FI88800B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-metano-1,5-bensoxazonin- eller -1,4-bensoxazonin-foereningar samt mellanprodukter - Google Patents

Description

1 6880ο

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2,3,4,5,6,7-heksahydro-2,7-metano-l,5-bentsoksatsoniini- tai -1,4-bentsok-satsoniini-yhdisteitä sekä välituotteita - Förfarande för f ramstäl lning av f armakologiskt värdefulla 2,3,4,5 g 7-j)exa. hydro-2,7-metano-l,5-bensoxazonin- eller -1,4-bensoxazonin-föreningar samt mel1anprodukter

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2,3,4,5,6,7-heksahydro-2,7-metano-l,5-bentsoksatsoniini- tai -1,4-bentsoksatsoniini-yhdisteitä, joilla on yleiskaava (I) r4 (i> R2 / jossa R* on vetyatomi tai C^-C4-alkyyliryhmä; R2 on vetyatomi tai C^-C4-alkyyliryhmä; R^ on vety- tai haiogeeniatomi, Ci-C2-alkoksiryhmä, Ci-C4~al-kyyliryhmä tai hydroksiryhmä, jolloin substituentti voi olla happeen nähden orto- tai para-asemassa; R^ on vetyatomi tai Ci_-C4~alkyy 1 iryhmä ja X on NR7 ja Y on CH2 tai X on CH2 ja Y on NR7, jolloin R7 on vetyatomi tai C^-C4~alkyyliryhmä, tai niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja.

Viime vuosina on syntetisoitu lukuisia yhdisteitä tarkoituksena kehittää tehokkaita analgeetteja, joilla ei ole tunnettujen analgeettien sivuvaikutuksia. Tässä yhteydessä mainittakoon erityisesti yhdisteet, joilla on morfiinimainen rakenne, kuten saiisyy 1ihappo johdokset.

2 88800

Yhdisteillä, joilla on morfiinimainen rakenne (esimerkiksi substituoidut pyridiinikarboksyylihappojohdokset), on riippuvuutta synnyttäviä ominaisuuksia 1»2,3)_ Kuitenkin myös synteettisesti valmistetuilla ja osaksi rakenteellisesti morfiinista selvästi erilaisilla analgeetikoil1 a on näitä ominaisuuksia enemmän tai vähemmän selvästi.

Saiisyylihappojohdoksi 11 a on huono sopivuus maha-suolistoon ja pitkään käytettäessä ne aiheuttavat munuaisvaurioita 4/5,6) ^A.M. Washton, R.B. Resnick, R.A. Rawson, 1979, Proceedings of the 41st Annual Scientific Meeting of the Comitee on Problems of Drug Dependence, NIDA Res. Monogr. GPO, painossa .

2) D.R. Jasinski, W.R. Martin, R. Hoeldtke, Cl in. Pharmacol . Ther. 11, 385-403 (1979).

3) D.R. Jasinski, W.R. Martin, R. Hoeldtke, Cl in. Pharmacol . Ther. 12, 613-649 (1971).

4^Arrigoni-Martelli E., 1977, Inflammation and Antiinflammatories, New York, Spectrum, 343 pp.; 5) p.L. Boardman ja E.D. Hart, Clinical measurement of the antiinflammatory effects of salicylates in rheumatoid arthritis Br.Med. J. 1967a,4,264 - 268; 6) r.E. Paulus ja M.W. Whitehouse, Nonsteroid antiinflammatory agents, Ann. Rev. Pharmacol. 1973, 13, 107 - 125.

Patenttijulkaisussa EP-A-80302724.2 on kuvattu yleiskaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joilla on keskushermostojärjestel-mään kohdistuva vaikutus 3 88800 τ>4 12

Γ F

_y (II) RS °”"^r3

Julkaisun DE-OS 24 22 309 kohteena on 2,3,4,5,6,7-heksahydro- 1,6-metano-lH-4-bentsatsoniini-johdokset, analgeetit, yskänlääkkeet ja sedatiivit. Kummatkin yhdisteluokat muistuttavat kuitenkin vain rakenteeltaan etäisesti keksinnön mukaisia yhdisteitä.

Yllättäen on nyttemmin havaittu, että edellä kuvatut yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat hyvin tehokkaita analgeetteja, joilla on vähäisiä sivuvaikutuksia ja jotka eivät aiheuta riippuvuuden kehittymistä.

Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat helposti fysiologisesti hyvin siedettäviä suoloja. Tällaisia suoloja muodostetaan esimerkiksi epäorgaanisten happojen, kuten kloorivedyn, bromivedyn ja rikkihapon kanssa sekä orgaanisten happojen, kuten etikkahapon, viinihapon, dibentsoyyliviinihapon, sitruunahapon, omenahapon ja fumaarihapon kanssa.

Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat tavallisesti rasemaat-teina, mutta ne voidaan kuitenkin erottaa optisiksi antipo-deiksi ja käyttää puhtaina optisina antipodeina.

Yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai niiden johdoksia ei ole tähän mennessä kuvattu kirjallisuudessa. Kysymys on siis uudenlaisesta rakennetyypistä, jolla on epätavallisen edullisia farmakologisia ominaisuuksia.

4 88800

Yleiskaavan (I) mukaisista yhdisteistä on voimakkaampi vaikutus niillä alueisomeereillä, joissa typpi on 5-asemassa. Tämän alaryhmän erityisen tehokkaat aineet voidaan esittää yleiskaavalla (IA) 5 · 4 · li · 3 (IA) I CH,R1 7 H 1

H

2 / 5 H /* / H H \i jossa R1 on H tai C^-C4-alkyyli, on H tai C^-C^alkyy 1 i .

Esimerkkejä tästä alaryhmästä ovat 2,3,4,5,6,7-heksahydro-2-metyyli-2,7-metano-l,5-bentsoksatsoniini (IA; R1, = H) ja 2,3,4,5,6,7-heksahydro-2,6-dimetyyli-2,7-metano-l,5-bentsoksatsoniini (IA; R^· = H, R^ = CH3).

Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden tehokkuudelle on erityisen tärkeää se, että heksahydroatsepiinirengas on tilallisesti sijoittunut dihydrobentsopyraani-rengassysteemin vastakkaiselle puolelle. Näiden rengassysteemeiden keskinäinen suhteellinen erityissijainti on syynä myös kaavojen (Ia) mukaisten yhdisteiden suurella teholla.

Yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R7 on H, voidaan valmistaa siten, että lähdetään vastaavista 1aktaameista, joissa yleiskaavassa (I) X on NH ja Y on C=0 tai X on C=0 ja Y on NH, kun taas muilla substituenteilla on samat merkitykset. Näin määritellyistä laktaameista voidaan pelkistämällä saada

5 ε 8 8 O G

yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R7 = H. Laktaamien pelkistämiseen voidaan käyttää kompleksisia hydridejä, boraa-nia, katalyyttistä hydrausta ja muita menetelmiä. Erityisen edullisesti käytetään pelkistimenä 1itiumalumiinihydridiä inerteissä 1iuottimissa, kuten esimerkiksi dietyylieetterissä, diokaanissa tai tetrahydrofuraanissa. Kun laktaamit ovat reaktiossa kantajalla tai sellaisia, jotka voivat muodostaa 1itiumalumiinihydridin kanssa komplekseja, on edullista lisätä reaktiopanokseen aktivaattoria, esimerkiksi aiumiinikloridia.

Yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R7 on Ci~C4-alkyy-li, voidaan metyyliyhdisteen tapauksessa valmistaa parhaiten N-metyloimal1 a Leuckart-Wallach-reaktion avulla (muurahaishap-po/formaldehydi tai muu aldehydi) tai aivan yleisesti alky-lointiaineen RX^ avulla emäksen läsnäollessa. R on tässä tapauksessa C^-C^-alkyyli ja X^ on halogeeni, sulfonaatti tai muu hyvä poistuva ryhmä. Edelleen voidaan alkylointi suorittaa N-asyloimal1 a ja tämän jälkeen pelkistämällä, esimerkiksi li-tiumalumiinihydridi11 ä.

Tähän mennessä tuntemattomat yleiskaavan (I) mukaiset laktaamit, joissa X on NH ja Y on C=0 tai X on C=H ja Y on NH, voidaan edullisesti valmistaa yleiskaavan (IV) mukaisesta ketonista: R4

Nr1 o

6 R 8 80C

jossa R^·, ja R^ tarkoittavat samaa kuin mitä edellä on annettu kaavan (I) yhteydessä.

Yleiskaavan (IV) mukaisten ketonien muuntamiseksi yleiskaavan (I) mukaisiksi 1aktaameiksi, joissa X on NH ja Y on C=0 tai X on X=0 ja Y on NH, sopii ennen kaikkea Schmidt’in toisiintu-misreaktio typpivetyhapon avulla sekä muuntaminen oksiimiksi ja sen jälkeen tapahtuva Beckann'in toisiintuminen.

Toisessa tapauksessa valmistetaan ensin orgaanisen kemian standardimenetelmillä oksiimi, joka saadaan syn/anti-seoksena. Eräitä oksiimeja on jo valmistettu muihin tarkoituksiin yleiskaavan (IV) mukaisista yhdisteitstä (R. Kuhn ja D. Weiser, Chem. Ber. 88, 1601 (1955), sekä Eurooppa-patenttihakemus 80302724.2, 8.8.80, Glaxo Group Ltd). Syn- ja anti-oksiimien seos voidaan muuntaa Beckmann'in toisiintumisen kautta laktaa-miksi.

Katalyyteiksi sopivat tähän tarkoitukseen esmerkiksi PCI5, väkevä rikkihappo, muurahaishappo, PiCgHg)3/CCl4 ja muut rea-genssit (kts. C.G. McCarty, S. Patai "The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond", s. 405 - 439, Interscience,

New York, 1970 ) .

Schmidt'in toisiintumisessa voidaan yksivaiheisessa menetelmässä muuntaa yleiskaavan (IV) mukainen syklinen ketoni yleiskaavan (I) mukaiseksi laktaamiksi, jossa X on NH, Y on C=0 tai X on C=0 ja Y on NH. Tähän käytetään typpivetyhappoa, joka vapautetaan hapon avulla natriumatsidista. Lisäkatalyytteinä reaktiossa voidaan käyttää väkevää rikkihappoa, väkevää suolahappoa, Lewis’in happoja ja muita yhdisteitä (kts. esim. A.L.J. Beckwith, J. Jabicki "The Chemistry of the Amides", s. 137 - 145, Interscience, New York, 1970). Reaktio suoritetaan parhaiten natriumatsidi11 a jääetikassa väkevän rikkihapon vaikutuksesta.

7 P880G

Kun R2 = H, Beckmann'in toisiintumisessa, kuten Schmidt'in reaktiossakin syntyy kaksi laktaamin alueisomeeriä, joissa X on NH ja Y on C=0 sekä X on C=0 ja Y on NH yleiskaavassa (I). Isomeerien erottaminen onnistuu kiteyttämällä, pyiväskromato-graafisesti, HPLC:lla ja muilla erotusmenetelmillä. Alueiso-meerit voidaan tällä tavoin saada puhtaana. Vaihtoehtoisesti voidaan alueisomeeristen laktaamien seos pelkistää myös suo- n raan yleiskaavan (I) mukaisiksi amiineiksi, joissa R on H. Yleiskaavan (I) mukaiset kummatkin alueisomeerit, joissa X on NH, Y on CH2 ja X on CH2, Y on NH, voidaan erottaa myös amiinivaiheessa. Tähän ovat mahdollisia fraktiokiteyttäminen tai saostaminen, py1väskromatografia, HPLC ja samantapaiset menetelmät. Kun R2 on alkyyli, niin muodostuu vain isomeerejä, joissa N on 5-asemassa (esimerkiksi IA) ja reaktio kulkee tällöin alueselektiivisesti.

Yksittäiset yleiskaavan (IV) mukaiset esiyhdisteet ja niiden valmistus tunnetaan jo kirjallisuudesta (R. Kuhn ja D. Weiser, Chem. Ber. 88, 1601 (1955), EP-A 80302724.2, 8.8.80, Glaxo Group Ltd.; F. Eiden ja P. Gmeiner, Arch. Pharm. 319, 431 (1986). Lukuisat yksittäiset yleiskaavan (IV) mukaiset yleis-yhdisteet ovat kuitenkin tuntemattomia. Niitä voidaan kuitenkin muodostaa suuri valikoima jäljempänä kuvatuilla, periaatteessa tunnetuilla, erittäin yleisillä menetelmillä: Tätä varten valmistetaan yleiskaavan (V) mukaisia helposti saatavissa olevia enoneja substituoidusta saiisyylialdehydistä ja metyy1iketonista · s —> P1» T^1 CH,*1 F ,V)

CHO 2 CH

C*0 ti

CH2R

8 ” 8 8 O G

jossa R1 on H, C1-C4-alkyyli, R4 on H, C1-C2-alkoksi, halogeeni (kloori, bromi), (^-04-alkyyli tai hydroksi, jolloin substituentti voi olla happeen nähden orto- tai para-asemassa.

Kondensointi yleiskaavan (V) mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu esimerkiksi emästen läsnäollessa, parhaiten vesiliuoksessa alkalihydroksidien kanssa.

Yleiskaavan (V) mukaiset yhdisteet saatetaan sen jälkeen reagoimaan Robinson'in 1iitosmenetelmämielessä CH-happamen karbonyyliyhdisteen kanssa, parhaiten yleiskaavan (VI) mukaisen etikkahappo-esterijohdoksen kanssa seuraavan reaktiokaa-vion mukaisesti: 4 *4 h n

^^0« r2x /c°°r8 JL

CE * f 'a I * [ ‘ (V) (VI) 0 ^ , | A ' (TVA) r4 ζ^°Η ζΧ-ΟΗ

CH-CH2-C-CH2R1 -^ K2 T

2 ^ o® R -C-COOR8 OOOR8 -CH-R ' 0=C-CH 2 3 0 (VII) (VIII) 9 "8800 jossa R1 on H, C^-C^-alkyyli, R2 on H, C^-C4-alkyyli, R4 on H, Cj-^-alkoksi, halogeeni (kloori/bromi), C^-C^alkyy-li tai hydroksi, jolloin substituentti voi olla happeen nähden orto- tai para-asemassa.

R8 on C^-C4-alkyy1i tai tert.-butyyli.

Yleiskaavan (V) tai (VI) mukaisten yhdisteiden reaktio suoritetaan parhaiten alemmissa alkoholeissa (C^-C4) emäksen läsnäollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti vedettömässä etanolissa natrium-etylaatin läsnäollessa tai etanolissa lisäämällä pieni määrä hyvin väkevää aikaiihydroksidia. Reaktio voidaan suorittaa välillä 0 ja 100°C, parhaiten huoneen lämpötilassa tai liuottimen kiehumis1ämpotilassa.

Reaktio tapahtuu Michael'in additioreaktion kautta todennäköiseksi välituotteeksi (VII), joka sen jälkeen syklisoituu mahdollisesti kaavan (VIII) mukaiseksi sykiohekseenijohdokseksi, minkä jälkeen tapahtuu dekarboksylaatio ja fenolaatin kanssa muodostuu rengas yleiskaavan (IVA) mukaiseksi yhdistetyypiksi. Kuten substituutiokuvio osoittaa, reagoi yhdisteessä (VII) alkuperäisen enonin (V) karbonyyliryhmä etikkahappoesteriosan CH2R3-ryhmän kanssa. Koska yleiskaavan (IV) mukainen ketoni, jossa on lisärengas ryhmien R* ja R^ tai R~* kautta, muodostuu hieman erilaista tietä, käytettiin kaavan (IV) yhdisteiden alaryhmää (käytetään nimitystä IVA).

Edellä jo mainittiin, että yleiskaavan (I) mukaiset keksinnön mukaiset yhdisteet ovat voimakkaasti vaikuttavia analgeettejä, joilla on vähäisiä sivuvaikutuksia. Näitä yhdisteitä käytettäessä ei kuitenkaan kehity riippuvuutta, kuten tunnettuja opiaatteja otettaessa.

• Seuraavassa kuvatuissa farmakologisissa tutkimuksissa käytet tiin NMRI-uroshiiriä, joiden paino oli 15 - 30 g. Eläimiä pidettiin tavanomaisissa laboratorio-olosuhteissa, jaettiin 10 "8 800 mielivaltaisesti ja pidettiin 12 tunnin rytmillä vuorotellen valossa ja pimeässä. Niille annettiin standardirehua ja vettä kokeen alkuun asti ad libitum.

Testattavien aineiden annettu tilavuus oli 10 ml/painoki1 o hiirtä kohti. Kantajana oli fysiologinen NaCl-liuos tai 0. 5-prosenttisen tragantin suspensio fysiologisessa NaCl-1iuoksessa.

Koetulokset annettiin keskiarvona keskiarvon keskivirheillä varustettuna (x ± S.E.M.). EDjQ-arvot laskettiin Litchfield'in ja Wilcoxon'in menetelmällä, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96., 99 (1949). Aine tutkittiin tällöin 4 annoksena (p < 0,5).

Merkitsevyydet laskettiin käyttämällä t-testiä (Student), Angewandte Statistik, Springer Verlag Berlin, Heidelberg 242 (1983), sekä Mann'in ja Withney'n sijasumma-testiä,

Ann. Math.stat. 1818 . 50 (1947).

1. Analaeettinen vaikutus 1.1. Etikkahappo-Writhing-testi jossa aiheutettiin "väänte-1 ehtimiseksi", "Writhing" kutsuttuja tyypillisiä venytysliik-keitä ip-applikoimalla 0,6-prosenttista etikkahappoliuosta.

30 minuuttia tätä ennen eläimiin oli se- tai po-applikoitu tutkittavaa ainetta. 3 minuuttia etikkahappoliuoksen appli-koinnin jälkeen laskettiin 10 minuutin aikana venytysliikkei-den kokonaismäärä. Prosentuaalinen estovaikutus laskettiin testattavan aineen vaikutuksesta tapahtuneesta venytysreakti-oiden vähenemisestä verrattuna esikäsittelemättömiin kontrolliryhmiin. Seuraavassa taulukossa I on annettu graafisesti saadut ED5g-arvot (venytysreaktioiden pieneneminen 50 %:iin kontrolliryhmästä; 6-12 eläintä/annos).

n 88 80C

Taulukko I

Yhdiste S.C. p.o. Osamäärä __p.o./s.c._ 12) 13,0 (6,7 - 25,1) 21,5 (9,2 - 50,3) 1,65 + 53) 13,8 (8,0 - 23,7) 20,0 (10,2 - 39,4) 1,45 TRAMADOLI 7,8(5,2-11,8) 10,2 (5,1 -19,6) 1,31 1) R. Koster et ai, Fed. proc. 412 ( 1954 ) 2) Esimerkin 6 yhdiste 3) Esimerkin 9 yhdiste 4) Esimerkin 12 yhdiste 4)

Yhdisteillä (8) on tässä testissä 50 mg/kg sc-annoksella 79 % estovaikutus ja 25 mg/kg sc-annoksella 24 % estovaikutus.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutuksen havaitaan olevan vertailukelpoinen TRAMADOL'in, so. 2-/(dimetyyli-amino)metyyli/-1-(3-metoksifenyyli)sykloheksanolin vaikutukseen. Kuten TRAMADOL'Häkin, ovat po-arvot vain vähän tehottomampia kuin sc-arvot.

·. : 1.2. Naloksoni-antagonistivaikutus Wirthing-testissä "V Eläimiiin sc-applikoitiin 20 mg/kg naloksonihydrokloridia /. * 20 minuuttia ennen testattavien aineiden sc-applikointia.

· Kokeen jatko tapahtui edellä kuvatulla tavalla. Tulokset ; ' on koottu seuraavaan taulukkoon II: ! 2 P.8800

Taulukko II

Yhdis- Annos Estovaikutus, % + SEM

te mg/kg ilman na- nalokso- Muutos, t> loksonia nin kanssa 1 50 84,6 + 7,7 91 ,8 +_ 3,3 7,2 25 58,9 + 10,1 65,5 + 6,5 6,6 __12,5 33,2 + 3,2_39,7 + 10,4_6_L5___ •*•5 50 84,9 + 2,7 88,4 + 11 ,6 3,5 25 64 ,0 _+ 5,0 80,1 + 6,8 16,1 _12.5 57,0 + 7,6_52,0 + 1,5__

Tramadol' 20 91,2 ^ 2,0 60,5 _+ 2,9 30,7 10 69,4 + 5,5 30,4 + 9,9 39,0

Havaitaan, että keksinnön mukaiset yhdisteet eivät menetä Writhing-testissa estovaikutustaan edes silloin, kun eläimet esikäsitellään naloksoni11a. Prosentuaalisten estovaikutusten ero käsiteltäessä naloksonilla ja ilman käsittelyä ei ole tilastollisesti merkitsevä (t= 0,37 - 1,96, 0,1<p<0,7).

Sitä vastoin tramadolin, joka on heikompi naloksoni-antagonisti, estovaikutus on tilastollisesti merkitsevästi pienempi koe-eläinten naloksonilla suoritetun esikäsittelyn jälkeen (t = 8,41, p < 0,01).

1.3 Hot-Plate-testi^ ^ P.A.J. Janssen ja A. Jageneau, J. Pharm. Pharmacol.

9, 381 (1957) i

13 F 8 8 O G

30 ja 60 minuuttia tutkittavien aineiden sc-applikoinnin jälkeen eläimet laitettiin metallilevylle, jonka pintalämpötila pidettiin vakiona 54°C:ssa. Määritettiin kipureaktion alkamiseen kuluva aika (takajalkojen kohottaminen ja nuoleminen ja etujalkojen toisiinsa hierominen tai hyppiminen). Esitestissä selvitettiin eläinten keskimääräinen reaktioaika kulloinkin kolmesta, aina 15 minuutin välein tehdystä mittauksesta.

Alla annetut ED^-arvot on määritelty testattavan aineen vaikutuksesta tapahtuvana reaktioajan 50-prosenttisena kasvuna verrattuna keskiarvoon, joka saatiin käsittelemättömien eläinten esitestistä (5-50 eläintä/annos). Saatiin seuraavat tulokset:

Yhdiste + 5: 12,0 mg/kg (4,2 - 34,4)

Yhdiste 1: 13,8 mg/kg (5,7 - 33,1)

Testatuilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä oli Hot-Plate-testissä Withing-testissä saatuihin tuloksiin vertailukelpoiset tulokset ( sc-applikointi ) .

j 2. Riippuvuuden kehittyminen (Hiiren vieroitushyppiminen) ^ !. ' Hiiret, jotka ovat riippuvaisia morfiinista tai muista opiaateista, reagoivat morfiini-antagonistikäsittelyyn vieroituksen aiheuttamalla pakoreaktiolla (F. Huidobro ja C. Maggiolo, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 158, 97 | V (1965); E.L. Way et ai., Science 162, 1290 (1968)).

1 J.K. Saelens et ai., Arch. Int. Pharmaco dyn Ther.

190 , 213 (1971 ) 14 88800 Tämä pakoreaktio ilmenee erittäin kiivaina ja noin 10 minuuttia kestävinä hyppimisreaktioina. Vieroitusoireiden voimakkuus ja siten testattavien aineiden riippuvuusaste voidaan päätellä reagoivien eläinten lukumäärästä ja erityisesti hyppimistaajuudesta eläintä kohti.

Kokeen suorittaminen:

Tutkittavia aineita ja standardiaineita annettiin taulukossa III esitetyn kaavion mukaiesti se nousevina annoksina 2 päivää.

Taulukko III

Annos/mg/kg 10,00 11,00 12,000 14,00 16,00 h 1. päivä 6,25 12,5 25,0 50,0 50,0 2. päivä 50,0 -- 50,0 naloksoni 39 mg/kg i.p.

vieroitushyppiminen provosoitiin antamalla eläimille i.p. 30 mg/kg naloksonihydrokloridia 2 tuntia viimeisen yhdisteen antamisen jälkeen.

Vlittömästi naloksonin antamisen jälkeen eläimet laitettiin yksitellen 5 litran dekantterilaseihin. Sen jälkeen rekisteröitiin 10 minuutin aikana hyppimisliikkeiden lukumäärä. Arviointiin käytettiin vieroitushyppimisellä reagoivien eläinten lukumäärää sekä keskimääräistä hyppyjen lukumäärää eläintä kohti.

Haloksoni-kontrolliryhmän eläimet oli esikäsitelty naloksonin antamiseen asti 0,9-prosenttisella NaCl-liuoksella (6 eläintä/annos).

i

15 <? 8 8 O G

Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon (IV).

Taulukko IV

Aine Eläinten Reagoineiden Hyppyjen keskimäärä/ _määrä_eläinten määrä, % eläin/10 min._

NaCl-kon- sentr. 60 0 16 0 0 + 5 6 0 0

Tramadoli 6 83,3 12,5 HC1

Morfiini-HCl 6 100 38,8

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei voida havaita olevan nit.ään ι 11 ppuvuuspotentiaalia .

3. Vaikutus amfetamiini-ryhmätoksisuuteen

Testattavien yhdisteiden vaikutus amfetamiinilla käsiteltyjen, yhdessä olevien hiirten kuolleisuuteen tutkittiin, d-amfetamiinin annostus oli 15 mg/kg, jonka tulisi mahdollis-taa sekä synergian että sympatomimeetin antagonistivaiku-tuksen havaitsemisen.

' Kokeen suoritus: 30 minuuttia testattavan aineen sc-applikoinnin jälkeen eläimille sc-applikoitiin 15 mg/kg d-amfetamiinisulfaat-tia. Kuolleiden eläinten lukumäärä rekisteröitiin 2, : 4 ja 7 tunnin kuluttua. Ryhmän koko säilytettiin korvaa- maila kuolleet eläimet käsittelemättömillä eläimillä (6 eläintä/annos). Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon (V) :

16 R 8 8 O O

Taulukko V

Aine Annos Eläinten Kuolleet eläimet, % Yhteensä, % ,, määrä 2 h 4 h 7 h mg/kg jälkeen

Amfetamii-nikontrol- liryhmä 15 mg se 12 0 33 0 33,3 1 50 mg 6 0 16,7 0 16,7 25 mg 6 0 0 16,7 16,7 4-5 50 mg 6 0 0 33,3 33,3 25 mg 6 16,7 0 0 16,7

Tuloksista nähdään, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole synergistä eikä antagonistista vaikutusta amfetamiinia vastaan.

4. Vaikutus heksobarbitaalinarkoosiin

Tutkittavaa ainetta sc-applikoitiin 5 eläimeen annosta kohti. 30 minuuttin kuluttua annettiin i.p. 100 mg/kg heksobarbitaali-natriumia. 2-3 minuutin kuluttua tästä ruiskeesta voitiin eläimet laittaa selälleen. Jokaiselle eläimelle mitattiin selälleen asettamisen alusta se aika (minuuttia), joka kului siihen hetkeen, jolloin eläin itse kaksi kertaa peräkkäin meni jälleen mahalleen. Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon VI:

17 P. 8 8 O G

Taulukko VI

Aine Annos Narkoosiaika Muutos heksobar- P

mg/kg (min.) + SEM bitaali-natriu- miin verrattuna (min.) +5 50 s.c. 39 + 12,4 -53,4 p<0,025 _25 s.c. 63 + 21,0_- 29,4_n.s.

Kodeiini PO^ 50 s.c. 143,6 + 10,5 + 51,2 p<0,025 1,0 s.c. 49,2 + 14,6 - 43,2 p<0,05 4

Heksobarb.- 100 i.p. 92,4 + 17,1 n.s. = ei merkitsevä

Tuloksista havaitaan, että yhdiste + 5 odotetulla tavalla annoksella 50 mg/kg lyhentää narkoosin kestoaikaa tilastollisesti varmistetulla tavalla.

5. Ataksian tutkiminen (pyöriväsauva-testi)1 • 5 eläintä annosta kohti harjoitettiin pitämään itsensä vaakasuoran pyörivän muovisauvan päällä (16 kierr./min. ) . Eläimet testattiin uudelleen 40, 80 ja 120 minuuttia :·. tutkittavien aineiden sc-applikoinnin jälkeen. Liikkumis- koordinaation häiriintyminen määritettiin liian aikaisin pudonneiden eläinten lukumäärästä. Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon VII: ^F. Gross et ai., Schweiz, Med. Wschr. 85, 305 ( 1955) 18 £ 8 8 Ο ϋ

Taulukko VII

Aine Annos Pysymisajan %-muutos kontrolli- ^_mq/kq ryhmään verrattuna_ 40 min. jälk. 80 min. jälk. 120 min.jälk.

1 50 - 17 0 - 8 25 0 - 8 0 5 50 0 0-2 25 - 13 - 17 -12

Diatsepam 5 - 87 - 73 -22

Fenobarbitaali 30 - 29 - 21 -37 50 - 54 - 46 -42

Tuloksista havaitaan, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole mitään mainittavaa vaikutusta eläinten liikkumiskoordi- naatioon.

6. Poikkiraitaisen lihaksiston tonuksen pieneneminen 1 *

Annosta kohti laitettiin 5 eläimen etujalat vaakasuoralle metallisauvalle (0 3 mm, pituus 20 cm), joka oli kiinnitetty 30 cm laboratoriopöydän yläpuolelle. Hiiret, joilla on normaali lihastonus, kiipeävät vähintään 5 sekunnin sisällä sauvan päälle vähintään yhden takajalan verran.

40, 80 ja 120 minuuttai tutkittavan aineen sc-applikoinnin jälkeen eläimistä tutkittiin tämä kyky ja tähän kykenemättömien eläinten lukumäärä rekisteröitiin.

1) J. P. Chambon et ai, Arzneimittel-Forsch. Drug. Res.

: 35(11), Nr. 10, 1572 (1985) 2) G. Zettler, K. Mahler, F. Daniel, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Exp. Path. Pharmacol, 238, 468 (1960) 3) ibid. 236, 422 (1958)

19 P880G

Tämän tutkimuksen tulokset ovat verrattavissa arvoihin, jotka saatiin ataksiaa tutkittaessa. Yhdisteillä 1 ja 5 on siten annoksella 50 mg/kg lihaksia relaksoiva vaikutus vähintään 20 % ja annoksella 25 mg/kg 13 %.

Diatsepamilla on annostuksella 5 mg/kg 93 % relaksoiva vaikutus.

7. Antidepressiivinen vaikutus (reserpiinin vastavaikutus-testi)2^ 3) 6 eläimelle annosta kohti annettiin 30 minuuttia testattavien aineiden sc-applikoinnin jälkeen 40 mg/kg tetrabenat-siinia (liuotettuna 0,5-prosenttiseen askorbiinihappoliuok-seen) se. 30 ja 60 minuutin jälkeen tetrabnaziinin antamisen jälkeen eläimet laitettiin pystysuoralle sauvalle (pituus 90 cm; 0 0,5 cm, ympärille kierretty 0,2 cm paksuinen naru) ja tarkkailtiin 30 sekuntia. Kataleptisinä pidettiin niitä eläimiä, jotka tänä aikana pysyivät liikkumattomina. Ptosis-steoli arvioitu etukäteen.

Yhdisteet 1 ja 5 eivät annostuksella 50 ja 25 mg/kg vaikuta tetrabenatsiinilla indusoituihin oireisiin (katalepsia, :: : ptosis).

Uudelleen tehdyt opiaatti-reseptoriaffiniteettimittaukset ... ovat osoittaneet, että tehoaineet ovat vain erittäin heikosti mieltymystä aiheuttavia ja siten eivät myöskään K-mieltymystä aiheuttavia. Mahdollisesti kyseessä on myös täysin toisenlainen vaikutusmekanismi.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti (esimerkiksi intravenöösisti, intra-kutaanisti, intramuskulaarisesti tai subkutaanisti).

. Annostus riippuu ensi sijassa kulloinkin käytetystä anta- mismuodosta ja terapian tarkoituksesta. Yksittäisten

20 P 8 8 0 D

annosten suuruus sekä antamisohjelma voidaan parhaiten määrittää arvioimalla yksitellen kyseinen sairaustapaus. Normaalitapauksessa yksittäisannostus on välillä noin 10 - 80 mg, parhaiten välillä noin 20 - noin 60 mg. Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuutti toksisuus on alhainen (LD^q > 250 mg/kg rotilla). Terapeuttista käyttöä varten formuloidaan keksinnön mukaiset yhdisteet yleensä farmaseuttisiksi aineiksi, jotka sisältävät vähintään yhtä yleiskaavan (I) mukaista yhdistettä ja/tai kaavan (IV) mukaista yhdistettä, mahdollisesti yhdessä tavanomaisten kantajien ja/tai lisäaineiden kanssa.

Parenteraaliseen antamiseen tarkoitetut preparaatit muodostuvat tavallisesti tehoaineen vesipitoisesta liuoksesta tai öljysuspensiosta. Tehoaine liuotetaan tällöin veteen tai kantajaan, kuten moniarvoiseen alifaattiseen alkoholiin, esimerkiksi glyseriiniin, propyleeniglykoliin ja polyetyleeniglykoliin tai niiden seokseen.

Oraaliseen antamiseen tarkoitetut aineet voivat olla esimerkiksi tabletteina, pastilleina, kapseleina, jauheina, siirappeina, eliksiireinä tai liuoksina. Parhaina pidettyjä oraalisia aineita ovat tabletit tai kapselit. Oraaliseen antamiseen tarkoitetut aineet voivat sisältää tavanomaisia apuaneita, kuten sideaineita (esimerkiksi siirappi, akaasia, gelatiini, sorbiitti, tragantti tai polyvinyylipyrrolidoni). Voidaan lisätä myös täyteaineita (esimerkiksi laktoosi, sokeri, maissitärkkelys, kalsiumfosfaatti, sorbiitti tai glysiini), voiteluaineita (esimerkiksi magnesiumstea-raattr, talkki, polyetyleeniglykoli tai piidioksidi), hajotusaineita (esimerkiksi tärkkelys) ja kostutusaineita (esimerkiksi natriumlauryylisulfaatti).

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä. Esimerkeissä annetut NMR-arvot ovat 6-arvoja.

2i 88 8 00

Esimerkit A. Yleiskaavan (I) mukaisten välituotteiden, joissa X = NH, Y = C=0 tai X = C=0, Y = NH, valmistusmenetelmä

Yleisohje (Schmidt1in reaktio (AV - 1)):

Liuokseen, jossa oli 0,045 moolia yleiskaavan (IV) mukaista ketonia ja 0,062 moolia natriumatsidia 33 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin tipottain 6,6 ml väkevää rikkihappoa. Vaahtoamisen lakattua lisättiin vielä 10 ml jääetikkaa ja sekoitettiin 20 minuuttia huoneen lämpötilassa ja 2 - 3 tuntia 45 - 50°C:ssa. Tämän jälkeen seos lisättiin varovasti 350 ml:aan 10-prosent-tista Na2CC>3-liuosta, liuos ravisteltiin tyhjiin dietyylieet-terin kanssa ja orgaaniset faasit pestiin pienellä määrällä 2n natriumhydroksia. Orgaanisten faasien kuivaamisen jälkeen haih-dutetiin pyöröhaihduttimessa (jae A). Yhdistetyt vesiliuokset neutraloitiin, uutettin uudelleen tyhjiin dietyylieetterillä ja eetteriliuos haihdutetiin kuivaamisen jälkeen (jae B).

Esimerkki 1 - Yleisohjeen AV-1 mukaisesti saatiin 2H-5,6-dihydro-2-metyyli- 2,6-metano-1-bentsoksosin-4 ( 3H)-onista (valmistus kts. T.A.

• Forster ja I.M. Heilbron J.Chem.Soc. (Lontoo) 125, 340 (1924) : sekä R. Kuhn ja O.Weiser, Chem.Ber. 88, 1601 (1955)) 5,08 g :V: jaetta A, joka sisälsi yhdisteitä 1_0 ja 1_1_ ^H-NMRjn perusteella suhteessa 6:5 (saanto 1_0 + 21 = 52 %). Kiteyttämällä useita kertoja uudelleen etyyliasetaatista voitiin yhdiste 21 saada ... puhtaana. 5H-2,3,6,7-tetrahydro-2-metyyli-2,7-metano-1 , 4-bentsoksatsonin-5-oni (21) muodostui värittömistä kiteistä, sp. 165°C (yhdiste 20.» kts. esimerkki 2).

c*· ··

22 3 8 80G

Analyysi C^H^NC^ : He (217,3)

Lask.: C 71,8 H 6,96 N 6,45

Saatu: 71,7 6,91 6,46

Moolimassa 217 (ms) IR(KBr): 3200, 3080, 2980, 1650, 1580 cm"1 1H-NMR (CDC13): 1,4 (s, 3H), 2,1 (d, J=3Hz, 2H), 2,85 (d, J=5 Hz, 2H), 3,1 - 3,4 (m, 3H), 6,05 (m, 1H, H/D-vaihto), 6,7 - 7,3 (m, 4H) ppm

Esimerkki 2

Esimerkissä 1 saadut etyyliasetaatti-uudelleenkiteytyksen emäliuokset haihdutettiin ja kiteytettiin uudelleen toluee-nista. Saatiin 4H-2,3,6,7-tetrahydro-2-metyyli-2,7-metanoli- l,5-bentsoksatsonin-4-onia (10J värittöminä kiteinä, sp. 146°C.

Analyysi : He (217,3)

LaskC 71,8 H 6,96 N 6,45 Saatu: 71,6 6,92 6,47

Moolimassa 217 (ms).

IR(KBr): 3200, 3080, 2980, 1650, 1580 cm"1 'h-NMR (CDC13): 1,5 (s, 3H), 2,1 (d, J=3Hz, 2H), 2,8 (s, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 6,0 (m, 1H, H/D-vaihto), 6,7 - 7,35 (m, 4H).

Esimerkin 1 jakeesta B saatiin etanolista uudelleenkiteyt- i 23 ΠΒ803 tämällä 21 % 2H-3,4#5,6-tetrahydro-6-(2-hydroksifenyyli)- 4-metyyli-atsepin-2(1H)-onia värittöminä kiteinä, sp.

187°C.

Esimerkki 3

Yleisohjeen AV-1 mukaisesti saatiin 2H-5,6-dihydro-2,5-dimetyyli-2,6-metano-l-bentsoksosin-A-(3H)-onista, jae A, josta etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämällä saatiin 4H-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dimetyyli-2,7-metanoli-l,5-bentsoksatsonin-4-onia värittöminä kiteinä.

Saanto: 6,34 g (61 %), sp. 164°C.

Analyysi C^H^NC^ : He (231,3):

Lask.: C 72,7 K 7,41 N 6,06

Saatu: 73,0 7,14 6,01

Moolimassa 217 (ms) IR(KBr): 3280, 3040, 2950, 1650, 1580 cm"1 1H-NMR (CDC13): 1,3 (d, J=7Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,15 (d, J=7Hz, 2H), 2,85 (s, 2H) , 2,9 (m, :Y: 1H), 3,85 (m, 1H), 5,2 (m, 1H, H/D-vaihto), 6,7 - 7,35 (m, 4H) ppm

Esimerkki 4

Yleisohjeen AV-1 mukaisesti saatiin 2H-5,6-dihydro-8-metoksi-2,5-dimetyyli-2,6-metano-l-bentsoksosin-A-(3H)-onista etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 4H-2,3,6,7-tetrahydro-9-metoksi-2,6-dimetyyli- 2,7-metano-l,5-bentsoksatsonin-4-onia värittöminä kiteinä, saanto 8,25 g (70,2 %), sp. 194°C.

24 P.8800

Analyysi 5ΗχgN03: lie (261,3)

Lask.: C 68,9 H 7,33 N 5,36

Saatu: 69,1 7,15 5,43

Moolimassa 261 (ms) IR(KBr): 3210, 3080, 2990, 1655 cm"1 1H-NMR (CDC13): 1,3 (d, J=7Hz, 3H), 1,4 (s, 3H), 2,15 (d, J=4Hz, 2H), 2,8 (s, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 5,45 (m, 1H, H/D-vaihto), 6,55 (m, 1H), 6,8 (d, J=2Hz, 2H).

Esimerkki 5

Yleisohjetta AV-1 muutettiin siten, että B/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-heksahydro-4-metyyli-4a,9-propano-ksanten-12-oni (valmistus, kts. F. Eiden ja P. Gmeiner, Arch. Pharm. 319, 431 (1986) saatettiin reagoimaan 45 - 50°C asemesta huoneen lämpötilassa 90 minuutin ajan, minkä jälkeen jatkokäsiteltiin kuvatulla tavalla. Jakeesta A saatiin 6,34 g (52 %) B/C-trans-1 ,2,3,4,4a,9a-heksahydro-4-metyyli-4a,9-(2-atsabutano)-ksanten-13-onin ja B/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-heksahydro- 4-metyyli-4a, 9-(3-atsabutano)-ksanten-12-onin seosta värittöminä kiteinä. Tämä seos saatettiin reagoimaan edelleen yhdistetyypiksi I sitä enempää erottamatta.

B. Yleiskaavan (I) mukaisten farmakologisesti tehokkaiden tuotteiden, joissa R^=H, valmistusmenetelmät_

Yleisohje (pelkistäminen) (AV-2):

Suspensioon, joka sisälsi 1,75 g (0,047 moolia) litium-aluuminihydridiä 20 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania 25 F δ 8 Ου (THF), annettiin tippua samalla jäähdyttäen ja sekoittaen 0,005 moolia yleiskaavan (I) mukaista laktaamia, jossa X = NH, Y = C=0 tai X = C=0, Y = NH, 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja kuumennettiin 3 tuntia refluksoiden, minkä jälkeen lisättiin varovasti tipottain 10 ml vettä, sakka erotettiin ja suodos haihdutettiin pyöröhaihduttimessa. Jäännös tislattiin kuulaputkitislauslaitteessa.

Esimerkki 6

Yleisohjeen AV-2 mukaisesti saatiin 4H-2,3,6,7-tetrahydro-2-metyyli-2,7-metano-l,5-bentsoksatsonin-4-onista (10) 0. 73 g (74 %) 2,3,4,5,6,7-heksahydro-2-metyyli-2,7-metano- 1, 5-bentsoksatsoniinia (_1) värittömänä nesteenä, kp. Q 120°C (kuulaputki).

Analyysi C^H^NOrllc ( 203,3)

Lask.: C 76,8 H 8,43 N 6,89

Saatu: 76,5 8,59 7,09

Moolimassa 203 (ms) IR (NaC1): 3020, 2960, 1590 cm'1 1H-NMR (CDC13) δ: 1,5 (s, 3H), 1,73 (s-leveä, 1H, H/D- vaihto), 1,9 (t, J=5 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,6 - 3,4 (m, 5H), 6,75 -7,35 (m, 4H) ppm

Esimerkki 7

Yleisohjeen AV-2 mukaisesti saatiin 5H-2,3,6,7-tetrahydro-- 2-metyyli-2,7-metano-l,4-bentsoksatsonin-5-onista (11) 0,79 g (77,5 %) 2,3,4,5,6,7-heksahydro-2-metyyli-2,7-

26 r: 8 8 O G

inetano-1,4-bentsoksatsoniinia(2) värittömänä nesteenä, kp. 120°C (kuulaputki).

o,001

Analyysi ^H^NO: He ( 203,3)

Lask.: C 76,8 H 8,43 N 6,89

Saatu: 76,7 8,51 6,87

Moolimassa 203 (ms) IR(NaCl): 3020, 2960, 1590 cm"1 1H-NMR (CDC13): 1,4 (s, 3H), 1,67 (s-leveä, 1H, H/D- vaihto), 1,8 - 2,2 (m, 4H), 2,65 - 3,3 (m, 3H), 2,95 (s, 2H), 6,7 - 7,3 (m, 4H) ppm.

Esimerkki 8 1,08 g esimerkistä 1 saatua yhdisteiden 1() ja 11_ isomeeri-seosta pelkistettiin yleisohjeen AV-2 mukaisesti ja reaktio-tuote erotettiin pylväskromatograafisesti, piigeeli 60, ajoame kloroformi/metanoli 8:2). Saatiin 320 mg yhdistettä (2) ja 190 mg yhdistettä (.1) puhtaassa muodossa.

Esimerkki 9

Yleisohjeen AV-2 mukaisesti saatiin 4H-2,3,6,7-tetrahydro- 2.6- dimetyyli - 2,7-metano-l,5-bentsoksatsonin-4-onista (esimerkki 3) 0,069 g (63,5 %) 2,3,4,5,6,7-tetrahydro- 2.6- dimetyy1i-2,7-metano-1,5-bentsoksatsoniinia (5) värittömänä nesteenä, kp. Q 0Q5 145°C (kuulaputki).

Analyysi C14HigNO:lle (217,3)

27 Γ δ 8 O G

Lask.: C 77,4 H 8,81 N 6,45

Saatu: 77,3 9,02 6,31

Moolimassa 217 (ms) IR(NaCl): 3020, 2960, 1590 cm"1 1H-NMR (CDC13): 1,25 (d, J=7Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,5 (s-leveä, 1H, H/D-vaihto), 1,85 - 2,25 (m, 4H), 2,7 - 3,3 (m, 4H), 6,7 -7,35 (m, 4H) ppm.

Esimerkki 10

Yleisohjeen AV-2 mukaisesti, mutta kuitenkin käyttämällä 0,67 g (0,005 moolia) alumiinikloridia ja kuumentamalla 12 tuntia, saatiin 4H-2,3,6,7-tetrahydro-9-metoksi-2,6-dimetyli-2,7-metano-l,5-bentsoksatsonin-4-onista (esimerkistä 4) 0,67 g (54,3 %) 2,3,4,5,6,7-heksahydro-9-emtoksi- 2,6-dimetyyli-2,7-metano-l,5-bentsoksatsoniinia (7) värittöminä kiteinä, kp. 61°C, kp.Q Q1 160°C (kuulaputki).

Analyysi ^Η21N02:lie (247,3) : : : Lask.: C 72,84 H 8,56 N 5,66

Saatu: 72,97 8,51 5,75 : · Moolimassa 247 (ms) IR(NaCl): 3000, 1605 cm"1 1H-NMR (CDC13): 1,2 (d, J=7Hz, 3H), 1,35 (s-leveä, 1H, H/D-vaihto), 1,4 (s, 3H), 1,8 - 2,2 (m, 4H) , 2,65 - 3,2 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 6,65 (d, J=2Hz, 1H), 6,8 (s, 2H) ppm.

28 £8803

Esimerkki 11

Yleisohjeen AV-2 mukaisesti pelkistettiin 1,3 g (0,005 moolia) esimerkistä 5 saatua isomeeriseosta. Saatu seos erotettiin Chromatron-laitteessa (Harrison Research Model 7924 T) piigeelillä 60 PF 254, kerroksen paksuus 2 mm, ajoaine metyleenikloridi/metanoli 95:5, ja sen jälkeen ensimmäinen jae tislattiin kuulaputkessa. Saatiin 0,5 g (39 %) B/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-heksahydro-4-metyyli-4a,9-(2-atsabutano)-ksanteenia {9), värittömänä nesteenä, kp. q 220°C (kuulaputki)

Analyysi ci7H23NO:(257,4)

Lask.: C 79,3 H 9,01 N 5,44

Saatu: 79,3 9,01 5,47

Moolimassa 257 (ms) IR(NaCl): 2960, 1590 cm"1 ^-NMR (CDC13): 1,05 (d, J=6Hz, 3H), 1,1 - 2,2 (m, 10H), 1,5 (s, 1H, H/D-vaihto), 2,8 (t, J=7Hz, (2H), 2,9 (m, 1H), 3,12 (s, 2H), 6,65 - 7,25 (m, 4H) ppm.

Esimerkki 12

Esimerkin 11 toisesta jakeesta saatii Chromatron-erottamalla tislauksen jälkeen 0,18 g (14 %) B/C-trans-l,2,3,4,4a,9a-heksahydro- 4-metyyli-4a, 9-( 3 - atsabutano) - ksanteenia (JS) , kp- 0,005 205 C·

Analyysi C^H-^NO: lie ( 257,4):

29 R 8 8 O G

Lask.: C 79,3 H 9,01 N 5,44

Saatu: 79,0 9,38 5,02

Moolimassa 257 (ms) IR(NaCl): 2960, 1590 cm"1 1H-NMR (CDCl 3 ) : 1,05 (d, J=6Hz, 3H), 1,25 - 2,3 (m, UH), 2,7 (t, J=6Hz, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,25 (d, J=3Hz, 2H), 5,7 - 7,25 (m, 4H) ppm.

C. Yleiskaavan I mukaisten metyyliamiinien, joissa R7=CH^, valmistusmenetelmät__

Yleisohje (AV-3):

Liuokseen, jossa oli 0,005 moolia ylesikaavan I mukaista amiinia, R7=H, 3 ml:ssa muurahaishappoa, annettiin tippua 6,5 ml formaldehydiliuosta (37-prosenttinen) ja sen jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia 95°C:ssa. Tämän jälkeen seos alkalisoitiin natriumhydroksidilla, ravisteltiin dietyyli-eetterin kanssa ja eetterifaasit haihdutettiin. Jäännös tislattiin kuulaputki-tislauslaitteessä.

:.: : Esimerkki 13 : Yleisohjeen AV-3 mukaisesti saatiin 2,3,4,5,6,7-heksahydro- 2-metyyli-2,7-metano-l,5-bentsoksatsiinista (1) 0,93 g (86 %) 2,3,4,5,6,7-heksahydro-2,5-dimetyyli-2,7-metano- 1,5-bentsoksatsoniinia O), värittömänä nesteenä, kp. 0>01 123°C.

Analyysi C^H^NOrlle (217,3)

Lask.: C 77,4 H 8,81 N 6,45

Saatu: 77,2 8,86 6,61 3„ P.8 800

Moolimassa 217 (ms) IR(NaCl): 2906, 1590 cm'1 1H-NMR (CDC13): 1,45 (s, 3H), 1,75 - 2,2 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2,35 - 2,6 (m, 2H), 2,8 - 3.3 (m, 1H), 2,9 (m-kesk., 2H), 6,7 - 7.3 (m, 4H) ppm

Esimerkki 14

Yleisohjeen AV-3 mukaisesti saatiin 2,3,4,5,6,7-heksahydro-2-metyyli-2,7-metanoli-l,4-bentsoksatsoniinista (_2) 1,0 g (92 %) väritöntä nestemäistä 2,3,4,5,6,7-heksahydro- 2,4-dimetyyli - 2,7-metanoli-l,4-bentsoksatsoniinia ( 4_) , kp. 0 01 110°C (kuulaputki).

Analyysi C14H19NO:lle (217,3):

Lask.: C 77,4 H 8,81 N 6,45

Saatu: 77,2 8,79 6,64

Moolimassa 217 (ms) IR (NaCl): 2960, 1590 cm'1 1H-NMR (CDC13): 1,5 (s, 3H), 1,8 - 2,2 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,4 - 3,2 (m, 5H), 6,7 - 7,3 (m, 4H) ppm.

Esimerkki 15

Yleisohjeen AV-3 mukaisesti saatiin 2,3,4,5,6,7-heksahydro- 2.6- dimetyyli-2,7-metano-l, 5-bentsoksatsoniinista (.5) 0,94 g (82 %) väritöntä nestemäistä 2,3,4,5,6,7-heksahydro- 2.5.6- trimetyyli-2,7-metano-l,5-bentsoksatsoniinia (6), 3i "8803 kp. 0 01 120°C (kuulaputki).

Analyysi ci5H2iNO:lle (231,3)

Lask.: C 77,9 H 9,15 N 6,06

Saatu: 77,8 9,24 6,10

Moolimassa 231 (ms) IR(NaCl): 2990, 2960, 1590 cm"1 1H-NMR (CDC13): 1,28 (d, J=7Hz, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,8 - 2,2 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,4 - 3,1 (m, 4H), 6,7 - 7,35 (m, 4H) ppm.

Esimerkki 16

Yleisohje dibentsoyylitartraatin valmistamiseksi farmakologista testausta varten. Liuokseen, joka sisälsi 0,0015 moolia amiinia 10 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä, annettiin tippua samalla sekoittaen 0,00075 moolia dibentsoyy1i-1-( + )-viinihappoa 10 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä.

·. : Muodostunut sakka erotettiin imulla ja kuivattiin. Tällä • · tavoin valmistettiin yhdisteiden 1 ja 5 dibentsoyyli-IV tartraatti.

D. Menetelmä yleiskaavan IV mukaisten ketonien valmistamiseksi avoketjuisista karbonyyliyhdisteistä_

Yleisohje (AV-4): Liuokseen, jossa oli 0,03 moolia yleiskaavan (V) mukaista enonia ja 0,033 moolia yleiskaavan (VI) mukaista ketonia 100 ml:ssa vedetöntä etanolia, annettiin tippua jäävedellä jäähdyttäen ja sekoittaen 0,063 moolia natriumia 25 ml:ssa etanolia. Sekoitettiin vielä 3 -4 päivää huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen lisättiin annoksittain vettä lievään samenemiseen asti.

32 P.8 8 OG

Esimerkki 17

Yleisohjeen AV-4 mukaisesti saatettiin 4-(2-hydroksifenyyli)-trans-3-buten-2-oni reagoimaan 2-metyyliasetetikkahappoes-terin kanssa. Muodostunut sakka kiteytettiin uudelleen metnaolista. 2H-5,6-dihydro-2,5-dimetyyli-2,6-metano-l-bentsoksatsosin-4(3H)-oni muodosti värittömiä neulasia, sp. 110°C, saanto 2,46 g (38 %).

Analyysi ci4^i6°2:lle (216,3)

LaskC 77,7 H 7,46 Saatu: 77,7 7,50

Moolimassa 216 (ms) IR(KBr): 2980, 1710, 1595 cm'1 ^-NMR (CDC13) : 1,07 (d, J-7Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,33 (d, J-3Hz, 2H), 2,5 - 2,95 (m, 3H), 3,15 (q, J-3Hz, 1H), 6,65 - 7,35 (m, 4H), 13C-NMK (CDCI3) : 12,4 (q), 28,6 (q), 36,5 (t), 39,6 (d).

49,3 (d), 53,3 (t), 77,7 (s), 116,3 (d), 119,1 (d), 120,8 (s), 128,4 (d), 130,1 (d), 152,7 (ε), 208,8 (s) ppm.

Esimerkki 18

Yleisohjeen AV-4 mukaisesti saatettiin 4-(2-hydroksi- 5-metoksifenyyli)-trans-3-buten-2-oni reagoimaan 2-metyyli-asetetikkahappoesterin kanssa. Sakka kiteytettiin uudelleen etanolista. 2H-5,6-dihydro-8-metoksi-2,5-dimetyyli-2,6-metano-1-bentsoksatsin-4(H)-oni muodosti värittömiä neulasia, sp. 98°C, saanto 3,30 g (45 %).

3 3 'r< δ 8 O U

Analyysi C^H^gO^rlle ( 2 46,3)

Lask. : C 72,5 H 8,12

Saatu: 72,6 7,90

Moolimassa 246 (ms) IR (KBr) : 2980, 1710, 1600 cm'1 1H-NMR (CDC13): 1,1 (d, J=7Hz, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,25 (d, J=3Hz, 2H), 2,55 (s-leveä, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,05 (q, J=3Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,5 (q, J=2Hz, 1H), 6,7 (s, ( 2H) .

E. Menetelmä yleiskaavan (IV) mukaisten ketonien valmistamiseksi syklisistä ketoneista_

Yleisohje (AV-5): 0,03 moolia yleiskaavan (IX) mukaista syklistä ketonia ia 0,7 g (0,03 moolia) natriumhydridiä 50 mlrssa dimetyyli-sulfoksidia sekoitettiin veden kehityksen loppumiseen .' · asti (noin 3 tuntia). Sen jälkeen lisättiin 0,03 moolia : yleiskaavan (V) mukaista enonia ja 0,7 g (0,03 moolia) natriumhydridiä 50 ml:ssa dimetyy lisulf oksidia . Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 14 tuntia typen alla, minkä jälkeen lisättiin 500 1 vettä, ravistettiin dietyylieetterin kanssa ja uute pestiin 2n natriumhydroksidilla ja sen jälkeen vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin.

Esimerkki 19

Yleisohjeen AV-5 mukaisesti saatettiin 3,3 g 2-metyylisyklo-heksanonia reagoimaan 7,5 g kanssa 4-( 2-metoksietoksi- 34 8 8 00 metoksifenyy1i)-1rans-3-buten-2-onia ja jäännös puhdistettiin Chromatron-1 aitteel 1 a (piigeeli 60 PF 254, kerroksen paksuus 4 mm, ajoaine petroiieetteri/etyy1iasetaatti 8:2). Kuulaput-kessa tislaamisen jälkeen (kp. 0,01 mm, 220°C) saatiin 2,3 g (22,3 %) 4-(2-met oksi etoksimetoksifenyy1i)-4a-metyy1i- 2,3 , 4 , 4a,5,6,7,8-okta-hydronaftaiin-2-onia. 1,38 g (0,004 moolia) tätä ainetta liuotettiin 20 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisättiin tipottain 10 ml väkevää suolahappoa. Tämän jälkeen sekoitettiin 4 päivää huoneen lämpötilassa ja haihdutettiin tyhjössä. Metanoli/vedestä uudel1eenkiteyttämisen jälkeen saatiin 0,82 g (80,4 %) B/C-cis-1,2,3,4,4a,9a-heksahydro~9a-metyyli-4a,9-propanoksanten-12-onia värittöminä kiteinä, sp. 10 5°C.

Analyysi ( 256,3)

Lask.: C 79,6 H 7,86

Saatu: 79,8 7,73

Moolimassa 256 (ms) IR (KBr): 2970, 1710, 1590 cm'1 1H-NMR (CDC13): 1,1 (s, 1H), 1,45 (s, 2H), 1,25 = 2,0 (m, 8H), 2,1 - 3,2 (m, 4H), 2,5 (s-leveä, 1H), 6,65 - 7,3 (m, 4H) ppm.

13C-NMR (CDCl3): 19.388, 20.054, 20.236, 20.599, 20.781, 22.901, 31.746, 32.413, 33.140, 33.624, 34.412, 44.529, 45.074, 46.952, 48.285, 50.950, 80.332, 80.514, 115.772, 116.620, 120.497, 120.982, 124.919, 126.010, 128.070, 128.554, 129.401, 208.157, 208.642 ppm.

35 ο 8 8 O G

Esimerkki 20

Yleisohjeen AV-5 mukaisesti saatettiin 3,3 g sykloheptanonia reagoimaan 4-(2-hydroksifenyyli)-trans-3-buten-2-onin kanssa. Jäännös otettiin kuumaan di-isopropyylieetteriin ja jäähdyttämisen jälkeen muodostunut sakka heitettiin pois. Emäliuoksesta saatiin di-isopropyylieetteristä kiteyttämällä 0,46 g (6 %) B/C-cis-5,6-dihydro-2-metyyli- 2,11-sykloheptano-2,6-metano-1-bentsokoksotsin-4(3 H-onia, sp. 129°C.

Analyysi C^H^C^ille (256,3)

Lask.: C 79,60 H 7,86

Saatu: 79,60 7,93

Moolimassa 256 (ms) 1H-NMR (CDC13): 1,3 - 2,1 (m, 10H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 2H), 2,7 (d, J=3Hz, 1H), 3,1 (m, 1H), 6,7 - 7,2 (m, 4H).

Kiteytyksen emäliuoksesta voidaan metanolista kiteyttämällä eristää vielä 0,46 g (6 %) B/C-trans-tuotetta, sp. 116°C.

‘ Esimerkki 21

Yleisohjeen AV-5 mukaisesti saatettiin reagoimaan 3,0 g 5,6-dihydro-2H-pyran-3(4H)-onia ja 4-(2-hydroksifenyyli)-trans-3-buten-2-onia ja jäännös erotettiin Chromatron-laitteella (ajoaine, petrolieetteri/etyyliasetaatti 6:4). Isopropanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 0,62 g (8 %) B/C-trans-lH-3,4,4a,9a-tetrahydro-9a,10-propano-2,9-diokso-antrasen-12-onia, sp. 144°C.

36 ^8800

Anlyysi: ci5Hi6°3:lle (244 , 3):

Lask.: C 73,7 H 6,60

Saatu: 7 3,6 6,66

Moolimassa 244 (ms) IK(KBr): 2980, 1710, 1590 cm'1 ^H-NKR (CDC13) : 1)6 ' 2’3 (m’ 4H)> 2,35 - 2,7 (m, 2H), 2,85 - 3,4 (m, 3H), 3,4 - 3^ (m, 2H), 3,9 - 4,3 (m, 1H), 6,6 - 7,3 («n, 4H) ppm.

13C-NM^ (CDCI3) : 26.566 (t), 36.502 (d), 37.501 (c), 43.467 (t), 46.467 (t), 68.095 (t), 74.153 (t), 76.000 (s), 116.741 (d), 120.891 (d), 125.858 (s), 128.494 (d), 128.585 (d), 151.454 (s), 207.764 (s) ppm.

Esimerkki 22

Yleisohjeen AV-5 mukaisesti saatettiin reagoimaan 3,5 g 5,6-dihydro-2H-tiopyran-3(4H)-onia ja 4-(2-hydroksifenyyli)-trans-3-buten-2-onia ja jäännös (2,8 g) erotettiin kromato-graafisesti (pylväskromatografia, piigeeli 60, ajoaine pwetrolieetteri/etyyliasetaatti 8:2). Saatiin 4 jaetta: a) B/C-trans-3H-l,2,4a,9a-tetrahydro-9a,10-propano-9-oksa-4-tia-antrasen-12-oni (kiteytetty isopropanolista, sp. 131°C, saanto 1,5 g (19,5 %).

37 £8 800

Analyysi : lie ( 260,4)

Lask.: C 69,2 H 6,20 S 12,31

Saatu: 69,0 6,19 12,41

Moolimassa 260 (ms) IR (KBr): 29A0, 1710, 1590 en'1 1H-NMR (CDC13) : 1,65 - 2,0 (m, 3H), 2,0 - 2,3 (m, 1,5H), 2,4 - 2,6 (m, 1,SH) ,2,6.-2,9 (m, 2,SH) , 3,0-3,7 (m, 2,5H) , 3,25 (m, 1H) , g,6 - 7,3 (m, 4H) ppm.

13C-NMR (CDC13) : 25.930 (t), 29.353 (t), 37.077 (d), 37.665 (t), A3.559 (d), AA.559 (t), A6.528 (t), 78.817 (s), 116.559 (d), 120.800 (d), 12A.768 (s), 128.070 (d), 129.675 (d), 151.A2A (s), 207.A61 (s) ppm.

b) B/C-cis-3H-l,2,4a,9a-tetrahydro-9a,10-propano-9-oksa*· 4-4-tia-antrasen-12-oni, kiteytetty etyyliasetaatista, sp. 168°C, saanto 0,59 g (7,4 %).

Analyysi c15H1602S:lie (260,4)

Lask.: C 69,2 H 6,20 S 12,41

Saatu: 69,0 6,16 12,30

Moolimassa 260 (ms) IR (KBr): 2950, 1710, 1590 cm"1 38 v ε800 1Η-ΝΜΚ:(CDC13) : 1,5 - 2,3 (a, 5Η), 2,4 - 2,9 (m, 5Η), 3,18 (q, J-3Hz, 1H), 3,62 (d, J-2Hz, 1H), 6,7 - 7,3 (m, 4H).

13C-NKK (CDC13) : 21.569 (t), 28.323 (t), 37. 835 (t), 38.471.(d), 42.439 (d), 50.405 (t), 54.191 (t), 73.486 (s), 116.287 (d), 120.800 (d), 121.587 (s), 128.615 (d), 128.615 (d), 151.090 (s), 205.825 (s).

c) B/C-trans-lH-3,4,4a,9a-tetrahydro-9a,10-propano-9-oksa-2-tia-antasen-12-oni, kiteytetty isopropanolista, sp. 155°C, saanto 0,66 g (8,5 %).

Analyysi ci5Hi6°2S:lie (260,4)

Lask.: C 69,2 H 6,20 S 12,31

Saatu: 69,1 6,21 12,19

Moolimassa 260 (ms) IR (KBr): 2960, 1700, 1590 cm"1 1H-NMR (CDCl,) : 2,0 - 2,3 (tn, 3H), 2,4 - 2,8 (m, 6H), 3,0 (m, 1ΗΪ, 3,0 (d, J«=18H2, 1H) , 3,68 (d,Je18 Bz, 1H) 6,6 - 7,3 (m, 4H) ppm.

13C-NMR (CDC13) : 28.414 (t), 29.686 (t), 37.683 (D), 38.259 (t), 39.137 (d), 125.768 (s), 128.039 (d), 128.282 (d), 151.757 (s) 207.824 (s) ppm.

39 Γ 8 8 O G

d) b/C-cis-lH-3,4,4a,9a-tetrahydro-9a,10-propano-9-oksa- 2-tia-antrasen-l-2oni, kiteytetty etyyliasetaatista, sp. 197°C, saanto 0,06 g (0,8 %).

Anlayysi ci5Hi6°2S:He (260,4)

Lask.: C 69,2 H 6,20 S 12,31

Saatu: 69,1 6,21 12,34

Moolimassa 260 (ms) IR (KBr) 2960, 1710, 1590 en*1 1H-NMR (CDC13) : 1,6 - 2,3 (m, 4H), 2,5 - 2,9 (m, 7H), 3,0 (n, 1H), 6,75 · 7,4 (n, 4H) ppm 13C-NMR (CDC13) : 27.657 (t), 28.414 (t), 38.925 (t), 39.046 (d), 39.713 (d), 50.678 (t), 53.767 (t), 73.153 (s), 116.741 (d), 121.133 (d), 121.860 (s), 128.585 (d), 129.039 (d), 151.514 (s), 206.310 (s) ppm,

Sama aine saadaan myös, kun B/C-trans-lH-3,4,4a,9a-tetrahydro-9a,10-propano-9-oksa-2-tioantrasen-12-oni käsitellään tetrahydrofuraanissa väkevällä suolahapolla (saanto 65 %).

Esimerkki 23 0,52 g (0,002 moolia) B/C-trans-3H-l,2,4a,9a-tetrahydro-9a,10-propano-9-oksa-4-tia-antrasen-12-onia, 1,6 ml vety-

40 fr 8 8 0 C

peroksidia ja 1,9 ml etikkahappoa sekoitettiin keskenään 30 minuuttia 95°C:ssa. Muodostunut sakka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,38 g (65 %) B/C-trans-3H-l,2,4a,9a-tetrahydro-9a,10-propano-9-oksa- 2-sulfona-antrasen-12-onia.

Analyysi C^H^C^S: lie (292,4)

Lask.: C 61,6 H 5,52 S 10,97

Saatu: 61,5 5,62 10,86

Moolimassa 202 (ms) IR (KBr): 2930, 1705, 1590 cm"1 1H-NMR (CDC13): 1,7 - 2,5 (m, 6H), 2,65 (d, J= 1,5Hz, 1H), 3.0 - 3,35 (m, 2H), 3,4 - 3,85 (m, 2H), 4.1 (q, J= 3Hz, 1H), 6,7 - 7,3 (m, 4H) ppm.

Esimerkki 24 3,9 g (0,02 moolia) 1,2,5,6-tetrahydro-l-asetyyli-4-pyrrolidino-pyridiiniä ja 5,0 g (0,02 moolia ) 4-(2-metoksietoksimetoksifenyyli)-trans-3-buten-2-onia kuumennettiin 24 tuntia refluksoiden (typen alla) 30 ml:ssa tolueenia. Tämän jälkeen lisättiin 15 ml puskuriliuosta (etikkahappo/natriumasetaatti/vesi 1:1:2) ja kuumennettiin jälleen 4 tuntia. Tolueenikerros erotettiin ja pestiin laimealla suolahapolla, laimealla natriumhydroksidilla ja vedellä. Kuivaamisen jälkeen haihdutettiin. Puhdistamalla Chromatron-laitteella (ajoaine metyleenikloridi/ etyyliasetaatti/isopropanoli 20:80:5) saatiin 0,55 g (7,4 %) väritöntä nestemäistä 7H-1,2,4,8,8a-heksahydro- 8- ( 2-metoksietoksimetoksifenyyli)-6-okso-isokinolin- 2-asetamidia.

i 4i · 8 8 O Ci Tästä otettiin 1,5 g (0,04 moolia) 20 ml:aan tetrahydrofu-rania ja lisättiin 20 ml väkevää suolahappoa. Sekoitettiin 4 päivää huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen haihdutettiin tyhjössä ja puhdistettiin Chromatron-laitteella (ajoaine metyleenikloridi/etyyliasetaatti/isopropanoli 20:80:5) . Tolueeni/di-isopropyylieetteristä saatiin B/C-cis-2H-1,4,4a,9a-tetrahydro-12-okso-9a,10-propano-9-oksa-3-atsa-atrasen-3-asetamidia kiteisessä muodossa, sp. 175°C, saanto 0,64 g (56 %).

Analyysi C^^H^gN03:lie (285,3)

Lask.: C 71,6 H 6,71 N 4,91

Saatu: 71,6 6,73 4,83

Moolimassa 285 (ms) IR (KBr) : 2900, 1705, 1630, 1580 cm*1 1H-NMR (CDC13) : 1,65 - 2,1 (m, ,3H) , 2,2 (s, 3H) , 2.3 - 2,8 (m, SH), 3,0 - 3,3 (m, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 1H), 4.3 - 4,8 (m, 1H), 6,7 - 7,3 (m, 4H) .

13C-NMR (CDCI3) : 21.205 (q) , 35.926 (d) , 37.622 (t) , 38.228 (d), 41.681 (t), 42.227 (t), 50.344 (t), 53.071 (t), 75.001 (s), 1 16.499 (d) , 121.587 (s), 121 .587 (d), 128.797 (d) , 129.039 (d) , 151.211 (s), 170.294 (s) , 206.098 (s) .

F. Menetelmä yleiskaavan (IV) mukaisten ketonien valmistamiseksi enamiineista_

42 P 880C

Yleisohje (AV-6): I. 0,02 moolia juuri tislattua enamiinia ja 0,02 moolia juuri tislattua yleiskaavan (V) mukaista enonia 30 ml:ssa tolueenia kuumennettiin 24 tuntia refluksoiden (typpikaasun alla). Tämän jälkeen lisättiin 15 ml puskuriliuosta (etikkahappo/Na-asetaatti/vesi 1:1:2) ja kuumennettiin 4 tuntia. Tolueenikerros erotettiin, pestiin laimealla suolahapolla, laimealla natriumhydroksidilla ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin pyöröhaihduttimessa.

II. 0,004 moolia näin saatua yhdistettä liuotettiin 20 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisättiin tipottain 10 ml väkevää suolahappoa. Tämän jälkeen sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutettiin tyhjössä.

Esimerkki 25 4-(2-metoksietoksimetoksifenyyli)-2,3,4,4a,5,6,7,8-oktahydronaftalin-2-oni 3.0 g (0,02 moolia) pyrrolidino-sykloheksaani-(1) ja 5.0 g (0,02 moolia) 4-(2-metoksietoksimctoksifenyyli)-trans-3-buten-2-onia saatettiin reagoimaan ohjeen AV-6(I) mukaisesti ja jäännös puhdistettiin Chromatron-laitteella (piigeeli 60 PF 254, kerroksen paksuus 4 mm, ajoaine petrolieetteri/etyyliasetaatti 8:2). Väritön neste, saanto 1,9 g (29 %). Tuote tunnistettiin ohutlevykromato-graafisesti (petrolieetteri/etyyliasetaatti 8:2) ja NMR-spektroskooppisesti autenttisen näytteen avulla.

43 Γ 8 8 O G

Esimerkki 26 B/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-heksahydro-4a,9-propanoksanten-12-oni 1,32 g (0,004 moolia) esimerkin 25 mukaista yhdistettä saatettiin reagoimaan ohjeen AV-6 (II) mukaisesti ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista. Värittömiä neulasia, sp. 141°C, saanto 0,85 g (87,8 %).

Analyysi ci6Hig°2 (242,3)

Lask.: C 79,3 H 7,49

Saatu: 79,2 7,80

Moolimassa 242 (ms) _ IR (KBr): 2970, 1710, 1590 cm”1 H-NMR (CDC13) : 0,8 - 2,0 (m, 8H), 2,1 (m, 1H), 2,35 - 2,8 (m, 4H) , 3,0 (m, 1 H) , 6,7 - 7,35 _ (m, 4H).

13C-NMR (CDClj) : 20.559 (t) ,· 25.082 (t) , 26.597 (t) , 37.986 (t), 39.076 (d), 39.561 (d), 50.769 (t), 54.222 (t), 76.576 (s), 1 16.378 (d) , 120.679 (d) , 122.678 (s), 128.191 (d) , . 129.099 (d) , 151.878 (s) , 207.673 (s).

Claims (5)

44 ί’ΒδΟΟ

1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2,3,4,5,6,7-heksahydro-2,7-metano-l,5-bentsoksatsoniini- tai -1,4-bentsoksatsoniini-yhdisteitä, joilla on yleiskaava (I) R4 I VC<R! (I) Y' jossa R^ on vetyatomi tai C^-C^alkyyliryhmä; on vetyatomi tai C^-C^alkyyliryhmä; R4 on vety- tai halogeeniatomi, C^-C2-alkoksiryhmä, C^-C^-al-kyyliryhmä tai hydroksiryhmä, jolloin substituentti voi olla happeen nähden orto- tai para-asemassa; R6 on vetyatomi tai C^-C^alkyyliryhmä ja X on NR7 ja Y on CH2 tai X on CH2 ja Y on NR7, jolloin R7 on vetyatomi tai C]_-C4~alkyyliryhmä, tai niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että A) yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste R4 /K6 I CH 1 IV ^R o 45 -8800 jossa R1, R2, R4 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa vastaavaksi oksiimiksi ja oksiimi toisiinnutetaan katalyytin läsnäollessa yleiskaavan (I) mukaiseksi laktaamiksi, jossa X ja Y voivat kulloinkin olla toisistaan riippumatta NH tai CO, tai yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan typpi-vetyhapon kanssa katalyytin läsnäollessa yleiskaavan (I) mukaiseksi laktaamiksi, jossa X ja Y ovat kulloinkin toisistaan riippumatta NH tai CO, B) näin saadut yleiskaavan (I) mukaiset laktaamit pelkistetään ja C) näin saadut yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet haluttaessa alkyloidaan typpiatomissa ja D) näin saadut yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet muunnetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3,4,5,6,7-heksahydro-2-metyyli-2,7-metano-1,5-bentsoksatsoniini.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3,4,5,6,7-heksahydro-2,6-dimetyyli- 2,7-metano-1,5-bentsoksatsoniini.

4. Yleiskaavan (IV) mukaiset välituoteyhdisteet R4\>^ O ^R6 I I^CH . <IV> H — O 4 6 8 8 δ O U jossa R*· on vetyatomi tai C^-C^alkyy 1 iryhmä; on vetyatomi tai C^-C^-a1 kyy 1iryhmä; on vety- tai haiogeeniatomi, C^-C2_alkoksiryhmä, C^-C^-al-kyyliryhmä tai hydroksi ryhmä, jolloin substituentti voi olla happeen nähden orto- tai para-asemassa; R^ on vetyatomi tai -C4-alkyy 1iryhmä ja X on NR7 ja Y on CH2 tai X on CH2 ja Y on NR7, jolloin R7 on vetyatomi tai -C4-ai kyy 1iryhmä, tai niiden happoadditiosuoloja. 47 *c· 8 8 O G