[go: up one dir, main page]

FI90871C - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90871C
FI90871C FI895605A FI895605A FI90871C FI 90871 C FI90871 C FI 90871C FI 895605 A FI895605 A FI 895605A FI 895605 A FI895605 A FI 895605A FI 90871 C FI90871 C FI 90871C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
acridine
pyrimidino
tetrahydro
Prior art date
Application number
FI895605A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI895605A0 (fi
FI90871B (fi
Inventor
Gregory M Shutske
Kevin J Kapples
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of FI895605A0 publication Critical patent/FI895605A0/fi
Priority to FI923845A priority Critical patent/FI90872C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90871B publication Critical patent/FI90871B/fi
Publication of FI90871C publication Critical patent/FI90871C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06Peri-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

i 90871
Menetelma laakeaineina kaytteklpoisten 3a,4,5,6-tetrahyd-ro-(3H)-pyrimidino[4,5,6-k,1]akridiinien valmistamiseksi
KeksinnOn kohteena on menetelma yhdisteiden valmis-5 tamlseksl, joilla on kaava (I)
R
Λ N NH τ 10 jossa 15 R on vety, Clw6-alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substi-tuoitu halogeenllla, ja niiden farmaseuttisesti hyvaksyt-tavlen happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Nama yhdis-teet ovat kayttdkelpoisia erilaisten muistin toimintahai-riOiden kasittelyyn, joille on tunnusomaista alentunut 20 kolinerginen toiminta, kuten Alzheimerin taudin kasittelyyn.
Koko selityksessa ja liitteena olevissa patentti-vaatimuksissa esitetyn kemiallisen kaavan tai nimen katso-taan kasittavan kaikki yhdisteen stereoisomeerit, geomet-25 riset ja optiset isomeerit, milloin tailaisia isomeereja on olemassa, seka yhdisteen farmaseuttisesti hyvaksyttavat happoadditiosuolat ja niiden solvaatit kuten esimerkiksi hydraatit.
Seuraavat maaritelmat patevat koko selityksessa ja 30 liitteena olevissa patenttivaatimuksissa.
Jollei muuta ilmoiteta niin ilmaisu Cj.g-alkyyli tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliryh-maa, jossa on 1-6 hiiliatomia. Esimerkkeja naista alkyyli-ryhmista ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isobutyyli, 35 pentyyli ja heksyyli.
2
Jollei muuta ilmoiteta ilmaisu halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Kaavan I mukaisia yhdisteitå valmistetaan keksinndn mukaisesti siten, etta yhdiste, jolla on kaava (V) 5 10 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R-C=N, jossa R on edellS maaritelty. TårnS menetelmå voi-daan toteuttaa siten, etta kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R-CsN mukaisen nitriilin kanssa 15 sopivassa happamessa våliaineessa kuten CF3COOH:ssa, joka sisaitaa alhaisena konsentraationa rikkihappoa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste. Tyypillisesti tama reaktio suoritetaan l&mpdtilassa 0 - 50 °C.
Kaavan V mukaisia lahtdaineita voidaan valmistaa 20 kayttaen seuraavassa kuvattuja reaktiovaiheita. Synteesi-vaiheiden kuvauksessa R merkitsee samaa kuin edelia.
Vaihe A:
Kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 1,3-sykloheksaanidionin kanssa, jolloin saadaan kaavan III 25 mukainen yhdiste. Tyypillisesti t&m& reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten bentseenissa tai tolueenis-sa, låmpdtilassa noin 50 - 150 °C.
30 O 0 cc-ύ-ΐφ
H
35 (II) (III)
II
90871 3
Vaihe B;
Kaavan IV mukainen yhdiste valmistetaan syklisoi-malla kaavan III mukainen yhdiste kayttaen katalysaattori-na metallihalogenidia, kuten kuprokloridia, kuprobromidia 5 tai kuprojodidia ym. Tyypillisesti tama syklisointireaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa kuten eetterisliuotti-messa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, dietyylieetteris-så tai dioksaanissa, katalysaattorin ja emåksisen epaor-gaanisen suolan lasnaollessa, kuten kaliumkarbonaatin, 10 kaliumvetykarbonaatin, natriumkarbonaatin, natriumvetykar-bonaatin ym. lasnaollessa, ldmpbtilassa noin 30 - 100 °C.
nh2
15 (111) y' jlT JL J
(IV)
Vaihe C: 20 Kaavan V mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan sopivan metallihyd-ridin kuten LiAlH4: n kanssa eetteriliuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissa, dioksaanissa tai nSiden seoksissa, l&mpdtilassa noin -20 - +20 °C 25 ja sen jaikeen hydrolysoimalla saatu tuote.
nh2 oh 30 (IV) + LiAlH4 - z (V)
Kaavan I mukaisia yhdisteita voidaan kayttaa sel-35 laisten erilaisten muistin toimintahairiOiden kasittelyyn.
4 joille on tunnusomaista alentunut kolinerginen toiminta kuten esimerkin Alzheimerin taudin kSsittelyyn.
Yhdisteiden kSyttOkelpoisuus voidaan osoittaa måå-rittamållå niiden kyky ehkaista asetyylikolinesteraasient-5 syymin aktiivisuus, jolloin asetyylikoliinitaso aivoissa kohoaa.
Kolinesteraasi-inhibitiokoe
Kyky inhiboida asetyylikoliiniesteraasia måSritet-tiin fotometrisella menetelmålia, jonka ovat kuvanneet 10 Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961). Joillakin kaavan I mukaisilla yhdisteilia saadut tulokset yhdessa vertailuyhdisteilia saatujen tulosten kanssa esitetaan seuraavassa taulukossa 1.
15 TAULUKKO 1 Kolinesteraasi-inhibitio
Yhdiste IC50 (molaarinen kons. ) 20 2-fenyyli-l,2,3a,4,5,6-heksahydro- [1,3] -oksatsino[6,5,4-kl]akridiini 3,6xl0'5 2-(4-fluorifenyyli)-l,2,3a,4,5,6-heksahydro-[1,3]oksatsino[6,5,4-kl] 25 akridiini 2,lxl0'5 (vertailuyhdisteet) 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridiini 3,lxlO-7 30
Fysostigmiini 6,0xl0'9 KSyttGkelpoisuus voidaan myOs osoittaa maarittamSl-35 la yhdisteiden kyky palauttaa kolinergisesti alentunut muistamiskyky pimean-vaittamis-kokeessa. Tassa kokeessa I! 90871 5 kokeillaan hiirien kykya muistaa 24 tunnin ajan epSmiel-lyttava arsyke. Hiiri pannaan koppiin, jossa on pimea osasto; vahvasti haikaiseva valo ajaa sen pimeaan osas-toon, jossa sille annetaan sahkOisku lattian metallilevy-5 jen vaiitykselia. Elain poistetaan koelaitteesta ja sen kykya muistaa sahkOisku kokeillaan uudelleen 24 tuntia myOhemmin.
Jos eiaimelle ennen ensimmaista koekoppiin viemista annetaan antikolinergista skopolamiinia, jonka tiedetaan 10 aiheuttavan muistin huononemista, niin elain menee jalleen pimeaan osastoon pian sen jaikeen kun se 24 tuntia myOhemmin pannaa uudelleen koekoppiin. Aktiivinen yhdiste estaa skopolamiinin vaikutuksen, josta on seurauksena pi-dentynyt aikavaii ennen kuin hiiri jalleen menee pimeaan 15 osaston.
Aktiivisella yhdisteelia saadut koetulokset ilmoi-tetaan prosentteina, joista ilmenee elainryhman niiden eiainten prosentuaalinen osuus, joilla skopolamiinin vai-kutus on estetty, mita osoittaa pidentynyt aikavaii koe-20 koppiin viemisen ja pimeaan osastoon palaamisen vålilia.
Kaavan I mukaisilla edustavilla yhdisteilia ja vertailu-yhdisteelia pimean-vaittamis-kokeessa saadut tulokset nah-daan taulukossa 2.
6 TAULUKKO 2 Pimeån-vålttåmis-koe
Niiden elåinten %-maara, 5 Yhdiste Annos jolden skopolamiini- mg/kehon- indusoitu muistivajaus paino-kg kumoutuu 2-fenyyli-l,2,3a, 10 4,5,6-heksahydro- [l,3]oksatsino- [6,5,4-kl]akridiini 5,0 27 %
Fysostigmiini (ver- 15 tailuyhdiste) 0,31 20 % FI-patenttijulkaisusta 86421 tunnetaan 1,2,3,4-tetrahydroakridiinijohdannaisia, joilla esitetaan olevan 20 ase'tyylikoliinies'teraasia inhiboiva ja mulstin toiminta- hairidita parantava vaikutus. Keksinndn mukaisesti valmis-tettujen kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat rakenteel-taan olennaisesti naista tunnetuista yhdisteista sikali, etta viime mainitut ovat aminoalkoholeja, joista puuttuu 25 kaavan I mukaisten yhdisteiden heterosyklinen pyrimidino- osa. Lisaksi esimerkiksi keksinndn mukaisesti valmistettu 3a,4,5, 6-tetrahydro-2-metyyli-(3H)-pyrimidino[4,5, 6-kl]ak-ridiini, jonka valmistus on esitetty jaijempana esimerkis-sa 1, on vahemman myrkyllinen kuin enneståån tunnettu ami-30 noalkoholi 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-oli tutkit- tuna FI-patenttijulkaisussa 86421 kuvatulla menetelmaiia. Akuutti toksisuus -kokeessa tamdn pyrimidiiniyhdisteen LDS0 on yli 80 mg/kg i.p. kun FI-patenttijulkaisussa 86421 mai-nitulle aminoalkoholille ilmoitettu LD50-arvo on vaiilia 35 40-80 mg/kg i.p.
II
90871 7
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikuttavia annok-sia voidaan antaa potilaalle erilaisin menetelmin, esimer-kiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, ruuansula-tuskanavan ulkopuolisesti steriilien liuosten tai suspen-5 sioiden muodossa ja joissakin tapauksissa suonensisaisesti steriileina liuoksina. Vapaan emåksen muodossa olevat lop-putuotteet, jotka itse ovat vaikuttavia, voidaan muodostaa ldakevalmisteiksi ja annostaa farmaseuttisesti hyvaksytta-vina happoadditiosuoloina naiden paremman pysyvyyden, hel-10 pomman kiteyttamisen, paremman liukoisuuden ym. vuoksi.
Farmaseuttisesti hyvaksyttavien happoadditiosuolo-jen valmistukseen sopivia happoja ovat epaorgaaniset hapot kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpi-happo, fosforihappo ja perkloorihappo, sekå orgaaniset 15 hapot, kuten viinihappo, sitruunahappo, etikkahappo, meri-pihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo ja oksaalihappo.
Kaavan I mukaisia aktiivisia yhdisteita voidaan antaa laakkeeksi suun kautta esimerkiksi yhdessa inertin laimentimen tai sydtavan kantaja-aineen kanssa, tai ne 20 voidaan sulkea gelatiinikapseleihin tai puristaa tablete-iksi. Terapeuttiseen laakeantoon suun kautta kaavan I mu-kaiset yhdisteet voidaan tdyteaineiden kanssa sis£llytt&& tabletteihin, lSMkenappeihin, kapseleihin, eliksiireihin, suspensioihin, siirappeihin, vohveleihin, purukumeihin ym.
25 Naiden valmisteiden tulisi sisaitaa vahintaan 0,5 % aktii-vista yhdistetta, jonka maara voi kuitenkin vaihdella riippuen laakemuodosta ja on sopivasti 4 - noin 70 pai-no-% yksikdn painosta. Aktiivisen yhdisteen maara tailai-sissa koostumuksissa on sellainen, jolla saadaan sopiva 30 annos. Edulliset koostumukset valmistetaan siten, etta suun kautta otettava annosyksikkOmuoto sisaitaa aktiivista yhdistetta 1,0 - 300 mg.
Tabletit, pillerit, laakenapit ym. voivat mybs sisaitaa seuraavia aineosia: sideainetta kuten mikrokiteista 35 selluloosaa, traganttikumia tai gelatiinia; tayteainetta, 8 kuten tSrkkelystå tai laktoosia, hajoamista edistavaa ai-netta, kuten algiinihappoa, Primogelia, maissitarkkelysta ym.; voiteluainetta, kuten magnesiumstearaattia tai Ster-oxia; luistoainetta, kuten kolloidista piidioksidia; voi-5 daan myds lisata makeutusainetta, kuten sakkaroosia tai sakariinia tai makuainetta, kuten piparminttudljya, metyy-lisalisylaattia tai appelsiiniaromia. Kun annosyksikkdmuo-to on kapseli, se voi edelia luetellun tyyppisten aineiden liséksi sisaitaa nestemaista kantaja-ainetta, kuten syOta-10 vaa Oljya. Muut annosyksikkGmuodot voivat sisaitaa erilai-sia aineksia annosyksikOn fysikaalisen muodon modifioimi-seksi, esimerkiksi paallysteaineita. Tabletit ja pillerit voidaan siten paailystaa sokerilla, sellakalla tai entero-paailysteaineilla. Siirappi voi aktiivisen aineen lisaksi 15 sisaitaa tiettyja sailytysaineita, vareja ja aromiaineita. Naiden erilaisten koostumusten valmistuksessa kaytettyjen ainesten tulisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja kaytet-tyina maarina myrkyttdmia.
Esimerkkeja kaavan I mukaisista yhdisteista ovat 20 3a, 4, 5, 6-tetrahydro-2-metyyli-( 3H )-pyrimidino[4, 5,6-kl] - akridiini ja 3a, 4, 5,6-tetrahydro-2-fenyyli-(3H)-pyrimidino[4,5,6-kl]-akridiini.
Seuraavat esimerkit esitetaan keksinndn valaisemi- 25 seksi.
Esimerkkl 1 3a, 4,5,6-tetrahydro-2-metyyli-(3H)-pyrimidino-[4,5,6-kl]akridiinimaleaatti 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olin (15,3 g) 30 ja asetonitriilin (7,5 ml) seokseen lisattiin 200 ml 5-%:sta H2S044/CF3C02H-liuosta. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan, se kaadettiin jaiden ja NaOH-liuoksen seokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla (lOx). Orgaaniset uut-teet pestiin vedelia ja kuivattiin (kyliastetty NaCl, 35 MgS04).
it 90871 9
Yhdiste puhdistettiin flash-kromatografialla (5 % EtjN/EtOAc), jolloin saatiin 8,4 g keltaista kiinteata ai-netta, sp. 206 - 217 °C. 3,2 g:n nayte liuotettiin isopro-panoliin ja liuosta kasiteltiin malellnihapolla. Saatu 5 kiintea aine suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen meta-noli/dietyylieetterista, jolloin saatiin 2,87 g valkeata jauhetta, sp. 207 - 207,5 °C.
Analyysi:
Laskettu, C15H15N3.C4H404: 64,58 % C 5,42 % H 11,89 % N 10 Saatu: 64,64 % C 5,41 % H 11,89 % N.
Esimerkki 2 3a, 4,5,6-tetrahydro-2-fenyyli-(3H)-pyrimidino-[4,5,6-kl]akridiinimaleaatti 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olin (7,07 g) 15 ja bentsonitriilin (6,75 ml) seokseen lisSttiin 100 m 5 % H2S04/CF3C02H-liuosta. Seosta sekoitettiin, sitten seos kaa-dettiin jaa/NaOH-seokseen. Sakka suodatettiin, kuivattiin ja puhdistettiin flash-kromatografialla (4 % Et3N/EtOAc), jolloin saatiin 5,2 g keltaista kiinteata tuotetta, sp.
20 205 - 225 °C. 3,9 g nayte kiteytettiin dikloorimetaani/- heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 2,8 g keltaista kiinteata ainetta, joka liuotettiin isopropanoliin; liuokseen lisattiin maleiinihappoliuosta (ispropanolissa), jolloin saatiin 3,4 g kirkkaankeltaista kiinteata tuotetta, sp.
25 230 - 231 °C (haj.)
Analyysi:
Laskettu, C20H17N3.C4H404 : 69,38 % C 5,10 % H 10,11 % N Saatu: 69,28 % C 5,00 % H 10,09 % N.

