 10 jossa 15 R on vety, Clw6-alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substi-tuoitu halogeenllla, ja niiden farmaseuttisesti hyvaksyt-tavlen happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Nama yhdis-teet ovat kayttdkelpoisia erilaisten muistin toimintahai-riOiden kasittelyyn, joille on tunnusomaista alentunut 20 kolinerginen toiminta, kuten Alzheimerin taudin kasittelyyn.
Koko selityksessa ja liitteena olevissa patentti-vaatimuksissa esitetyn kemiallisen kaavan tai nimen katso-taan kasittavan kaikki yhdisteen stereoisomeerit, geomet-25 riset ja optiset isomeerit, milloin tailaisia isomeereja on olemassa, seka yhdisteen farmaseuttisesti hyvaksyttavat happoadditiosuolat ja niiden solvaatit kuten esimerkiksi hydraatit.
Seuraavat maaritelmat patevat koko selityksessa ja 30 liitteena olevissa patenttivaatimuksissa.
Jollei muuta ilmoiteta niin ilmaisu Cj.g-alkyyli tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliryh-maa, jossa on 1-6 hiiliatomia. Esimerkkeja naista alkyyli-ryhmista ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isobutyyli, 35 pentyyli ja heksyyli.
2
Jollei muuta ilmoiteta ilmaisu halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Kaavan I mukaisia yhdisteitå valmistetaan keksinndn mukaisesti siten, etta yhdiste, jolla on kaava (V) 5 10 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R-C=N, jossa R on edellS maaritelty. TårnS menetelmå voi-daan toteuttaa siten, etta kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R-CsN mukaisen nitriilin kanssa 15 sopivassa happamessa våliaineessa kuten CF3COOH:ssa, joka sisaitaa alhaisena konsentraationa rikkihappoa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste. Tyypillisesti tama reaktio suoritetaan l&mpdtilassa 0 - 50 °C.
Kaavan V mukaisia lahtdaineita voidaan valmistaa 20 kayttaen seuraavassa kuvattuja reaktiovaiheita. Synteesi-vaiheiden kuvauksessa R merkitsee samaa kuin edelia.
Vaihe A:
Kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 1,3-sykloheksaanidionin kanssa, jolloin saadaan kaavan III 25 mukainen yhdiste. Tyypillisesti t&m& reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten bentseenissa tai tolueenis-sa, låmpdtilassa noin 50 - 150 °C.
30 O 0 cc-ύ-ΐφ
H
35 (II) (III)
II
90871 3
Vaihe B;
Kaavan IV mukainen yhdiste valmistetaan syklisoi-malla kaavan III mukainen yhdiste kayttaen katalysaattori-na metallihalogenidia, kuten kuprokloridia, kuprobromidia 5 tai kuprojodidia ym. Tyypillisesti tama syklisointireaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa kuten eetterisliuotti-messa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, dietyylieetteris-så tai dioksaanissa, katalysaattorin ja emåksisen epaor-gaanisen suolan lasnaollessa, kuten kaliumkarbonaatin, 10 kaliumvetykarbonaatin, natriumkarbonaatin, natriumvetykar-bonaatin ym. lasnaollessa, ldmpbtilassa noin 30 - 100 °C.
nh2
15 (111) y' jlT JL J
(IV)
Vaihe C: 20 Kaavan V mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan sopivan metallihyd-ridin kuten LiAlH4: n kanssa eetteriliuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissa, dioksaanissa tai nSiden seoksissa, l&mpdtilassa noin -20 - +20 °C 25 ja sen jaikeen hydrolysoimalla saatu tuote.
nh2 oh 30 (IV) + LiAlH4 - z (V)
Kaavan I mukaisia yhdisteita voidaan kayttaa sel-35 laisten erilaisten muistin toimintahairiOiden kasittelyyn.
4 joille on tunnusomaista alentunut kolinerginen toiminta kuten esimerkin Alzheimerin taudin kSsittelyyn.
Yhdisteiden kSyttOkelpoisuus voidaan osoittaa måå-rittamållå niiden kyky ehkaista asetyylikolinesteraasient-5 syymin aktiivisuus, jolloin asetyylikoliinitaso aivoissa kohoaa.
Kolinesteraasi-inhibitiokoe
Kyky inhiboida asetyylikoliiniesteraasia måSritet-tiin fotometrisella menetelmålia, jonka ovat kuvanneet 10 Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961). Joillakin kaavan I mukaisilla yhdisteilia saadut tulokset yhdessa vertailuyhdisteilia saatujen tulosten kanssa esitetaan seuraavassa taulukossa 1.
15 TAULUKKO 1 Kolinesteraasi-inhibitio
Yhdiste IC50 (molaarinen kons. ) 20 2-fenyyli-l,2,3a,4,5,6-heksahydro- [1,3] -oksatsino[6,5,4-kl]akridiini 3,6xl0'5 2-(4-fluorifenyyli)-l,2,3a,4,5,6-heksahydro-[1,3]oksatsino[6,5,4-kl] 25 akridiini 2,lxl0'5 (vertailuyhdisteet) 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridiini 3,lxlO-7 30
Fysostigmiini 6,0xl0'9 KSyttGkelpoisuus voidaan myOs osoittaa maarittamSl-35 la yhdisteiden kyky palauttaa kolinergisesti alentunut muistamiskyky pimean-vaittamis-kokeessa. Tassa kokeessa I! 90871 5 kokeillaan hiirien kykya muistaa 24 tunnin ajan epSmiel-lyttava arsyke. Hiiri pannaan koppiin, jossa on pimea osasto; vahvasti haikaiseva valo ajaa sen pimeaan osas-toon, jossa sille annetaan sahkOisku lattian metallilevy-5 jen vaiitykselia. Elain poistetaan koelaitteesta ja sen kykya muistaa sahkOisku kokeillaan uudelleen 24 tuntia myOhemmin.
Jos eiaimelle ennen ensimmaista koekoppiin viemista annetaan antikolinergista skopolamiinia, jonka tiedetaan 10 aiheuttavan muistin huononemista, niin elain menee jalleen pimeaan osastoon pian sen jaikeen kun se 24 tuntia myOhemmin pannaa uudelleen koekoppiin. Aktiivinen yhdiste estaa skopolamiinin vaikutuksen, josta on seurauksena pi-dentynyt aikavaii ennen kuin hiiri jalleen menee pimeaan 15 osaston.
Aktiivisella yhdisteelia saadut koetulokset ilmoi-tetaan prosentteina, joista ilmenee elainryhman niiden eiainten prosentuaalinen osuus, joilla skopolamiinin vai-kutus on estetty, mita osoittaa pidentynyt aikavaii koe-20 koppiin viemisen ja pimeaan osastoon palaamisen vålilia.
Kaavan I mukaisilla edustavilla yhdisteilia ja vertailu-yhdisteelia pimean-vaittamis-kokeessa saadut tulokset nah-daan taulukossa 2.
6 TAULUKKO 2 Pimeån-vålttåmis-koe
Niiden elåinten %-maara, 5 Yhdiste Annos jolden skopolamiini- mg/kehon- indusoitu muistivajaus paino-kg kumoutuu 2-fenyyli-l,2,3a, 10 4,5,6-heksahydro- [l,3]oksatsino- [6,5,4-kl]akridiini 5,0 27 %
Fysostigmiini (ver- 15 tailuyhdiste) 0,31 20 % FI-patenttijulkaisusta 86421 tunnetaan 1,2,3,4-tetrahydroakridiinijohdannaisia, joilla esitetaan olevan 20 ase'tyylikoliinies'teraasia inhiboiva ja mulstin toiminta- hairidita parantava vaikutus. Keksinndn mukaisesti valmis-tettujen kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat rakenteel-taan olennaisesti naista tunnetuista yhdisteista sikali, etta viime mainitut ovat aminoalkoholeja, joista puuttuu 25 kaavan I mukaisten yhdisteiden heterosyklinen pyrimidino- osa. Lisaksi esimerkiksi keksinndn mukaisesti valmistettu 3a,4,5, 6-tetrahydro-2-metyyli-(3H)-pyrimidino[4,5, 6-kl]ak-ridiini, jonka valmistus on esitetty jaijempana esimerkis-sa 1, on vahemman myrkyllinen kuin enneståån tunnettu ami-30 noalkoholi 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-oli tutkit- tuna FI-patenttijulkaisussa 86421 kuvatulla menetelmaiia. Akuutti toksisuus -kokeessa tamdn pyrimidiiniyhdisteen LDS0 on yli 80 mg/kg i.p. kun FI-patenttijulkaisussa 86421 mai-nitulle aminoalkoholille ilmoitettu LD50-arvo on vaiilia 35 40-80 mg/kg i.p.
II
90871 7
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikuttavia annok-sia voidaan antaa potilaalle erilaisin menetelmin, esimer-kiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, ruuansula-tuskanavan ulkopuolisesti steriilien liuosten tai suspen-5 sioiden muodossa ja joissakin tapauksissa suonensisaisesti steriileina liuoksina. Vapaan emåksen muodossa olevat lop-putuotteet, jotka itse ovat vaikuttavia, voidaan muodostaa ldakevalmisteiksi ja annostaa farmaseuttisesti hyvaksytta-vina happoadditiosuoloina naiden paremman pysyvyyden, hel-10 pomman kiteyttamisen, paremman liukoisuuden ym. vuoksi.
Farmaseuttisesti hyvaksyttavien happoadditiosuolo-jen valmistukseen sopivia happoja ovat epaorgaaniset hapot kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpi-happo, fosforihappo ja perkloorihappo, sekå orgaaniset 15 hapot, kuten viinihappo, sitruunahappo, etikkahappo, meri-pihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo ja oksaalihappo.
Kaavan I mukaisia aktiivisia yhdisteita voidaan antaa laakkeeksi suun kautta esimerkiksi yhdessa inertin laimentimen tai sydtavan kantaja-aineen kanssa, tai ne 20 voidaan sulkea gelatiinikapseleihin tai puristaa tablete-iksi. Terapeuttiseen laakeantoon suun kautta kaavan I mu-kaiset yhdisteet voidaan tdyteaineiden kanssa sis£llytt&& tabletteihin, lSMkenappeihin, kapseleihin, eliksiireihin, suspensioihin, siirappeihin, vohveleihin, purukumeihin ym.
25 Naiden valmisteiden tulisi sisaitaa vahintaan 0,5 % aktii-vista yhdistetta, jonka maara voi kuitenkin vaihdella riippuen laakemuodosta ja on sopivasti 4 - noin 70 pai-no-% yksikdn painosta. Aktiivisen yhdisteen maara tailai-sissa koostumuksissa on sellainen, jolla saadaan sopiva 30 annos. Edulliset koostumukset valmistetaan siten, etta suun kautta otettava annosyksikkOmuoto sisaitaa aktiivista yhdistetta 1,0 - 300 mg.
Tabletit, pillerit, laakenapit ym. voivat mybs sisaitaa seuraavia aineosia: sideainetta kuten mikrokiteista 35 selluloosaa, traganttikumia tai gelatiinia; tayteainetta, 8 kuten tSrkkelystå tai laktoosia, hajoamista edistavaa ai-netta, kuten algiinihappoa, Primogelia, maissitarkkelysta ym.; voiteluainetta, kuten magnesiumstearaattia tai Ster-oxia; luistoainetta, kuten kolloidista piidioksidia; voi-5 daan myds lisata makeutusainetta, kuten sakkaroosia tai sakariinia tai makuainetta, kuten piparminttudljya, metyy-lisalisylaattia tai appelsiiniaromia. Kun annosyksikkdmuo-to on kapseli, se voi edelia luetellun tyyppisten aineiden liséksi sisaitaa nestemaista kantaja-ainetta, kuten syOta-10 vaa Oljya. Muut annosyksikkGmuodot voivat sisaitaa erilai-sia aineksia annosyksikOn fysikaalisen muodon modifioimi-seksi, esimerkiksi paallysteaineita. Tabletit ja pillerit voidaan siten paailystaa sokerilla, sellakalla tai entero-paailysteaineilla. Siirappi voi aktiivisen aineen lisaksi 15 sisaitaa tiettyja sailytysaineita, vareja ja aromiaineita. Naiden erilaisten koostumusten valmistuksessa kaytettyjen ainesten tulisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja kaytet-tyina maarina myrkyttdmia.
Esimerkkeja kaavan I mukaisista yhdisteista ovat 20 3a, 4, 5, 6-tetrahydro-2-metyyli-( 3H )-pyrimidino[4, 5,6-kl] - akridiini ja 3a, 4, 5,6-tetrahydro-2-fenyyli-(3H)-pyrimidino[4,5,6-kl]-akridiini.
Seuraavat esimerkit esitetaan keksinndn valaisemi- 25 seksi.
Esimerkkl 1 3a, 4,5,6-tetrahydro-2-metyyli-(3H)-pyrimidino-[4,5,6-kl]akridiinimaleaatti 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olin (15,3 g) 30 ja asetonitriilin (7,5 ml) seokseen lisattiin 200 ml 5-%:sta H2S044/CF3C02H-liuosta. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan, se kaadettiin jaiden ja NaOH-liuoksen seokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla (lOx). Orgaaniset uut-teet pestiin vedelia ja kuivattiin (kyliastetty NaCl, 35 MgS04).
it 90871 9
Yhdiste puhdistettiin flash-kromatografialla (5 % EtjN/EtOAc), jolloin saatiin 8,4 g keltaista kiinteata ai-netta, sp. 206 - 217 °C. 3,2 g:n nayte liuotettiin isopro-panoliin ja liuosta kasiteltiin malellnihapolla. Saatu 5 kiintea aine suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen meta-noli/dietyylieetterista, jolloin saatiin 2,87 g valkeata jauhetta, sp. 207 - 207,5 °C.
Analyysi:
Laskettu, C15H15N3.C4H404: 64,58 % C 5,42 % H 11,89 % N 10 Saatu: 64,64 % C 5,41 % H 11,89 % N.
Esimerkki 2 3a, 4,5,6-tetrahydro-2-fenyyli-(3H)-pyrimidino-[4,5,6-kl]akridiinimaleaatti 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olin (7,07 g) 15 ja bentsonitriilin (6,75 ml) seokseen lisSttiin 100 m 5 % H2S04/CF3C02H-liuosta. Seosta sekoitettiin, sitten seos kaa-dettiin jaa/NaOH-seokseen. Sakka suodatettiin, kuivattiin ja puhdistettiin flash-kromatografialla (4 % Et3N/EtOAc), jolloin saatiin 5,2 g keltaista kiinteata tuotetta, sp.
20 205 - 225 °C. 3,9 g nayte kiteytettiin dikloorimetaani/- heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 2,8 g keltaista kiinteata ainetta, joka liuotettiin isopropanoliin; liuokseen lisattiin maleiinihappoliuosta (ispropanolissa), jolloin saatiin 3,4 g kirkkaankeltaista kiinteata tuotetta, sp.
25 230 - 231 °C (haj.)
Analyysi:
Laskettu, C20H17N3.C4H404 : 69,38 % C 5,10 % H 10,11 % N Saatu: 69,28 % C 5,00 % H 10,09 % N.
Claims (3)
1. Menetelma laakeaineena kayttdkelpoisen 3a,4,5, 6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino[4,5,6-k,l]akridiinin valmis- 5 tamiseksi, Jolla on kaava (I) R X N NH Jossa 15. on vety, C^-alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substi-tuoitu halogeenilla, tai sen farmaseuttisesti hyvaksytta-van happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siita, etta yhdiste, jolla on kaava (V) NH, OH 20 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 25 R-CsN, jossa R on edelia maaritelty.
2. Patenttivaatirouksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan 3a,4,5,6-tetrahydro- 2-metyyli-(3H)-pyrimidino[4,5,6-kl]akridiini tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttava happoadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tun nettu siita, etta valmistetaan 3a,4,5,6-tetrahydro- 2-fenyyli-(3H)-pyrimidino[4,5,6-kl]akridiini tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttava happoadditiosuola. II 90871
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI923845A FI90872C (fi) | 1988-11-25 | 1992-08-27 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3a,4,5,6-heksahydro/1,3/oksatsino/6,5,4-kl/akridiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27625988 | 1988-11-25 | ||
| US07/276,259 US4927820A (en) | 1988-11-25 | 1988-11-25 | Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895605A0 FI895605A0 (fi) | 1989-11-23 |
| FI90871B FI90871B (fi) | 1993-12-31 |
| FI90871C true FI90871C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=23055896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895605A FI90871C (fi) | 1988-11-25 | 1989-11-23 | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927820A (fi) |
| EP (1) | EP0370449B1 (fi) |
| JP (1) | JPH085881B2 (fi) |
| KR (1) | KR0143235B1 (fi) |
| AT (1) | ATE104298T1 (fi) |
| AU (1) | AU623452B2 (fi) |
| CA (1) | CA2003837C (fi) |
| DE (1) | DE68914600T2 (fi) |
| DK (1) | DK592589A (fi) |
| ES (1) | ES2051965T3 (fi) |
| FI (1) | FI90871C (fi) |
| HU (1) | HU203551B (fi) |
| IE (1) | IE63120B1 (fi) |
| IL (1) | IL92420A (fi) |
| NO (1) | NO173783C (fi) |
| NZ (1) | NZ231494A (fi) |
| PT (1) | PT92389B (fi) |
| ZA (1) | ZA898989B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4920117A (en) * | 1989-06-09 | 1990-04-24 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 4,5,5a,6-tetrahydro-3H-isoxazolo(5,4,3-kl)acridines, pharmaceutical compositions and use |
| US5112829A (en) * | 1989-11-28 | 1992-05-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds |
| US4994452A (en) * | 1989-11-28 | 1991-02-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds |
| US5861398A (en) * | 1996-08-26 | 1999-01-19 | Alanex Corporation | Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US7964608B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-06-21 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Tricyclic compounds as modulators of TNF-α synthesis |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| DE3582995D1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-07-04 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| WO1989002739A1 (en) * | 1987-10-05 | 1989-04-06 | Pfizer Inc. | 4-aminopyridine derivatives |
| US4920117A (en) * | 1989-06-09 | 1990-04-24 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 4,5,5a,6-tetrahydro-3H-isoxazolo(5,4,3-kl)acridines, pharmaceutical compositions and use |
-
1988
- 1988-11-25 US US07/276,259 patent/US4927820A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-11-21 ES ES89121488T patent/ES2051965T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 EP EP89121488A patent/EP0370449B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 DE DE68914600T patent/DE68914600T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-21 AT AT89121488T patent/ATE104298T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-23 KR KR1019890017024A patent/KR0143235B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-23 PT PT92389A patent/PT92389B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-23 NZ NZ231494A patent/NZ231494A/en unknown
- 1989-11-23 IL IL9242089A patent/IL92420A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-23 FI FI895605A patent/FI90871C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-24 AU AU45480/89A patent/AU623452B2/en not_active Ceased
- 1989-11-24 NO NO894698A patent/NO173783C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-24 DK DK592589A patent/DK592589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-24 ZA ZA898989A patent/ZA898989B/xx unknown
- 1989-11-24 IE IE375889A patent/IE63120B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-24 CA CA002003837A patent/CA2003837C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-24 HU HU896174A patent/HU203551B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-24 JP JP1303465A patent/JPH085881B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO894698D0 (no) | 1989-11-24 |
| JPH02193996A (ja) | 1990-07-31 |
| AU4548089A (en) | 1990-05-31 |
| IL92420A0 (en) | 1990-07-26 |
| DK592589A (da) | 1990-05-26 |
| CA2003837A1 (en) | 1990-05-25 |
| FI895605A0 (fi) | 1989-11-23 |
| NZ231494A (en) | 1992-04-28 |
| US4927820A (en) | 1990-05-22 |
| HUT53107A (en) | 1990-09-28 |
| AU623452B2 (en) | 1992-05-14 |
| IL92420A (en) | 1994-02-27 |
| ATE104298T1 (de) | 1994-04-15 |
| IE63120B1 (en) | 1995-03-22 |
| NO894698L (no) | 1990-05-28 |
| DK592589D0 (da) | 1989-11-24 |
| KR900007848A (ko) | 1990-06-02 |
| JPH085881B2 (ja) | 1996-01-24 |
| PT92389A (pt) | 1990-05-31 |
| ES2051965T3 (es) | 1994-07-01 |
| HU203551B (en) | 1991-08-28 |
| EP0370449A1 (en) | 1990-05-30 |
| HU896174D0 (en) | 1990-02-28 |
| DE68914600T2 (de) | 1994-09-15 |
| NO173783C (no) | 1994-02-02 |
| CA2003837C (en) | 2000-01-18 |
| ZA898989B (en) | 1990-08-29 |
| EP0370449B1 (en) | 1994-04-13 |
| IE893758L (en) | 1990-05-25 |
| KR0143235B1 (ko) | 1998-07-15 |
| NO173783B (no) | 1993-10-25 |
| DE68914600D1 (de) | 1994-05-19 |
| PT92389B (pt) | 1995-07-18 |
| FI90871B (fi) | 1993-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167250B1 (da) | 9-amino-acridinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater deraf og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler | |
| FI91401B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| EP0892796B1 (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| FI101297B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten £(N-bentsyylipiperidin-4-yy li)metyyli|-(tetra- tai heksahydro)asetnaftylen-1-onien tai -olien val mistamiseksi | |
| HU203233B (en) | Process for producing aryl piperazinyl alkoxy derivatives of cyclic imides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| FI90871C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi | |
| US4778812A (en) | 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof | |
| NZ223485A (en) | 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine derivatives and their preparation | |
| IE893592L (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines | |
| WO1997023484A1 (en) | New compounds | |
| FI90417B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroaminoakridiinien valmistamiseksi | |
| IL107001A (en) | History of acridinamino and pharmaceutical preparations containing them | |
| FI89801C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat | |
| EP0306825A1 (en) | N-(substituted alkylidene)-1,2,3,4,-tetrahydro-9-acridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FI90872B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3a,4,5,6-heksahydro/1,3/oksatsino/6,5,4-kl/akridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0401779B1 (en) | 4,5,5a,6-Tetrahydro-3H-isoxazolo (5,4,3-kl)acridines derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CA1217185A (en) | Bronchodilatory azepino [1,2-a] pyrimideine derivatives and acid addition salts thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| US6100276A (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| AU716997C (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| HU203536B (en) | Process for producing n-(substituted-alkylidene)-condensed bicycloalkano- and tiopyrano-quinolin-amines and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC. |