FI90543B

FI90543B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI90543B
Application number: FI874451A
Authority: FI
Inventors: Hiroyuki Koike; Masafumi Yoshimoto; Hiroshi Nishino
Original assignee: Sankyo Co; Ube Industries
Priority date: 1986-10-09
Filing date: 1987-10-09
Publication date: 1993-11-15
Also published as: ES2059391T3; HU199454B; DK529987D0; NZ222106A; IE872706L; ATE146169T1; DE3787346T2; HK1005727A1; FI874451A0; ATE94162T1; FI90543C; US4772596A; CN87107150A; GR3022301T3; RU1831476C; EP0529702A1; HUT47268A; NO874219D0; KR880005078A; JPS63253082A

Description

9 ϋ 543

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av som läkemedel användbara dihydropyridinderivat 5

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan 1 mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi: 10

Ar 0

1 1 A

15 , JL , Rl Ktyn ^R20 R^^lT R1*

H

20 (jossa:

Ar on fenyyliryhmä, jossa on ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmästä nitro-, Cj-C^ haloalkyyli-, syanoryhmät ja halogeeniato-mit; :: 25 R on C1-C16 alkyyliryhmä, sykloheksyyliryhmä, C1-C4 alkyyliryhmä, jossa on syklopropyylisubstituentti, kinnamyyliryhmä tai Cj-C* alkyyliryhmä, jossa on Cj-C* alkoksi-substituentti; 30 R1 on vetyatomi tai C1-C3 alkyyliryhmä; R2a ja R2b ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa subs-tituoimatonta fenyyliryhmää tai halogeenilla substituoitua fenyyliryh-mää; toinen ryhmistä R3 ja R* on metyyliryhmä ja toinen on aminoryhmä; ja n on kokonaisluku 1-3); ··. 35 2 90543 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi .

Verenkierto- ja sepelvaltimon häiriöt ovat pääsyitä teollisuusmaiden 5 kuolemantapauksissa ja silloinkin kun ne eivät johda kuolemaan, tuloksena voi olla selvä eliniän lyhentyminen tai työkyvyttömyys. Tästä huolimatta näiden häiriöiden etiologiaa ei täydellisesti ole selvitetty, vaikkakin useiden tekijöiden, joista huomattavia ovat perinnölliset ja ravinnolliset tekijät, tiedetään liittyvän niihin. Siksi tämän suu-10 ren ongelman käsittelemiseksi on olemassa olennainen lääkkeiden tarve. Pyrkimyksissä käsitellä verenkierto- ja sepelvaltimon häiriöitä, on keskitytty erilaisiin farmakodynaamisiin toimintoihin, joiden yhteydessä esiintyvillä lääkkeillä voi olla erilaisia rakenteita, riippuen siitä farmakodynaamisesta toiminnasta, johon halutaan vaikuttaa.

15 Tällaiseen käsittelyyn on ehdotettu erilaisia lääkeluokkia. Eräiden näiden yhdisteiden rakenne perustuu 4-(substituoitu fenyyli)-1,4- dihy-dropyridiiniin. Tähän yleiseen lääkeluokkaan kuuluu Nifedipiini (joka kuuluu yhdisteisiin, jotka on esitetty englantilaisessa patenttijul-20 kaisussa nro 1,173,862) ja Nikardipiini (joka kuuluu yhdisteisiin, jotka on esitetty englantilaisessa patenttihakemuksessa no 1,455,502). Kaikilla näillä yhdisteillä on yhteistä 4-(nitrofenyyli)-2,6-dimetyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapon esterirakenne.

25 Uskotaan kuitenkin, että tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden lähin [ tekniikan taso on esitetty julkaisussa Arzneim.-Forsh. , 31., 1173 (1981) ja eurooppalaisessa patenttijulkaisussa nro 125 803. Molempien näiden esitettyjen yhdisteiden sanotaan vaikuttavan verenkiertoelimiin hyvin paljon samalla tavalla kuin tämänkin keksinnön mukaiset yhdisteet.

30 Ensin mainitun tekniikan tason mukaiset yhdisteet eroavat kuitenkin tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä siinä suhteessa, että esteri-ryhmä 1,4-dihydropyridiinisysteemissä on eri. Toiseksi mainittu tekniikan taso, vaikkakin esittää yhdisteitä, joista joillakin on samanlainen : esteriryhmitelmä kuin esillä olevassa keksinnössä, eroaa esillä olevas- - . 35 ta keksinnöstä siinä suhteessa, että yhdisteiden yleinen rakenne on 1: 3 90543 erilainen, varsinkin niiden ryhmien suhteen, jotka ovat dihydropyri-diinirenkaan 2- tai 6-asemissa.

Muita läheisiä yhdisteitä on esitetty US-patenttihakemuksessa nro 873 5 946, joka on jätetty 13.6.1986, mutta nämä eroavat tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä siinä suhteessa, että tunnetut yhdisteet sisältävät nitro-oksiryhmän molekyylirakenteessaan, jota ei esiinny tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä.

10 Tämän keksinnön tarkoituksena on tarjota sarja uusia dihydropyridiinin johdannaisia, joilla on sekä erinomainen kalsiumia estävä vaikutus sekä kyky alentaa kohonnutta verenpainetta, korkeaa veren rasvapitoisuutta ja toimia verisuonten laajenemista vastaan ja kyky estää lipidiperoksi-dien muodostusta.

15

Lisäksi tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada menetelmiä ja koostumuksia tällaisten yhdisteiden käyttämiseksi imu- ja verisuonien kiertohäiriöiden, varsinkin verisuonien kiertohäiriöiden, käsittelemiseksi .

20

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan erilaisia arvokkaita farmakologisia vaikutuksia kuten kalsiuminvastainen vaikutus, vaikutus korkeaa verenpainetta vastaan ja verisuonien laajenemista estävä vaikutus. Niiden myrkyllisyys on myös alhainen ja ne ovat siten ...: 25 käyttökelpoisia verenkiertohäiriöiden kuten kohonneen verenpaineen ja . angina pectoriksen hoidossa.

: : Keksinnön mukaisissa yhdisteissä Ar on fenyyliryhmä, jossa on ainakin yksi, ja edullisesti vain yksi nitro-, Cj-C* haloalkyyli- tai syanosubs-30 tituentti, tai ainakin yksi ja mieluimmin yksi tai kaksi halogeenisubs-tituenttia.

Erityisesti suosittelemille, että Ar tarkoittaisi fenyyliryhmää, jossa on yksi ainoa substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat 35 nitroryhmät, haloalkyyliryhmät, jotka sisältävät yhden tai kaksi hiiliatomia (kuten trifluorimetyyli- tai 2,2,2-trifluorietyyliryhmät), ja 4 90543 syanoryhmät. Vaihtoehtoisesti suosittelemille, että Ar tarkoittaisi fe-nyyliryhmää, joka sisältää yhden tai kaksi halogeeniatomia (kuten fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomin). Edullisia Ar:n tarkoittamia ryhmiä ovat o-nitrofenyyli-, m-nitrofenyyli-, p-nitrofenyyli-, o-kloori-5 fenyyli-, m-kloorifenyyli-, p-kloorifenyyli-, o-syanofenyyli-, ijj-syano-fenyyli-, o-trifluorimetyylifenyyli-, m-trifluorimetyylifenyyli-, 2,3-dikloorifenyyli-, 3,4-dikloorifenyyli-, 3,5-diklorofenyyli- ja 2,4-dikloorifenyyliryhmät. Näistä suosittelemme erityisesti o-nitrofenyyli-, 10-nitrofenyyli-, o-kloorifenyyli-, m-kloorifenyyli- ja 2,3-dikloo-10 rifenyyliryhmiä.

R1 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli- ja isopropyyli-ryhmät.Vetyatomi ja metyyliryhmä ovat edullisia ja vetyatomi on edulli-15 sin.

R2a ja R2b ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin tarkoittaa fenyyli-ryhmää, joka voi olla substituoimaton tai jossa on ainakin yksi halo-geenisubstituentti ja ne kaksi ryhmää, joita edustavat R2a ja R2b, voi-20 vat olla samanlaisia tai erilaisia, mutta ovat edullisesti samanlaisia. Kun substituentti on halogeeniatomi, se on edullisesti fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi.

Kun R tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmäketjua, joka si-25 sältää 1-16 hiiliatomia, sillä on edullisesti 1-10 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyy-li-, pentyyli-, heksyyli-, heptyyli-, oktyyli- tai dekyyliryhmä. Nämä ryhmät voivat olla substituoimattomia ja niillä voi olla yksi tai useampi, edullisesti ainoastaan yksi substituentti, kuten seuraavassa on 30 määritelty.

R:n edustamat C1-C16 alkyyliryhmät voivat olla substituoimattomia tai niillä voi olla ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu C1-CA-, edullisesti (^-03-, alkoksiryhmät (kuten metoksi-, 35 etoksi-, propoksi- tai isopropoksiryhmät).

li 5 90543

Kun R on C^-C* alkyyliryhmä, jossa on C3-C6 sykloalkyylisubstituentti, tämä on sykloalkyylialkyyliryhmä, joka sisältää 4-8 hiiliatomia, esimerkiksi syklopropyylimetyyli- tai 2-syklopropyylietyyliryhmä.

5 Toinen ryhmistä R3 ja R* on metyyliryhmä ja toinen on aminoryhmä; siten tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan jakaa kahteen luokkaan, kuten kuvataan kaavoilla (Ia) ja (Ib): 10

Ar 0 j.

I 11 /\ Λ R00C>sX\^C\()—X\_CH (Ia) I I Rr (CH2)n V° h3c nh2

H

20

Ar 0 2a

I H R

R00(X \ / Y Y ^0—6 CH (Ib) 25 Π II \R2b H2N^^S^^CH3

H

30 \ ’ jossa Ar, R, R1, R2* ja R2b on määritelty kuten edellä; näissä kaavoissa : 35 R2* ja R2b ovat edullisesti samoja ryhmiä.

6 .90543

Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteluokkia ovat: (1) ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa: 5 Ar on fenyyliryhmä, jossa on yksi ainoa substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat nitro-, Cj-C^ haloalkyyli- ja syanoryhmät tai yksi tai kaksi substituenttia, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogeeniatomit; 10 R on C^-C^ alkyyliryhmä, C6-sykloalkyyliryhmä , C^-C^ alkyyliryhmä, jossa on C3-sykloalkyylisubstituentti, kinnamyyliryhmä tai C1-C^ alkyyliryhmä, jossa on ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat C1-C3 alkoksiryhmät; 15 R1 on vetyatomi tai C1-C3 alkyyliryhmä; R2* ja R2b ovat riippumatta toisistaan valittu ryhmästä, johon kuuluvat substituoimattomat fenyyliryhmät ja substituoidut fenyyliryhmät, joissa on ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat 20 halogeeniatomit; toinen ryhmistä R3 ja R* on metyyliryhmä ja toinen on aminoryhmä; ja n on kokonaisluku 1-3; 25 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

(2) Edellä (1) määritellyt (1) yhdisteet, joissa RZa ja R2b ovat samanlaisia.

30 (3) Edellä 1 tai 2 määritellyt yhdisteet, joissa R3 on metyyliryhmä ja RA on aminoryhmä.

Edullisempia tämän keksinnön mukaisia yhdisteluokkia ovat: 35 : (4) Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa: l· 7 90543

Ar on fenyyliryhmä, jossa on yksi ainoa substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat nitro-, trifluorimetyyli- ja syanoryhmät tai joissa on yksi tai kaksi kloorisubstituentti; 5 R on alkyyliryhmä (varsinkin sellainen, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyy-li-, pentyyli- tai heksyyliryhmä), alkoksialkyyliryhmä, joka kaiken kaikkiaan sisältää 3-5 hiiliatomia (kuten 2-metoksietyyli- ,2-etok-sietyyli- tai 2-propoksietyyliryhmä), sykloalkyyliryhmä, joka sisältää 10 6 hiiliatomia (sykloheksyyliryhmä) tai kinnamyyliryhmä; R1 on vetyatomi tai metyyliryhmä; ja R2a ja R2b ovat samanlaisia ja kumpikin tarkoittaa fenyyliryhmää tai 15 fenyyliryhmää, jossa on yksi ainoa substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat klooriatomit ja fluoriatomit; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

20 (5) Ne edellä määritellyt yhdisteet 4, joissa R3 on metyyliryhmä ja R4 on aminoryhmä.

Edullisimmat keksinnön mukaiset yhdisteluokat ovat: 25 (6) Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa:

Ar on 2-nitrofenyyliryhmä, 3-nitrofenyyliryhmä, 2-trifluorimetyylife-nyyliryhmä, 3-trifluorimetyylifenyyliryhmä, 2-kloorifenyyliryhmä tai : ·.. 2,3-dikloorifenyyliryhmä; :Y: 30 R on metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, pentyyli-, heksyyli-, 2-metoksietyyli-, 2-etoksietyyli-, 2-propok-Y sietyyli-, sykloheksyyli-, syklopropyylimetyyli- tai kinnamyyli-ryhmä; 35 Rl on vetyatomi tai metyyliryhmä; ja 8 9 O 543 RZa ja R2* ovat samanlaisia ja kumpikin tarkoittaa fenyyliryhmää tai j>-fluorifenyyliryhmää; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

5 (7) Edellä (6) määritellyt yhdisteet, joissa R3 on metyyliryhmä ja R* on aminoryhmä.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat muodostaa happoadditiosuolojä.

10 Sellaisten suolojen luonne ei ole kriittinen esillä olevassa keksinnössä paitsi että silloin kun suoloja käytetään terapeuttisiin tarkoituksiin, niiden pitää olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä, joka on alalla hyvin ymmärrettyä ja tarkoittaa, että suolojen teho ei saa olla liian paljon hyväksyttyä tasoa huonompi eivätkä ne saa olla liian pal-15 jon hyväksyttyä tasoa myrkyllisempiä kuin vapaat yhdisteet. Mutta kun suola on tarkoitettu käytettäväksi muihin tarkoituksiin, esimerkiksi välituotteena muiden yhdisteiden valmistamiseksi, ei tätäkään kriteeriä ole. Paljon erilaisia happoja voidaan käyttää muodostamaan näitä suoloja ja hyviä esimerkkejä sellaisista hapoista ovat: mineraalihapot, 20 kuten kloorivety, bromivety, jodivety, fosforihappo, metafosforihappo, typpihappo, tai rikkihappo; orgaaniset karboksyylihapot, kuten etikka-happo, oksaalihappo, tartarihappo, sitruunahappo, bentsoehappo, glyko-lihappo, glukoonihappo, glukuronihappo, sukkiinihappo, maleiinihappo tai fumaarihappo; ja orgaaniset sulfonihapot, kuten metaanisulfonihap-25 po, etaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihap-po. Sellaiset happoadditiivisuolat voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat sisältää useita asymetrisiä hiili-30 atomeja, ja voivat siten muodostaa erilaisia optisia isomeerejä. Esillä oleva keksintö käsittää sekä yksittäiset eristetyt isomeerit että niiden seokset.

Esimerkkejä erityisistä keksinnön mukaisista yhdisteistä on annettu 35 seuraavissa kaavoissa (1-1) - (1-7), jossa substituentit on määritetty vastaavissa taulukoissa 1-7 (Taulukko 1 liittyy kaavaan 1-1, Taulukko 2 9 90543 kaavaan 1-2 jne.). Keksinnön mukaiset yhdisteet määritetään tästä lähtien, siellä missä se on sopivaa, niillä numeroilla, jotka niillä on näissä taulukoissa. Taulukoissa käytetään seuraavia lyhenteitä: 5 Ali allyyli

Bu butyyli iBu isobutyyli

Bun 2-butenyyli

Cim kinnamyyli 10 Dc de kyy li DFM difluorimetyyli

Et etyyli

Hp heptyyli

Hx heksyyli 15 cHx sykloheksyyli

Me metyyli

Oc oktyyli

Ph fenyyli

Pn pentyyli 20 cPn syklopentyyli

Pr propyyli cPr syklopropyyli iPr isopropyyli TFM trifluorimetyyli 25 10 : E3

Ar Ο i 11 /X Ζ»2 «ooc>>vKo y\N_/

XX Λ' V

H3c ^>T HH2

H

Ar O j i li / ROOC. A / Y ^0 —K N — CH 11-2 1 X X '—f—^ Xr2 H3C » NH2 /,

H

Ar 0 I II R2 ROOC. J\ / ^-0—p N—CH (1-3) h3c^n^n„2 rX^ "

H

I, 11 90543

Ar Q 2

R1 R

H,N CH,

1 I J

H

Ar 0 λ I 1 β R00C-. ^Cv- /v. / —r N — CH (1-5] A A Xr2 h2m^n/^ch3 ^

H

Ar 0 .

I II A

R0°c^J\/c\|j_^\ —CH (1-6) A A A>J r2

HjH'' — ^CHa

H

... K02

S; ϊ /v JU

*Pr0°C'S/\^C\0_/ > — CH (1-7) I T iCHA V*

M

12 ?13 TAULUKKO 1

Yhdiste 5 no Ar R R1 Rz 1-1 o-N02Ph Me H Ph 1-2 o-N02Ph Et H Ph 10 1-3 o-N02Ph iPr H Ph 1-4 o-N02Ph Hx H Ph 1-5 o-N02Ph 2-MeOEt H Ph 1-6 o-N02Ph cHx H Ph 1-7 o-N02Ph Cim H Ph 15 1-8 m-N02Ph Me H Ph 1-9 m-N02Ph Et H Ph 1-10 m-N02Ph Pr H Ph 1-11 m-N02Ph iPr H Ph 1-12 m-N02Ph Bu H Ph 20 1-13 m-N02Ph iBu H Ph 1-14 m-N02Ph Pn H Ph 1-15 m-N02Ph Hx H Ph 1-16 m-N02Ph Hp H Ph 1-17 m-N02Ph Oc H Ph 25 1-18 m-N02Ph Dc H Ph 1-20 m-N02Ph 2-MeOEt H Ph 1-21 m-N02Ph 2-EtoEt H Ph 1-22 m-N02Ph 2-PrOEt H Ph 1-27 m-NOzPh cHx H Ph 30 1-28 m-N02Ph cPrMe- H Ph >i 13 9. 54 3 TAULUKKO 1 (jatkuu)

Yhdiste 5 no Ar R R1 R2 1-33 m-N02Ph Cim H Ph 1-34 o-TFMPh Me H Ph 10 1-35 o-TFMPh iPr H Ph 1-36 o-TFMPh Hx H Ph 1-37 o-TFMPh 2-MeOEt H Ph 1-38 m-TFMPh Me H Ph 1-39 m-TFMPh iPr H Ph 15 1-40 m-TFMPh Hx H Ph 1-41 m-TFMPh Cim H Ph 1-45 o-CNPh Me H Ph 1-46 o-CNPh i.Pr H Ph 1-47 o-CNPh Hx H Ph 20 1-48 m-CNPh Me H Ph 1-49 m-CNPh iPr H Ph 1-50 m-CNPh Hx H Ph 1-51 m-CNPh 2-MeOEt H Ph 1-52 o-C Ph Me H Ph 25 1-53 o-C Ph Et H Ph : 1-54 o-C Ph iPr H Ph 1-55 o-C Ph Hx H Ph 1-56 o-C Ph Cim H Ph : '·- 1-57 2,3-diC Ph Me H Ph 14 90 543 TAULUKKO 1 (jatkuu)

Yhdiste no Ar R R1 R2 5 __ 1-58 2,3-diC Ph Et H Ph 1-59 2,3-diC Ph iPr H Ph 1-60 2,3-diC Ph Hx H Ph 1-61 2,3-diC Ph 2-MeOEt H Ph 10 1-62 2,3-diC Ph cHx H Ph 1-65 2,3-diC Ph Cim H Ph 1-66 m-N02Ph Me H E'PPh 1-67 m-N02Ph Et H fi-FPh 1-68 m-N02Ph iPr H E’FPh 15 1-69 m-N02Ph Hx H E'PPh 1-70 m-N02Ph Me H £'C Ph 1-71 m-NOzPh iPr H E'C Ph 1-72 m-N02Ph cHx H E‘C Ph 1-76 2,3-diC Ph iPr H E'PPh 20 1-80 m-N02Ph Me 3-Me Ph 1-81 m-N02Ph Et 3-Me Ph 1-82 m-N02Ph iPr 3-Me Ph 1-83 m-N02Ph Hx 3-Me Ph 1-84 m-N02Ph Cim 3-Me Ph 25 1-85 m-N02Ph iPr 3-Me £-FPh 1-86 2,3-diC Ph iPr 3-Me Ph li 15 90 543 TAULUKKO 1 (jatkuu)

Yhdiste no Ar R R1 R2 5 _ 1-87 2,3-diC Ph Hx 3-Me Ph 1-88 m-N02Ph iPr 2-Me Ph 1-89 m-N02Ph Hx 2-Me Ph 10 1-90 2,3-diC Ph Me 2-Me E'FPh 1-91 2,3-diC Ph iPr 2-Me Ph 16 9 Π 5 43 TAULUKKO 2

Yhdiste no Ar R Rl R2 5 _ 2-1 o-N02Ph Me H Ph 2-2 o-N02Ph Et H Ph 2-3 o-NOzPh iPr H Ph 10 2-4 o-N02Ph Hx H Ph 2-5 o-NOzPh cHx H Ph 2-6 m-N02Ph Me H Ph 2-7 m-N02Ph Et H Ph 2-8 m-N02Ph iPr H Ph 15 2-9 m-N02Ph Hx H Ph 2-13 ra-N02Ph cPn H Ph 2-14 m-N02Ph cPrMe- H Ph 2-16 m-N02Ph Cim H Ph 2-17 2,3-diC Ph Me H Ph 20 2-18 2,3-diC Ph Et H Ph 2-19 2,3-diC Ph iPr H Ph 2-20 2,3-diC Ph Hx H Ph 2-21 2,3-diC Ph 2-MeOEt H Ph 2-23 2,3-diC Ph Cim H Ph 25 2-24 m-TFMPh Me H Ph 2-25 m-TFMPh iPr H Ph 2-26 m-N02Ph Me H E'FPh 2-27 m-N02Ph Et H g-FPh 2-28 m-N02Ph iPr H E-FPh 30 t! 17 9 O 5 43 TAULUKKO 2 (jatkuu)

Yhdiste 5 no Ar R Rl R2 2-29 m-N02Ph Hx H E*FPh 2-30 m-N02Ph 2-MeOEt H E‘FPh 10 2-31 m-N02Ph Me H E'C Ph 2-33 rn-N02Ph Et H E'MePh 2-37 2,3-diC Ph Me H E-FPh 2-38 2,3-diC Ph iPr H E-FPh 2-39 2,3-diC Ph Hx H E*FPh 15 2-40 m-N02Ph Me 3-Me Ph 2-41 m-N02Ph i.Pr 3-Me Ph 2-42 m-N02Ph Hx 3-Me Ph 2-43 s-N02Ph iPr 3-Me E-FPh 2-44 2,3-diC Ph Me 3-Me Ph 20 2-45 2,3-diC Ph iPr 3-Me Ph 2-46 m-N02Ph iPr 4-Me Ph 2-47 m-N02Ph Hx 4-Me Ph 2-48 2,3-diC Ph Me 4-Me Ph 2-49 2,3-diC Ph iPr 4-Me Ph - '? 25 TAULUKKO 3 18 9 ·' '15 4 3 »

Yhdiste 5 no Ar R R1 R2 3-1 o-N02Ph Me H Ph 3-2 o-N02Ph Et H Ph 10 3-3 o-N02Ph iPr H Ph 3-4 o-N02Ph Hx H Ph 3-5 o-N02Ph cPn H Ph 3-6 m-N02Ph Me H Ph 3-7 ra-N02Ph Et H Ph 15 3-8 m-NOzPh iPr H Ph 3-9 ffi-N02Ph Hx H Ph 3-11 m-NOzPh 2-MeOEt H Ph 3-13 m-N02Ph cHx H Ph 3-14 m-N02Ph cPrMe- H Ph 20 3-16 m-N02Ph Cira H Ph 3-17 2,3-diC Ph Me H Ph 3-18 2,3-diC Ph Et H Ph 3-19 2,3-diC Ph iPr H Ph 3-20 2,3-diC Ph Hx H ' Ph 25 3-21 2,3-diC Ph 2-MeOEt H Ph 3-23 2,3-diC Ph Cim H Ph 3-24 m-TFMPh Me H Ph 3-25 m-TFMPh iPr H Ph 3-28 m-N02Ph Me H β-FPh 30 t: 19 90S 43 TAULUKKO 3 (jatkuu)

Yhdiste 5 no Ar R R1 R2 3-29 m-N02Ph Et H E’Fph 3-30 m-N02Ph iPr H E’FPh 10 3-31 m-N02Ph Hx H E-pph 3-32 m-N02Ph Me H E“C Ph 3-33 m-N02Ph iPr H £-C Ph 3-38 2,3-diC Ph Me H E-pph 3-39 2,3-diC Ph iPr H E*FPh 15 3-40 2,3-diC Ph Hx H E'FPh 3-41 m-N02Ph Me 3-Me Ph 3-42 m-N02Ph Et 3-Me Ph 3-43 m-N02Ph iPr 3-Me Ph 3-44 m-N02Ph Hx 3-Me Ph 20 3-45 m-N02Ph Me 3-Me E'FPh 3-46 2,3-diC Ph Me 3-Me Ph 3-47 2,3-diC Ph iPr 3-Me Ph 3-48 m-N02Ph iPr 4-Me Ph 3-49 m-N02Ph Hx 4-Me Ph 25 20 90543 TAULUKKO 4 Yhdiste 5 no Ar R R1 Rz 4-1 m-N02Ph Me H Ph 4-2 m-N02Ph Et H Ph 10 4-3 m-N02Ph iPr H Ph 4-4 m-N02Ph Hx H Ph 4-5 m-N02Ph 2-MeOEt H Ph 4-7 in-N02Ph Cim H Ph 4-8 m-N02Ph Me H β-FPh 15 4-9 m-N02Ph iPr H E-FPh 4-10 2,3-diC Ph Me H Ph 4-11 2,3-diC Ph Et H Ph 4-12 2,3-diC Ph iPr H Ph 4-13 2,3-diC Ph Hx H Ph 20 4-14 o-N02Ph Me H Ph 4-15 o-N02Ph iPr H Ph 4-16 m-N02Ph Me 3-Me Ph ' : 4-17 m-N02Ph iPr 3-Me Ph h 21 9 O B 4 3 TAULUKKO 5

Yhdiste 5 no Ar R R1 R2 5-1 m-N02Ph Me H Ph 5-2 m-N02Ph Et H Ph 10 5-3 m-N02Ph iPr H Ph 5-4 m-N02Ph Hx H Ph 5-6 m-N02Ph Et H β-FPh 5-7 m-N02Ph iPr H E-FPh 5-8 2,3-diC Ph Me H Ph 15 5-9 2,3-diC Ph iPr H Ph 5-10 2,3-diC Ph Hx H Ph 5-12 o-NOzPh Et H Ph 5-13 o-N02Ph iPr H Ph 5-14 m-N02Ph Me 3-Me Ph 20 5-15 m-N02Ph iPr 4-Me Ph 22 90 543 TAULUKKO 6 Yhdiste 5 no Ar R R1 R2 6-1 m-N02Ph Me H Ph 6-2 m-N02Ph Et H Ph 10 6-3 m-N02Ph iPr H Ph 6-4 m-N02Ph Hx H Ph 6-6 m-N02Ph Cim H Ph 6-7 m-N02Ph Me H E-FPh 6-8 m-N02Ph iPr H E-FPh 15 6-9 2,3-diC Ph Et H Ph 6-10 2,3-diC Ph iPr H Ph 6-11 2,3-diC Ph Hx H Ph 6-12 o-N02Ph Me H Ph 6-13 o-N02Ph iPr H Ph 20 6-14 ra-N02Ph Me 3-Me Ph 6-15 m-N02Ph iPr 3-Me Ph 1.

23 90543 TAULUKKO 7 5 _

Yhdiste n R2b no 10 7-1 1 4-FPh 7-2 1 4-C Ph 7-3 2 4-FPh 7-4 2 4-C Ph 7-5 3 4-FPh 15 7-6 3 4-C Ph 24 9 0 5 4 3

Edellä luetelluista yhdisteistä seuraavat ovat edullisia, toisin sanoen yhdisteet no.

1-9. 3-(1-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-etyyli 2-amino-6-metyyli-4- 5 (3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti ja niiden suolat; 1-11. 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-me- tyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti ja 10 niiden suolat, erityisesti sen dihydrokloridi; 1-27. 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-sykloheksyyli 2-amino-6- metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti ja niiden suolat, erityisesti sen dihydrokloridi; 15 1- 59. 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-4- (2,3-diklorofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti ja niiden suolat; 20 1-68. 3-[1-(4,4'-difluoribentshydryyli)-3-atsetidinyyli]5-isopropyyli 2- amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikar-boksylaatti ja niiden suolat; 1- 82. 3-(l-Bentshydryyli-3-metyyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2- 25 amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti ja niiden suolat; 2- 8. 3-(1-Bentshydryyli-3-pyrrolidinyyli) 5-isopropyyli 2 -amino-6-me- tyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti ja 30 niiden suolat, erityisesti sen dihydrokloridi; 2-9. 3-(1-Bentshydryyli-3-pyrrolidinyyli) 5-heksyyli 2-amino-6-metyy li -4- (3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti ja .·. niiden suolat, erityisesti sen dihydrokloridi; • 35 1; 25 9 i J 5 4 3 3-8. 3-(l-Bentshydryyli-3-piperidyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-metyy- li-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti ja niiden suolat, erityisesti sen dihydrokloridi; ja 5 4-3. 3-Isopropyyli 5-(l-bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 2-amino-6-me- tyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti.

Näistä yhdisteet nro:t 1-11, 1-59 ja 1-68 ovat edullisimmat.

10 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan tämän keksinnön mukaisesti valmistaa esim. seuraavalla reaktiolla, varsinkin antamalla kaavan II mukaisen a-bentsyylideeniasetetikkahappoesterin:

AC

15 CH

Il (II) CH3-C-C-COOR5

II

o 20 reagoida kaavan III mukaisen amidinoetikkahappoesterin kanssa: H2N-C-CH2-COOR6 (III)

II

: 25 NH

Edellä olevassa kaavassa, Ar on määritelty kuten edellä ja toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (IV) mukaista ryhmää: ·'. 30 . r1 d2i UV) ICH2ln NR2b 35 26 90543 (jossa n, R1, R2a ja R2b on määritelty kuten edellä) ja toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa mitä vain ryhmää, joka edellä on määritelty R:lle.

Erityisemmin, reaktio, joka sisältyy keksinnön mukaisten yhdisteiden 5 valmistukseen, voi olla kuten seuraavassa on kuvattu kaavojen Ia ja Ib mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: tl 27 9 0 5 4 3 A r 0

f /»2J

-N/’ I + I ich2i„ S2b h3c'/ \ Nh2 (II a) I1IU)

Ar 0 _i ,, 1 V\ /" X\,_/ (la)

Jk JO ICH^n \2b

H

Ar n I il o2a

%, vO-OM

0 * Λ ’ H,N HH 0 CH3

(II lb] KW

I I RU /R2a ROOC^yO^/C^ _Χ\χ_ / (Ib) — I I \ / \ ?h II Ji (CH2)„ A2b h2m" CH3

H

28 9 0 5 43

Edellä olevassa kaavassa, Ar, n, R, R1, R2a ja R2b on määritelty kuten edellä.

Tämän reaktion suorittamiseksi kaavan II, Ila tai Ilb mukainen yhdiste 5 sekoitetaan kaavan III, Ula tai IHb mukaisen yhdisteen kanssa, edullisesti ekvimoläärisissä määrissä, vaikkakin voidaan käyttää jomman kumman reagentin suurempaa kuin ekvimolääristä määrää, jos halutaan. Tämä on kuitenkin yleensä reagenssin tuhlausta ja siksi ekvimolääriset suhteet ovat edulliset. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läs-10 näollessa, edullisemmin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka esim. on: alkoholi, kuten etanoli, isopropanoli tai t-butanoli; eetteri, kuten dioksaani; rasvahappoamidi, kuten dimetyyliformamidi; sulfoksidi, kuten dimetyylisulfoksidi; tai nitriili, kuten asetonitriili; tai veden läsnäollessa; tai kahden tai useamman näiden seos. Vaihtoehtoisesti 15 reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta.

Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja valittu tietty lämpötila ei ole kriittinen esillä olevassa keksinnössä. Pidämme kuitenkin yleensä sopivana suorittaa reaktio suunnilleen huoneen lämpötilassa tai 20 kuumentamalla, edullisesti reaktioseoksen palautuslämpötilassa, ja normaalisti käytetyn liuottimen palautuslämpötilassa tai suunnilleen siinä. Normaalisti on edullista suorittaa reaktio ympäristön paineessa tai sitä suuremmassa paineessa. Sopivimmin reaktio suoritetaan yhden tai useamman edellä olevan liuottimen läsnäollessa ympäristön paineessa ; 25 ja suunnilleen käytetyn liuottimen kiehumapisteessä.

Reaktioaika vaihtelee monesta tekijästä riippuen, joista mainittakoon reaktion lämpötila, eikä se ole kriittinen esillä olevan keksinnön suorittamiseksi.

30 ' : Edellä ehdotetuissa lämpötiloissa n.30 min - 5 tunnin aika on kuitenkin tavallisesti sopiva.

'. Tässä reaktiossa kaavan III, lila tai IHb mukaista yhdistettä käyte- 35 tään edullisesti sen happoadditiosuolan muodossa, joka on esimerkiksi vetykloridi, vetybromidi tai asetaatti ja siinä tapauksessa reaktio 29 9'! 543 edullisesti suoritetaan emäksen läsnäollessa, edullisesti emäksen ekvi-moläärisessä määrässä ja edullisesti alkaalimetallialkoksidin, joka esim. on natriummetoksidi tai natriumetoksidi.

5 Reaktion mentyä loppuun haluttu kaavan I, Ia tai Ib mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisilla menetelmillä, ja jos tarpeellista, se voidaan edelleen puhdistaa sellaisia tavanomaisia puhdistusmenetelmiä käyttäen kuten jälleenkiteyttäminen ja erilaisia kromatografisia menetelmiä, kuten kolonnikromatografia.

10

Edellä kuvatuissa reaktioissa käytetyistä lähtömateriaaleista, kaavan Ha mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan Ar-CHO mukaisen aldehydin ja kaavan CH3COCH2COOR mukaisen asetetikkahapon esterin välisellä dehy-dratisoivalla kondensaatiolla tunnetun menetelmän mukaisesti [esim. G. 15 Jones, "Knoevenagel Condensation", Org. Reactions, Volume 15, 204 (1967)]. Tässä reaktiossa käytetty asetetikkahappoesteri voidaan valmistaa diketeenistä ja kaavan R-OH mukaisesta alkoholista tunnetun menetelmän mukaisesti. [Esim. A.B. Boese, Jr., Industrial and Engineering Chemistry, 32, 16 (1940)].

20

Kaavan lila mukainen yhdiste voidaan helposti valmistaa antamalla kaavan V mukainen syanoetikkahapon esteri; : 25 J Rl R2a »C-CH2-C-0^Xn_/ (V)

Vb .:- 30 (jossa n, R1, R2a ja R2b on määritelty kuten edellä) reagoida ammoniakin : tai ammoniumsuolan kanssa tunnetun menetelmän mukaisesti [S.A. Glickman ja A.C. Cope, J. Amer.Chem. Soc., 67, 1017 (1945); S. M. McElvain ja B. '..1 35 E. Tate, J. Amer. Chem. Soc., 73, 2760 (1951)].

30 9 ϋ 543

Kaavan V mukainen yhdiste voidaan valmistaa tavanomaisella syanoetikka-hapon ja kaavan VI mukaisen alkoholin välisellä esteröinnillä: 5 \/\ r23 (VI) !CH2)n XR2b 10 (jossa n, R1, R2a ja R2b on määritelty kuten edellä), esimerkkinä dehyd-raatioreaktio, joka on hapon katalysoima tai karbodiimidin läsnäolles-15 sa, joka esim. on 1,3-disykloheksyylikarbodiimidi.

Kaavan VI mukainen alkoholi voidaan helposti valmistaa antamalla syklinen kaavan VII mukainen amiini: 20 r1 >'!l*

; itH

(jossa n ja R1 on määritelty kuten edellä) reagoida valinnaisesti subs-tituoidun kaavan VIII mukaisen bentshydryylihalidin kanssa: ; 30 R2a i X-CH (VIII) r25 35 (jossa R2a ja Rzb on määritelty kuten edellä ja X on halogeeniatomi).

1; 3i 90 543

Kaavan VI mukainen alkoholi, jossa n on 1, voidaan valmistaa epikloori-hydriinistä ja bentshydryyliamiinista tunnetun menetelmän mukaisesti [A.G. Anderson, Jr. ja R. Lok., J. Org. Chem., 22, 3953 (1972)].

5 Kaavan VI mukaiset yhdisteet, jossa R1 on C1-C3 alkyyliryhmä typpeä sisältävän heterosyklisen renkaan 3-asemassa (samassa hiiliatomissa kuin hydroksiryhmä), toisin sanoen kaavan Vie mukaiset yhdisteet, voidaan myös valmistaa kuten on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa: 10 . R2a R2a / step AI w ,/χ /

HO —\ Λ—CH —0=< y N—CH

(CH2)n R2b (CH2)n R2b (Ylä) tVIb) 20 HO /R2a step Δ2 \ /

-X /H”CH

·:: 25 R iCH2)n R2b (Yle) ; 30 (jossa n, R1, R2® ja R2b on määritelty kuten edellä).

... Vaihe AI edellä olevassa reaktiokaaviossa, jossa hydroksiryhmä on hape- tettu ketoniseksi oksoryhmäksi, voidaan voidaan suorittaa kuten on ku-.···. 35 vattu julkaisussa A. Morimoto et ai. [Chem. Pharm. Bull., 21, (1), 228 - 231, 1973)] ja D. Horton et ai. [Carbohydr. Res., 2, 56 (1968)].

32 9 G 5 4 3

Reaktiokaavion vaihe 2 käsittää kaavan VIb mukaisen yhdisteen reaktion, joka on valmistettu vaiheessa AI, kaavan R^lgX' mukaisen Grignard-yh-disteen kanssa (jossa R1 on määritelty kuten edellä ja X' on halogeeni-atomi, joka edullisesti on kloori-, jodi- tai bromiatomi), kuten on 5 kuvattu julkaisussa S. S. Chatterjee et ai. [Synthesis, 1973. 153-154].

Kaavan Hb ja Illb mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmillä, jotka vastaavat niitä, joita käytetään kaavan Ha ja lila mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, kuten esim. on kuvattu seuraavassa reaktio-10 kaaviossa: h 33 9 0 S43 οΐ ij2i y\ / HQ—ζ/ A-CH * di keteni (CH2)n VD (YU) a1 a2 3 vaihejn_ CH c_ch-h:oo—Kv1·—c« {j (c«zi„ Vb (IX) CH—Ar R1 H2i ϋ CH, -C-C —CQQ—<^Η—clT +Ar-CHO || |CH2]n \„2b (Hbl

R-QH syanoetikkahappo viIiL£U HCCH2CaDR

(X)

.- . vaihe C2 H2X -C —ch2—CDDR

ammoniakki tai J| ammoniakki suola

(III U J

34 9 n 5 4 3

Edellä olevissa kaavoissa, Ar, n, R, R1, R2® ja R2b on määritelty kuten edellä.

Tämän reaktiokaavion vaiheet B1 ja B2 käsittävät kaavan Ha mukaisen S yhdisteen reagoimisen diketeenin kanssa ja sitten tuloksena saadun kaavan IX mukaisen asetasetaattiyhdisteen reaktion kaavan Ar-CHO mukaisen yhdisteen kanssa, samantapaisella tavalla kuin kuvattiin kaavan Ha mukaisen yhdisteen synteesissä. Reaktiokaavion vaiheet Cl ja C2 muodostuvat kaavan R-OH mukaisen alkoholin reaktiosta syanoetikkahapon kanssa 10 ja sitten tuloksena saadun syanoasetaatin X reaktion ammoniakin tai ammoniumsuolan kanssa samantapaisella tavalla kuin kaavan lila mukaisen yhdisteen synteesissä kuvattiin.

Kaavan Ia ja Ib mukaiset yhdisteet, jotka on syntetisoitu edellä kuvat-15 tujen reaktioiden mukaisesti, voivat muodostaa joko stereoisomeereja, esim. optisia isomeerejä, niiden molekyyleissä olevien lukuisten asy-metristen hiiliatomien läsnäolon takia, esim. dihydropyridiinirenkaan 4-asemassa tai alkoholiosuudessa, joka muodostaa esteriryhmän. Geometrisiä isomeerejä (cis tai trans1) voi myös muodostua joissakin tapauk-20 sissa saman alkoholiosuuden tuloksena. Yksittäiset eristetyt isomeerit voidaan joissakin tapauksissa valmistaa stereospesifisillä synteesitek-niikoilla tai ne voidaan eristää isomeerien seoksista menetelmillä, jotka sinänsä ovat tunnettuja. Tämä keksintö käsittää sekä yksittäiset — erilliset isomeerit ja isomeerien seokset.

25

Biologinen aktiivisuus Tämän keksinnön mukaiset dihydropyridiinijohdannaiset ilmentävät huomattavaa kalsiumia vastustavaa ja kohonneen verenpaineen vastaista 30 vaikutusta kuten seuraavassa on esitetty.

1. Kalsiumin vastainen vaikutus

Eristetty rotan aortta suspendoitiin kalsiumvapaaseen ja paljon kaliu-35 mia sisältävään Krebs-Henseleit liuokseen, joka pidettiin lämpötilassa 37°C. Aortan supistumisvastaus kalsiumkloridia vastaan väkevyysalueella li 35 90 S 43 ΙΟ'5 - 10~ZM mitattiin isometrisen muuntimen avulla. Aortan annostus-vastauskäyrä saatiin ennen ja jälkeen testiyhdisteen lisäystä konsent-raatiossa 5nM. Testiyhdisteen lisäys siirsi annostus-vastaus-käyrää oikealle, siirtymän suuruuden ollessa riippuvainen Ca++ estävän vaiku-5 tuksen voimakkuudesta. Testiyhdisteet osoittivat merkittävää siirtymistä oikealle ja esimerkiksi yhdisteen no 1-11 vaikutus (kts. edell. Taulukko I), esim. Esimerkin 1 mukaisen yhdisteen vaikutus, oli ver-tauskelpoinen nifedipiinin vaikutukseen ja sen vaikutuksen kesto oli erinomainen.

10 2. Vaikutus kohonnutta verenpainetta vastaan

Testieläimet olivat SHR-lajin rottia, jotka itse olivat sairastuneet korkeaan verenpaineeseen ja joista jokaisen ikä oli noin 15 viikkoa.

15 Testiyhdisteiden vaikutus korkeata verenpainetta vastaan määritettiin näissä rotissa seuraavasti.

Jokainen eläin nukutettiin natriumpentobarbitaalilla (sisäisesti, 50 mg/kg) ja polyetyleenikanyyli sijoitettiin vatsan aorttaan Weeksin ja 20 Jonesin menetelmän mukaisesti [J.R.Weeks ja J.A. Jones, Proc. Soc.

: Exptl. Biol. Med., 104, 646 - 648 (I960)]. Kanyylin toinen pää tuli ulos eläimen kehosta niskan kohdalta ja kiinnitettiin niskaan. Noin viikko tämän kirurgisen toimenpiteen jälkeen, kun eläin oli täydellisesti palautunut leikkauksen jälkeisestä stressistä, aorttaan menevän 25 kanyylin vapaa pää kytkettiin verenpainemittariin verenpaineen ja eläimen sydämen lyöntinopeuden mittaamiseksi suoraan tietoisessa, apara-lyyttisessä ja jännittymättömässä tilassa.

Verenpainetta ja sydämen lyöntinopeutta tarkkailtiin, ja kun nämä oli-;··. 30 vat stabiloituneet, mikä tapahtui noin tunnin kuluttua, stabiilit arvot tallennettiin kontrolliarvoina. Tämän yhteydessä testiyhdiste, joka oli suspendoitu 0,3 %:seen (paino/tilavuus) vesipitoiseen karboksimetyy-liselluloosaliuokseen, annosteltiin oraalisesti annoksena, joka on esitetty seuraavassa taulukossa 8. Verenpaine ja sydämen lyöntitiheys .'·. 35 rekisteröitiin sitten joka 15 minuutti 24 tunnin ajan testiyhdisteen annostelun jälkeen.

36 9 0 5 4 3

Koe suoritettiin yhdisteillä 1-11, 1-59, 1-68, 2-8 ja 3-8 (kts. edell. taulukot 1, 2 ja 3) kuten myös nifedipiinillä ja nikardipiinillä, ja tulokset ovat nähtävissä seuraavassa taulukossa 8.

5 TAULUKKO 8

Yhdiste Koe Annos 12 tunti Tmax T0 5 max no no (mg/kg, pinta-ala (tuntia) (tuntia) 10 po) 1-11 1 1 -184 6,0 10,4 1-11 1 3 -334 5,0 12,7 15 1-59 7 1 -203 6,0 12,0 1- 68 11 1 -218 7,0 11,8 2- 8 14 1 -172 6,0 11,2 3- 8 16 1 -141 7,0 11,4 20 nifedipiini - 3 -237 0,3 7,0 nikardipiini - 3 -175 0,5 5,3

Edellä olevassa taulukossa tulokset on raportoitu seuraavalla tavalla: 25

Tmax: se aika tunteina yhdisteen annostelun jälkeen testin aikana, joka kului kunnes suurin verenpainemuutos tunnistettiin; T05max: vaadittu aika tunteina yhdisteen annostelun jälkeen testin aika-30 na verenpaineen palautumiseksi puoleen maksimiarvosta; 1 il tunnin pinta-ala: integroitu arvo pinta-alasta sen käyrän yläpuolella, joka kuvasi verenpainetta ajan funktiona testin aikana annostellun yhdisteen jälkeen 12 tunnin ajan annostelun jälkeen, verenpainetta 35 alentavan vaikutuksen osoittamiseksi.

37 9 G 5 4 3

Vaikka suurin verenpainetta alentava vaikutus, johon keksinnön mukaiset testatut yhdisteet pystyivät, havaittiin olevan verrattava nifedipiinin ja nikardipiinin vaikutukseen, oli selvä ero tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden ja vertailuun käytettyjen tekniikan tason yhdisteiden vä-5 Iillä vaikutuksen alkamisen ja sen keston suhteen. Kuten selvästi voidaan nähdä taulukossa 8 esitetyistä tuloksista, yhdiste 1-11 alensi verenpainetta paljon hitaammin kun nifedipiini tai nikardipiini. Myös yhdisteen 1-11 kohonneen verenpaineen alentavan vaikutuksen kesto oli paljon pitempi kuin nifedipiinin ja nikardipiinin. Sen lisäksi nife-10 dipiini (mutta ei yhdiste 1-11AC) lisäsi sydämen lyöntinopeutta, johon todennäköisimmin oli syynä painereseptorin refleksi verenpaineen äkillisestä alenemisesta johtuen. Samantapaisia hyviä tuloksia saavutettiin keksinnön mukaisilla muilla testaamillamme yhdisteillä.

15 Tämän seurauksena keksinnön mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää sydämen verisuonitautien käsittelyyn, kuten kohonneen verenpaineen, sydänkouris-tuksen, sydäntä supistavan infarktin, sydämen rytmihäiriöiden, verisuonten kalkkeutumisen ja aivoverisuonten häiriöiden, kuten aivojen 20 verettömyyden hoitoon.

Seuraavassa on vertailutestin tulos, joka suoritettiin seuraavasta EP-. : 125,803 mukaisesta yhdisteestä niissä olosuhteissa, jotka on mainittu edellä selityksen sivuilla 35-36. Tämän yhdisteen uskotaan olevan ra-25 kenteellisesti lähin yhdiste verrattuna esillä olevan hakemuksen yhdisteeseen ja huomattakoon, että testatun yhdisteen esterisivuketju on esillä olevan vaatimuksen määrittelyn sisäpuolella. Testitulokset ovat seuraavat: 30 Annos 12 tunnin ala Tmax T05 raax mg/kg/po (tuntia) (tuntia) ;· 3 51 5,0 7,6 ΐ V 35 38 90 543 c,°oc 10 FCh/^nAh,

Kun näitä tuloksia verrataan taulukossa 8 esitettyihin tuloksiin, voi-15 daan nähdä, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomainen vaikutus .

Liitämme oheen myös taulukon, joka esittää esimerkkien mukaisten yhdisteiden vaikutuksen.

20 39 9 Π 5 4 3

Taulukko A

Esimerkkien mukaisten tuotteiden kohonnutta verenpainetta alentava vaikutus

Esim. Yhd. Annos DBP Tmax T4 12 h 24 h no. no. alue alue 3 -47 5,0 16,0 -480 -698 1 1-11 1 -22 6,0 12,9 -213 -252 2 1-8 1 -10 6,0 10,9-84 -100 3 -32 9,0 13,2 -280 -355 3 1-15 1 -10 5,0 8,8 -11 4,0 14,6 -107 -142 4 1-20 1 5 1-33 1 -14 4,0 15,6 -139 -189 6 1-29 1 -15 4,0 11,5 -133 -156 7 1-59 1 -22 6,0 12,0 -203 -226 ... 8 1-54 1 -10 6,0 10,0 -36 -61 9 1-8 1 -17 8,0 14,6 -141 -187 10 1-28 1 -13 8,0 11,6 -73 -73 1 -22 7,0 10,9 -196 -225 11 1-68 1 -23 7,0 11,8 -218 -247 1 1-39 1 -10 6,0 6,7 -35 -45 40 90 54 3

Taulukko A (jatkuu)

Esim. Yhd. Annos DBPT Tnajc Th 12 h 24 h no. no. alue alue 13 1-41 1 -14 2,0 5,5 -75 -77 14 2-8 1 -23 4,0 10,8 -209 -247 -147 -168 15 2-9 1 -18 5,0 10,5 16 3-8 1 -18 4,0 11,1 -142 -156 3 -13 8,0 14,1 -109 -132 17 3-9 18 1-82 1 -13 6,0 10,3 -112 -118 19 4-3 1 -17 6,0 12,1 -146 -172 1 -12 3,0 7,9 -82 -85 20 5-3 1 -11 2,0 8,0 -88 -97 21 6-3 1 -13 6,0 9,9 -98 -102 (Huora.)

Testimenetelmät ja arviointi on esitetty edellä Annos: mg/kg

Yhdisteet voidaan annostella missä vain sopivassa muodossa, riippuen potilaan luonteesta ja kunnosta, sairauden luonteesta ja annostelun halutusta reitistä. Yhdisteet voidaan esimerkiksi annostella suun kautta tablettien, kapselien, rakeiden, jauheiden tai siirappien muodossa. Vaihtoehtoisesti yhdisteet voidaan annostella ei-oraalisesti esimerkiksi ruiskuttamalla ihonalaisesti tai verisuoniin tai ne voidaan annostella peräpuikkoina. Yhdisteet voidaan haluttaessa sekoittaa kantoai-neisiin, täyteaineisiin tai muihin apuaineisiin, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisten valmisteiden formuloinnissa esim. laimenti-miin, sideaineisiin, hajottaviin aineisiin, voiteluaineisiin, makuaineisiin, liuottimiin ja suspendointiaineisiin. Annos voi vaihdella, riippuen oireista, iästä ja potilaan ruumiinpainosta, kuten myös hoi- l· 4i 90 543 dettavan sairauden tai häiriön luonteesta ja ankaruudesta; noin 3-300 mg:n päiväannostus on kuitenkin normaalisti sopiva aikuiselle ihmispo-tilaalle ja se voidaan annostella yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina .

5

Keksintöä kuvataan edelleen seuraaviin esimerkkeihin viitaten. Näissä esimerkeissä käytettyjen useiden lähtöaineiden valmistus on myös kuvattu näiden jälkeen kuivatuissa valmistusesimerkeissä.

10 ESIMERKKI 1 3- (,l-Bentshvdrvvli-3-atsetidinvvli') 5-isopropvvli 2-amino-6-metvvli-4-(3-nitrofenvvli)-1.4-dihvdropvridiini-3.5-dikarboksvlaatti ia sen dihv-drokloridi 15

Vapaan emäksen valmistus 0,27 g (0,005 moolia) natriummetoksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,39 g (0,005 moolia) isopropyyli-2-(3-nitrobentsylideeni) aset-20 asetaattia ja 1,62 g (0,005 moolia) l-bentshydryyli-3-atsetidinyyli amidinoasetaatin etikkahapposuolaa (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 2) ja liuotettuna 80 ml:aan isopropanolia, ja seosta palau-tuskuumennettiin 4 tuntia. Tämän jälkeen seosta jäähdytettiin, liukenematon materiaali suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin haihdutta-: 25 maila alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, ja - jäännös ajettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi, käyttämällä eluenttina tolueeniä ja etyyliasetaattia tilavuussuhteessa 3 : 1 2,17 g 30 (saanti 74%) otsikkoyhdisteen saamiseksi (vapaa emäs) vaaleankeltaisina kiteinä, jonka sulamispiste oli 95-98°C.

“ : Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v ^cm"1: 3450, 3310 (NH) ja 1675 - . (-C02_).

35 42 90543

Massaspektri (CI) m/e: 583 (M+ + 1), 344 (M+ - bentshydryyliatsetidi-nyylioksi) ja 167 [+CH(fenyyli)2].

Ydinmagneettinen resonanssispektri: (CDC13) 6 ppm: 5 1,08, 1,26 (6H, 2 x kaksoispiikki, J-6Hz); 2,35 (3H, yksinkertainen piikki); 2,63, 3,06, 3,50, 3,62 (4H, 4 x kolmoispiikki, J-8Hz); 4,26 (1H, yksinkertainen piikki); 10 4,87-5,04 (3H, moninkertainen piikki); 6,04 (1H, leveä yksinkertainen piikki); 7,1-8,17 (14H, moninkertainen piikki).

Tuloksena saatu vapaa emäs jälleenkiteytettiin bentseenin ja heksaanin 15 seoksesta, jolloin saatiin vaaleakeltaisia kiteitä, joiden sulamispiste oli 120-124°C.

Vapaa emäs jälleenkiteytettiin myös 1,2-dimetoksietaanin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin vaaleankeltaisia kiteitä, jotka sulivat läm-20 pötilassa 162,5 - 164,5°C. Kiteet sisälsivät ekvimolaarisen määrän 1,2-dimetoksietaania (määritetty NMR-spektrillä). Nämä kiteet kuivattiin lämpötilassa 100°C vähennetyssä paineessa, jolloin saatiin haluttu yhdiste keltaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 158 - 160°C.

25 Molemmat edellä kuvatut kidelajit, jotka sulivat lämpötilassa 120 -124°C ja 158 - 160°C tunnistettiin vapaalla emäksellä NMR-spektrosko- ·_ pialla.

Alkuaineanalyysi: 30

Laskettu kaavasta C33H3*N*06: C, 68,03%; H, 5,88%; N, 9,62% |t 35 « 9 O 5 4 3 Löydetty: C, 68,36%; H, 5,94%; N, 920%. (vapaa emäs) C, 68,49%; H, 5,71%; N, 9,62%. (uudelleenkiteytyksen jälkeen bentseenin ja heksaanin seoksesta) 5 C, 67,94%; H, 5,91%; N, 9,63 (uudelleenkiteytyksen jälkeen 1,2-dime-toksietaanin ja heksaanin seoksesta ja kuivaamalla lämpötilassa noin 100°C vähennetyssä paineessa).

Dihvdrokloridin valmistus 10

Kloorivetyä kuplitettiin 0,87 g:aan vapaan emäksen liuokseen 20 ml:ssa kloroformia 5 min ajan. Tämän jälkeen liuotin poistettiin haihduttamalla vähennetyssä paineessa, jolloin saatiin 0,95 g otsikkoyhdistettä dihydrokloridia vaaleankeltaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 118- 15 120°C.

Infrapuna-absorptiospektri: (KBr) v max cm'1: 3400, 3280 (NH) ja 1685 (-C02-).

20 Massaspektri: m/e: 583 (M+ + 1), 539 [M+ - CH(CH3)2] ja 167 [+CH(fenyy- li)2]·

Alkuaineanalyysi: Laskettu kaavasta C33H36NA06C12 : C, 60,46%; H, 5,53%; N, 8,55% 25 Löydetty: C, 60,59%; H, 5,81%; N, 8,44%

Esimerkit 2-18 .. . Seuraamalla samantapaista menetelmää kuin on kuvattu esimerkissä 1 saa- ' 30 tiin seuraavat yhdisteet:

Esimerkki 2: 3-(1-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-metyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3- 35 nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, sulamispiste 88-92°C.

44 9 0 5 4 3

Esimerkki 3 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-heksyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti dihydrokloridi, 5 sulamispiste 106-108°C.

Esimerkki 4 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-(2-metoksietyyli) 2-amino-6-me-10 tyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, sulamispiste 83 - 85°C.

Esimerkki 5 15 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-kinnamyyli 2-amino-6-metyyli-4- (3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksylaattihydraatti, sulamispiste 114-117°C.

Esimerkki 6 20 3- (l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-sykloheksyyli 2-amino-6-metyyli- 4- (3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti dihydrokloridi, sulamispiste 113-114,5°C.

25 Esimerkki 7 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-4-(2,3-diklo-rofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, sulamispiste 100-102°C.

30

Es imerkki 8 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-4-(2-klorofe- nyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, sulamispis- 35 te 85-88°C.

Esimerkki 9 45 90 543 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-etyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti hemihydraatti, 5 sulamispiste 134-136°C.

Esimerkki 10 3-(1-Bentshydryyli- 3 -atse t idinyyli) 5-syklopropyy1 ime tyyli 2-amino - 6 -10 metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, sulamispiste 156-160°C.

Esimerkki 11 15 3-[1-(4,4'-Difluoribentshydryyli)-3-atsetidinyyli] 5-isopropyyli 2- amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, sulamispiste 118-120°C.

Esimerkki 12 20 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti : hydraatti, sulamispiste 96-98°C.

25 Esimerkki 13 3-(l-Bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-4-(3-syanofe-nyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattihydraatti, . sulamispiste 95-97°C.

30

Esimerkki 14 3-(l-Bentshydryyli-3-pyrrolidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-metyyli-4- (3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti dihydroklo- 35 ridi, sulamispiste 166-169°C.

46 9 0 5 4 3

Esimerkki 15 3-(1-Bentshydryyli-3-pyrrolidinyyli) 5-heksyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattidihydrokloridi-5 hydraatti, sulamispiste 104-108°C.

Esimerkki 16 3-(l-Bentshydryyli-3-piperidyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-10 nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattidihydrokloridi hydraatti, sulamispiste 174-177°C.

Esimerkki 17 15 3-(1-Bentshydryyli-3-piperidyyli) 5-heksyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3- nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti dihydrokloridi hydraatti, sulamispiste 151-155°C.

Esimerkki 18 20 3-(1-Benzhydryyli-3-metyyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, sulamispiste 116-118°C.

25 Esimerkki 19 3-Isopropvvli 5-(l-bentshvdrvvli-3-atsetidinvvli) 2-amino-6-metwli-4-(3-nitrofenyyli') -1.4-dihvdropvridiini-3.5-dikarboksvlaatti 30 1,6 g (0,0035 moolia) l-bentshydryyli-3-atsetidinyyli 2-(3-nitrobentsy- lideeni)asetasetaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimer-kissä 15) ja 0,63 g (0,0035 moolia) isopropyyliamidinoasetaattivetyklo-ridia liuotettiin 40 ml:aan isopropanolia. 0,19 g (0,0035 moolia) nat-riummetoksidia lisättiin sitten seokseen, ja seosta kuumennettiin pa-35 lautukssa 4 tuntia. Tämän jälkeen seos jäähdytettiin ja liukenematon materiaali suodatettiin pois. Liuotin tislattiin sitten pois alennetus- 47 9 Π 5 4 3 sa paineessa, ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Tuloksena saatu liuos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois vähennetyssä paineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelikolonnikromatografiällä, käyttäen tolueenia ja etyy-5 liasetaattia eluenttina tilavuussuhteessa 4:1, jolloin saatiin 1,15 g (saanti 56%) otsikkoyhdistettä vaalenkeltaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 104-107°C.

Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v ^cnf1: 10 3440, 3320 (-NH), 1675 (-C0Z-).

Massaspektri (Cl, m/e): 583 (M+ + 1), 167 [+CH(fenyyli)2].

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13) S ppm: 15 1,04, 1,30 (6H, 2 x kaksoispiikki, J = 6Hz); 2,32 (3H, yksinkertainen piikki); 2,65, 3,00, 3,55 (4H, moninkertainen piikki); 4,25 (1H, yksinkertainen piikki); 4,85-5,05 (3H, moninkertainen piikki); 20 6,05 (1H, leveä yksinkertainen piikki); 6,11 (2H, leveä yksinkertainen piikki); 7,1-8,15 (14H, moninkertainen piikki).

Alkuaineanalyysi: laskettu kaavasta 25 C, 68,03%; H, 5,88%; N, 9,62% löydetty C, 68,12%; H, 5,99%; N, 9,40%

Esimerkit 20 + 21 30 Seuraavassa kuvatut yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 19.

35

Esimerkki 20 48 9Ω 543

3-isopropyyli 5-(l-bentshydryyli-3-pyrrolidinyyli) 2-amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, sulamis-5 piste 107-110°C

Esimerkki 21 3-isopropyyli 5-(l-bentshydryyli-3-piperidyyli) 2-amino-6-metyyli-4-(3-10 nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, sulamispiste 112-116°C.

Valmistusesimerkki 1 15 1-bentshvdrvvli- 3 -asetidinvvlisvanoasetaatti 4,25 g (0,05 moolia) syanoetikkahappoa ja 11,95 g (0,05 moolia) 1-bentshydryyli-3-hydroksiatsetidiiniä liuotettiin 400 ml:aan tetrahydro-furaania. 12,38 g (0,06 moolia) 1,3-disykloheksyylikarbodiimidiä lisät-20 tiin sitten liuokseen, samanaikaisesti sekoittaen, jonka jälkeen seosta sekoitettiin lämpötilassa 55°C 11 tunnin ajan. Tämän jälkeen seosta jäähdytettiin, saostuneet kiteet poistettiin ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja tuloksena saatu liuos pestiin vedellä ja kuivattiin käyttämällä 25 vedetöntä natriumsulfaattia.

Liuos väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa, ja jäännös ajettiin kolonnikromatografiällä silikageelin läpi, käyttämällä . . tolueenia ja etyyliasetaattia eluenttina tilavuussuhteessa 19:1, jol- 30 loin saatiin 14,25 g (93%) otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.

Infrapuna-absorptiospektri (kapillaari) u ^cm'1: 2250 (CN) ja 1745 (-C02-).

35 Massaspektri m/e: 306 (M+) ja 167 [+CH(fenyyli)2] .

li 49 9 O 5 4 3

Ydinmagneettinen resonanssispektri: (CDC13) 6 ppm: 3,1 (2H, moninkertainen piikki; 3,46 (2H, yksinkertainen piikki); 3,6 (2H, moninkertainen piikki); 5 4,37 (1H, yksinkertainen piikki); 5,16 (1H, nelospiikki, J-6 Hz); 7,1-7,5 (10H, moninkertainen piikki).

Valmistusesimerkki 2 10 1-bentshvdrvvli-3-atsetidinvvliamidinoasetaatin etikkahapposuola

Liuos joka sisälsi 7,0 g (0,0229 moolia) 1-bentshydryyli-3-asetidinyy-lisyanoasetaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 1) 15 ja 1,26 g (0,0275 moolia) etanolia liuotettiin 300 ml:aan kloroformia ja liuos jäähdytettiin suolan ja jään seoksella. Vetykloridikaasukuplia lisättiin liuokseen 30 minuutin ajan, samalla jäähdyttäen, ja seoksen annettiin seistä yön yli, myös samalla jäähdyttäen. Tämän jälkeen seoksen lämpötila annettiin nousta huoneenlämpötilaan, ja sitten seos va-20 pautettiin liuottimesta haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan kloroformia ja ammoniakkikaasukuplia lisättiin liuokseen 1 tunnin ajan, jäähdyttäen samalla jäällä. Saostunut suola poistettiin suodattamalla, ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan asetnitriiliä ja 1,76 g (0,0229 25 moolia) ammoniumasetaattia lisättiin sitten liuokseen. Seosta sekoitettiin lämpötilassa 55°C 1 tunnin ajan. Tämän jälkeen reagoimaton am-moniumasetaatti poistettiin vielä kuumasta reaktioseoksesta suodattamalla, ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin lisäämällä dietyylieetteriä, ja tuloksena saadut kiteet 30 kerättiin suodattamalla ja kuivaamalla sitten alennetussa paineessa, jolloin saatiin 7,6 g (saanto 87% syanoasetaatista laskettuna) otsikko-yhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 100-103°C.

Massaspektri m/e: 324 (M+ + 1) ja 167 [+CH(fenyyli)2].

35

Valmistusesimerkki 3 50 9 Γ; S 4 3 1-(4.4*-difluoribentshvdrvvlD-3-hvdroksiatsetidiini 5 9,25 g (0,1 moolia) epikloorihydriiniä ja 21,9 g (0,1 moolia) 4,4'- difluoribentshydryyliamiinia liuotettiin 100 ml:aan metanolia. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä, jolloin se suojattiin valolta 3 päivän ajan. Tämän jälkeen seos lämmitettiin palautuksessa sekoittaen 3 päivän ajan. Metanoli tislattiin sitten pois alennetussa paineessa, ja jäännös 10 liuotettiin etyyliasetaattiin. Liuos pestiin, ensin 100 ml:11a 10 pai-no-%:lla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten 2 kertaa 100 ml:11a vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin käyttämällä vedetöntä nat-riumsulfaattia, ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelikolonnikromatografiällä, käyttämällä tolu-15 eenin ja etyyliasetaatin seosta eluenttina tilavuussuhteessa 3:2, jolloin saatiin 6 g (saanti 22%) otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.

Infrapuna-absorptiospektri (kapillaarinen) u ^cra'1: 3360 (-0H).

20

Massaspektri (m/e): 275 (M+) , 203 [+CH(p-fluorifenyyli)2].

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC 3) S ppm: 2,35 (1H, yksinkertainen piikki); 25 2,86 (2H, moninkertainen piikki); 3,46 (2H, moninkertainen piikki); 4,30 (1H, yksinkertainen piikki); 4,40 (1H, viitospiikki, J - 5 Hz); 6,88-7,35 (8H, moninkertainen piikki).

30

Valmistusesimerkki 4 l-bentshvdrvvli-3-hvdroksi-3-metvvliatsetidiini 35 7,17 g (0,03 moolia) l-bentshydryyli-3-hydroksi-atsetidiiniä liuotet tiin seokseen, joka sisälsi 35 ml dimetyylisulfoksidia ja 20 ml mety- li 5i 90 5 4 3 leenikloridia. 1 ml pyridiiniä, 0,5 ml fosforihappoa ja sitten 12,5 g (0,06 moolia) 1,3-disykloheksyylikarbodiimidiä lisättiin vuorollaan tuloksena saatuun liuokseen. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 2 tunnin ajan, jonka jälkeen siihen lisättiin vettä. Reaktioseos uutettiin sit-5 ten 2 kertaa 200 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Konsentraatti ajettiin silikageelikolonnikromatogra-fialla, ja 4,84 g (67%) l-bentshydryyli-3-oksoatsetidiiniä saatiin fraktioista, jotka eluoitiin tolueenin ja etyyliasetaatin seoksella 10 tilavuussuhteessa 9:1.

Massaspektri (Cl, τα/e): 238 (M+ + 1), 167 [+CH(fenyyli)2] .

7,26 g (0,03 moolia) l-bentshydryyli-3-oksoatsetidiiniä, joka saatiin 15 kuten on kuvattu edellä, liuotettiin 50 ml:aan dietyylieetteriä. 60 ml metyylimagnesiumbromidin IM tetrahydrofuraaniliuosta lisättiin tähän liuokseen, samalla jäällä jäähdyttäen. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 1 tunnin ajan, jonka jälkeen siihen lisättiin 200 ml vettä. Seos uutettiin sitten 100 ml :11a dietyylieetteriä. Orgaaninen uute kuivat-20 tiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja luotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Konsentraatti ajettiin silikageelikolonnikromatogra-fialla, ja 5,92 g (76%) otsikkoyhdistettä saatiin fraktioista, jotka eluoitiin tolueenin ja etyyliasetaatin seoksella tilavuussuhteessa 3:1.

.25 Massaspektri (Cl, m/e): 254 (M+ + 1), 167 [+CH(fenyyli)2].

. Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC 3) δ ppm: 1,5 (3H, yksinkertainen piikki); 2,15 (1H, leveä); 30 2,97 (2H, kaksoispiikki, J - 8 Hz); 3,2 (2H, kaksoispiikki, J - 8 Hz); 4,35 (1H, yksinkertainen piikki); 7,15-7,45 (10H, moninkertainen piikki).

i V 35 52 9 Π 5 43

Valmistus 5 l-bentshvdrwli-3-hvdroksipiperidiini 5 5,05 g (0,05 moolia) 3-hydroksipiperidiiniä ja 13,82 g (0,1 moolia) kaliumkarbonaattia suspendoitiin 100 ml:aan dimetyyliformamidia. 12,36 g (0,05 moolia) bentshydryylibromidia lisättiin sitten seokseen, samalla sekoittaen, ja seosta sekoitettiin 10 tunnin ajan huoneenlämmössä. Tämän jälkeen seos kaadettiin 700 ml:aan vettä ja uutettiin etyyli-10 asetaatilla. Uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natrium-sulfaatin avulla. Liuotin tislattiin sitten pois alennetussa paineessa. Jäännös ajettiin silikageelikolonnikromatografialla ja 10,53 g (saanti 78%) otsikkoyhdistettä saatiin värittömänä aineena fraktioista, jotka eluoitiin tolueenin ja etyyliasetaatin seoksella tilavuussuhteessa 9:1. 15

Infrapuna-absorptiospektri (kapillaarinen) v ^cm'1: 3340 (-0H).

Massaspektri (m/e): 267 (M+), 167 [+CH(fenyyli)2] .

20

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC 3) δ ppm: ·" 1,4-2,5 (9H, moninkertainen piikki); 3,8 (1H, yksinkertainen piikki); 4,3 (1H, yksinkertainen piikki); 25 7,13-7,4 (10H, moninkertainen piikki).

Valmistus 6 1-bentshvdrvvli-3-hvdroksipvrrolIdiini 30

Seuraten menetelmää, joka oli samantapainen kuin valmistuksessa 5 esitetty, paitsi että 4,35 g (0,05 moolia) 3-hydroksipyrrolidiinia käytettiin 3-hydroksipiperidiinin sijasta, saatiin 10,25 g (saanti 81%) otsikkoyhdistettä .

Infrapuna-absorptiospektri (kapillaarinen) u ^cm'1: 3360 (-0H).

Il V 35 53 90 543

Massaspektri (m/e): 253 (M+), 167 [+CH(fenyyli)2].

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC 3) 6 ppm: 1,64-2,82 (7H, moninkertainen piikki); 5 4,20 (1H, yksinkertainen piikki); 4,29 (1H, moninkertainen piikki); 7,10-7,47 (10H, moninkertainen piikki).

Valmistukset 7-10 10

Alla kuvatut yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin on kuvattu valmistuksessa 1.

Valmistus 7 15 1-(4,4'-difluoribentshydryyli)-3-atsetidinyylisyanoasetaatti

Massaspektri (EI, m/e): 342 (M+) , 203 [+CH(p-fluorifenyyli)2] .

20

Valmistus 8 1-bentshydryyli-3-metyyli-3-atsetidinyylisyanoasetaatti 25 Massaspektri (CI, m/e): 321 (M+ +1), 167 [+CH(fenyyli)2].

Valmistus 9 30 l-bentshydryyli-3-pyrrolidinyylisyanoasetaatti

Massaspektri (EI, m/e): 320 (M+) , 167 [+CH(fenyyli)2].

35

Valmistus 10 54 9HM3 l-bentshydryyli-3-piperidyylisyanoasetaatti 5 Massaspektri (EI, τα/e): 334 (M+), 167 [+CH(fenyyli)2] .

Valmistusesimerkit 11-14 10 Alla kuvatut yhdisteet saatiin samalla tavalla kuten on kuvattu valmis-tusesimerkissä 2.

Valmistus 11 15 1-(4,4'-difluoribentshydryyli)-3-atsetidinyyliamidinoasetaatti

Massaspektri (CI, τα/e)·. 360 (M+ + 1), 203 [+CH(p-fluorifenyyli)2] .

20 Valmistus 12 1-bentshydryyli- 3-metyyli - 3 -atsetidinyyliamidinoasetaatti

Massaspektri (CI, τα/e): 338 (M+ + 1), 167 25 [+CH(fenyyli)2] .

. - Valmistus 13 1-bentshydryyli-3-pyrrolidinyyliamidinoasetaatti 30

Massaspektri (CI, τα/e) : 338 (M+ + 1), 167 [+CH(fenyyli)2] .

V 35 55 9 Γ: 5 43

Valmistus 14 l-bentshydryyli-3-piperidyyliamidinoasetaatti 5 Massaspektri (CI, m/e): 353 (M+ + 2), 167 [+CH(fenyyli)2]. Valmistusesimerkki 15 l-bentshvdrvvli-3-atsetidinvvli 2-(3-nitrobentsvlideeni)-asetasetaatti 10 11,95 g (0,05 moolia) l-bentshydryyli-3-hydroksiatsetidiiniä ja 0,5 ml trietyyliaminia liuotettiin 50 ml:aan kloroformia. 6,3 g (0,075 moolia) diketeeniä lisättiin sitten pisara kerrallaan liuokseen, jonka jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 10 tunnin ajan huoneenlämmössä ja sitten 15 siihen lisättiin vettä, Reaktioseosta sekoitettiin sitten 30 minuutin ajan. Tämän jälkeen kloroformikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin tislattiin sitten pois alennetussa paineessa. Konsentraatti ajettiin silikageelikolonnikromatografialla ja 15,07 g (93%) l-bentshydryyli-3-atsetidinyyliasetasetaattia saatiin 20 vaaleankeltaisena öljynä fraktioista, jotka eluoitiin tolueenin ja etyyliasetaatin seoksella tilavuussuhteessa 9:1.

Infrapuna-absorptiospektri (kapillaarinen) v ^cm’1: 1750 (-C02-), 1725 (>C-0).

25 6,46 g (0,02 moolia) l-bentshydryyli-3-atsetidinyyliasetasetaattia saatiin kuten on kuvattu edellä. 3,02 g (0,02 moolia) m-nitrobentsalde-hydiä ja 0,29 g (0,002 moolia) piperidiiniasetaattia liuotettiin 10 ml:aan tolueenin ja metanolin seokseen tilavuussuhteessa 10:1. Reak-30 tioseoksen annettiin sitten seistä 24 tunnin ajan huoneenlämmössä.

Tämän jälkeen etyyliasetaattia lisättiin seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Konsentraatti ajettiin silikageelikolonnikromatografiällä ja 3,20 g (saanti 35%) 35 otsikkoyhdistettä saatiin vaaleankeltaisena öljynä fraktioista, jotka 56 9 0 543 eluoitiin tolueenin ja etyyliasetaatin seoksessa tilavuussuhteessa 19:1.

Massaspektri (CI, m/e): 457 (M+ + 1), 167 [+CH(fenyyli)2] .

5

Infrapuna-absorptiospektri (kapillaarinen) v maxcm‘l: 1640 (-C02-).

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC 3) 6 ppm: 10 2,45 (3H, yksinkertainen piikki); 3,05 (2H, moninkertainen piikki); 3,65 (2H, moninkertainen piikki); 4,35 (1H, yksinkertainen piikki); 5,25 (1H, viitospiikki, J - 6 Hz); 15 7,1-8,4 (15H, moninkertainen piikki).

Valmistusesimerkit 16 + 17

Alla kuvatut yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin on kuvattu valmis-20 tusesimerkissä 15.

Valmistus 16 l-bentshydryyli-3-pyrrolidinyyli 2-(3-nitrobentsylideeni)-asetasetaatti 25

Massaspektri (CI, m/e): 471 (M+ + 1), 167 [+CH(fenyyli)2] .

Valmistus 17 30 l-bentshydryyli-3-piperidyyli 2-(3-nitrobentsylideeni)-asetasetaatti

Massaspektri (CI, m/e): 485 (M+ + 1), 167 [+CH(fenyyli)2].

i! 35

Claims

57 9 Π 5 4 3 Patentt ivaat imukse t

1. Menetelmä kaavan 1 mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten dihydro-pyridiinin johdannaisten valmistamiseksi: 5 - JL A , Rl ICH2ln „2b H 15 (jossa: Ar on fenyyliryhmä, jossa on ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmästä nitro-, Cj-C* haloalkyyli-, syanoryhmät ja halogeeniato-20 mit; R on C1-C16 alkyyliryhmä, sykloheksyyliryhmä, C1-C4 alkyyliryhmä, jossa on syklopropyylisubstituentti, kinnamyyliryhmä tai C1-CA alkyyliryhmä, jossa on C^-C* alkoksi-substituentti; 25 R1 on vetyatomi tai C1-C3 alkyyliryhmä; RZa ja R2b ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa subs-tituoimatonta fenyyliryhmää tai halogeenilla substituoitua fenyyliryh- 30 mää; toinen ryhmistä R3 ja R* on metyyliryhmä ja toinen on aminoryhmä; ja n on kokonaisluku 1-3); 35 58 9 ί1 5 43 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunne tt u siitä, että menetelmässä: kaavan II mukaisen a-bentsylideeniasetetikkahappoesterin: 5 Ar f CH3-C-C-COOR5

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 10 että kaavan Ha mukaisen yhdisteen: Ar nooc. jh c ^ 15 | Hjl/ \ 20 (jossa Ar ja R on määritelty kuten vaatimuksessa 1) annetaan reagoida kaavan lila mukaisen yhdisteen kanssa: 0 {! R1 s2a 25 /\ v\ / HjC 0—/H-CH I (CH2)n XR2b

30 HN^ NH2 (Ula) (jossa Rlf R2a, RZb ja n on määritelty kuten vaatimuksessa 1), kaavan Ia 35 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: 60 ?:;543 _ Ar 0 ?, 11 /\ Λ Roocv^r-Ko /\s_/ (u) I 1 Hv (ch2)„ \2b H 15 (jossa Ar, R, R1, RZa, R2b ja n on määritelty kuten vaatimuksessa 1).

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan Ilb mukainen yhdiste: HC ! /u ! N» 25 o ch3 (Ilb) (jossa Ar, R1, R2a, R2b ja n on määritelty kuten vaatimuksessa 1) anne-30 taan reagoida kaavan IHb mukaisen yhdisteen kanssa: RQQC xch2 : 35 /C^ h2n hh (III h) li 6i 90 543 (jossa R on määritelty kuten vaatimuksessa 1), kaavan Ib mukaisen yhdisteen saamiseksi:

4. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmä, tunne ttu siitä, että reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: 3-(l-bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-etyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-20 nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi.

5. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: ·:· 25 •3-(l-bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi.

5 Ar 0 I * /\ / ROOC^ /\ / II 0—V /N—(Ib) I II (jrlCHjIf, \ 2b I 4 H (jossa Ar, R, R1, R2e, R2b ja n on määritelty kuten vaatimuksessa 1). 15

6. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: 1 2 (l-bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-sykloheksyyli 2-amino-6-metyyli- 2 (3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen 35 farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi. 62 9· S43

7. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmä, tunne ttu siitä, että reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: 3-(l-bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-4-(2,3-di-5 kloorifenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi.

8. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmä, tunne ttu siitä, että reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: 10 3-[1-(4,4'-difluoribentshydryyli)-3-atsetidinyyli] 5-isopropyyli-2-amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi . 15

9. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: 3-(1-bentshydryyli-3-metyyli-3-atsetidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-20 metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi.

10. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 25 että reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: 3-(l-bentshydryyli-3-pyrrolidinyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi. 30

10 S annetaan reagoida kaavan III mukaisen amidinoetikkahapon esterin kan sa: 15 H2N-C-CH2-COOR6 (III) II NH 20 [edellä olevissa kaavoissa: Ar on kuten on määritelty edellä; ja 25 toinen ryhmistä R5 ja R6 on kaavan IV mukainen ryhmä: . „2a 30 / ~\ /*~ \ (IV| «*2*n NR2b 35 1: 59 9 Γ 54 3 (jossa n, R1, R2a ja Rzb on määritelty kuten edellä) ja toinen ryhmistä R5 ja R6 on jokin niistä ryhmistä, jotka edellä on määritelty ryhmää R varten], 5 ja valinnaisesti muodostetaan tuloksena saadun yhdisteen suola ja/tai suoritetaan suolanpoisto kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan saamiseksi.

11. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: 3-(l-bentshydryyli-3-pyrrolidinyyli) 5-heksyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-35 nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi. 63 9?: 5 43

12. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: 3-(l-bentshydryyli-3-piperidyyli) 5-isopropyyli 2-amino-6-metyyli-4-(3-5 nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen far maseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi.

13. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan: 10 3-isopropyyli 5-(l-bentshydryyli-3-atsetidinyyli) 2-amino-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi. 64 9-5 43