Claims (3)

1. Menetelma laakeaineena kayttdkelpoisen 3a,4,5, 6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino[4,5,6-k,l]akridiinin valmis- 5 tamiseksi, Jolla on kaava (I) R X N NH Jossa 15. on vety, C^-alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substi-tuoitu halogeenilla, tai sen farmaseuttisesti hyvaksytta-van happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siita, etta yhdiste, jolla on kaava (V) NH, OH 20 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 25 R-CsN, jossa R on edelia maaritelty.
2. Patenttivaatirouksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan 3a,4,5,6-tetrahydro- 2-metyyli-(3H)-pyrimidino[4,5,6-kl]akridiini tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttava happoadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tun nettu siita, etta valmistetaan 3a,4,5,6-tetrahydro- 2-fenyyli-(3H)-pyrimidino[4,5,6-kl]akridiini tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttava happoadditiosuola. II 90871
FI895605A 1988-11-25 1989-11-23 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi FI90871C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI923845A FI90872C (fi) 1988-11-25 1992-08-27 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3a,4,5,6-heksahydro/1,3/oksatsino/6,5,4-kl/akridiinijohdannaisten valmistamiseksi

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27625988 1988-11-25
US07/276,259 US4927820A (en) 1988-11-25 1988-11-25 Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI895605A0 FI895605A0 (fi) 1989-11-23
FI90871B FI90871B (fi) 1993-12-31
FI90871C true FI90871C (fi) 1994-04-11

Family

ID=23055896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI895605A FI90871C (fi) 1988-11-25 1989-11-23 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4927820A (fi)
EP (1) EP0370449B1 (fi)
JP (1) JPH085881B2 (fi)
KR (1) KR0143235B1 (fi)
AT (1) ATE104298T1 (fi)
AU (1) AU623452B2 (fi)
CA (1) CA2003837C (fi)
DE (1) DE68914600T2 (fi)
DK (1) DK592589A (fi)
ES (1) ES2051965T3 (fi)
FI (1) FI90871C (fi)
HU (1) HU203551B (fi)
IE (1) IE63120B1 (fi)
IL (1) IL92420A (fi)
NO (1) NO173783C (fi)
NZ (1) NZ231494A (fi)
PT (1) PT92389B (fi)
ZA (1) ZA898989B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4920117A (en) * 1989-06-09 1990-04-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4,5,5a,6-tetrahydro-3H-isoxazolo(5,4,3-kl)acridines, pharmaceutical compositions and use
US5112829A (en) * 1989-11-28 1992-05-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds
US4994452A (en) * 1989-11-28 1991-02-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds
US5861398A (en) * 1996-08-26 1999-01-19 Alanex Corporation Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof
US7964608B2 (en) 2008-01-25 2011-06-21 High Point Pharmaceuticals, Llc Tricyclic compounds as modulators of TNF-α synthesis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
DE3582995D1 (de) * 1984-10-25 1991-07-04 Hoechst Roussel Pharma 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel.
WO1989002739A1 (en) * 1987-10-05 1989-04-06 Pfizer Inc. 4-aminopyridine derivatives
US4920117A (en) * 1989-06-09 1990-04-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4,5,5a,6-tetrahydro-3H-isoxazolo(5,4,3-kl)acridines, pharmaceutical compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
NO894698D0 (no) 1989-11-24
JPH02193996A (ja) 1990-07-31
AU4548089A (en) 1990-05-31
IL92420A0 (en) 1990-07-26
DK592589A (da) 1990-05-26
CA2003837A1 (en) 1990-05-25
FI895605A0 (fi) 1989-11-23
NZ231494A (en) 1992-04-28
US4927820A (en) 1990-05-22
HUT53107A (en) 1990-09-28
AU623452B2 (en) 1992-05-14
IL92420A (en) 1994-02-27
ATE104298T1 (de) 1994-04-15
IE63120B1 (en) 1995-03-22
NO894698L (no) 1990-05-28
DK592589D0 (da) 1989-11-24
KR900007848A (ko) 1990-06-02
JPH085881B2 (ja) 1996-01-24
PT92389A (pt) 1990-05-31
ES2051965T3 (es) 1994-07-01
HU203551B (en) 1991-08-28
EP0370449A1 (en) 1990-05-30
HU896174D0 (en) 1990-02-28
DE68914600T2 (de) 1994-09-15
NO173783C (no) 1994-02-02
CA2003837C (en) 2000-01-18
ZA898989B (en) 1990-08-29
EP0370449B1 (en) 1994-04-13
IE893758L (en) 1990-05-25
KR0143235B1 (ko) 1998-07-15
NO173783B (no) 1993-10-25
DE68914600D1 (de) 1994-05-19
PT92389B (pt) 1995-07-18
FI90871B (fi) 1993-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167250B1 (da) 9-amino-acridinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater deraf og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler
FI91401B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi
EP0892796B1 (en) Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
FI101297B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten £(N-bentsyylipiperidin-4-yy li)metyyli|-(tetra- tai heksahydro)asetnaftylen-1-onien tai -olien val mistamiseksi
HU203233B (en) Process for producing aryl piperazinyl alkoxy derivatives of cyclic imides and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FI90871C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi
US4778812A (en) 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
NZ223485A (en) 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine derivatives and their preparation
IE893592L (en) 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines
WO1997023484A1 (en) New compounds
FI90417B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroaminoakridiinien valmistamiseksi
IL107001A (en) History of acridinamino and pharmaceutical preparations containing them
FI89801C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat
EP0306825A1 (en) N-(substituted alkylidene)-1,2,3,4,-tetrahydro-9-acridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
FI90872B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3a,4,5,6-heksahydro/1,3/oksatsino/6,5,4-kl/akridiinijohdannaisten valmistamiseksi
EP0401779B1 (en) 4,5,5a,6-Tetrahydro-3H-isoxazolo (5,4,3-kl)acridines derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
CA1217185A (en) Bronchodilatory azepino [1,2-a] pyrimideine derivatives and acid addition salts thereof and pharmaceutical compositions containing same
US6100276A (en) Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
AU716997C (en) Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
HU203536B (en) Process for producing n-(substituted-alkylidene)-condensed bicycloalkano- and tiopyrano-quinolin-amines and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC.

MM Patent lapsed

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC.