FI90770C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mahdollisesti kiteisessä muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mahdollisesti kiteisessä muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90770C FI90770C FI872406A FI872406A FI90770C FI 90770 C FI90770 C FI 90770C FI 872406 A FI872406 A FI 872406A FI 872406 A FI872406 A FI 872406A FI 90770 C FI90770 C FI 90770C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- diamino
- triazine
- isethionate
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- CJIDZLNMKONKAD-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine;2-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CJIDZLNMKONKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 15
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- -1 2,3-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 13
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHDYZVVLNPXKDX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(C#N)=C1Cl OHDYZVVLNPXKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N benzoyl cyanide Chemical compound N#CC(=O)C1=CC=CC=C1 GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCWAKBCUXPFQO-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine Chemical class ClC1=CC=CC(C=2N=NC=CN=2)=C1Cl WGCWAKBCUXPFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBLQFAPIQJMNLQ-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2N=NC=NC=2)=C1Cl ZBLQFAPIQJMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-M N-acetylglycinate Chemical compound CC(=O)NCC([O-])=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i 90770
Menetelma terapeuttisesti kSyttOkelpoisen, mahdollisesti kiteisessa muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorife-nyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi 5 KeksintO koskee menetelmaa hyvin liukenevan triat- siinisuolan valmistamiseksi.
On tunnettua, etta tietyt 3,5-diamino-6-(substi-tuoitu fenyyli)-l,2,4-triatsiinit ovat toimivia CNS-hai-rididen hoidossa, kuten psykiatristen ja neurologisten 10 hairiOiden hoidossa, ja ovat myOs kayttdkelpoisia kouris- tusten ehkaisijbina esimerkiksi epilepsian hoidossa. Nama triatsiinit eivat myOskaan aiheuta masennusta terapeutti-sina annoksina ja ovat sen vuoksi parempia verrattuna masennusta aiheuttaviin antiepilepteihin, kuten fenobarbi-15 toniin.
Erityisen edullinen tamantyyppinen yhdiste on 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiini (esim. EP-julkaisu 21 121). Parenteraalista kayttisa vårten yhdiste on edullisesti injektointiin sopivassa, steriilin vesi-20 liuoksen muodossa. Yhdiste on kuitenkin niukkaliukoinen veteen, joten tarvitaan ei-toivotun suuri liuostilavuus aikaansaamaan terapeuttinen annostus. Yleisimmat yhdis-teen farmaseuttisesti hyvaksyttavat suolat, kuten sitraat-ti, tartraatti, maleaatti, stearaatti, sukkinaatti, fuma-25 raatti, fosfaatti, sulfaatti, bentseenisulfonaatti, 4-to- lueenisulfonaatti, 4-asetoamidosulfonaatti ja N-asetyyli-glysinaatti, liukenevat vShemmSn kuin 20 mg/ml. Nyt on kuitenkin yliattaen osoittautunut, etta 2-hydrok-sietaanisulfonaatti, jota tassa jaijempana kutsutaan ise-30 tionaatiksi, liukenee huomattavasti paremmin veteen.
KeksintO koskee menetelmaa 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli )-l,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi .
KeksintO koskee erityisesti menetelmaa kiteisen 35 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiini-ise tionaatin valmistamiseksi.
2
KeksinnOn mukaiselle menetelmaile on tunnusomaista, etta a) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-tri- atsiini saatetaan reagoimaan isetionihapon kanssa tai 5 b) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-tri- atsiinisuola, joka on muu kuin isetionaatti, saatetaan reagoimaan isetionaattianionin kanssa.
Menetelmavaihtoehdossa a) edullinen triatsiinin moolisuhde happoon on 1:3 - 3:1 ja erityisesti noin 1:1. 10 Isetionihappo hajoaa ja sen vuoksi sita valmiste- taan keksinnOn mukaisesti edullisesti in situ -olosuhteis-sa. Esimerkiksi liuoksessa oleva alkalimetalli-isotlonaat-ti muutetaan isetionihapoksi esimerkiksi johtamalla vesi-pitoista isetionaattiliuosta H+-ioninvaihtajahartsin lapi 15 ja triatsiini sekoitetaan sitten nain muodostuneeseen hap-poliuokseen. Tyypillinen reaktioliuotin on vesi ja tailai-nen reaktio voidaan suorittaa 4 - 50 eC:n lampdtilassa, mieluimmin ymparistOn lamptttilassa, ja ilman etta tarvi-taan mitaan pH:n saatajia tai muita lisaaineita.
20 Muodostunut isetionaattisuola voidaan klteyttaa uudelleen esim. kaupallisesta metyylispriista, jolloin saadaan helposti veteen liukenevaa 3,5-diamino-6-(2,3-di-kloorifenyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaattia.
Menetelmavaihtoehdossa b) edullinen suolan suhde 25 anioniin on 1:50 - 50:1. Edullisemmin suhde on noin 1:10. Edullisesti reaktio suoritetaan eluoimalla suolan metano-liliuos isetionaattianioninvaihtajahartsia sisaltavdn ko-lonnin lapi.
Tassa tapauksessa 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorife-30 nyyli)-l,2-triatsiinisuola on mieluimmin 3,5-diamino-6- (2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiinimesylaatti.
3, 5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli )-1,2,4-triatsii-nia voidaan valmistaa emaksena menetelmaiia, joka on ku-vattu EP-julkaisussa nro 21 121, ts. reaktiolla 2-(2,3-35 dikloorifenyyli)-2-(guanidinolmino)asetonitriilin kanssa.
II
90770 3
Vaihtoehtoinen menetelmS valmistaa triatsiiniemSs-ta on antaa aminoguanidiinin reagoida bentsoyylisyanidin kanssa. Tåma voidaan tehda antamalla happamaksi tehdyn (esim. epåorgaanisella hapol la) aminoguanidiinibikarbonaa-5 tin reagoida bentsoyylisyanidin kanssa j a kuumentamalla palautusj aahdyttaen C1.4-alkanolissa.
Syklisointireaktio suoritetaan tavallisestl kuumen-taen palautusjaahdyttaen alkanolissa, kuten metanolissa tai etanollssa, vahvan emSksen, esim. kaliumhydroksidin, 10 låsna ollessa. Lahtdyhdisteen valmlstamlnen syklisointi-reaktiota vårten vastaa menetelmaa, joka on esitetty kir-jallisuudessa, ts. US-patenttijulkaisussa nro 3 637 688, ja joka koskee rakenteellisesti låhisukuisia yhdisteita.
Nyt on osoittautunut, etta syklisointi voidaan suo-15 rittaa vahvan hapon lasna ollessa.
Keksinndn mukaisesti valmistettua suolaa voidaan kayttaa farmaseuttisessa formulaatiossa, joka sisaitaa 3,5-diamino-6-( 2,3-dikloorifenyyli )1,2,4-triatsiini-ise-tionaattia ja farmaseuttisesti hyvaksyttavaa laimenninta 20 tai kantaja-ainetta.
Vaikka isetionaattisuolaa on edullisinta kayttaa steriilina vesiliuoksena joko oraalisesti tai parenteraa-lisesti, voidaan siita my6s valmistaa perapuikko tai kayttaa paikallisesti voiteena, salvana tai jauheena.
25 Oraalista kayttoa vårten suola voi olla annoksena vedessa tai siirapissa, kapseleissa tai pusseissa joko kuivana tai vedettOmana suspensiona, jossa suspendoivat aineet ovat mukana. Vaihtoehtoisesti suola voi olla tehok-kaana yksittaisannoksena esimerkiksi puristettuna table-30 tiksi tai vastaavaksi. Tavallisia farmaseuttisesti hyvak- syttavia lisaaineita, kuten maku-, vari-, sailbnta-, sus-pensio-, sakeuttamis- tai emulgointiaineita, voi myds olla mukana.
Voidaan valmistaa myds steriileja, vesipitoisia 35 farmaseuttisia formulaatioita, jotka sisaitavat 3,5-diami- no-6- (2,3-dikloorifenyyli )-1,2,4-triatsiini-isetionaattia.
4 T&llaisessa vesipitoisessa formulaatiossa suolaa on mukana sellainen maara, joka on riittavSn tehokas CNS-hSiriOita vastaan in vivo -olosuhteissa, ja formulaatio voi olla kerta-annosmuodossa. Jopa n. 250 mg/ml suolaa 5 laskettuna vapaaksi emakseksi voi olla mukana vesipitoisessa muodossa. Kuitenkin tyypilliset suolapitoisuudet liuoksessa ovat 10 - 70 mg/ml, mieluimmin 10 - 50 mg/ml. Parenteraalista kayttoa vårten suola annetaan steriileina, vesipitoisina injektioliuoksina, jotka voivat sisaitaa 10 terapeuttisesti hyvaksyttavia lisaaineita, kuten antioksi-dantteja, puskureita ja aineita, jotka saatelevat liuok-sen osmolaarisuutta. Edullisesti anioneja, kuten kloridia ja fosfaatteja, ei ole lasna liuoksessa, koska nailia on taipumus muodostaa isetionaatin kanssa saostumia.
15 KeksinnOn mukaisesti valmistetusta 3,5-diamino-6- (2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaatistavoi-daan tehda sita sisaitava vesipitoinen formulaatio liuot-tamalla isetionaatti vesipitoiseen liuokseen, edullisesti steriiliin, injektioihin tarkoitettuun veteen. Liuos voi-20 daan laimentaa ennen kayttoa tarvittavaan vakevyyteen.
Yleensa ei ole tarpeen saataa liuoksen pH:ta.
KeksinnOn mukaisesti valmistettua suolaa voidaan kayttaa hoidettaessa ihmisia tai eiaimia, jotka karsivat tai ovat taipuvaisia CNS-hairidihin, antamalla ihmisille 25 ja eiaimille vaikuttava annos 3,5-diaraino-6-(2,3-dikloori- fenyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaattia tai vaikuttava maara farmaseuttista valmistetta, joka sisaitaa 3,5-diami-no-6-( 2,3-dikloorifneyyli )-l, 2,4, -triatsiini-isetionaattia ja farmaseuttisesti hyvaksyttavaa laimenninta tai kantaja-30 ainetta.
Hoidettaessa ihmisia tai eiaimia, jotka karsivat tai ovat taipuvaisia CNS-hairiOihin, antamalla ndille vaikuttava maara Steriilia vesipitoista laakemuotoa, joka sisaitaa 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifeyyli)-1,2,4-triat-35 siini-isetionaattia, suositeltavin hoitotapa on parente- raalinen kayttO.
90770 5
Mikali kSytetåSn vesipitoista lååkemuotoa paren-teraalisesti, on silloin suositeltavinta, etta se on yk-sinkertainen vesiliuos, joka laimennetaan, ja annetaan infuusiona, dekstroosiliuokseen, esim. 5-%:iseen dekstroo-5 siliuokseen, annon yhteydessa. Mik&li dekstroosia on lasna vesipitolsessa laakemuodossa pitempia aikoja kohonneessa låmpOtilassa, esim. pitkdaikaisessa såilytyksessa, on silloin taipumus muodostua isetionaattisuolan monoglukosidia ja sen vuoksi on parempi lisåtS dekstroosi kaytOn yh-10 teydessa.
Keksinndn mukaisesti valmistettua 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaattia tai sita sisåltåvaa farmaseuttista valmistetta voidaan kayttaa myOs ihmis- tai eiainruumiin leikkaus- tai terapiahoito-15 menetelmissa tai diagnoosimentelmissa, joita suoritetaan ihmis- tai elainruumiille. Edullista on kayttaa vesipitoista formulaatiota, joka sisaitaa 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaattia.
Kun keksinnOn mukaisesti valmistettua suolaa tai 20 sita sisaitavia farmaseuttisia ja vesipitoisia laakemuoto- ja kaytetaan CNS-hairididen, erityisesti epilepsian, hoi-dossa ihmisilia, annos on normaalisti 0,1 - 30 mg/kg suolaa paivassa laskettuna vapaaksi emakseksi, edullisesti 0,3-6 mg/kg paivassa. Annostus aikuisille on tavallises-25 ti 8 - 2 400 mg suolaa paivassa laskettuna vapaaksi emakseksi, suositeltavin maara on 25 - 400 mg paivassa ja ta-man voidaan antaa joko kerta-annoksena tai jaettuna useam-piin annoksiin. Koska suola on erittain pitkavaikutteinen, saattaa usein olla edullista kayttaa alkuannoksena 70 -30 2 400 mg ensimmaisena paivdna ja pienempaa annosta 20 - 1 200 mg seuraavina paivina.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnOn mukaista menetelmaa isetionaattisuolan valmistamiseksi seka ise-tionaattisuolaa sisaitavien laakemuotojen valmistusta.
35 6
Esimerkki 1 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorif enyyli )-1,2,4-triatsii-nin valmistus 2,3-dikloorifenyylisyanidiliuos (32 g, 0,16 M) di-5 metyylisulfoksidissa (80 ml) lisattiin koko ajan sekoit-taen tipoittain aminoguanidiinibikarbonaattisuspensioon (81,67 g, 0,6 M), jota oli kSsitelty 8 N typpihapolla (400 ml) n. 25 °C:n lampbtilassa. Seosta sekoitettiin kol-me tuntia ja jatettiin sitten seisomaan huoneeniampOtilaan 10 seitsemaksi paivaksi. Taman jaikeen jaahdynytta seosta sekoitettiin ja se tehtiin emaksiseksi 0,880 N ammoniakilla (400 ml) 20 °C:ssa, sekoitettiin sitten jaahauteessa 30 minuutin ajan, suodatettiin ja nain saatu kiintea aine pestiin hyvin vedelia ja lopuksi kuivattiin vakuumissa. 15 Edelia saatu kiintea aine lisattiin metanoliin (400 ml), jossa oli 10 % kaliumhydroksidirakeita, ja liuosta kuumen-nettiin palautusjaahdyttaen 90 minuutin ajan. Kun liuos oli jaahtynyt, se haihdutettiin kuiviin vakuumissa, kasi-teltiin jaa-vedelia (800 ml), sekoitettiin 30 minuutin 20 ajan ja suodatettiin. jaannOs kuivattiin ja uudelleenki-teytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 3,5-diamino- 6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiinia. Saanto 6,8 g (15,6 %), sp. 216 - 218 °C.
Esimerkki 2 25 3,5-diamino-6-( 2,3-dikloorif enyyli )-1,2,4-triatsii- nin valmistus
Ensin aminoguanidiinibikarbonaatti (48,1 g 0,354 M) ja sitten 2,3-dikloorifenyylisyanidiliuos (40,0 g, 0,2 M) asetonitriilissa (160 ml) lisattiin sekoittaen rikkihappo-30 liuokseen, jossa oli 441 g happoa 240 ml:ssa vetta. Seosta sekoitettiin 20 - 30 eC:ssa 48 tunnin ajan ja suodatettiin. Kiintea aine lisattiin jaahdytetyyn (alle 30 eC) natriumhydroksidiliuokseen (28 g/150 ml vetta).. Suspensio suodatettiin ja nain saatu kiintea aine pestiin hyvin ve-35 della ja kuivattiin 80 °C:ssa. Edelia saatu kiintea aine
II
90770 7 lisattiin 1-propanoliin (308 ml) ja lluosta kuumennettiin palautusjaahdyttaen 90 minuutin ajan. Kun seos oli j aahty-nyt, se suodatettiin, kuivattiin 100 °C:ssa ja sltten kiteytettiin uudelleen 1-propanolista, jolloin saatlln 3,5-5 diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiinia. Saanto 21,0 g (41 %), sp. 216 - 218 eC.
Esimerkkl 3 3,5-diamino-6-( 2,3-dikloorifenyyll )-1,2,4-triatsii-ni-isetionaatin valmistus 10 Natriumisetionaattlliuos (148 g/4,9 1 vetta, 1,0 M) kaadettlln IR 120 (H) -ioninvaihtajahartsia sisaltavaan kolonnlln ja eluoltlin vedelia. 3,5-diamino-6-(2,3-dikloo-rifenyyli)-1,2,4-triatsiinia (256 g, 1,0 M) liuotettiin nain saatuun isetionihappoon ja lluos suodatettiin ja 15 haihdutettiin vakuumissa. jaannOs kiteytettiin uudelleen kaupallisesta metyylispriista, jolloin saatiin 3,5-diami-no-6- (2,3-dikloorif enyyli )-1,2,4-triatsiini-isetionaattia. Saanto 273,3 g (72 %), sp. 242 °C.
Esimerkkl 4 20 3,5-diamino-6-( 2,3-dikloorif enyyli )-l, 2,4-triatsii- ni-isetionaatin valmistus 50 mM Amberlite IR-45 (OH) -hartsia sekoitettlin 15 mM (10 ml) isetionihapon (vesiliuos) kanssa ja nain muo-dostunut massa pakattiin kolonniin. Sitten kolonni pestiin 25 metanolilla. 0,7 g (2 mM) metanolista 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiinimesylaatti eluoltlin ko-lonnin lapi. Eluaatti kiteytettiin uudelleen kaupallisesta metyylispriista ja nain saatiin 3,5-diamino-6-(2,3-dikloo-rifenyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaattia; saanto 300 mg 30 (40 %) sp. 242 - 243 eC.
Esimerkkl 5 74,625 g (0,195 M) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorife-nyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaattia liuotettiin n. 900 ml:aan vetta, joka tayttaa BP:n asettamat vaatimukset in-35 jektiovedelle, ja laimennettiin edelleen 1 000 ml:ksi sa- 8 malla vedelia, jolloin saatiin vesiliuos, joka sisaitaa isetionaattisuolaa, joka vastaa 50 mg/ml 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiiniemasta. Tama liuos oli tonisuudeltaan hyvaksyttava.
5 Esimerkki 6 14,925 g (0,039 M) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorife-nyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaattia lisattiin liuokseen, jossa oli 43,8 g dekstroosimonohydraattia n. 900 ml:ssa vetta, joka tayttaa BP:n asettamat vaatimukset injektiove-10 delle, ja laimennettiin edelleen 1000 ml:ksi BP:n injek-tiovesivaatimukset tayttavaiia vedella, jolloin saatiin vesipitoinen liuos, joka sisaitaa isetionaattisuolaa 10 mg/ml 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triat- siiniemasta vastaavan maaran. Tama liuos oli tonisuudel-15 taan hyvaksyttava.
II
Claims (1)
- 90770 Patenttivaatimus MenetelmS terapeuttisesti kayttttkelpoisen, mahdol-lisesti kiteisessS muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-di-5 kloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistami- seksl, tunnettu siita, etta a) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-tri-atsiini saatetaan reagolmaan isetionihapon kanssa tai b) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-tri-10 atsiinisuola, joka on muu kuin lsetionaatti, saatetaan reagolmaan isetlonaattlanlonln kanssa. FOrfarande fiir framstailning av terapeutiskt an-vandbar 3,5-diamino-6-(2,3-diklorfenyl)-l,2,4-triazinise-5 tlonat, som eventuellt ar 1 kristallin form, k a η n e -t e c k n a t darav, att a) 3,5-diamino-6-(2,3-diklorfenyl)-l,2,4-trlazln brlngas att reagera med isetionsyra eller b) ett 3,5-diamino-6-(2,3-diklorfenyl)-l,2,4-tri-10 azinsalt, vilket ar något annat an isetionat, bringas att reagera med isetionatanjon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8613183 | 1986-05-30 | ||
| GB868613183A GB8613183D0 (en) | 1986-05-30 | 1986-05-30 | Triazine salt |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872406A0 FI872406A0 (fi) | 1987-05-29 |
| FI872406L FI872406L (fi) | 1987-12-01 |
| FI90770B FI90770B (fi) | 1993-12-15 |
| FI90770C true FI90770C (fi) | 1994-03-25 |
Family
ID=10598692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872406A FI90770C (fi) | 1986-05-30 | 1987-05-29 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mahdollisesti kiteisessä muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4847249A (fi) |
| EP (1) | EP0247892B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0751571B2 (fi) |
| KR (1) | KR910002254B1 (fi) |
| AT (1) | ATE62902T1 (fi) |
| AU (1) | AU597982B2 (fi) |
| CA (1) | CA1286670C (fi) |
| DE (1) | DE3769516D1 (fi) |
| DK (1) | DK166278C (fi) |
| ES (1) | ES2021709B3 (fi) |
| FI (1) | FI90770C (fi) |
| GB (1) | GB8613183D0 (fi) |
| GR (1) | GR3001942T3 (fi) |
| HU (1) | HU196769B (fi) |
| IE (1) | IE60626B1 (fi) |
| IL (1) | IL82710A (fi) |
| NZ (1) | NZ220497A (fi) |
| ZA (1) | ZA873896B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9012312D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
| GB9124807D0 (en) * | 1991-11-22 | 1992-01-15 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
| US5629016A (en) * | 1991-01-30 | 1997-05-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| CA2098108C (en) * | 1991-01-30 | 2001-07-03 | Krystyna Elzbieta Fielden | Water dispersible tablets |
| GB9203483D0 (en) * | 1992-02-19 | 1992-04-08 | Wellcome Found | Anti-inflammatory compounds |
| CZ284061B6 (cs) * | 1992-06-12 | 1998-08-12 | The Wellcome Foundation Limited | Použití isethionátu 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu pro výrobu léčiva pro ošetřování a prevenci závislosti, tolerance a citlivosti k drogám |
| GB9215908D0 (en) * | 1992-07-27 | 1992-09-09 | Wellcome Found | Water dispersible tablets |
| FR2699077B1 (fr) * | 1992-12-16 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes. |
| FR2699078B1 (fr) * | 1992-12-16 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de la lamotrigine dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes. |
| FR2700117B1 (fr) * | 1993-01-07 | 1995-02-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens. |
| FR2702148B1 (fr) * | 1993-03-05 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida. |
| US5866597A (en) * | 1993-03-19 | 1999-02-02 | Glaxo Wellcome Inc. | Use of triazine compounds for the treatment of memory and learning disorders |
| GB9305693D0 (en) * | 1993-03-19 | 1993-05-05 | Wellcome Found | Therapeutic triazine compounds and use |
| GB9306639D0 (en) * | 1993-03-30 | 1993-05-26 | Tocris Neuramin Limited | Organic compounds |
| FR2702149B1 (fr) * | 1993-06-03 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de la lamotrigine dans le traitement du neuro-sida. |
| US5698226A (en) * | 1993-07-13 | 1997-12-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| GB9512854D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
| GB9812413D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Compound and its use |
| AU1292400A (en) * | 1998-12-14 | 2000-07-03 | Sharad Kumar Vyas | An improved process for the preparation of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
| GB2372988B (en) * | 2000-01-03 | 2004-04-07 | Rpg Life Sciences Ltd | A process for the preparation of 6-(2,3-Dichlorophenyl)-1,2,4- Triazine-3,5-Diamine, commonly known as Lamotrigine |
| IL134730A (en) * | 2000-02-25 | 2003-10-31 | Chemagis Ltd | Process for preparing substituted benzoyl cyanide amidinohydrazones |
| US6861426B2 (en) * | 2001-02-27 | 2005-03-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of lamotrigine and processes for their preparations |
| AU2003234240A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing lamotrigine particles of defined morphology |
| HU225667B1 (en) | 2002-09-20 | 2007-05-29 | Richter Gedeon Nyrt | Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
| ES2209639B1 (es) | 2002-10-31 | 2005-08-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio. |
| GB2395483A (en) * | 2003-07-03 | 2004-05-26 | Jubilant Organosys Ltd | Crystalline lamotrigine and its monohydrate |
| WO2009061513A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Thar Pharmaceuticals | Crystalline forms of lamotrigine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1112643A (en) * | 1979-06-01 | 1981-11-17 | Martin G. Baxter | 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triazines |
| IT1145308B (it) * | 1979-08-16 | 1986-11-05 | Wellcome Found | Composti aromatici sostituiti |
| ATE20641T1 (de) * | 1982-05-03 | 1986-07-15 | Richardson Vicks Ltd | Pharmazeutisches praeparat zur topischen behandlung von akne. |
| GB8328757D0 (en) * | 1983-10-27 | 1983-11-30 | Wellcome Found | Chemical compounds |
-
1986
- 1986-05-30 GB GB868613183A patent/GB8613183D0/en active Pending
-
1987
- 1987-05-29 AT AT87304776T patent/ATE62902T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-29 HU HU872487A patent/HU196769B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-05-29 KR KR1019870005364A patent/KR910002254B1/ko not_active Expired
- 1987-05-29 ZA ZA873896A patent/ZA873896B/xx unknown
- 1987-05-29 DK DK275987A patent/DK166278C/da active
- 1987-05-29 JP JP62134772A patent/JPH0751571B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-29 NZ NZ220497A patent/NZ220497A/xx unknown
- 1987-05-29 US US07/056,136 patent/US4847249A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-29 ES ES87304776T patent/ES2021709B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-29 EP EP87304776A patent/EP0247892B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-29 IL IL82710A patent/IL82710A/xx unknown
- 1987-05-29 IE IE141587A patent/IE60626B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-29 FI FI872406A patent/FI90770C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-29 CA CA000538395A patent/CA1286670C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-29 DE DE8787304776T patent/DE3769516D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-29 AU AU73684/87A patent/AU597982B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-05-13 GR GR91400613T patent/GR3001942T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1286670C (en) | 1991-07-23 |
| GB8613183D0 (en) | 1986-07-02 |
| KR870011112A (ko) | 1987-12-21 |
| JPS62289570A (ja) | 1987-12-16 |
| IE871415L (en) | 1987-11-30 |
| HU196769B (en) | 1989-01-30 |
| DK166278B (da) | 1993-03-29 |
| DK275987A (da) | 1987-12-01 |
| FI872406L (fi) | 1987-12-01 |
| EP0247892B1 (en) | 1991-04-24 |
| US4847249A (en) | 1989-07-11 |
| AU7368487A (en) | 1987-12-03 |
| ZA873896B (en) | 1989-01-25 |
| DK275987D0 (da) | 1987-05-29 |
| FI872406A0 (fi) | 1987-05-29 |
| IL82710A (en) | 1992-01-15 |
| ATE62902T1 (de) | 1991-05-15 |
| AU597982B2 (en) | 1990-06-14 |
| DK166278C (da) | 1993-08-23 |
| KR910002254B1 (ko) | 1991-04-08 |
| GR3001942T3 (en) | 1992-11-23 |
| NZ220497A (en) | 1990-05-28 |
| FI90770B (fi) | 1993-12-15 |
| ES2021709B3 (es) | 1991-11-16 |
| IL82710A0 (en) | 1987-11-30 |
| HUT45978A (en) | 1988-09-28 |
| JPH0751571B2 (ja) | 1995-06-05 |
| DE3769516D1 (de) | 1991-05-29 |
| IE60626B1 (en) | 1994-07-27 |
| EP0247892A1 (en) | 1987-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90770C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mahdollisesti kiteisessä muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi | |
| EP0021121B1 (en) | 1,2,4-triazine derivatives, process for preparing such compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR840001707B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| CZ295618B6 (cs) | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| JP2002510320A (ja) | 新規な一酸化窒素放出アミジンおよびエナミン誘導ジアゼニウムジオレート、組成物およびそれらの用途、ならびにその製造方法 | |
| HU191566B (en) | Process for preparing 5-amino-6-/substituted phenyl/-2,3-dihydro-3-imino-2-alkyl-1,2,4-triazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compunds as active substances | |
| FI57408C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 3-(tetrazol-5-yl)-kromoner | |
| JPS60178855A (ja) | 新規なアミノグアニジン誘導体 | |
| EP0800521A1 (en) | Process for the preparation of lamotrigine | |
| AU726239B2 (en) | 2-phenoxyaniline derivatives | |
| US5912345A (en) | Process for the preparation of lamotrigine | |
| FI71319B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart vicaminsackarinat | |
| US4560687A (en) | Substituted aromatic compounds | |
| HUT60726A (en) | Process for producing 3,5-diamino-6-(4-aminochlorophenyl)-1,2,4-triazine derivatives acting on central nervous system, and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4758567A (en) | 7-(4-amino-piperazinyl)- or 7-(4-chloro-piperazinyl)quinolinone and azaquinolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK152095A3 (en) | Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use | |
| US5095018A (en) | 3-benzyl-1,2,4-triazolo[4,3-α] pyrazines | |
| KR880001865B1 (ko) | 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 제조방법 | |
| JP2018517720A (ja) | 新規ホスホジエステラーゼ５阻害剤とその使用 | |
| JPH07501817A (ja) | 新規置換オキサジノイソキノリン誘導体，該誘導体を含有する医薬組成物および該誘導体の製法 | |
| JPH11505240A (ja) | 減量用薬剤 | |
| GB1565767A (en) | Substituted 1,2,4 - triazines processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| BE643853A (fi) | ||
| KR920006420B1 (ko) | 광학활성이 있는 류코보린칼슘염의 제조방법 | |
| JPH0517449A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体、その製造法、それを有効成分とする制吐剤およびその製造用中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |