FI89911B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva hydroxi- och alkoxipyrimidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva hydroxi- och alkoxipyrimidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI89911B FI89911B FI863029A FI863029A FI89911B FI 89911 B FI89911 B FI 89911B FI 863029 A FI863029 A FI 863029A FI 863029 A FI863029 A FI 863029A FI 89911 B FI89911 B FI 89911B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- formula
- phenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- IZSBNGJIYZQYSZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4,6-dimethyl-n-(2-phenylhexyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCC)CNC1=NC(C)=C(OC)C(C)=N1 IZSBNGJIYZQYSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100241859 Mus musculus Oacyl gene Proteins 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LTXJLQINBYSQFU-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ol Chemical compound OC1=CN=CN=C1 LTXJLQINBYSQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- -1 histamine compound Chemical class 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- RWTPIXRQMQLPPK-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4-methyl-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl) acetate Chemical compound CC(C)C1=NC(N)=NC(C)=C1OC(C)=O RWTPIXRQMQLPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJJFZDXPMYBREP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)propylamino]-4,6-dimethylpyrimidin-5-ol Chemical compound CC1=C(O)C(C)=NC(NCCCC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 GJJFZDXPMYBREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- OMOQERIFKHRFNQ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-(nonylamino)pyrimidin-5-ol Chemical compound CCCCCCCCCNC1=NC(C)=C(O)C(C)=N1 OMOQERIFKHRFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNGATYNRRIJQGC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-[3-(4-methylphenyl)propylamino]pyrimidin-5-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CCCNC1=NC(C)=C(O)C(C)=N1 DNGATYNRRIJQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAXKEQOITIZFET-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-5-methoxy-n,n-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CN=C(N(C)C)N=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LAXKEQOITIZFET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJWMWURHRTYFIM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4,6-dimethyl-n-(2-phenylpentyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCC)CNC1=NC(C)=C(OC)C(C)=N1 ZJWMWURHRTYFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFVYTPCMOHQZBK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n,n,4-trimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CN=C(N(C)C)N=C1C YFVYTPCMOHQZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- SNDYYTWUGKUVFW-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-2-nonyl-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl) acetate Chemical compound CCCCCCCCCC1=NC(C)=C(OC(C)=O)C(C(C)C)=N1 SNDYYTWUGKUVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYAEHMAXJCJOM-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2,4-dioxohexan-3-yl) acetate Chemical compound CC(C)C(=O)C(C(C)=O)OC(C)=O XEYAEHMAXJCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWRUFJHICAREBX-UHFFFAOYSA-N 1-pentylpyrrolidine Chemical compound CCCCCN1CCCC1 NWRUFJHICAREBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- BLJBTGUNWYECJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hexylphenyl)-4-methylpyrimidin-5-ol Chemical compound CCCCCCC1=CC=CC=C1C1=NC=C(O)C(C)=N1 BLJBTGUNWYECJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHVDDSMBBBANIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-4,6-diphenylpyrimidin-5-ol Chemical compound OC=1C(C=2C=CC=CC=2)=NC(N(C)C)=NC=1C1=CC=CC=C1 XHVDDSMBBBANIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZJXGLCLPGSJC-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-5-ol Chemical compound CN(C)C1=NC=C(O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 GMZJXGLCLPGSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKQHXLGMUZOKL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-4-methyl-6-phenylpyrimidin-5-ol Chemical compound CN(C)C1=NC(C)=C(O)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 QYKQHXLGMUZOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKDDDFPCRUBHN-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-4-methyl-6-propan-2-ylpyrimidin-5-ol Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)C)=NC(C)=C1O WJKDDDFPCRUBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKGYDORUFXXCEB-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-4-methylpyrimidin-5-ol Chemical compound CN(C)C1=NC=C(O)C(C)=N1 SKGYDORUFXXCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUYWWOLHPHKGNC-UHFFFAOYSA-N 2-(hexylamino)-4-phenylpyrimidin-5-ol Chemical compound CCCCCCNC1=NC=C(O)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 BUYWWOLHPHKGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNCUOOXEABRIU-UHFFFAOYSA-N 2-(nonylamino)-4-phenylpyrimidin-5-ol Chemical compound CCCCCCCCCNC1=NC=C(O)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 NVNCUOOXEABRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBGRSKXBCVWAOV-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylamino)pyrimidin-5-ol Chemical compound CC(C)NC1=NC=C(O)C=N1 UBGRSKXBCVWAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCIHPVOAXJAJLZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylpyrimidin-5-ol Chemical class CC1=NC(N)=NC=C1O VCIHPVOAXJAJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MOXQAYFPPOYBJF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[(4-methylpyrimidin-2-yl)amino]-4-phenylpentan-1-ol Chemical compound CC(CC(CNC1=NC(=CC=N1)C)C1=CC=CC=C1)CO MOXQAYFPPOYBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VZIRCHXYMBFNFD-IWQZZHSRSA-N 3-(2-furanyl)-2-propenal Chemical group O=C\C=C/C1=CC=CO1 VZIRCHXYMBFNFD-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- RVLNDSYSQLMPRC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 RVLNDSYSQLMPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- STTRDEPUOJMYIB-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyrimidin-5-ol Chemical compound CC1=NC=NC(C)=C1O STTRDEPUOJMYIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMSRPMHFBBBFPL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-5-ethoxy-n,n-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound CCOC1=CN=C(N(C)C)N=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LMSRPMHFBBBFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NGKQGULVSLOSKN-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-(2-phenylhexylamino)pyrimidin-5-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCC)CNC(N=1)=NC=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 NGKQGULVSLOSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNABOBXXMVKNBL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4,6-dimethyl-n-(2-phenylpentyl)pyrimidin-2-amine;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(CCC)CNC1=NC(C)=C(OC)C(C)=N1 GNABOBXXMVKNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZNKPJHTODGFRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4-methyl-n-(2-phenylhexyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCC)CNC1=NC=C(OC)C(C)=N1 ZZNKPJHTODGFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHDFZLKYJIJUHL-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-4-propan-2-yl-7-(pyrimidin-2-ylamino)heptan-3-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C(O)CC)C(C)C)CNC1=NC=CC=N1 ZHDFZLKYJIJUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWYNUNUXEKHTJX-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC=1C(=NC(=NC1C)NCC(C)C1=CC=C(C=C1)Cl)C(C)C Chemical compound C(C)(=O)OC=1C(=NC(=NC1C)NCC(C)C1=CC=C(C=C1)Cl)C(C)C BWYNUNUXEKHTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMGDRPLWSLQTDE-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)CC(CCCC(=O)Cl)C2=CC=CC=C2 Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CC(CCCC(=O)Cl)C2=CC=CC=C2 AMGDRPLWSLQTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBNWDXJHRTUPC-UHFFFAOYSA-N CC(CC(CNC1=NC=CC=N1)C2=CC=CC=C2)C(C)O Chemical compound CC(CC(CNC1=NC=CC=N1)C2=CC=CC=C2)C(C)O JFBNWDXJHRTUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101150056637 Hrh2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QFGCBVXYYAIVIC-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethylamino)-4-methyl-6-phenylpyrimidin-5-yl] acetate Chemical compound CN(C)C1=NC(C)=C(OC(C)=O)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 QFGCBVXYYAIVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPMMHJQNVYDJHM-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethylamino)-4-methyl-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl] acetate Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)C)=NC(C)=C1OC(C)=O IPMMHJQNVYDJHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ACPFLXJEPKOPGF-UHFFFAOYSA-N diaminomethylidene(dimethyl)azanium;hydrogen sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[NH+](C)C([NH3+])=N ACPFLXJEPKOPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- DXTIKTAIYCJTII-UHFFFAOYSA-N guanidine acetate Chemical compound CC([O-])=O.NC([NH3+])=N DXTIKTAIYCJTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Natural products NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- OITYDPZKHHYVRP-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethyl-5-phenylmethoxypyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N(C)C)=NC=C1OCC1=CC=CC=C1 OITYDPZKHHYVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEIBYYZVUMSDEG-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-chlorophenyl)propyl]-5-methoxy-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound N1=C(C)C(OC)=C(C)N=C1NCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 BEIBYYZVUMSDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi- ja alkok- sipyrimidiinien valmistamiseksi 1 89911 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä hydroksi- ja 5 alkoksisubstituoitujen pyrimidiinien, erityisesti 2-amino-ja 2-(substituoitu amino)-4-substituoitu-5-(hydroksi- tai alkoksi)pyrimidiinien valmistamiseksi, jotka ovat valinnaisesti 6-substituoituja.
Bray et ai, Biochem. J. 48 (1951) 400, kuvaa 10 2-amino-4,6-dimetyyli-5-hydroksipyrimidiiniä ja sen val mistusta, osoittamatta farmaseuttista tai muuta hyötyä.
GB-patenttihakemuksessa no. 2 045 756 esitetään 2-isopropyyliamino-5-hydroksipyrimidiinin lihassurkastu-mataudin hoidossa. Tässä aikaisemmin julkaistussa hakemuk-15 sessa ei esitetä mainitun yhdisteen minkäänlaista substi- tuointia 4- ja 6-asemissa pyrimidiiniryhmässä.
Chemical Abstracts, 94:121446z (1981) kuvaa 2-dime-tyyliamino-4,6-difenyyli-5-hydroksipyrimidiinin esittämättä lainkaan tämän yhdisteen farmaseuttisia tai muita 20 ominaisuuksia.
US-patentista 4 554 276, myönnetty marraskuun 19. päivänä 1985, (tapaus P.C. 6747) esitetään 2-amino-4-me-tyyli-5-hydroksipyrimidiinejä, joilla on samantapaisia farmaseuttisia käyttösovellutuksia kuin tämän keksinnön : 25 yhdisteillä.
Nykyinen astman hoito on keskittynyt tuomaan helpotusta akuuttiin keuhkoputken kouristukseen käyttämällä keuhkoputkia laajentavia aineita. On ajateltu, että akuutti keuhkoputken kouristus on vain ilmeinen osoitus krooni-30 sesta tulehduksesta. Leukotrieeneillä voi olla osuutta sekä keuhkoputken kouristuksessa että kroonisessa tulehduksessa. Ne ovat tunnetusti tehokkaita verisuonia laajentavia ja kemotaktisia aineita. Niitä muodostuu myös allergisissa reaktioissa ja ne aikaansaavat hitaan supistumisen 35 keuhkokudoksessa in vitro. Leukotrieenituotannon inhibiit- 2 39911 torilla olisi näin ollen käyttöä astman ja muiden keuhkosairauksien hoidossa.
Krooniset maha- ja pohjukaissuolihaavaumat, jotka yhdessä tunnetaan sulatushaavaumina, ovat erilaisten 5 hoitomuotojen kohteena käsittäen erikoisruokavalioita, lääkehoitoa ja kirurgiaa tilan vakavuudesta riippuen. Erityisen arvokkaita terapeuttisia aineita, jotka ovat käyttökelpoisia mahan liikahappoisuuteen ja sulatushaa-vaumien hoidossa, ovat histamiini-H2-reseptoriantagonis-10 tit, jotka estävät fysiologisesti aktiivisen histamiini-yhdisteen toiminnan H2-reseptorin kohdalla eläinkehossa ja täten estävät vatsahapon erityksen.
Keksinnön mukaisesti valmistetaan substituoituja pyrimidiinejä, joilla on kaava: 15 r4
A ^-0RC
A (i)
20 J
jossa Ri on vety tai Cj.js-alkyyli; R2 on vety, C^j-alkyyli, fenyyli tai C7_20-fenyylialkyyli, jonka fenyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fluori-, kloori-25 tai C1.3-alkyylisubstituentilla; R3 on C1.6-alkyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fluori-, kloori-, Cj.j-alkyyli-, C1.3-alkoksi- tai CF3-substituentil-la, tai furyyli tai tienyyli; R4 on vety, Cj.6-alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella 30 fluori- tai klooriatomilla; ja R5 on vety, C^-alkyyli tai C7_2o-fenyylialkyyli; sillä ehdolla, että kun R5 on vety ja (1) R3 ja R4 ovat kumpikin metyyliryhmiä, silloin Rx ja R2 eivät kumpikin ole vetyjä, tai (2) R3 ja R4 ovat kumpikin fenyyliryhmiä, silloin Rj ja R2 eivät kumpikin ole metyyli-35 ryhmiä, tai (3) R3 on C1.6-alkyyli, silloin R4 ei ole vety; 3 89911 tai sen happo- tai, kun R5 on vety, sen emäsadditiosuolan valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että (a) yhdiste, jolla on kaava 5 i N^\^-Oasyyli I Jl (IV) 10 R1R2N R3 jossa Rlf R2, R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä ja asyyli on asyyliryhmä, hydrolysoidaan ja haluttaessa saatu yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R5X, 15 jossa X on ryhmä, joka helposti reagoi hydroksyylin kanssa, ja R5 on edellä määritelty, tai (b) kaavan IV mukainen yhdiste, jossa jompikumpi tai molemmat ryhmistä R2 ja R2 on vety, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava RX, jossa R on Rt tai 20 R2, kuten edellä on määritelty ja X on mesylaatti tai halo geeni, ja hydrolysoidaan, tai (c) yhdiste, jolla on kaava :*4 : 25 Oasyyli ? JL Jl (vi) R,-C-HN ^ \
6 R
3 30 jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä, asyyli on asyyliryhmä ja R6 on C6.19-fenyylialkyyli, jonka fenyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fluori-, kloori-tai C1.3-alkyylisubstituentilla, pelkistetään, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan happo- tai, kun 35 R5 on vety, emäsadditiosuolaksi.
4 89911
Yleisesti, R2 on edullisesti CB_9-alkyyli, C9_12-fe-nyylialkyyli, C9.12-p-kloorifenyylialkyyli tai C10_13-p-metyy-lifenyylialkyyli; R3 ja R4 ovat edullisesti kumpikin metyyli; ja R5 on edullisesti C^-alkyyli. Erityisiä tämän kek-5 sinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat seuraavat: 2- (p-kloorifenyylipropyyliamino) -4, 6-dimetyyli-5-hydroksi-pyrimidiini, 2-(p-metyylifenyylipropyyliamino)-4,6-dime-tyyli-5-hydroksipyrimidiini, 2-(n-nonyyliamino)-4,6-dime-tyyli-5-hydroksipyrimidiini, 2-fenyyliheksyyliamino-4,6-10 dimetyyli-5-hydroksipyrimidiini, 2-dimetyyliamino-4-p- fluorifenyyli-5-hydroksipyrimidiini,2-fenyyliheksyyliami-no-4-metyyli-5-metoksipyrimidiini, 2-dimetyyliamino-4-(3,4-dikloorifenyyli)-5-metoksipyrimidiini, 2-dimetyyli-amino-4-(3,4-dikloorifenyyli)-5-etoksipyrimidiini, 2-(p-15 kloorifenyylipropyyli)-4,6-dimetyyli-5-metoksipyrimidiini, 2-fenyyliheksyyliamino-4,6-dimetyyli-5-metoksipyrimidiini ja 2-fenyylipentyyliamino-4,6-dimetyyli-5-metoksipyrimidiini .
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä 20 voidaan käyttää farmaseuttisina koostumuksina, jotka si sältävät farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai liuottimen ja kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, tai, kun R5 on vety, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää emäsadditio-: 25 suolaa määrän, joka on tehokas hoidettaessa keuhko-, ast- maattisia-, allergisia-, tulehdus- tai maha-suolisto-sai-rauksia.
Termi "alkyyli" ryhmien Rx, R2, R3, R4 ja R5 määrittelyssä tarkoittaa tyydyttyneitä yksiarvoisia, suoria tai 30 haarautuneita alifaattisia hiilivetyradikaaleja, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, butyyliä, t-butyyliä, hek-syyliä, oktyyliä, 2-etyyliheksyyliä jne.
Termi "fenyylialkyyli" määritelmissä ryhmille R2 ja R5 tarkoittaa fenyyliryhmää, joka on sitoutunut tyy-35 dyttyneisiin, kaksiarvoisiin, suoriin tai haarautunei- I, 5 «9911 siin alifaattisiin hiilivetyradikaaleihin. Esimerkkejä tällaisista fenyylialkyyleistä ovat metyylifenyyli, etyy-lifenyyli, propyylifenyyli, butyylifenyyli, pentyylifenyy-li, heksyylifenyyli, oktyylifenyyli, 1,l-dimetyyli-7-fe- 5 nyyliheptyyli jne.
Yksityiskohtaisesti kuvattuna kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan II mukainen diketoasyylioksiyhdiste, jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä ja asyyli on mikä tahansa asyyliryhmä, kuten 10 asetyyli tai bentsoyyli, kaavan III mukaisen 1,1-(R1,R2)- guanidiinisuolan kanssa, jossa Rx ja R2 ovat kumpikin vetyjä tai Cj.g-alkyyliryhmiä. Kondensointi suoritetaan emäksisen reagenssin, kuten natriumasetaatin, natriumhydroksidin tai natriumetoksidin, ja aproottisen polaarisen liuotti-15 men, kuten dimetyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin, tai vesipitoisen alkoholin läsnäollessa, lämpötilassa 80 -140 eC, tavallisesti 100 °C:ssa noin 2-24 tunnin, tavallisesti 3-5 tunnin aikana.
Muodostuneita kaavan IV mukaisia yhdisteitä käsi-20 tellään hydridipelkistysaineella muodostamaan vastaavia kaavan I mukaisia 5-hydroksipyrimidiinejä. Erityisiä hyd-ridipelkistysaineita ovat esimerkiksi di-isobutyylialu-miinihydridi (Dibal®) ja natriumbis(2-metoksietoksi)-alumiinihydridi. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpöti-25 lassa -78 - -10 “C, tavallisesti -23 °C:ssa, kuivassa inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, eetterissä, tolueenissa tai bentseenissä.
Valinnaisesti kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan hydrolysoida kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tavallisin 30 menetelmin, kuten reaktioilla vesipitoisen tai alkoholipi toisen emäksen kanssa, esim. vallitsevissa olosuhteissa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa Rx on vety ja R2 on C7_20-fenyylialkyyli, voidaan valmistaa saattamalla kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan, kuten edellä on mää-35 ritetty, guanidiinin kanssa muodostamaan kaavan V mukainen 6 89911 yhdiste, jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä. Reaktio-olosuhteet ovat kuten edellä on kuvattu kaavan II mukaisten yhdisteiden kondensaatiolle kaavan III mukaisiin yhdisteisiin.
5 Reaktiokaavio R·, NH- R3
10 3 \ / 2 , I
Asyyli-0 ™=C AsyyU-0
xc 1 - I |T
/ \ .n H
H V° ^ r R/^ n Ά X K1 K2 4 N-Rp R ' ' ^ 15 K4 R2
II III IV
\!/
20 R3 *3 Asyyli-0 Asyyli O I
VX* NÄÄ J\ -> Jl ^
D / N NH_ R X
r4 2 K4 N NH-C-R, 25 " 6 ΔΌ 0
V VI
R3 “nJ^
30 N
AA
R^^N ^NHCH2R6 4 I; 35 7 39911
Muodostunut kaavan V mukainen yhdiste saatetaan sitten reagoimaan fenyylialkaanihappohalogenidin kanssa, jolla on kaava R^-C-X, jossa X on halogeeni, edullisesti kloori, ja O
5 R6 on C6_19-fenyylialkyyli, jonka fenyyliryhmä voi olla substituoitu 1 - 3:11a fluorilla, kloorilla, C1.3-alkyylil-lä. Tämä reaktio kaavan VI mukaisen yhdisteen muodostamiseksi suoritetaan yleisesti lämpötilassa -20 °C:sta huoneen lämpötilaan, edullisesti noin 0 °C:ssa, ainakin 10 15 minuutin, esimerkiksi puolen tunnin aikana, reaktioläm- pötilasta riippuen. Reaktiota voidaan nopeuttaa kuumentamalla reaktioseos kaiken halogenidilisäyksen jälkeen noin 20 - 30 eC:seen, esim. 25 °C:seen, ainakin noin 15 minuutiksi, tavallisesti puoleksi tunniksi.
15 Vastaava kaavan VII mukainen yhdiste muodostetaan saattamalla kaavan VI mukainen yhdiste reagoimaan hydridi-pelkistysaineen kanssa, kuten di-isobutyylialumiinihydri-din tai natriumbis(2-metoksietoksi)alumiinihydridin kanssa. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa -78 - -10 °C, 20 esim. noin -23 °C:ssa, kuivassa inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, eetterissä, tolueenissa tai bentseenissä.
Vaihtoehtoisesti kaavan V mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan aineen kanssa, jolla on kaava RtX tai 25 R2X, joissa Rx ja R2 on määritetty kuten edellä ja X on me-sylaatti tai halogeeni, kuten kloori, bromi tai jodi. Reaktio etenee sopivasti emäksen, kuten natriumhydroksi-din, t-butoksidin, natriumhydridin tai tertiaarisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa.
30 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on muu kuin vety, muodostetaan saattamalla vastaava yhdiste, jossa Rs on vety, (VIII), reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R5X, jossa X on ryhmä, joka helposti reagoi hydrok-syyliryhmän kanssa yhdisteessä VIII, esimerkiksi halogee-35 ni, kuten kloori, tosyyli tai mesyyli. Kun R5 on metyyli.
β 89911 voidaan käyttää yhtä hyvin metyloivia aineita, kuten dime-tyylisulfaattia.
Reaktio suoritetaan yleensä vedettömissä olosuhteissa aproottisessa, polaarisessa liuottimessa, kuten 5 tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyyli-sulfoksidissa. Sopiva lämpötila-alue on noin 0 eC -100 “C, tavallisesti 25 - 30 °C. Reaktiota helpotetaan muodostamalla kaavan VII mukainen fenolaattisuola suorittamalla reaktio emäksen, kuten orgaanisen emäksen, kuten 10 trietyyliamiinin, ja epäorgaanisen emäksen, kuten natrium-hydroksidin tai kaliumhydroksidin, läsnä ollessa. Tässä tapauksessa reaktio suoritetaan inertissä atmosfäärissä, kuten typpiatmosfäärissä, fenolaattianionin hapettumisen välttämiseksi.
15 Kaavan II mukaisia diketoasyylioksiyhdisteitä voi daan valmistaa asyloimalla vastaava diketohalogeeniyhdiste kuten Barillier, D., et ai., on kuvannut, Bull. Soc. Chim. (1976) 444 - 448. Siten 1,3-disubstituoitu-2-halogeeni- propaanidioni-1,3 saatetaan reagoimaan natriumasylaatin 20 kanssa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa. Halogeeni diketoyhdisteessä on kloori tai bromi. Asylaatti voi olla mikä tahansa sopiva asylaatti, kuten asetaatti tai bentsoaatti.
Diketohalogeeniyhdisteitä voidaan valmistaa halo-25 genoimalla vastaavia diketoneja, kun taas näitä diketoneja voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, kuten on kuvannut Levine R., et ai., J. Am. Chem. Soc. 67 (1945) 1510 - 1512. Täten beeta-diketoneja muodostetaan asyloimalla ketoneja estereillä natriumamidin avulla.
30 Kaavan III mukaiset guanidiinisuolat, joita käyte tään kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen, ovat kaupallisesti saatavilla, kun Ri ja R2 ovat joko vety tai metyyli.
Kaavan I mukaisia happoadditiosuoloja valmistetaan 35 tavalliseen tapaan käsittelemällä vapaan emäksen (I) 9 39911 liuosta tai lietettä noin kemiallisella ekvivalentilla farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa. Väkevöimis- ja uu-delleenkiteytysmenetelmiä käytetään suolojen eristämisessä. Valaisevia esimerkkejä sopivista hapoista ovat etik-5 ka-, maito-, meripihka-, omena-, viini-, sitruuna-, gluko-ni-, askorbiini-, bentsoe-, kaneli-, fumaari-, rikki-, fosfori-, kloorivety-, bromivety-, jodivety-, sulfamidi-, sulfoni-, kuten metaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, ja vastaavat hapot. Edullisesti happo on fosforihappo.
10 Kaavan I mukaisia emäsadditiosuoloja, jossa R5 on vety, voidaan valmistaa tavalliseen tapaan saattamalla fenoli (I) reagoimaan noin yhden kemiallisen ekvivalentin kanssa epäorgaanista emästä, kuten alkalimetallihydroksi-dia tai maa-alkalimetallihydroksidia.
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseutti sesti hyväksyttävät happoadditio- ja emäsadditiosuolat ovat leukotrieenituotannon inhibiittoreita ja aineita erilaisten keuhko-, maha-suoli-, tulehdus-, ihotauti- ja sy-dänverisuonisairaustilojen hoitoon. Erityisesti yhdisteet 20 ovat hyödyllisiä sekä yksittäisenä aktiivisena aineena että myös yhdistelmissä muiden aktiivisten aineiden kanssa astman, keuhkoputkentulehduksen, keuhkosairauksien, kuten keuhkojen liikajännityksen tai hapenniukkuuden, sulatus-haavaumien, psoriasiksen, niveltulehduksen, suoliston tu-25 lehdustautien tai sydän-verisuonikouristusten, kuten akuuttien sydäninfarktien hoidossa.
Edellä kuvattujen erilaisten tilojen hoitoon voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä antaa hoitoa tarvitsevalle kohteelle erilaisissa tavallisissa antomuodoissa, 30 kuten suun kautta, injektiolla, paikallisena ja hengityselinten kautta aerosoli-kanninyhdistelmässä tapahtuvassa antomuodossa.
Yleensä kaavan I mukaisen aktiivisen yhdisteen terapeuttisesti tehokas annos on rajoissa 0,01 - 100 mg/kg 35 hoidettavan kohteen kehonpainoa päivässä, edullisesti 0,1-50 mg/kg/päivä.
10 '3991 1
Vaikka kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa pelkästään, niitä yleensä annetaan seoksessa farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu ottaen huomioon valittu antomuoto ja normaali farmaseuttinen käytäntö. Esi-5 merkiksi antomuoto suun kautta voi olla tablettien muodossa, jotka sisältävät täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina, joko pelkästään tai seoksessa täyteaineiden kanssa, tai eliksiirien tai lietteiden muodossa, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. 10 Eläinten kohdalla niitä lisätään edullisesti eläinten rehuun tai juomaveteen. Ruoansulatuskanavan ulkopuolista ruisketta varten niitä voidaan käyttää steriilin vesipitoisen liuoksen muodossa, joka voi sisältää muita liukoisia aineita, esimerkiksi tarpeeksi suolaa tai glukoosia 15 tekemään liuos isotooniseksi.
Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden aktiivisuus keuhko-astma, allergia- ja tulehdussairauksien hoidossa, voidaan määrittää standarditestissä mittaamalla aineen kyky vastustaa syklo-oksygenaasi- ja lipoksigenaasientsyymiaktii-20 visuutta rottien basofiilisissa leukemia(RBL-1) soluissa. Tämän testin mukaisesti, kuten ovat kuvanneet Jakschick et ai., Prostaglandins 16 (1978) 733 - 747, yksi kerros RBL-l-soluja kasvatetaan 1-2 päivää rotaatioviljelmässä Eagle'n ravintoliuoksessa, jossa on 15 % on kuumainakti-25 voitua vasikan sikiönseerumia ja antibioottista sienten kasvua estävää seosta. Solut pestään sentrifugoinnin jälkeen ja inkuboidaan puskurissa. 0,5 ml solulietettä esi-inkuboidaan 30 °C:ssa 10 minuuttia 1 μ1:η kanssa testattavan aineen dimetyylisulfoksidi (DMSO) -liuosta. Kasvu 30 käynnistetään lisäämällä samanaikaisesti 5 μΐ (14C)-araki-donihappoa etanolissa ja 2 μΐ kalsiumionoforia (A-21387) DMSOrssa lopulliseksi pitoisuudeksi 5 ja vastaavasti 7,6 μΜ. Viiden minuutin kuluttua viljely päätetään lisäämällä 0,27 ml asetonitriili/etikkahappoa (100:3). Ohutlevykroma-35 tografia suoritetaan käyttäen asetonitriili/vesietikka-happo-liuotinta.
i: 11 '9911
Uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden keksinnöllisyyden osoittamiseksi esitetään tuloksia rotilla tehdyistä kokeista, joissa neljän keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen pitoisuutta plasmassa verrattiin viitejulkaisuna 5 mainitusta FI-hakemusjulkaisusta 843 864 (patentti 84479) tunnetun yhdisteen pitoisuuteen. Kokeiden tulokset on esitetty taulukossa 1.
Näissä kokeissa taulukossa 1 lueteltuja yhdisteitä a - e, jolloin yhdiste a on mainittu tunnettu yhdiste ja 10 yhdisteet b - e ovat kaavan I mukaisia yhdisteitä, annettiin rotille pitoisuutena 32 mg/kg ja kunkin yhdisteen keskimääräinen maksimipitoisuus plasmassa määritettiin aina tietyn ajanjakson kuluttua. Kuten taulukosta 1 käy ilmi, saatiin yllättävän suuria kaavan I mukaisten yhdis-15 teiden plasmapitoisuuksia tunnettuun, rakenteeltaan läheiseen yhdisteeseen verrattuna. Niinpä kun tunnetun yhdisteen a vety (R4) on korvattu metyyliryhmällä (kaavan I mukainen uusi yhdiste b) tai vastaavasti isopropyylillä (kaavan I mukainen uusi yhdiste c), testattavan aineen 20 plasmapitoisuus kasvoi alkyyliketjun kasvaessa. Verrattaessa tunnetun yhdisteen a ja uuden yhdisteen d plasmapitoisuuksia havaittiin huomattava nousu, kun yhdisteen a 5-hydroksyyliryhmä korvattiin 5-metoksiryhmällä yhdisteessä d. Samoin verrattaessa puolestaan yhdistettä d yhdistee-25 seen e (R4:n merkitys H korvattu CH3:lla) havaittiin taas plasmapitoisuuden nousu.
12 8 9 91 1
Taulukko 1
Keskimääräiset plasmapitoisuudet l4 5 «^r'0R5
Yhdiste R2 R4 R5
10 a fenyyliheksyyli H H
b fenyyliheksyyli CH3 H
c fenyyliheksyyli i-propyyli H
d fenyyliheksyyli H CH3 e fenyyliheksyyli CH3 CH3 15
Yhdiste 0,5 h lh 2 h 4h 6h 8h a <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 (n=l) 20 b 0,05 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 (n=2) c 0,12 0,13 0,07* 0,03* - (n=l) 25
d 0,65 0,19 0,30 ND
(n=l) e 1,3 0,62 0,25 0,22 30 (n=l) * n = 1 (n tarkoittaa testattujen rottien lukumäärää) ND = ei todettavissa
Taulukosta 2 käy ilmi kaavan I mukaisten yhdis-35 teiden, joissa R4 on CH3, ja yhdisteiden, joissa R4 on vety, lipoksigenaasia ja syklo-oksigenaasia in vitro inhiboiva aktiivisuus.
1; 13 8 9 91 1
Taulukko 2 ί A. j>r ϊΤ 5 5 R2HN N· ^ CH3
Esim. *_R2__R^_Sp._LO/CO__ 10 [12] fenyyli-n-butyyli CPU CH„ öljy 2,1/ 30 [12] fenyyli-n-propyyli CH^ CH^ öljy 2,8/> 50 13 fenyyli-n-heksyyli CH^ CH^ 97-98 5/> 100** 21 (4. fenyyli-n-heksyyli CH^ 171-172 0,07/ 15 yhdiste) 15 [2] fenyyli-n-pentyyli CH„ H 66-67 0,13/ 7 12 fenyyli-n-pentyyli CH^ CH„ öljy 0,62/ 26 12 fenyyli-n-pentyyli CH^ CH^ 105-106 3/> 100** [1] p-kloorifenyyli- i-prop. h öljy 0,12/ 8,6 n-propyyli 20 3 (4- n-nonyyli i-prop. H öljy 0,17/ 20 yhdiste) [6] p-kloorifenyyli fen. H 77-82 0,05/ 4 n-propyyli [6] fenyyli-n-heksyyli fen. H 87-89 0,13/ 23 25 [6] n-heptyyli fen. H öljy 0,07/ 5,3 [12] p-kloorifenyyli- CH^ CH^ 84-85 6,5/> 50 n-propyyli [3] fenyyli-n-heksyyli i-prop. H 60-61 0,11/ 18 [6] H fen. H 147-148 19/> 50 30 13 fenyyli-n-heksyyli CH„ CH^ 31-33 0,19/>50 [3] p-metyylifenyyli- CH^ H"3 103-104 0,14/ 8 n-propyyli [6] n-nonyyli fen. H öljy 0,06/ 1,2 3(1. n-nonyyli CH_ H öljy 0,01/ 3,8 35 yhdiste) 3 (2. fenyyli-n-heksyyli CH3 H 43-45 0,05/ 4,9 yhdiste) [21] fenyyli-n-pentyyli CH„ CH„ 105-106 3/> 100 [16] fenyyli-n-heksyyli Ch8 bents. 58-60 2,l/> 50 40 [14] fenyyli-n-heksyyli CH^ etyyli öljy 0,82/>50 [14] fenyyli-n-heksyyli CHl: i-prop. öljy l,4/> 50 9 n-heptyyli p-Cl-ren. H 84-85 0,22/ 1,6 9 n-nonyyli m-CF^-fen. H 48-50 0,99/ 33 9 fenyyli-n-heksyylio-F-fen. H öljy 0,23/ 9,6 45 9 n-nonyyli p-Cl-fen. H 154-155 0,87/ 50 11 (3. fenyyli-n-heksyyli fen. H öljy 0,1/ 11 yhdiste) [12] fenyyli-n-heksyyli CH^ CH^ 39-40 0,7/ 17 14 8 9 91 1
Taulukko 2 (jatkuu) 11 (4. n-heksyyli fen. H öljy 0,4/ 7,3 yhdiste) 5 8 p-kloorifenyyli- fen. H öljy 0,5/ 7,4 n-propyyli 11 (1. n-nonyyli fen. H öljy 0,55/15 yhdiste) 10 * Esimerkkinumero suluissa osoittaa, että yhdiste valmis tettiin analogisesti esimerkin osoittaman menetelmän kanssa käyttäen sopivia lähtöaineita.
** fosfaattisuola 15
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:
Esimerkki 1 2 - (p-kloorif enyylipropyy li amino) - 4, 6-dimetyyli-5-hydrok-sipyrimidiini (R1=R5=H; R2=p-kloorifenyylipropyyli; 20 R3=R4=metyyli).
5-asetoksi-4,6-dimetyyli-2-(p-kloorifenyylipropyy-liamido)pyrimidiiniä (0,27 g, 0,78 mmol) käsiteltiin 3,5 ml:11a (3,5 mmol) liuosta, joka sisälsi yksimolaaris-ta Dibal-liuosta heksaanissa -23 °C:ssa kuivassa tetra-25 hydrofuraanissa (5 ml), typpiatmosfäärissä kolme tuntia.
Reaktioseos tukahdutettiin 15 ml:11a vesipitoista ammoni-umkloridia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli.
Sen jälkeen reaktioseos suodatettiin ja suodos uu-30 tettiin 40 ml:n kokonaismäärällä etyyliasetaattia. Uut teet kuivattiin, väkevöitiin ja kromatografoitiin heksaa-nilla ja etyyliasetaatilla (1:1) antamaan 0,1 g (37 %) kiteistä otsikkoyhdistettä, sp. 124 - 125 °C.
Esimerkki 2 35 2-(p-metyylifenyylipropyyliamino)-4,6-dimetyyli-5-hydrok- sipyrimidiini (R3=H, R2=p-metyylifenyylipropyyli; R3=R4= metyyli; R5=vety).
5-asetoksi-4,6-dimetyyli-2-(p-metyylifenyylipro-pyyliamido)pyrimidiiniä (7,7 g, 24 mmol) käsiteltiin li-40 uoksella, joka sisälsi 1-molaarista Dibal-liuosta heksaa- I; is 3991 1 nissa (94 ml, 94 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (150 ml) -35 eC:ssa, typpiatmosfäärissä. 3,5 tunnin kuluttua reaktioseos tukahdutettiin kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumkloridillä (100 ml), saatettiin huoneen lämpö-5 tilaan ja sekoitettiin yksi tunti. Suodatus antoi kirkkaan liuoksen, joka laimennettiin 100 ml:11a vettä ja uutettiin 250 ml:11a etyyliasetaattia. Kuivatut uutteet väkevöitiin ja kromatografoitiin piihappogeelillä (1:1, heksaani ja etyyliasetaatti) antamaan 2,0 g (31 %) otsikkoyhdistettä, 10 sp. 103 - 104 eC.
Esimerkki 3
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-(n-nonyyliamino)-4,6-dimetyyli-5-hydroksipyrimidiini; 15 NMR(CDC13): 0,8 - 1,6 (m, 17H), 2,25 (s, 6H), 3,1 - 3,4 (m, 2H); 4,6-dimetyyli-5-hydroksi-2-fenyyliheksyyliaminopy-rimidiini; sp. 43 - 45 °C; 4-isopropyyli-5-hydroksi-6-metyyli-2-p-kloorifenyylipro-pyyliaminopyrimidiini; NMR(CDC13): 7,10 (m, 4H), 4,20 (b 20 s, 1H), 3,30 (m, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,2 (d, 6H); 4 - i sopr opyy 1 i - 5 - hydroks i - 6 - me t y y 1 i - 2 - nonyy 1 i am i nopy r i m i-diini; NMR(CDC13): 6,30 (b s, 1H), 4,75 (b s, 1H), 3,55 - 3,10 25 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,60 - 0,90 (m, 23H).
Esimerkki 4 A. Seosta, joka sisälsi 3-asetoksi-5-metyyli-2,4-heksaanidionia (5 g, 27 mmol) ja guanidiiniasetaattia (6,4 g, 54 mmol) 100 ml:ssa dimetyyliformamidia (DMF), 30 kuumennettiin 100 °C:ssa kolme tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen väkevöity reaktioseos suodatettiin piihappogeelipat-jan läpi käyttäen eluenttia, joka sisälsi saman tilavuus-osan heksaania ja etyyliasetaattia. Suodos väkevöitiin ja jäännöstä käsiteltiin ylimäärällä asetanhydridiä trietyy-35 liamiinin läsnäollessa. Reaktioseos väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin kiehuvasta heksaanista antamaan 1,7 g (31 %) 16 3991 1 5-asetoksi-2-amino-4-isoprppyyli-6-metyylipyrimidiiniä, sp. 141 - 142 °C.
B. 5-asetoksi-2-amino-4-isopropyyli-6-metyylipyri-midiiniä (0,5 g, 2,4 mmol) pyrldiinissä käsiteltiin 6-fe-5 nyyliheksaanihappokloridilla (3,6 mmol) 0 °C:ssa 0,5 tuntia. Reaktioseos lämmitettiin 25 °C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 0,5 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä eluentilla, joka sisälsi heksaania ja etyyliasetaattia (3:1), antamaan 10 0,66 g (72 %) 5-asetoksi-4-isopropyyli-6-metyyli-2-fenyy- liheksyyliamidopyrimidiiniä.
NMR(CDClj): 8,28 (b s, 1H), 7,20 (s, 5H), 3,20 - 2,50 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 2,25(s, 3H), 1,90 - 1,40 (m, 6H), 1,08 (d, 6H).
15 C. B: n mukaisesti valmistettu yhdiste saatettiin reagoimaan esimerkin 3 mukaisella menetelmällä muodostamaan 4-isopropyyli-5-hydroksi-6-metyyli-2-fenyyliheksyy-liaminopyrimidiini, sp. 60 - 61 “C.
Esimerkki 5 20 2-dimetyyliamino-4-isopropyyli-6-metyyli-5-hydroksipyri- midiini (R1=R2=metyyli; R3 = isopropyyli, R4=metyyli) A. 3-asetoksi-5-metyyli-2,4-heksadionia (3 g, 16 mmol), 1,1-dimetyyliguanidiinisulfaattia (4,4 g, 16 mmol) ja natriumasetaattia (2,6 g, 32 mmol) yhdistettiin dime- 25 tyyliformamidissa ja seosta kuumennettiin typpiatmosfää rissä 100 °C:ssa neljä tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja väkevöitiin. Kromatografointi piihappogeelillä (9:1, heksaani:etyyliasetaatti) antoi 0,4 g ruskeata öljyä, 5-asetoksi-2-dimetyyliamino-4-isopropyyli-6-metyylipyrimi- 30 diiniä.
NMR(CDC13): 3,2 (s, 6H), 3,0 - 2,5 (s, 3H), 2,1 (s, 3H) 1,1 (d, 6H).
B. A:n mukaisesti valmistettua yhdistettä (0,3 g, 1,3 mmol) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin, jääh- 35 dytettiin -35 °C:seen typpiatmosfäärissä ja käsiteltiin 1-molaarisella Dibal-liuoksella (2,6 ml, 2,6 mmol) hek- 17 0991 1 saanissa. Yhden tunnin kulutta reaktiolämpötila korotettiin O eC:seen tunnin ajaksi ja tukahdutettiin 10 ml:11a vesipitoista ammoniumkloridia. Seos suodatettiin, uutettiin 25 ml:11a etyyliasetaattia, kuivattiin magnesiumsul-5 faatilla ja väkevöitiin antamaan 0,24 g otsikkoyhdistettä, sp. 82 - 83 °C.
Esimerkki 6
Seuraten esimerkin 5B menetelmää, 2-dimetyyliamino- 4- metyyli-6-fenyyli-5-hydroksipyrimidiini, sp. 125,5 10 127,5 °C, muodostettiin 2-dimetyyliamino-4-metyyli-6-fe- nyyli-5-asetoksipyrimidiinistä, NMR(CDC13): 8,3 - 7,3 (m, 5H), 3,3 (s, 6H), 2,3 (s,3H), 2,1 (s, 3H), joka oli valmistettu esimerkin 5A menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 7 15 Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 4B muodostet tiin seuraavat välituoteyhdisteet: 5- asetoksi-2-p-kloorifenyylipropyyliamino-4-isopropyyli- 6- metyylipyrimidiini; NMR(CDC13): 7,20 (s, 4H), 3,3 - 2,7 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,21 (d, 6H); ja 20 5-asetoksi-2-n-nonyyli-4-isopropyyli-6-metyylipyrimidiini; NMR(CDC13): 3,5 - 2,8 (m, 3H) , 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,5-0,8 (m, 21H).
Esimerkki 8 2-(p-kloorifenyylipropyyliamino-4-fenyyli-5-hydroksipyri-25 midiini 2-amino-5-bentsoyylioksatsolia (3,0 g, 16 mmol) yhdistettiin p-kloorifenyylipropyyliamiinin (2,7 g, 16 mmol) kanssa 15 ml:ssa vettä ja t-butanolia (2:1) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 30 16 tuntia. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännöstä käsiteltiin kuumalla asetonitriilillä ja suodatettiin.
Väkevöimisen jälkeen tyhjössä suodos kromatografoitiin piihappogeelillä käyttäen heksaania ja etyyliasetaattia (1:1) eluenttina antamaan 0,24 mg (4,4 %) otsikkoyhdistet-: : 35 tä öljynä. NMR(CDC13): 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,4 - 2,7 (m, 2H), 3,1 - 3,4 (m, 2H), 5,0 (b s, 1H), 7,0-7,5 (m, 7H), 7,8 (s, 1H), 7,9 - 8,0 (m, 2H).
ie 8 9 91 1
Esimerkki 9
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 8 valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5 ^ 0H N \>i^ R1R2N \r3 10 Taulukko R^ R2 R^ Sulamispiste(°C) CH^ CH^ fenyyli 143 - 144 15 CHg CH3 4-metoksifenyyli 153 - 154 CHg CHg 2,4-dikloorifenyyli 143 - 144 H H fenyyli 186 - 187 H (Cl^Jg-fenyyli 2-fluorifenyyli 1 CHg CHg 2-fluorifenyyli 108 - 109 20 CHg CH^ 4-metyylifenyyli 183 - 184 H (Ci^JgCHg 4-kloorifenyyli 154 - 155 CHg CH^ 4-kloorifenyyli 163 - 164 CH3 CH3 3-CF3“fenyyli 146 - 147 H (CH3)gCH3 4-metyylifenyyli 77 - 78 25 CH3 CHg 3-bromifenyyli 134 - 135 H (CH2)gCH3 3-CF3~fenyyli 48 - 50 CH3 CH3 4-etyylifenyyli 135 - 136 H (CH2)gCH3 3,4-dikloorifenyyli 69 - 70 H (CH2)gCHg 4-kloorifenyyli 84 - 85 30 CH3 CH3 2-tienyyli 171 - 172 CH3 CH3 2-furyyli 169 - 171 CH3 CH3 3-tienyyli 167 - 169 i! NMR (CDCI3) : 7,75 (s, 1H), 7,0 (m, 9H), 5,8 (b s, 1H), 4,8 35 (b s, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,5 (m, 8H).
19 8 9 91 Ί
Esimerkki 10 4-(3,4-dikloorifenyyli ) - 2-dimetyyliamino-5-hydroksipyri-midiini 2-amino-5-(3',4'-diklooribentsoyyli)oksatsolia 5 (2 g, 7,8 mmol) yhdistettiin vesipitoisen dimetyyliamiinin (100 ml) kanssa t-butyylialkoholissa ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin piihappogee-lillä heksaanilla ja etyyliasetaatilla (3:1) eluenttina 10 antamaan saannoksi 1,5 g otsikkoyhdistettä kiteisenä kiin teänä aineena, sp. 188 - 189 °C.
Esimerkki 11
Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 valmistettiin seuraavat yhdisteet: 15 2-(n-nonyyliamino)-4-fenyyli-5-hydroksipyrimidiini; NMR(CDC13): 0,9 - 1,7 (m, 17H), 3,1 - 3,6 (m, 2H), 7,35 -7,55 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 8,0 - 8,25 (m, 2H); 2-dimetyyliamino-4-(4-fluorifenyyli)-5-hydroksipyrimidii-ni; sp. 159 - 160 °C; 20 2-fenyyliheksyyliamino-4-fenyyli-5-hydroksipyrimidiini; NMR(CDC13): 1,4 (m, 8H), 2,5 (m, 2H), 3,38 (b s, 1H), 4,8 (b s, 1H), 6,95 - 7,4 (m, 8H), 7,8 (s, 1H), 7,9 - 8,1 (m, 2H); 2-(n-heksyyliamino)-4-fenyyli-5-hydroksipyrimidiini; 25 NMR(CDC13 ):8,2 - 8 (m, 2H), 7,8 (s,lH), 7,4 - 7,2 (m, 3H), 5,0 (b s, 1H), 3,3 (m, 2H), 1,5 - 0,9 (m, UH).
Esimerkki 12 4,6-dimetyyli-5-metoksi-2-fenyylipentyyliaminopyrimidiini (R1=H; R2 = 2-fenyylipentyyli; R3=R4=R5=CH3) 30 4,6-dimetyyli-5-hydroksi-2-fenyylipentyyliaminopy- - rimidiiniä (0,5 g, 1,8 mmol), joka oli valmistettu esi merkin 1 menetelmän mukaisesti, liuotettiin kuivaan THF:ään (20 ml) typpiatmosfäärissä paineessa ja käsiteltiin natriumhydridillä (0,07 g, 1,8 mmol, 60-%:inen öljy-35 dispersio). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa kaksi tun- 20 39911 tia. Dimetyylisulfaattia (0,11 ml, 1,8 mmol) lisättiin ruiskulla ja reaktioseosta sekoitettiin vielä ylimääräinen tunti. Kyllästetyllä NH4C1:11a (vesipitoinen, 20 ml) tukahduttamisen jälkeen reaktioseosta uutettiin etyyliasetaa-5 tiliä (75 ml). Uutteet pestiin 50 ml:11a vettä ja 50 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin MgS04:llä ja väkevöi-tiin. Kromatografia piihappogeelillä etyyliasetaatti/hek-saani (1:1) eluentilla antoi 0,15 g otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä, sp. 31 - 33 °C.
10 NMR(CDC13): 7,2 (s, 5H), 3,6 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 1,6 - 1,4 (m, 6H).
Esimerkki 13
Esimerkin 12 mukaisella menetelmällä valmistettiin 4, 6-dimetyyli-5-metoksi - 2 - fenyy1iheksyyliaminopyrimidii-15 niä.
NMR(CDCI3): 7,14 (bs, 5H), 4,9 (bs, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 1,3 - 1,4 (m, 8H).
Esimerkki 14 5-hydroksi-4-metyy1i-2-fenyy1iheksyy1iaminopyrimi-20 diini (R^H; R2=2-fenyyliheksyyli; R3=H; R4=R5=CH3)
Natriumhydridiä (60 %:inen öljydispersio, 58 mg, 1,45 mmol) pestiin kahdesti pentaanilla kuivassa typellä täytetyssä pullossa. Jäännös lietettiin 4 ml:aan kuivaa THF:ää ja 320 mg (1,1 mmoolia) 5-hydroksi-4-metyyli-2-fe-25 nyyliheksyyliaminopyrimidiiniä lisättiin annoksittain 0 °C:ssa. Puolen tunnin sekoittamisen jälkeen dimetyy-lisulfaatti lisättiin. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan puolen tunnin aikana, laimennettiin sitten 10 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridia ja uutettiin neljä 30 kertaa kulloinkin 25 ml:11a etyyliasetaattia. Uutteet yh distettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin 374 mg:ksi öljyä. Kromatografia piihappogeelillä etyyli-asetaatti/heksaanilla (1:1) antoi 130 mg öljyä, joka kiteytyi seistessä. Kiteisen otsikkoyhdisteen sulamispiste 35 oli 39 - 40 °C. * 2i 39911
Esimerkki 15
Samalla tavalla kuin esimerkissä 14 valmistettiin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-dimetyyliamino-5-metoksipyrimi-diini, sp. 72 - 73 °C; 4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-dimetyy-5 liamino-5-etoksipyrimidiini, sp. 69 - 70 °C; ja 2-(p-kloo-rifenyylipropyyliamino)-4,6-dimetyyli-5-metoksipyrimidii-ni, sp. 84 - 85 CC.
Esimerkki 16 2-dimetyyliamino-4-metyyli-5-bentsyylioksipyrimidiini 10 R3=H; R5=bentsyyli ).
Kaliumhydroksidia (85 %, 2,64 g, 40 mmol) jauhettiin ja lisättiin 20 ml:aan DMSO huoneen lämpötilassa. Lisättiin 2-dimetyyliamino-4-metyyli-5-hydroksipyrimidii-niä (1,53 g, 10 mmol) ja reaktioseosta sekoitettiin viisi 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Bentsyylibromidia (1,2 ml, 10 mmol) lisättiin ja reaktioseos kaadettiin 50 mitään vettä puolen tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta uutettiin neljä kertaa 50 ml:n hek-saaniannoksilla. Yhdistetyt heksaaniuutteet kuivattiin 20 Na2S04:llä, suodatettiin ja haihdutettiin. Uudelleenkiteyt-täminen muodostuneesta kiinteästä aineesta heksaanista antoi 1,8 g (75 %:n saanto) otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 73 - 74 °C.
Esimerkki 17 25 Vastaavalla menetelmällä kuin esimerkissä 16, valmistettiin 2-dimetyyliamino-4-metyyli-5-metoksipyrimidiini, jonka sulamispiste on 189 - 190 °C (hydrokloridisuola).
Esimerkki 18
Etyyli 2-(2-dimetyyliamino-5-metoksipyrimidin-30 4-yyli )-asetaatti (R1=R2=R5=CH3; R3=H; R4=CH2C02C2H5) 150 ml:n kolmikaulapullo, joka oli varustettu väliseinällä, matalalämpötilalämpömittarilla ja ylimääräisellä suppilolla, täytettiin typpiatmosfäärissä 11,6 ml:11a (18,6 mmol) 1,6 M n-butyylilitiumia. Pullon jäähdyttämisen 35 jälkeen 5 °C:seen lisättiin tipoittaen 5 minuutin aikana 22 «9911 liuos, joka sisälsi 2,6 ml (18,6 mmol) di-isopropyyliamii-nia 20 ml:ssa kuivaa THF:ää. Suoritetun lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 15 minuuttia ja jäähdytettiin sitten -70 °C:seen. Reaktioseokseen lisättiin liuos, joka 5 sisälsi 1,56 g (9,3 mmol) 2-dimetyyliamino-4-metyyli-5-metoksipyrimidiiniä 20 ml:ssa kuivaa THF:ää 10 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin sitten -70 eC:ssa 1,5 tuntia ja seokseen lisättiin liuos, jossa oli 2,0 g (18,6 mmol) etyyliklooriformiaattia 20 ml:ssa kuivaa 10 THFrää, viiden minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin -70 °C:ssa puoli tuntia ja annettiin sitten lämmetä-15 eC:seen 15 minuutin aikana. Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vettä, vesipitoisen seoksen pH säädettiin 8,5:een IN HCl:llä ja uutettiin kolmella 25 ml:n annok-15 sella kloroformiaa. Yhdistetyt uutteet kuivattiin
Na2S04:lle, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi. Kromato-grafia 100 g :11a piihappogeeliä heksaani/etyyliasetaatilla (9:1) antoi 47 % (1,05 g) otsikkoyhdistettä värittömänä liuoksena.
20 NMR(CDC13): 8,0 (s, 1H), 4,19 (q, J=7 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,05 (s, 6H), 1,1 (t, J=7 Hz, 3H).
Esimerkki 19 2-fenyyliheksyyliamino-4-metyyli-5-hydroksipyrimidiini- natriumsuola 25 Natriumhydridiä (50 %:inen öljydispersio, 337 mg) pestiin heksaanilla öljyn poistamiseksi, kuivattiin tyhjössä ja sekoitettiin tetrahydrofuraanissa. Muodostunut liete jäähdytettiin jäällä ja käsiteltiin 2-(n-heksyylife-nyyli)-4-metyyli-5-hydroksipyrimidiinillä (2 g) tetrahyd-30 rofuraanissa. Kylmää seosta sekoitettiin kylmässä 0 °C:ssa 30 minuuttia ja väkevöitiin vihreäsävyiseksi vaahdoksi. Etyylialkoholia lisättiin ja seos väkevöitiin. Tolueenia lisättiin ja väkevöitiin kiinteäksi aineeksi tyhjössä. Saanto: 2,01 g; sp. 128 - 131 °C.
35 23 3991 1
Esimerkki 20 2-fenyylipentyyliamino-4, 6-dimetyyli-5-metoksipyrimidiini-fosfaatti 1,09 g 2-fenyylipentyyliamino-4,6-dimetyyli-5-5 metoksipyrimidiiniä liuotettiin 15 ml:aan isopropyylialko-holia ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin fosforihappoa (85 %, 9 g) ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia. Muodostui kiinteä valkoinen sakka ja se otettiin talteen isopropyylialkoholin poistamisen jälkeen, pestiin pentaa-10 nilla ja kuivattiin tyhjössä 45 °C:ssa. Sp.: 107 - 108 °C. Esimerkki 21
Vastaavalla menetelmällä kuin esimerkissä 20, valmistettiin seuraavat yhdisteet: cn3 15 JL . 0R(- I li · H3P04 \ /-(CH,) -N R3
20 \_/ 2 ” H
E3_Rg_n_Sulamispiste CC) CH3 CH3 6 97 - 98 CH3 CH3 4 96 - 97 25 CH3 CH3 3 99 - 100 CH3 H 6 171 - 172 CH3 h 5 167 - 168
Claims (4)
1. N/ ! λ! R ,-C-HN rT \ 6 r3 jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä, asyyli on asyyli- 20 ryhmä ja R6 on C6.19-fenyylialkyyli, jonka fenyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fluori-, kloori-tai C1.3-alkyylisubstituentilla, pelkistetään, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan happo- tai, kun R5 on vety, emäsadditiosuolaksi.
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-ja alkoksipyrimidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava (i) 10 1 * 3 jossa Rx on vety tai Ca_15-alkyyli; R2 on vety, C^^-alkyyli, fenyyli tai C7_20-fenyylialkyyli, jonka fenyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fluori-, kloori-15 tai Cj.3-alkyylisubstituentilla; R3 on C^-alkyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fluori-, kloori-, C1.3-alkyyli-, C^-alkoksi- tai CF3-substituentil-la, tai furyyli tai tienyyli; R4 on vety, C1.6-alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella 20 fluori- tai klooriatomilla; ja R5 on vety, C^-alkyyli tai C7_20-fenyylialkyyli; sillä ehdolla, että kun R5 on vety ja (1) R3 ja R4 ovat kumpikin metyyli ryhmiä, silloin R3 ja R2 eivät kumpikin ole vetyjä, tai (2) R3 ja R4 ovat kumpikin fenyyliryhmiä, silloin R3 ja R2 eivät kumpikin ole metyyli-25 ryhmiä, tai (3) R3 on C^-alkyyli, silloin R4 ei ole vety; tai sen happo- tai, kun R5 on vety, sen emäsadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jolla on kaava ‘ f4 30 N^\^°asyyli Jk iivi RAN r3 li 35 25 8991 1 jossa Rlf R2, R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä ja asyyli on asyyliryhmä, hydrolysoidaan ja haluttaessa saatu yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R5X, jossa X on ryhmä, joka helposti reagoi hydroksyylin kans-5 sa, ja R5 on edellä määritelty, tai (b) kaavan IV mukainen yhdiste, jossa jompikumpi tai molemmat ryhmistä R3 ja R2 on vety, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava RX, jossa R on Rj tai R2, kuten edellä on määritelty ja X on mesylaatti tai halo- 10 geeni, ja hydrolysoidaan, tai (c) yhdiste, jolla on kaava R. Oasyyli
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-fenyyliheksyy-liamino-4,6-dimetyyli-5-hydroksipyrimidiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-fenyyliheksyy- 30 liamino-4,6-dimetyyli-5-metoksipyrimidiini.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrolyysi menetelmävaihtoeh-dossa (a) tehdään vesipitoisella tai alkoholipitoisella emäksellä vallitsevissa olosuhteissa. 35 26 39 91 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/758,199 US4711888A (en) | 1985-07-24 | 1985-07-24 | Hydroxy and alkoxy pyrimidines |
| US75819985 | 1985-07-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863029A0 FI863029A0 (fi) | 1986-07-23 |
| FI863029L FI863029L (fi) | 1987-01-25 |
| FI89911B true FI89911B (fi) | 1993-08-31 |
| FI89911C FI89911C (fi) | 1993-12-10 |
Family
ID=25050889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863029A FI89911C (fi) | 1985-07-24 | 1986-07-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva hydroxi- och alkoxipyrimidiner |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4711888A (fi) |
| EP (1) | EP0210044B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0647579B2 (fi) |
| KR (1) | KR890001549B1 (fi) |
| CN (1) | CN1006792B (fi) |
| AU (1) | AU569194B2 (fi) |
| CA (1) | CA1265519A (fi) |
| DD (1) | DD248588A5 (fi) |
| DE (1) | DE3673718D1 (fi) |
| DK (1) | DK162986C (fi) |
| EG (1) | EG18181A (fi) |
| ES (1) | ES2000734A6 (fi) |
| FI (1) | FI89911C (fi) |
| GR (1) | GR861917B (fi) |
| HU (1) | HU196764B (fi) |
| IE (1) | IE63404B1 (fi) |
| IL (1) | IL79471A0 (fi) |
| NO (1) | NO173442C (fi) |
| NZ (1) | NZ216951A (fi) |
| PH (1) | PH22484A (fi) |
| PL (2) | PL151571B1 (fi) |
| PT (1) | PT83036B (fi) |
| SU (1) | SU1574171A3 (fi) |
| YU (1) | YU45020B (fi) |
| ZA (1) | ZA865489B (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG47583A1 (en) * | 1986-01-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines |
| US4959365A (en) * | 1986-10-31 | 1990-09-25 | Pfizer Inc. | Topical compositions of lipophilic pharmaceuticals agents |
| HU199683B (en) * | 1987-07-22 | 1990-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity |
| FI893648A0 (fi) * | 1987-12-02 | 1989-08-01 | Pfizer | Acylderivat av hydroxipyrimidiner. |
| DE68910288T2 (de) * | 1988-12-14 | 1994-02-17 | Pfizer | Derivate von 5-Hydroxy- und 5-Methoxy-2-amino-pyrimidin als Inhibitoren der Interleukin-1-Produktion. |
| US5071852A (en) * | 1988-12-14 | 1991-12-10 | Pfizer Inc. | Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production |
| US4940712A (en) * | 1989-05-26 | 1990-07-10 | Pfizer Inc. | Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors |
| JPH06505239A (ja) * | 1991-01-31 | 1994-06-16 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 抗炎症剤として有用な４，６−ジ−第三ブチル−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジンの置換されたヘテロアリール類似体 |
| US5248682A (en) * | 1991-01-31 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
| US5177079A (en) * | 1991-01-31 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
| USD333562S (en) | 1991-06-26 | 1993-03-02 | Alpha Enterprises, Inc. | Security holder for a cassette tape |
| USD333563S (en) | 1991-06-26 | 1993-03-02 | Alpha Enterprises, Inc. | Security holder for a compact disc |
| US5270319A (en) * | 1991-09-09 | 1993-12-14 | Warner-Lambert Company | 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents |
| US5220025A (en) * | 1992-02-24 | 1993-06-15 | Warner-Lambert Company | 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents |
| US5196431A (en) * | 1992-02-24 | 1993-03-23 | Warner-Lambert Company | 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents |
| US6087500A (en) * | 1996-05-16 | 2000-07-11 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Methods for producing pyrimidine compounds |
| TW440563B (en) * | 1996-05-23 | 2001-06-16 | Hoffmann La Roche | Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof |
| US5958934A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof |
| US5952331A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-14 | Syntex (Usa) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives |
| US6489344B1 (en) | 1998-06-19 | 2002-12-03 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| US7045519B2 (en) | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| WO2002000683A2 (en) * | 2000-06-23 | 2002-01-03 | Vanderbilt University | Novel chain-breaking antioxidants |
| DE102004054080A1 (de) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Wella Ag | Haut- oder Haarbehandlungsmittel mit Schutzeffekt |
| US8367669B2 (en) * | 2005-06-15 | 2013-02-05 | Vanderbilt University | Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation |
| US9133212B1 (en) | 2005-06-15 | 2015-09-15 | Vanderbilt University | Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation |
| GT200600457A (es) * | 2005-10-13 | 2007-04-27 | Aventis Pharma Inc | Sal de fosfato dihidrogeno como antagonistas del receptor de prostaglandina d2 |
| JP2008156048A (ja) * | 2006-12-22 | 2008-07-10 | Isamu Nakamura | 車両用板材キャリア |
| US8877766B2 (en) | 2013-02-15 | 2014-11-04 | Peter F. Kador | Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN153791B (fi) | 1979-03-10 | 1984-08-18 | Soc D Etudes Prod Chimique | |
| US4659363A (en) * | 1983-07-25 | 1987-04-21 | Ciba-Geigy Corporation | N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof |
| US4554276A (en) * | 1983-10-03 | 1985-11-19 | Pfizer Inc. | 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives |
| EP0164204A1 (en) * | 1984-05-12 | 1985-12-11 | FISONS plc | Novel pharmaceutically useful pyrimidines |
-
1985
- 1985-07-24 US US06/758,199 patent/US4711888A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-07-16 DE DE8686305466T patent/DE3673718D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-16 EP EP86305466A patent/EP0210044B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-21 IL IL79471A patent/IL79471A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-22 PT PT83036A patent/PT83036B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-22 CA CA000514336A patent/CA1265519A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-22 GR GR861917A patent/GR861917B/el unknown
- 1986-07-22 EG EG453/86A patent/EG18181A/xx active
- 1986-07-23 PH PH34054A patent/PH22484A/en unknown
- 1986-07-23 NO NO862956A patent/NO173442C/no unknown
- 1986-07-23 KR KR1019860005974A patent/KR890001549B1/ko not_active Expired
- 1986-07-23 DD DD86292804A patent/DD248588A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 DK DK349486A patent/DK162986C/da active
- 1986-07-23 AU AU60447/86A patent/AU569194B2/en not_active Ceased
- 1986-07-23 SU SU864027808A patent/SU1574171A3/ru active
- 1986-07-23 ES ES8600529A patent/ES2000734A6/es not_active Expired
- 1986-07-23 IE IE195286A patent/IE63404B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 YU YU1321/86A patent/YU45020B/xx unknown
- 1986-07-23 ZA ZA865489A patent/ZA865489B/xx unknown
- 1986-07-23 HU HU863000A patent/HU196764B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 CN CN86104539A patent/CN1006792B/zh not_active Expired
- 1986-07-23 NZ NZ216951A patent/NZ216951A/xx unknown
- 1986-07-23 FI FI863029A patent/FI89911C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 PL PL1986271856A patent/PL151571B1/pl unknown
- 1986-07-24 JP JP61174704A patent/JPH0647579B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-24 PL PL1986260784A patent/PL150617B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89911B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva hydroxi- och alkoxipyrimidiner | |
| US5001136A (en) | Leukotriene-synthesis-inhibiting 2-substitutedmethylamino-5-(hydroxy or alkoxy)pyridines | |
| US8227480B2 (en) | Indazole derivative having spiro ring structure in side chain | |
| US8318785B2 (en) | Pharmaceutical compounds | |
| EP0540604A1 (en) | Substituted bicyclic bis-aryl compounds exhibiting selective leukotriene b 4? antagonist activity, their preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| US4940712A (en) | Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors | |
| NO169648B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arakidonsyre-derivater | |
| NO152128B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-3-benzoylfenylacetamider | |
| CA1336516C (en) | Acyl derivatives of 2-amino-4-substituted-5-hydroxy pyrimidines | |
| EP0005156A1 (en) | 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)-pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6069257A (en) | Process for the production of tetrazolylbenzopyrans | |
| WO1989000423A1 (en) | 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones | |
| WO1988009793A1 (en) | 3,4-DIHYDRO-2-ALKYL-3-OXO-N-ARYL-2H-[1]BENZOTHIENO[3,2-e]-1,2-THIAZINE-4-CARBOXAMIDE-1,1-DIOXIDES | |
| US5120744A (en) | Substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenylthioureas | |
| EP0924202B1 (en) | Imidazole derivative and medicine comprising the same as active ingredient | |
| EP0304057A2 (en) | Pyridinone derivatives, and agricultural and horticultural fungicidal compositions containing the same | |
| NZ240727A (en) | Beta-hydroxyethylamine derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |