[go: up one dir, main page]

FI88793B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva fenylnaftalenderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva fenylnaftalenderivat Download PDF

Info

Publication number
FI88793B
FI88793B FI914266A FI914266A FI88793B FI 88793 B FI88793 B FI 88793B FI 914266 A FI914266 A FI 914266A FI 914266 A FI914266 A FI 914266A FI 88793 B FI88793 B FI 88793B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
radical
formula
compound
naphthoic acid
adamantyl
Prior art date
Application number
FI914266A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI914266A0 (fi
FI88793C (fi
Inventor
Braham Shroot
Jean-Michel Bernardon
Jacques Eustache
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird filed Critical Cird
Publication of FI914266A0 publication Critical patent/FI914266A0/fi
Publication of FI88793B publication Critical patent/FI88793B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI88793C publication Critical patent/FI88793C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/337—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems
    • C07C63/34—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings
    • C07C63/36—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings containing one carboxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C07C65/11—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic with carboxyl groups on a condensed ring system containing two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/75—Anti-irritant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/92—Oral administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

1 88793
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten fenyylinaftaleenijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva fenylnaftalenderivat 5 Tämä hakemus on jakamalla erotettu kantahakemuksesta 861510.
10 Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uusien fenyy-linaftaleenijohdannaisten valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on käyttöä terapeuttisina aineina.
Näillä uusilla fenyylinaftaleenijohdannaisilla on käyttöä 15 sellaisten dermatologisten sairauksien paikallisessa ja systeemisessä hoidossa, jotka liittyvät ihon sarveistumishäiri-öihin (erilaistuminen - proliferottuminen) ja dermatologi-siin tai muihin joko tulehduksellisiin ja/tai immunoallergi-siin sairauksiin ja sidekalvotulehduksen degeneroitumis-20 sairauksien hoidossa, ja niillä on myös tuumoreita ehkäisevä vaikutus. Lisäksi näitä johdannaisia voidaan käyttää sekä ihon että hengityselinten atopian hoidossa.
Niillä on käyttöä myös oftalmologiassa, erityisesti korneo-r ;';25 patioiden hoidossa.
Jo aikaisemmin on ehdotettu eri yhdisteitä tämäntyyppisessä hoidossa käytettäviksi, erikoisesti yhdisteitä, jotka tunnetaan nimellä "retinoidit", joiden edustajista ovat parhaiten 30 tunnettuja trans- ja cis-retinoiinihapot (tretinoiini ja isotretinoiini) ja etretinaatti.
Verrattuna tunnettuihin yhdisteisiin on keksinnön mukaisilla fenyylinaftaleenijohdannaisilla voimakkaampi vaikutus ja •35 parempi stabiilisuus valon ja ilman hapen suhteen.
Keksinnön mukaisia fenyylinaftaleenijohdannaisia voidaan esittää seuraavan yleisen kaavan avulla: 2 38793 *4 s r2 (I) j ossa : 10 - esittää:
i) -C-Rfi tai ii) -CH,OH
II
0 r' 15 / - R6 esittää radikaalia -N tai radikaalia -OR7, jossa r" R7 esittää vetyatomia tai alempaa alkyyliradikaalia, r' ja 20 r" esittävät vetyatomia, alempaa alkyyliradikaalia tai aminosokerijäännöstä tai ne muodostavat yhdessä heterosyk-lin, - R2 esittää vetyatomia, haarautunutta tai ei-haarautunutta alkyyliradikaalia, jossa on 1-15 hiiliatomia, alkoksiradi- 25 kaalia, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai sykloalifaattista radikaalia, - R3 esittää vetyatomia, hydroksyyliradikaalia, haarautunutta tai ei-haarautunutta alkyyliradikaalia, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkoksiradikaalia, jossa on 1-10 hiiliatomia, tio- 30 sykloalifaattista radikaalia tai radikaalia, jonka kaava on -Ο-Si(CH3)2-R8. jossa R8 esittää alempaa, suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliradikaalia, - R4 ja R5, identtiset tai erilaiset, esittävät vetyatomia, alempaa alkyyliradikaalia, hydroksiradikaalia tai alempaa 35 asyylioksiradikaalia, tai kaavan I mukaiset yhdisteet voivat myös olla suolan muodossa .
Alemmalla alkyyliradikaalilla tarkoitetaan radikaaleja, 40 joissa on 1-6 hiiliatomia, erikoisesti metyyliä, etyyliä, isopropyyliä, butyyliä ja tert.-butyyliä.
i 3 88793
Alkoksiradikaalilla tarkoitetaan erikoisesti metoksi-, etok-si-, isopropoksi-, heksyylioksi- ja dekyylioksiradikaaleja.
Alemmalla asyylioksiradikaalilla tarkoitetaan radikaaleja, 5 joissa on 1-4 hiiliatomia, ja erityisesti asetyylioksi- ja propionyylioksiradikaaleja.
Aminosokerijäännöksillä tarkoitetaan glukoosiamiinin, galak-toosiamiinin ja mannoosiamiinin johdannaisia.
10
Sykloalifaattisella radikaalilla tarkoitetaan mono- tai polysyklistä radikaalia, kuten esimerkiksi 1-metyylisyklohek-syyli- tai l-adamantyyliradikaaleja.
15 Parhaana pidettynä tiosykloalifaattisena radikaalina mainittakoon erityisesti radikaali 1-adamantyylitio.
Kun radikaalit r1 ja r" yhdessä muodostavat heterosyklin, se on etupäässä piperidino-, piperatsino-, morfolino- tai pyr-2 0 rolidinoradikaali.
Kaavan I mukaiset parhaina pidetyt yhdisteet ovat aivan erikoisesti niitä, jotka vastaavat seuraavaa kaavaa: 25 - R' 6 . I (II) " 30 jossa: r· 35 / R'g esittää radikaalia -N tai radikaalia -0R'7, r" r' ja r", identtiset tai erilaiset, esittävät vetyatomia, ·: 40 alempaa alkyyliradikaalia, tai muodostavat yhdessä morfo-1inoradikaalin, R'7 esittää vetyatomia tai alempaa alkyyliradikaalia, 4 38793 R'2 esittää vetyatomia, alkyyliradikaalia, alkoksiradikaa-lia, tai 1-adamantyyliradikaalia, ja R13 esittää vetyatomia, hydroksyyliradikaalia, alkyyliradikaalia, alkoksiradikaalia tai 1-adamantyylitioradikaalia.
5
Keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan erikoisesti mainita: - 6-(3-metyylitenyyli)-naftoehappo ja sen metyyliesteri, - 6-(4-tert.-butyylifenyyli)-2-naftoehappo ja sen metyylies-10 teri, - 6-(3-tert.-butyylifenyyli)-2-naftoehappo ja sen metyyliesteri, - 6-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-naftoehappo ja sen metyyliesteri, 15 - 6-[p-(l-adamantyylitio)fenyyli]-2-naftoehappo ja sen me tyyliesteri , - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoehappo ja sen metyyliesteri, - 6-[3-(l-adamantyyli-4-tert.-butyylidimetyyli-silyylioksi-20 fenyyli]-2-naftoehapon metyyliesteri, - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-hydroksifenyyli]-2-naftoehapon metyyliesteri , - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-hydroksifenyyli]-naftoehappo - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-dekyylioksifenyyli]-2-naftoehapon 25 metyyliesteri, - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-dekyylioksifenyyli]-naftoehappo - 6- [3-(l-adamantyyli)-4-heksyylioksifenyyli]-2-naftoehapon metyyliesteri, - 6- [3-(l-adamantyyli)-4-heksyylioksifenyyli]-2-naftoehappo 30 - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-4-asetoksi-1-metyy li - 2 - naf toehapon metyyliesteri, - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-4-hydroksi-l-metyy-1i- 2 -naftoehappo - 6-(3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]- 4-hydroksi-1-metyy-35 li-2-naftoehapon metyyliesteri, - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-l-metyyli-2-naftoe-hapon metyyliesteri, 5 P.8793 - 6-[3-(1-adamantyy1i)-4-metoksifenyyli]-l-metyyli-2-naftoe-happo, - 6-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftaleenimeta-noli, 5 - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoehapon etyy- liamidi, - 6-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoehapon mor-folidi, - 6-(3-tert.-butyyli-4-metoksifenyyli)-2-naftoehapon metyy-10 liesteri, - 6-(3-tert.-butyyli-4-metoksifenyyli)-2-naftoehappo, - 6-[3-(1,l-dimetyylidekyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoeha-pon metyyliesteri ja - 6-[3-(1,l-dimetyylidekyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoehap- 15 po.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että yhdisteen, jolla on kaava
20 R, ^ X
,xr 25 magnesium-, litium- tai sinkkijohdannainen saatetaan reagoimaan vedettömässä liuotinväliaineessa katalyytin läsnäollessa, joka on siirtymämetalli tai sen kompleksi, naftaleenin halogeeniyhdisteen kanssa, jolla on kaava • : 30 JL JL J av) 35 λ. R5 6 £8793 joissa kaavoissa R^Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja X ja Y ovat Cl, Br, F tai I; ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista reaktioista: 5 i) de-esteroidään kaavan I mukainen yhdiste, jo9sa Rx on —COOR7, jossa R7 on alkyyliradikaali, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Rx on —COOH, ii) desilyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on 10 radikaali, jonka kaava on —Ο-Si(CH3) 2— R8, jossa R8 tarkoittaa samaa kuin edellä, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R3 on hydroksiradikaali, iii) eetteröidään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on :.5 hydroksiradikaali, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R3 on alkoksiradikaali, iv) deasyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 ja/tai R5 on asyylioksiryhmä, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen 20 muodostamiseksi, jossa R4 ja/tai R5 on hydroksiryhmä, v) esteröidään kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on —COOH, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Rx on -COOR7, jossa R7 on alkyyliradikaali, 25 vi) dehydroksyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 ja/tai R5 on hydroksiradikaali, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R4 ja/tai R5 on vetyatomi, 30 vii) pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on —COOR7, jossa R7 on alkyyliradikaali, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen muodostoimiseksi, jossa Rx on —CH2OH; viii) aminoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on 35 -COOH, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamisek- r1 /
si, jossa R, on —CON
\ 40 r", 7 88793 jossa r' ja r" tarkoittavat samaa kuin edellä.
Esitetyn liittämismenetelmän mukaisesti muutetaan kaavan III mukainen halogeeniyhdiste magnesium-, litium- tai sinkkijoh-5 dannaiseksi kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien avulla ja liitetään kaavan IV mukaiseen naftaleenin halogeenijoh-dannaiseen käyttämällä reaktion katalyyttinä siirtymämetal-lia tai sen kompleksia.
10 Katalyyteistä voidaan erikoisesti mainita nikkelistä tai palladiumista johdetut ja erikoisesti NiXI:n yhdisteet (NiCl2) eri fosfiinien kanssa.
Liittymisreaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilavälillä 15 -20°C - +30°C vedettömässä liuottimessa kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuraanissa.
Saatu aine voidaan puhdistaa uudelleenkiteyttäraällä tai kro-matografian avulla piidioksidipylväässä.
20
On itsestään selvää, että kaavan IV mukainen naftaleenin halogeenijohdannainen on valittava kaavan III mukaisen halo-geeniyhdisteen kanssa tapahtuvaan liittymisreaktioon siten, että päästetään radikaalin Rx erilaisiin merkityksiin myö-25 hemmin suoritettavan reaktion kautta.
Kun keksinnön mukaiset yhdisteet esiintyvät suolojen muodossa, kyseessä voivat olla alkalimetallisuolat tai maa-alkali-metallisuolat tai orgaanisen amiinin suolat, silloin kun - 30 niissä on ainakin yksi vapaa happoryhmä.
Näillä yhdisteillä on erinomainen vaikutus ornitiinidekarb-oksylaasin inhibointitestissä sen jälkeen kun se on indusoitu "tape stripping"-menetelmällä eli teippiliuskan -- 35 avulla paljaaseen rottaan. Tämä testi on hyväksytty re- tinoidien vaikutuksen mitaksi solujen proliferaatioilmiöis-sä.
8 88793 Tässä testissä on 6-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoehapolla 50-prosenttisesti vaikuttava annos 5-25 nmoo-lia/cm2.
5 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on samaten voimakkaampi vaikutus hiirien sikiöiden teratokarsinoidisten (sekakudos-syövän) F9 -solujen erilaistumistestissä (Cancer Research 43, sivu 5268, 1983).
10 Esimerkiksi 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naf-toehappo konsentraatiolla 0,01 mikromoolia indusoi kar-sinooma F9 -solujen erilaistumisen endodermisoluiksi.
6-(3-tert.-butyylifenyyli)-2-naftoehappo vaikuttaa samoin 1-15 mikromoolin konsentraatiolla.
Kanilla suoritettu ärsytystesti on osoittanut, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat vähemmän ärsyttäviä kuin analogisen rakenteen omaavat tunnetut retinoidit. Niiden akuutti toksi-20 suus on lisäksi vähemmän vahva.
Nämä yhdisteet soveltuvat erikoisen hyvin sellaisten derma-tologisten sairauksien hoitoon, jotka ovat liittyneitä sar-veistumishäiriöihin (erilaistuminen, proliferoituminen) sa-25 moin kuin dermatologisten tai muiden sairauksien hoitoon, jotka ovat tulehdukseen ja/tai immunoallergisuuteen perustuvia, kuten erikoisesti: - tavalliset ja ihomatoaknet tai monimuotoiset, vanhuus-, aurinko-, lääke- tai ammatista johtuvat aknet, <0 - psoriasiksen laajalle levinneet ja/tai vaikeat muodot ja muut sarveistumishäiriöt ja erikoisesti ichtyosis ja ichty-osiksen tapaiset tilat.
- Darier'in sairaus, - kämmen-jalkapohjan keratodermiat (sarveisihoisuus), 35 - leukoplakiat ja leukoplakian kaltaiset tilat (limakalvon valkotäpläisyys), jäkälätauti, - kaikki dermatologiset proliferaatiot, hyvän- tai pahanlaatuiset, vakavat tai laajalle levinneet.
9 Γ 6 79 3
Ne vaikuttavat myös tietyissä reumasairauksissa, erikoisesti psoriasisreumatismissa, ihon ja hengityselinten atopioissa samoin kuin joissakin oftalmologisissa, corneopatioihin liittyvissä sairauksissa.
5
Kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola voidaan sisällyttää lääkekoostumukseen, joka sisältää sopivan farmaseuttisen kantaj a- aineen.
10 Kuten edellä on jo ilmoitettu, on keksinnön mukaisilla fe-nyylinaftaleenijohdannaisilla, verrattuna klassisiin re-tinoideihin, parempi stabiilisuus valon ja hapen suhteen, mikä on olennaisesti siitä seikasta johtuvaa, että niissä ei ole helposti isomeroituvaa kaksoissidosta.
15
Keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan tavallisesti lääkkeeksi päivittäinen annos, suunnilleen 2 μιη/kg - 2 mg/kg ruumiinpainoa.
20 Koostumuksen kantaja-aineena voidaan käyttää mitä tahansa konventionaalista kantaja-ainetta ja vaikuttava yhdiste on liuenneessa tai dispergoituneessa tilassa väliaineessa.
Lääkkeenanto voi tapahtua enteraalisesti, parenteraalisesti, ·'- 25 ulkonaisesti tai silmään. Enteraalisesti annettaessa voivat lääkkeet olla puristettujen tablettien, geelikapseleiden, rakeiden, siirappien, suspensioiden, liuosten, jauheiden, granuloiden ja emulsioiden muodossa. Parenteraalisesti annettaessa voivat koostumukset olla liuosten tai suspensioi-30 den muodossa perfuusiota tai injektiota varten.
Ulkonaisesti annettaessa ovat keksinnön mukaiseen yhdisteeseen perustuvat koostumukset voiteiden, tinktuurien, kreemi-en, salvojen, jauheiden, lappusten ja kostutettujen tukko-____; 35 jen, liuosten, lotionien, geelien, sprayn tai vielä suspensioiden muodossa.
10 <-8793 Nämä ulkoisesti annettavat koostumukset voivat olla joko vedettömässä tai vettä sisältävässä muodossa kliinisen indikaation mukaan. Silmään annettuina ne ovat pääasiassa silmätippojen muodossa.
5
Ulkonaisesti tai silmään annettavat koostumukset sisältävät mieluimmin 0,0005 - 5 paino-% vaikuttavaa ainetta.
Kaavan I mukaisen yhdisteen sisältävät lääkekoostumukset 10 voivat sisältää inerttejä tai jopa farmakodynaamisesti tai kosmeettisesti vaikuttavia lisäaineita ja erikoisesti: hyd-ratoivia aineita kuten tiamorfolinoni ja sen johdannaiset tai urea; hilseen muodostumista ehkäisevät aineet kuten S-karboksimetyylikysteiini, S-bentsyylikysteamiini ja niiden 15 johdannaiset, tioksoloni; antibiootit kuten erytromysiini, neomysiini tai tetrasykliinit; aineet, jotka edistävät hiusten kasvua kuten "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperidinopyri-midiini-3-oksidi) ja sen johdannaiset, diatsoksidi ja feny-toiini; steroideihin kuuluvat tulehduksia ehkäisevät aineet; 20 karotinoidit ja erikoisesti β-karoteeni; psoriasista ehkäisevät aineet kuten antraliini ja sen johdannaiset ja ei-kosatetrainoiini-5,8,11,14- ja tri-inoiini-5,8,11-hapot.
Keksinnön mukaiset koostumukset voivat sisältää myös tuoksua 25 parantavia, säilyttäviä, stabiloivia, kosteutta sääteleviä, pH-arvoa sääteleviä, osmoottista painetta muuntelevia aineita, emulgoivia aineita ja UV-A- ja UV-B-säteitä suodattavia aineita ja hapettumista estäviä aineita kuten a-tokoferoli, butyylihydroksianisoli tai butyylihydroksitolueeni.
30
Seuraavassa annetaan asian valaisemiseksi ja ilman rajoittavaa luonnetta useita esimerkkejä keksinnön mukaisten vaikuttavien aineiden, joiden kaava on I, valmistamisesta samoin kuin esimerkkejä koostumuksista, jotka sisältävät niitä.
35 11 88793
Esimerkki 1 6-(3-metvvlifenyvli)-2-naftoehapon metyvliesteri kaavan II mukainen yhdiste, jossa R'3 = H ja R'2 = -CH3 ja R'g = -OCH3 5 342 mg (2 mmoolia) 3-bromitolueenia 4 mlrssa THF muutetaan vastaavaksi magnesiumyhdisteeksi, ja käsitellään sitten ekvivalentin kanssa sinkkikloridia vastaavan sinkkiyhdisteen saamiseksi. Lisätään peräkkäin 310 mg (1,17 mmoolia) 6-bro-10 mi-2-metyylinaftoaattia, sitten 10 mg (0,02 mmoolia) katalysaattoria NiCl2/l,2-(difenyylifosfino)-etaania (DPPE). Sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 30 min. Poistetaan epäorgaaniset suolat käyttämällä piidioksidipylväässä (2x3 cm), sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatogra-15 foidaan (HPLC-pylväs Zorbax sil) käyttäen eluointiaineena seosta sykloheksaani (75 %) ja eetteri (25 %). Otetaan talteen tällä tavoin ainetta, jonka RF = 0-45 (piidioksidilevy, eluointiaine: 50 % heksaania, 50 % heksaania, 50 % dikloori-metaania). Aine kiteytyy kun haihdutetaan kromatografiässä 20 käytetyt liuottimet pois. Tuotos (Rdt) on 84 %. Sulamispiste = 107 °C.
Esimerkki 2 6- (4-t-butvylifenwli) -2-naftoehapon metyvliesteri 25 kaavan II mukainen yhdiste, jossa R'2 = H, R'3 = -C(CH3)3 ja R' 6 = -0CH3
Esimerkin 1 kanssa analogisella tavalla, lähdettäessä 639 mgrsta (3,0 mmoolia) 4-bromi-t-butyylibentseeniä ja 465 30 mg:sta (1,75 mmoolia) 6-bromi-2-metyylinaftoaattia, saadaan 0,30 g odotettua ainetta (Rdt: 54 %). Sulamispiste = 154°C.
Esimerkki 3 6- (3-t-butvylifenwli) -2-naftoehapon metyvliesteri 35 yhdiste, jonka kaava on II, jossa R'3 = H, R'2 = -C(CH3)3 ja R'6 = -0CH3 12 ? & / 9 ό
Lisätään 3,50 g (16,4 mmoolia) 3-tert.-butyylibromibentsee-niä magnesiumsuspensioon (0,44 g, 18 m gramma-atomia) 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktio alkaa kun lisätään jodikide ja jatkuu sen jälkeen 50°C:ssa 30 min ajan.
5
Sen jälkeen lisätään 2,46 g (18 mmoolia) vedetöntä sinkki-kloridia liuotettuna 20 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. 15 min kuluttua reaktioliuos jäähdytetään 0°C:een ja lisätään 3,63 g (13,7 mmoolia) 6-bromi-2-metyylinaftoaattia ja 86 mg 10 (0,26 mmoolia) kompleksia NiCl2/DPPE.
Sekoitetaan 1 h huoneenlämmössä ja lisätään sitten vettä (100 ml) ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatin liuoksella ja vedellä, 15 kuivataan sitten (natriumsulfaatti) ja haihdutetaan liuottimet ja saatu jäännös kiteytetään uudelleen heptaanista. Näin saadaan 3,12 g 6-(3-tert.-butyylifenyyli)-2-naftoehapon me-tyyliesteriä, joka sulaa 138°C:ssa.
20 Esimerkki 4 6- (3-tert.-butvvlifenvyli)-2-naftoehappo.
kaavan II mukainen yhdiste, jossa R'3 = H, R'2 = -C(CH3)3
ja R's = -OH
25 1,0 g (3,14 mmoolia) 6-(3-tert.-butyylifenyyli)-2-naftoeha pon metyyliesteriä, joka on saatu esimerkissä 3, lisätään etanolin 95 % (40 ml) ja soodan (4 ml, 5N) seokseen.
Kuumennetaan 60°C:ssa 2 h ajan, sitten lisätään 50 ml vettä, 30 tehdään happameksi pH-arvoon 1 2N kloorivetyhapon kanssa.
Uutetaan eetterillä ja orgaaninen faasi pestään sitten neutraalisuuteen asti. Kuivataan (natriumsulfaatti) ja haihdutetaan liuotin ja saadaan 6-(tert.-butyylifenyyli)-2-naftoe-happoa (900 mg), joka sublimoituu 190°C:ssa.
Esimerkki 5 6- Γρ- (1-adamantwlitio) -fenvylil -2-naftoehapon metvvlieste-ri, 35 i .
13 3 8 793 kaavan II mukainen yhdiste, jossa; R'2 = H, R'3 = 1-adamantyylitiö ja R'6 = -OCH3 a) (1-adamantvvlitiö)-p-bromibentseeni 5 3,78 g (20 mmoolia) p-bromitiofenolia, 3,04 g (20 mmoolia) 1-adamantanoiia ja 10 ml trifluorietikkahappoa sekoitetaan ympäristön lämpötilassa kahdeksan tunnin ajan. Sitten kaadetaan veteen, lisätään natriumbikarbonaattia neutraalisuuteen saakka, uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan orgaaninen 10 faasi ja haihdutetaan. Kiteytetään uudelleen iso-oktaanista ja saadaan 5,9 g odotettua ainetta (tuotos: 92 %). Sulamispiste: 121-122°C.
b) 6-[p-(l-adamantyylitio)-fenyyli]-2-naftoehapon metyy- 15 liesteri._ 0,64 g (26,5 m gramma-atomia) magnesiumia suspendoituna 10 ml:aan tetrahydrofuraania (THF) käsitellään pisara pisaralta 5,7 g:n kanssa (17,6 mmoolia) (1-adamantyylitiö)-p-bromi-bentseeniä. Kuumennetaan refluksoiden 2 h ajan ja jäähdyte-20 tään 20°C:een ja lisätään sitten 2,4 g (17,6 mmoolia) vedetöntä ZnCl2:a ja sekoitetaan yhden tunnin ajan 20°C:ssa. Lisätään 2,8 g (10,4 mmoolia) 6-bromi-2-metyylinaftoaattia, sitten 92 mg kompleksia NiCl2/l, 2-(difenyylifosfino)etaania (DPPE).
. 25
Sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 2 h, kaadetaan veteen ja uutetaan metyleenikloridilla, pestään natriumbikarbonaatilla, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös uudelleenkiteytetään seoksesta di-isopropyylioksidi ja etyyliasetaatti. Näin saa-... 30 daan 3,7 g odotettua ainetta (tuotos: 84 %). Sulamispiste: 189 -190°C.
Esimerkki 6 6-fp-(adamantyvlitio)-fenyylil-2-naftoehappo.
35 kaavan II mukainen yhdiste, jossa R'2 =H, R'g = -OH ja R'3 = l-adamantyylitio 14 o & 7 9 j 3 g (7 mmoolia) esimerkissä 5(b) saatua esteriä käsitellään soodaliuoksella metanolissa (150 ml, 2N). Kuumennetaan re-fluksoiden 12 h, haihdutetaan, otetaan uudestaan veteen ja tehdään happamaksi kloorivetyhapolla, joka on konsentroitua.
5 Suodatetaan saatu sakka ja kuivataan vakuumissa fosforihap-poanhydridin päällä. Hienonnetaan valkeata sakkaa metanolissa refluksoiden, jäähdytetään ja suodatetaan. Näin saadaan 2.5 g (tuotos: 86 %) odotettua ainetta. Sulamispiste: 334-336°C.
1 0
Esimerkki 7 6-(3.4-dimetoksifenyyli)-2-naftoehapon metvyliesteri kaavan II mukainen yhdiste, jossa R'2 = R'3 = R'6 = -0CH3 15 0,93 g (38,3 m gramma-atomia) magnesiumia 20 ml:ssa THF kä sitellään pisara pisaralta 5,5 g:n kanssa (25,5 mmoolia) 4-bromiveratrolia. Kun lisääminen on päättynyt, kuumennetaan refluksoiden 2 h ajan. Jäähdytetään ja lisätään 3,48 g (25,5 mmoolia) vedetöntä ZnCl2:ta ja sekoitetaan yksi tunti ympä-20 ristön lämpötilassa. Sitten lisätään 3,98 g (15 mmoolia) 6-bromi-2-metyylinaftoaattia, sitten 130 g kompleksia NiCl2/ DPPE ja sekoitetaan 2 tuntia ympäristön lämpötilassa. Kaadetaan veteen, uutetaan dikloorimetaanilla, kuivataan orgaaninen faasi ja haihdutetaan. Jäännös uudelleenkiteytetään 25 seoksesta isopropyylieetteri ja etyyliasetaatti. Näin saadaan 3,4 g odotettua ainetta (tuotos: 70 %). Sulamispiste: 147 -148 °C.
Esimerkki 8 30 6- (3.4-dimetoksifenwli) -2-naftoehappo.
kaavan II mukainen yhdiste, jossa R'2 = R'3 = -0CH3 ja R'6 = -OH
2.6 g (8 mmoolia) esimerkissä 7 saatua esteriä käsitellään 35 soodaliuoksella metanolissa (200 ml, 2N). Kuumennetaan re- fluksoiden 8 h ajan, haihdutetaan, otetaan uudestaan veteen, tehdään happamaksi konsentroidun HCl:n kanssa, suodatetaan. Näin saatu kiinteä aine kuivataan vakuumissa (P205:n päällä).
Hienonnetaan valkea kiinteä aine metanolissa refluksoiden.
Jäähdyttyä suodatetaan ja saadaan 2,3 g odotettua ainetta (tuotos: 92 %). Sulamispiste: 241-243°C.
is ?879j 5 Esimerkki 9 6-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoehapon metyy- liesteri_ kaavan II mukainen yhdiste, jossa: R'3 = -OCH3, R'2 = 1-adamantyyli ja R'6 = -OCH3 10 a) 2-(adamantyyli)-4-bromifenoli 34,6 g (200 mmoolia) p-bromifenolia ja 30,4 g (200 mmoolia) 1-adamantoiia liuotetaan 100 ml:aan dikloorimetaania. Lisätään pisara pisaralta 10 ml kons. rikkihappoa ja sekoitetaan 15 kahdeksan tuntia ympäristön lämpötilassa. Kaadetaan veteen, neutraloidaan natriumbikarbonaatilla, uutetaan metyleeniklo-ridilla, kuivataan ja haihdutetaan. Uudelleenkiteytetään iso-oktaanista ja saadaan 52,8 g (tuotos: 86 %) odotettua ainetta. Sulamispiste: 140-141°C.
20 b) 2-(1-adamantyyli)-4-bromianisoli
Natriumhydridin suspensioon (80 % öljyssä, 4,32 g, 144 mmoolia) 50 ml:ssa THF, lisätään pisara pisaralta pitäen yllä lämpötilaa 20°C, 36,8 g (120 mmoolia) 2-(l-adamantyyli)-4-25 bromifenolia ja sekoitetaan 1 h ympäristön lämpötilassa.
Sitten lisätään 9 ml (144 mmoolia) metyylijodidia ja sekoitetaan vielä 2 h 20°C:ssa. Kaadetaan veteen, uutetaan eetterillä, kuivataan ja haihdutetaan. Aine puhdistetaan käyttämällä se piidioksidipylväässä (10 x 30 cm) ja eluoiden seok-30 sella heksaani (90 %) ja dikloorimetaani (10 %). Haihdutettuna saadaan 26,2 g valkeata kiinteätä ainetta (tuotos: 68 %). Sulamispiste: 138-139°C.
c) 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoehapon 35 metyyl ies ter i____
Magnesiumin suspensioon (1,64 g, 67,5 m gramma-atomia) 30 ml:ssa THF, lisätään liuos, jossa on 1,4 g (4,5 mmoolia) 2-(l-adamantyyli)-4-bromianisolia ja 0,39 ml dibromietaania ie P-8793 10 ml:ssa THF. Sekoitetaan kunnes reaktio alkaa ja lisätään sitten pisara pisaralta liuos, jossa on 13,1 g (40,8 mmoo-lia) 2-(1-adamantyyli)-4-bromianisolia 90 ml:ssa THF, sitten kuumennetaan refluksoiden 2 h. Jäähdytetään 20°C:een ja li-5 sätään 6,2 g (45 mmoolia) ZnCl2, joka on vedetöntä. Sekoitetaan 1 h 20°C:ssa ja lisätään 7,95 g (30 mmoolia) 6-bromi-2-metyylinaftoaattia, sitten 300 g kompleksia NiCl2/DPPE. Sekoitetaan vielä 2 h 20°C:ssa, kaadetaan veteen, uutetaan CH2Cl2:n kanssa, kuivataan ja haihdutetaan. Aine eristetään 10 pylväskromatografiän avulla eluoiden seoksella heptaani (70 %) ja dikloorimetaani (30 %), sen jälkeen uudelleen kiteytetään etyyliasetaatista. Näin saadaan 12,2 g odotettua ainetta, (tuotos: 78 %). Sulamispiste: 222-223°C.
15 Esimerkki 10 6-Γ3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyvlil -2-naftoehappo kaavan II mukainen yhdiste, jossa:
R13 = -0CH3, R12 = 1-adamantyyli ja R'6 = -OH
20 10,5 g esimerkissä 9 c) saatua esteriä käsitellään soodaliu- oksella metanolissa (200 ml, 4,2N). Kuumennetaan refluksoiden 48 h, haihdutetaan liuottimet, otetaan takaisin veteen ja tehdään happamaksi konsentroidun kloorivetyhapon avulla, suodatetaan kiinteä aine ja kuivataan vakuumissa fosforihap-25 poanhydridin avulla.
Saatu valkea kiinteä aine uudelleenkiteytetään seoksesta THF ja etyyliasetaatti. Näin saadaan 8,2 g (tuotos: 81 %) odotettua ainetta. Sulamispiste: 325-327°C.
30
Esimerkki 11 6- [3 -(1-adamantyyli)-4-tert.-butyylidimetyylisilyylioksife- nvylil-2-naftoehapon metvyliesteri_
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 = R5 = H, R2 = 1-adaman-35 tyyli, R3 = -OSi (CH3) 2C (CH3) 3 ja Rx = -COCH3 0 17 ε 8 7 9 3 a) 2-(1-adamantyy 1i) - 4 -bromi-1-tert.-butyylidimetyyli- silwlioksibentseeni_ 30,7 g 2-adamantyyli-4-bromifenolia (100 mmoolia) liuotetaan DMF:ään (200 ml). Lisätään trietyyliamiinia (15,4 ml, 110 5 mmoolia) ja 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP, 500 mg, 4 mmoolia).
Näin saatuun liuokseen lisätään pisara pisaralta liuos, jossa on tert.-butyylidimetyylisilyylikloridia (15,7 g, 104 10 mmoolia) DMF:ssä (100 ml). Sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 4 h ajan, kaadetaan veteen, uutetaan eetterillä, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan heksaa-niin ja puhdistetaan käyttämällä piidioksidipylväässä (elu-entti: heksaani) . Näin saadaan 36,2 g (86 %) 2-adamantyy1i-15 4-bromi-l-tert.-butyylidimetyylisilyylioksibentseeniä. Sulamispiste: 111°C.
b) 6-[3-(l-adamantyyli-4-tert.-butyylidimetyyli-silyyliok- sifenyylil-2-naftoehapon metyyliesteri_ 20 33,3 g (79 mmoolia) edellä olevaa yhdistettä liuotettuna 200 ml taan THF lisätään hitaasti magnesiumin suspensioon (2,9 g, 118 m gramma-atomia 60 ml:ssa THF. Kun lisääminen on päättynyt, kuumennetaan refluksoiden 2 h ajan. Annetaan palata ympäristön lämpötilaan ja lisätään 10,8 g (79 mmoolia) vede-25 töntä sinkkikloridia. Sekoitetaan 1 h ympäristön lämpötilassa ja lisätään 10,5 g (39,5 mmoolia) 6-bromi-2-metyylinafto-aattia ja 500 mg kompleksia NiCl2/DPPE. Sekoitetaan vielä 2 h ympäristön lämpötilassa, kaadetaan veteen, uutetaan CH2Cl2:n kanssa, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromato-30 grafoidaan piidioksidipylväässä [eluointiaine: seos heptaa-nia (70 %) ja eetteriä (30 %)]. Näin saadaan 18,5 g (90 %) 6-[3-(1-adamantyyli)-4-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-fenyyli]-2-naftoehapon metyyliesteriä. Sulamispiste: 152-153 °C.
35 ia 8 8 7 9 3
Esimerkki 12 6-[3-(1-adamantyyli)-4-hydroksifenyyli]-2-naftoehapon metyy- liesteri_ kaavan I mukainen yhdiste, jossa r4 = r5 = h, R2 = 1-adaman-5 tyyli, R3 = -OH ja = -COOCH3 17,5 g (33 mmoolia) esimerkissä 11 saatua esteriä liuotetaan 300 ml:aan THF. Lisätään pisaroittaan 36,6 ml tetrabutyyli-ammoniumfluoridin molaarista liuosta THFrssä. Sekoitetaan 10 2 h ympäristön lämpötilassa, kaadetaan veteen, uutetaan CH2Cl2:n kanssa. Orgaaninen faasi otetaan talteen, kuivataan (MgS04) ja liuottimet haihdutetaan. Saatu jäännös uudelleen-kiteytetään seoksesta etyyliasetaatti (70 %) ja THF (30 %), jolloin saadaan odotettua esteriä: 11 g (81 %). Sulamispis-15 te: 266°C.
Esimerkki 13
6-Γ3-(1-adamantvyli)-4-hydroksifenvvlil -2-naftoehappo kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 = R5 = H, R2 = 1-adaman-20 tyyli, R3 = OH ja Rx = -COOH
5 g (12 mmoolia) esimerkissä 12 saatua esteriä käsitellään 200 ml:n kanssa metanoliliuoksessa olevaa soodaa (2N) typ-piatmosfäärissä 8 h ajan. Haihdutetaan liuottimet, otetaan 25 uudelleen veteen ja tehdään happamaksi pH-arvoon 1 (kons.
HC1). Suodatetaan, pestään vedellä ja uutetaan kiinteä aine etyylieetterillä. Kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä. Näin saadaan 3,8 g (79 %) odotettua happoa. Sulamispiste: 270-271°C.
30
Esimerkki 14 6-[3-(1-adamantyyli)-4-dekyylioksifenyyli]-2-naftoehapon metyyliesteri_ kaavan I mukainen yhdiste, jossa: R4 = R5 = H, R2 = 1-adaman-35 tyyli, R3 = -OC10H21, Rx = -C02CH3 a) 2-(l-adamantvvli)-4-bromi-l-dekyylioksibentseeni i. ;:75“
Natriumhydridin suspensioon (80 % öljyssä, 3,2 g, 104 mmoo-lia) 100 mlrssa THF, lisätään pisaroittain liuos, jossa on 2-(1-adamantyyli)-4-bromifenolia (29 g, 95 mmoolia) 200 mlrssa THF. Sekoitetaan kunnes kaasun kehittyminen on päät-5 tynyt, sitten lisätään 27,8 g (23 ml, 104 mmoolia) 1-jodide-kaania ja 100 ml DMF. Sekoitetaan 12 h ympäristön lämpötilassa, kaadetaan veteen, uutetaan eetterillä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimet. Saatu jäännös puhdistetaan käyttämällä piidioksidipylväässä (eluointiaine: heptaani). Tällä 10 tavoin saadaan 40,7 g (96 %) 2-(1-adamantyyli)-4-bromi-l-dekyylioksibentseeniä. Sulamispiste: 69-70°C.
b) 6- [3-(1-adamantyyli)-4-dekyylioksifenyyli]-2-naftoehapon metyyliesteri 15
Esimerkin 9 (c) kanssa analogisesti saadaan lähtemällä 17,9 grsta (40 mmoolia) edellä mainittua bromijohdannaista ja 5,3 grsta 6-bromi-2-metyylinaftoaattia, 7,4 g (67 %) odotettua esteriä. Sulamispiste: 113-114°C.
20
Esimerkki 15 6-Γ3-(1-adamantvvli)-4-dekYylioksifenyvli)-2-naftoehappo Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 = R5 = H, R2 = 1-adaman-tyyli, R3 = -OC10H21 ja Rx = -COOH 25 6,3 g (11 mmoolia) esimerkissä 14 saatua esteriä liuotettuna 200 ml:aan THF käsitellään refluksoiden 200 ml:n kanssa soodaa metanolissa 2M, 4 h ajan. Liuottimet haihdutetaan, otetaan uudelleen veteen, tehdään happamaksi pH-arvoon 1 (kons. 30 HC1), suodatetaan, pestään vedellä ja uutetaan kiinteä aine eetterillä. Kuivataan ja haihdutetaan. Näin saatu jäännös käsitellään 700 ml:n kanssa etyyliasetaattia refluksoiden. Jäähdyttyä saadaan 5,9 g (97 %) odotettua happoa. Sulamispiste: 214-215°C.
Esimerkki 16 6- [3-(1-adamantyyli)-4-heksyylioksifenyyli]-2-naftoehapon metyyliesteri_ 35 20 88793 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 = R5 = H, R2 = 1-adaman-tyyli, R3 = -0CgH13 ja Rx = -COOCH3 5,3 g (13 mmoolia) esimerkissä 12 saatua esteriä liuotetaan 5 100 mlraan DMF ja lisätään suspensioon, jossa on NaH (80 % öljyssä, 0,46 g, 15,4 mmoolia) DMF:ssä (50 ml). Sekoitetaan ympäristön lämpötilassa kunnes kaasun kehittyminen on päättynyt, ja sitten lisätään 1-jodiheksaania (3,26 g, 2,3 ml, 15,4 mmoolia). Sekoitetaan 4 h ympäristön lämpötilassa, kaa-10 detaan veteen, uutetaan eetterillä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan käyttämällä piidioksidipylväässä [eluointiaine: seos dikloorimetaania (50 %) ja heksaania (50 %)], sen jälkeen kiteytetään uudelleen iso-oktaanista, jolloin saadaan 5,5 g (87 %) odotettua puhdasta ainetta.
15 Sulamispiste: 129-130°C.
Esimerkki 17
6-f 3 -(l-adamantyyli)- 4-heksyylioksifenyylil-2-naftoehappo kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 = Rs = H, R2 = 1-adaman-20 tyyli, R3 = -OC6H13 ja Rx = -COOH
Esimerkin 15 kanssa analogisesti saadaan, lähtemällä 4,2 g:sta (8,4 mmoolia) esimerkissä 16 saatua esteriä, 3,8 g (95 %) 6-[3-(l-adamantyyli)-4-heksyylioksifenyyli]-2-naf-25 toehappoa. Sulamispiste: 260-261°C.
Esimerkki 18 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-4-asetoksi-l-metyyli- 2-naftoehapon metyyliesteri_ 30 kaavan I mukainen yhdiste, jossa: R4 = -CH3, R5 = -OCOCH3, R2 = l-adamantyyli, R3 = -0CH3 ja Rx = -C02CH3 47,6 g (148 mmoolia) 2-(l-adamantyyli-4-bromianisolia ja 13,9 g (6,3 ml, 74 mmoolia) dibromietaania liuotettuna 35 1 litraan THF lisätään hitaasti magnesiumin suspensioon (5,4 g, 222 mmoolia) THF:ssä (100 ml). Refluksoidaan seosta 2 h ajan, lisätään sinkkikloridia (20,2 g, 148 mmoolia), sekoitetaan yhden tunnin ajan ja lisätään peräkkäin 24,9 21 8 8 7 9 3 (74 irimoolia) 4-asetoksi-6-bromi-l-metyyli-2-metyylinaftoaat-tia ja 500 mg kompleksia NiCl2/DPPE. Sekoitetaan 8 h ympäristön lämpötilassa, kaadetaan kyllästettyyn ammoniumklori-din vesiliuokseen. Uutetaan CH2Cl2:n kanssa, kuivataan ja 5 haihdutetaan liuottimet. Saatu jäännös puhdistetaan käyttämällä piidioksidipylväässä [eluointiaine: seos heksaania (40 %) ja CH2Cl2:a (60 %)]. Saatu aine uudelleenkiteytetään iso-propyylieetteristä. Näin saadaan 23,5 g (64 %) odotettua esteriä. Sulamispiste: 201-202°C.
10
Esimerkki 19 6- [3-(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-4-hydroksi-1-metyyli - 2-naftoehappo_
kaavan I mukainen yhdiste, jossa: R4 = -CH3, R5 = OH, R2 = l-15 adamantyyli, R3 = -0CH3 ja Rx = -COOH
23 g (46 mmoolia) esimerkissä 18 saatua esteriä käsitellään refluksoiden 12 h 300 ml:n kanssa metanolissa olevaa soodaa (2N). Haihdutetaan liuottimet, otetaan uudelleen veteen ja 20 tehdään se happamaksi pH-arvoon 1 (kons. HC1). Kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä, liuotetaan sitten etyylieette-riin. Kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan. Saatu jäännös uudelleenkiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 18,7 g (92 %) odotettua happoa. Sulamispiste: 281-283°C.
25
Esimerkki 20 6-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-4-hydroksi-1-metyyli - 2-naftoehapon metvvliesteri_ kaavan I mukainen yhdiste, jossa: R4 = -CH3, R5 = OH, R2 = 1-: 30 adamantyyli, R3 = -OCH3 ja Rx = -COOCH3 17 g (38 mmoolia) esimerkissä 19 saatua happoa käsitellään 12 h ajan refluksoiden metanolilla (200 ml), joka sisältää . ; 2 ml rikkihappoa. Haihdutetaan liuottimet, otetaan uudelleen 35 veteen, uutetaan eetterillä, kuivataan ja haihdutetaan.
Jäännös puhdistetaan käyttämällä piidioksidipylväässä elu-ointiaineena seos eetteri (90 %)/THF (10 %). Kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, ja saadaan odotettua puhdasta esteriä: 15 g (86 %) . Sulamispiste: 272-274°C.
22 F S 793
Esimerkki 21 5 6-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-1-metyyli-2-naftoeha- pon metwliesteri_ kaavan I mukainen yhdiste, jossa: R4 = -CH3, R5 = H, R2 = 1-adamantyyli, R3 = -OCH3 ja R2 = -COOCH3 10 a) 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]- 4-dimetyyli-aminotiokarbonyylioksi-1-metyyli-2 -metyylinaftpaatti 4,56 g esimerkissä 20 saatua esteriä, liuotettuna THF:ään (100 ml), lisätään pisaroittain natriumhydridin suspensioon (80 % öljyssä: 360 mg; 12 mmoolia) DMF:ssä (50 ml). Sekoite-15 taan 1 h ympäristön lämpötilassa, sitten 1 h 40°C:ssa. Sitten lisätään 1,75 g (14 mmoolia) dimetyylitio-karbamoyyli-kloridia ja sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 2 h, sitten 40°C:ssa 2 h. Kaadetaan veteen, uutetaan eetterillä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimet. Aine puhdistetaan käyttä-20 mällä piidioksidipylväässä (eluointiaine: CH2C12) . Näin saadaan 4 g (74 %) odotettua välituotetta. Sulamispiste: 137-13 8 °C.
b) 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-4-dimetyyli- 25 aminokarbonvylitio-1-metyyli-2-metyylinaftpaatti 3,8 g (7 mmoolia) edellä saatua esteriä kuumennetaan 260°C:ssa typpiatmosfäärissä 0,5 h ajan. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja puhdistetaan käyttämällä piidioksidipylväässä (eluointiaine: CH2C12) . Saatu kumi liuotetaan iso-30 propyylieetteriin. saadaan 3,3 g (87 %) haluttua välituotetta. Sulamispiste 201-202°C.
c) 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-l-metyyli-2-naf- toehapon metyvliesteri __ 35 Edellä oleva välituote (11 g, 20 mmoolia) liuotetaan 500 ml-.aan etanolia. Lisätään 20 g Raney-nikkeliä ja kuumennetaan refluksoiden 4 h ajan. Lisätään vielä 20 g nikkeliä ja kuumennetaan vielä 1 h. Jäähdytetään, konsentroidaan ja ote- 23 Γ 8 7 9 3 taan uudelleen CH2Cl2:een (1 litra). Suodatetaan sakka, otetaan talteen suodos, kuivataan ja haihdutetaan. Aine puhdistetaan käyttämällä piidioksidipylväässä (eluointiaine: CH2C12) ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaatin (90 %) ja 5 THF:n (10 %) seoksesta. Näin saadaan 8 g (90 %) 6-[3-(1-ada-mantyyli)-4-metoksifenyyli]-1-metyyli-2-naftoehapon metyy-liesteriä. Sulamispiste: 238-239°C.
Esimerkki 22 10 6-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-l-metyyli-2-naftoe- happo_
kaavan I mukainen yhdiste, jossa: R4 = -CH3, R5 = H, R2 = 1-adamantyyli, R3 = -0CH3 ja R3 = -C00H
15 6,8 g (15,4 mmoolia) esimerkissä 21 c) saatua esteriä käsi tellään kuten esimerkissä 10, jolloin saadaan 5,8 g (88 %) vastaavaa happoa. Sulamispiste: 300-302°C.
Esimerkki 23 20 6-Γ3-(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli1 -2-naftaleenimetanoli
kaavan I mukainen yhdiste, jossa: R4 = R5 = H, R2 = 1-adamantyyli, R3 = -OCH3 ja Rx = -CH2OH
1,3 g (3 mmoolia) esimerkissä 9 saatua esteriä liuotettuna 25 THF:ään (5 ml) käsitellään 171 mg:n kanssa (4,5 mmoolia)
LiAlH4. Kuumennetaan refluksoiden, jäähdytetään, käsitellään natriumkalium-kaksoistartraatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Suodatetaan, haihdutetaan kuiviin ja uudelleenkiteytetään jäännös sykloheksaanista. Saadaan 1,0 g (83 %) 6-(3-(1-30 adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftaleenimetanolia. Sulamispiste: 163 -164 °C.
Esimerkki 24 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli] -2-naftoehapon etyyli- : · ·" 35 amidi____ kaavan I mukainen yhdiste, jossa: R4 = Rs = H, R2 = 1-adamantyyli, R3 = -0CH3 ja Rx = -C0NHC2H5 24 f 8793 a) 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoehapon kloridi_ 4,75 g (1,15 mmoolia) esimerkissä 10 saatua happoa 200 ml:ssa dikloorimetaania käsitellään 2,08 g:n (2,3 ml, 1,15 5 mmoolia) kanssa disykloheksamiinia. Sekoitetaan ympäristön lämpötilassa liukenemiseen saakka. Haihdutetaan liuottimet, otetaan eetteriin ja suodatetaan näin muodostunut kiinteä aine (6,8 g). Otetaan sitten metyleenikloridiin (50 ml) ja lisätään 1,37 g (0,84 ml, 1,15 mmoolia) tionyylikloridia.
10 Suodatetaan muodostunut suola, otetaan talteen suodos, haihdutetaan ja kuivataan. Näin saadaan kiinteää ainetta (3,9 g), joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
b) 6-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoehapon 15 etvyliamidi_ 1,3 g (3 mmoolia) happokloridia liuotetaan 20 ml:aan THF. Lisätään 405 mg (600 μΐ, 9 mmoolia) etyyliamiinia ja sekoitetaan 2 h ympäristön lämpötilassa. Kaadetaan veteen, uutetaan (CH2C12) , kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös uudelleen-20 kiteytetään etyyliasetaatista. Näin saadaan 1,1 g (85 %) amidia. Sulamispiste: 220-221°C.
Esimerkki 25 6-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoehapon morfo- 25 lidi_
Esimerkin 24 kanssa analogisella tavalla lähtemällä 1,3 g:sta happokloridia ja 780 mg:sta (780 μΐ, 9 mmoolia) morfo-liinia saadaan 1,3 g (91 %) morfolidia. Sulamispiste 212-213 °C.
30
Esimerkki 26 6-[3-tert.-butyyli-4-metoksifenyyli]-2-naftoehapon metyyli esteri_ kaavan II mukainen yhdiste, jossa R'2= tert.-butyyli, R'3 = 35 R’6 = -0CH3 i 25 F 8793 a) 4-bromi-2 -tert.-butyylianisoli
Lisätään yhdellä kertaa 3,1 g (22,6 mmoolia) aluminiumklori-dia seokseen, jossa on 63,5 g (339 mmoolia) p-bromianisolia ja 31,4 g (339 mmoolia) tert.-butyylikloridia. Sekoitetaan 5 ympäristön lämpötilassa kunnes kaasun kehittyminen on lakannut (noin 15 min), sitten 80°C:ssa 15 min. Seos kaadetaan jään päälle, lisätään 300 ml vettä ja uutetaan eetterillä.
Orgaaninen faasi kuivataan (MgS04) , liuottimet haihdutetaan 10 ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti piidioksidipyl- väässä [eluointiaine: seos metyleenikloridia (10 %) ja hek-saania (90 %)]. Saadaan, kun liuottimet on haihdutettu, 4-bromi-2-tert.-butyylianisolia värittömän öljyn muodossa, joka kiteytyy kylmässä: 31,9 g (39 %).
15 b) 6- [3-tert.-butyyli-4-metoksifenyyli]-2-naftoehapon me- tyvliesteri_
Lisätään hitaasti pisaroittain liuos, jossa on 18,8 g (77 mmoolia) 4-bromi-2-tert.-butyylianisolia magnesiumlastujen 20 päälle, 2,26 g (93 mmoolia), ja jodikide. Kuumennetaan, kunnes alkaa muodostua Grignard-yhdiste, sitten kaadetaan liuoksen jäännös, joka sisältää bromijohdannaisen siten, että voidaan ylläpitää säännöllinen refluksointi. Kun lisäys on päättynyt, kuumennetaan 40°C:ssa 30 min ajan, laimennetaan . 25 200 ml:n kanssa THF ja jäähdytetään ympäristön lämpötilaan.
Sitten lisätään 12,7 g (93 mmoolia) kuivaa sinkkikloridia liuotettuna 20 ml:aan THF. Sekoitetaan 30 min ympäristön lämpötilassa, sitten lisätään peräkkäin 12,1 g (46 mmoolia) 6-bromi-2-metyylinaftoaattia ja 300 mg kompleksia NiCl2/ '30 DPPE.
Seosta sekoitetaan 10 h ympäristön lämpötilassa ja lisätään sitten 300 ml vettä, THF haihdutetaan ja sitten uutetaan metyleenikloridin kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan - 35 (MgS04) , suodatetaan, haihdutetaan ja puhdistetaan käyttä mällä piidioksidipylväässä (eluointiaine: seos dikloorime-taania 50 % ja heksaania 50 %). Kun liuottimet on haihdutettu, saatu jäännös uudelleenkiteytetään heksaanista, jolloin 26 88793 saadaan odotettua esteriä: 11,5 g (72 %). Sulamispiste 160°C.
Esimerkki 27 5 6-O-tert.-butYyli-4-metoksifenyylil -2-naftoehappo
kaavan II mukainen yhdiste, jossa R'2 = tert.-butyyli, R'3 = -OCH3 ja R’6 = -OH
Esimerkin 15 kanssa analogisesti saadaan lähtemällä 7,0 10 g:sta (20 mmoolia) esimerkissä 26 saatua esteriä, 6,0 g (90 %) odotettua happoa. Sulamispiste: 268°C.
Esimerkki 28 6-[3 -(1,1-dimetyylidekyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoehapon 15 metyyliesteri_ kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 = R5 = H, R2 = -C (CH3) 2C9H19, R3 = -0CH3 ja R-l = -COOCH3
Liuos, jossa on 16 g (45 mmoolia) 2 -(1,1-dimetyylidekyyli)-20 4-bromianisolia 60 ml:ssa THF, lisätään pisaroittain 1,3 g:n päälle magnesiumlastuja (54 mmoolia) ja jodikide. Kuumennetaan kevyesti lisäyksen alussa, kunnes Grignard-yhdisteen muodostusreaktio alkaa, sen jälkeen liuoksen loppuosa, joka sisältää bromijohdannaisen, lisätään siten, että pidetään 25 yllä tasaista refluksointia. Kun lisääminen on päättynyt, sekoitetaan 30 min 50°C:ssa, ja jäähdytetään sitten ympäristön lämpötilaan. Lisätään 7,4 g (54 mmoolia) sinkkikloridia liuotettuna 50 ml:aan THF. Sekoitetaan 30 min ympäristön lämpötilassa ja lisätään sitten 6,6 g (25 mmoolia) 6-bromi-30 2-metyylinaftoaattia, sitten 175 mg kompleksia NiCl2/DPPE.
Sekoitetaan 3 h ympäristön lämpötilassa, lisätään 250 ml vettä ja haihdutetaan THF vähennetyssä paineessa. Uutetaan dikloorimetaanilla, kuivataan ja haihdutetaan liuotin. Jäännös puhdistetaan käyttämällä piidioksidipylväässä [eluointi-35 aine: dikloorimetaanin (60 %) ja heksaanin (40 %) seos] .
Haihdutettua saadaan sakka, joka kiteytetään uudelleen kaksi kertaa heksaanista, jolloin saadaan 6-[3-(1,1-dimetyylide- 27 88793 kyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoehapon metyyliesteriä: 7,05 g (61 %). Sulamispiste: 92°C.
Esimerkki 29 5 6-Γ3 -(1.1-dimetyylidekvvli)-4-metoksifenyvlil-2-naftoehappo kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 = R5 = H, R2 =
-C(CH3) 2C9H19, R3 = -0CH3 ja Rj_ = -C00H
Analogisesti esimerkin 15 kanssa saadaan lähdettäessä 3,6 10 g:sta esimerkissä 28 saatua esteriä, 3 g (87 %) 6 - [3 - (1,1- dimetyylidekyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoehappoa. Sulamispiste: 180°C.
Esimerkki 30 15 Esimerkin 24 kanssa analogisella tavalla valmistettiin: a) N-piperatsinyyli-2-(6-[3'-(1-adamantyyli)-4'-metoksi-fenyyli])naftaleenikarboksamidi (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 = R5 = H, R2 = 1-adamantyy1i, R3 = —OCH3 ja R, = 20 —COl·^ NH) lähtemällä 5,27 g:sta (12,24 mmoolia) happoklo- ridia ja 3 ml:sta (17,25 mmoolia) 1-bentsyylipiperatsiinia. Bentsyyliryhmä lohkaistiin palladiumin avulla jääetikkaha-possa. Sulamispiste: 180-183°C.
25 b) N-pyrrolidinyyli-2-(6-[3'-(1-adamantyyli)-4'-metoksi-fenyyli])naftaleenikarboksamidi (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 = R5 = H, R2 = 1 - adamantyy 1 i, R3 = —OCH3 ja Rx = —CON |) lähtemällä 3,5 g:sta (8,49 mmoolia) happokloridia ja 4,3 g:sta (60 mmoolia) pyrrolidiinia. Sulamispiste: 207-30 210°C.
c) N-piperidinyyli-2-(6-[3(1-adamantyyli)-4'-metoksi-fenyyli])naftaleenikarboksamidi (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 = Rs = H, R2 = l-adamantyyli, R3 = -OCH3 ja Rx = • 35 —COt/ ^) lähtemällä 4,5 g:sta (10,92 mmoolia) happokloridia ja 4,68 g:sta (55 mmoolia) piperidiiniä. Sulamispiste: 215-218°C (hajoaa).
P L 793 d) N-D-glukopyranosyyli-2-(6-[3'-(1-adamantyyli)-4'-metok-sifenyyli])naftaleenikarboksamidi (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 = R5 = H, R2 = 1-adamantyyli, R3 = —OCH3 ja Rx = —CON-D-glukopyranosyyli) lähtemällä 0,52 g:sta happokloridia 5 ja 0,52 g:sta D-glukoosiamiinia (hydrokloridina). Saatiin valkoinen jauhe, joka ohutkerroskromatografiässä (10 % me-tanolia CH2Cl2:ssa) osoitti täplän kohdassa Rf 0,20 vastaten haluttua yhdistettä.
10
Esimerkkejä paikallisesti annettavista koostumuksista 1) Rasvavoide. jossa vaikuttava aine on suspensiossa 6-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]- 15 2-naftoehappo 0,001 g yhdistelmä, jossa on ei-ionisia emulgoi-via aineita E/H ja epäorgaanista alkuperää olevia rasva-aineita, joita myy yhtiö Goldschmidt nimellä Protegin X 25,00 g 20 - vaseliiniöljy 10,00 g säilytystä edistävä aineet q.s.
vesi QSP 100,00 g Tässä esimerkissä voidaan vaikuttava aine korvata samalla 25 määrällä 6-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-l-metyyli-2- naftoehappoa.
2) Ihovoide 30 Nestemäinen voide, jossa vaikuttava aine on suspendoituna 6-(4-t-butyylifenyyli)-2-naftoehapon metyyliesteri 0,02 g sorbitaanistearaatti, joka on polyetoksiloitu 20 moolin kanssa etyleenioksidia, jota myy yhtiö 35 Atlas nimellä Tween 60 5,00 g sorbitaanimonostearaatti, jota myy yhtiö Atlas nimellä Span 60 2,00 g setyylialkoholi 5,00 g I : 29 £8793 kapriini- ja kapryylihappojen triglyseridit, joita myy yhtiö Dynamit Nobel nimellä Miglyol 812 10,00 g säilytystä edistävät aineet q.s.
vesi QSP 100,00 g 5 3) Geeli ihoa ja päänahkaa varten, jossa vaikuttava aine on suspendo i tuna_ 6-(4-t-butyylifenyyli)-2-naftoehapon metyyli- 10 esteri 0,10 g etanoli 20,00 g hydroksipropyyliselluloosa, jota myy yhtiö Hercules nimellä Klucel HF 2,00 g säilytystä edistävät aineet q.s.
15 - vesi QSP 100,00 g 4) Kasvovesi 6-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-1-20 metyyli-2-naftoehappo 0,1 g polyetyleeniglykoli 400 70,0 g etanoli 29,9 g . Tässä esimerkissä voidaan vaikuttava yhdiste korvata Selmalla 25 määrällä 6- [3 -(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoehap- !". poa.
5) Voide 30 - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-2- naftoehappo 0,001 g lanoliini 50 g vaseliini q.s.p. 100 g 35 30 PC 793
Oraalisesti annettavat 6) Geelikapseli 0.30 g 6-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-5 2-naftoehappo 0,003 g maissitärkkelys 0,060 g laktoosi Q.S.P. 0,300 g
Saatu jauhe pakataan geelikapseliin, jonka seinämä muodostuu 10 gelatiinista, Ti02:sta ja säilytysaineesta.
7) 0.4 g kapseli, ioka sisältää suspension 6-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]- 15 2-naftoehapon etyyliamidi 0,005 g glyseriini 0,200 g sakkaroosi 0,050 g polyetyleeniglykoli 400 0,050 g puhdistettu vesi q.s.p. 0,400 g 20 Tämä suspensio pakataan kapseliin, joka muodostuu gelatiinista, glyseriinistä, titaanidioksidista ja vedestä.

Claims (9)

31. S 7 9 3
1. Menetelmä fenyylinaftaleenijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava:
5 R4 jX (I) R5 jossa: - Rx esittää: 15 i) -C-Rfi tai ii) -CH,OH II 0 r' /
20. R6 esittää radikaalia -N tai radikaalia -OR7< jossa r" R7 esittää vetyatomia tai alempaa alkyyliradikaalia, r' ja r" esittävät vetyatomia, alempaa alkyyliradikaalia tai 25 aminosokerijäännöstä tai ne muodostavat yhdessä heterosyk- lin, - R2 esittää vetyatomia, haarautunutta tai ei-haarautunutta alkyyliradikaalia, jossa on 1-15 hiiliatomia, alkoksiradi-kaalia, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai sykloalifaattista ra- 30 dikaalia, - R3 esittää vetyatomia, hydroksyyliradikaalia, haarautunutta tai ei-haarautunutta alkyyliradikaalia, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkoksiradikaalia, jossa on 1-10 hiiliatomia, tio-sykloalifaattista radikaalia tai radikaalia, jonka kaava 35 on -Ο-Si(CH3)2-R8, jossa R8 esittää alempaa, suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliradikaalia, - R4 ja R5, identtiset tai erilaiset, esittävät vetyatomia, alempaa alkyyliradikaalia, hydroksiradikaalia tai alempaa — asyylioksiradikaalia, 40 tai kaavan I mukaisen yhdisteen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava 32 < δ 7 9 3 W (ιιι)
5 Rä^V/ magnesium-, litium- tai sinkkijohdannainen saatetaan reagoimaan vedettömässä liuotinväliaineessa katalyytin läsnäollessa, joka on siirtymämetalli tai sen kompleksi, naftaleenin 10 halogeeniyhdisteen kanssa, jolla on kaava f4
15. Jl J (iv) *5 joissa kaavoissa R-^Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja X ja 20 Y ovat Cl, Br, F tai I; ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista reaktioista: i) de-esteröidään kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on —C00R7, jossa R7 on alkyyliradikaali, vastaavan kaavan I 25 mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Rx on —COOH, ii) desilyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on radikaali, jonka kaava on —Ο-Si(CH3) 2—R8, jossa R8 tarkoittaa samaa kuin edellä, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen 30 muodostamiseksi, jossa R3 on hydroksiradikaali, iii) eetteröidään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on hydroksiradikaali, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R3 on alkoksiradikaali, 35 iv) deasyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 ja/tai R5 on asyylioksiryhmä, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R4 ja/tai R5 on hydroksiryhmä, 33 £8 793 v) esteröidään kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on —COOH, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Rx on —COOR7, jossa R7 on alkyyliradikaali, 5 vi) dehydroksyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 ja/tai R5 on hydroksiradikaali, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R4 ja/tai R5 on vetyatomi, vii) pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on 10 —C00R7, jossa R7 on alkyyliradikaali, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R-,^ on —CH20H; viii) aminoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on —COOH, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamisek-15 r' / si, jossa R, on -CON \ r", 20 jossa r' ja r" tarkoittavat samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa alkyyliradikaali on metyyli, etyyli, isopropyyli, butyyli tai 25 tert.-butyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa al-koksiradikaali on metoksi, etoksi, isopropoksi, heksyylioksi ; 30 tai dekyylioksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa alempi asyylioksiradikaali on asetyylioksi tai propionyylioksi. 3 5
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa syk-loalifaattinen radikaali on 1-metyylisykloheksyyli tai 1-adamantyyli. ; ‘ 40
34. C 7 9 J
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa tio-sykloalifaattinen radikaali on l-adamantyylitio.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa radikaalien r' ja r" yhdessä muodostama heterosykli on piperidi-no, piperatsino, morfolino tai pyrrolidino.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että valmistetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava: R 6 15 ° (II> jossa: 20 r' / - R' 6 esittää radikaalia -N tai radikaalia -OR'7, r" 25 r' ja r", identtiset tai erilaiset, esittävät vetyatomia, alempaa alkyyliradikaalia, tai muodostavat yhdessä morfo-1inoradikaalin, R'7 esittää vetyatomia tai alempaa alkyyliradikaalia,
30 R'2 esittää vetyatomia, alkyyliradikaalia, alkoksiradikaalia tai 1-adamantyyliradikaalia, ja R'3 esittää vetyatomia, hydroksyyliradikaalia, alkyyliradikaalia, alkoksiradikaalia tai 1-adamantyylitioradikaalia.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että valmistetaan: - 6-(3-metyylitenyyli)-2-naftoehappo tai sen metyyliesteri, - 6-(4-tert.-butyylifenyyli)-2-naftoehappo tai sen metyyli-esteri, 40 - 6-(3-tert.-butyylifenyyli)-2-naftoehappo tai sen metyyli- esteri, 35 εε 793 - 6-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-naftoehappo tai sen metyylies-teri, - 6-[p-(1-adamantyylitio)-fenyyli]-2-naftoehappo tai sen metyyliesteri, 5 - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoehappo tai sen metyyliesteri, - 6- [3-(l-adamantyyli)-4-tert.-butyylidimetyyli-silyyliok-sifenyyli]-2-naftoehapon metyyliesteri, - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-hydroksifenyyli]-2-naftoehapon melo tyyliesteri, - 6- [3-(l-adamantyyli)-4-hydroksifenyyli]-2-naftoehappo, - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-bromi-l-dekyylioksifenyyli]-2-naf-toehapon metyyliesteri, - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-dekyylioksifenyyli]-2-naftoehappo, 15 - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-heksyylioksifenyyli]-2-naftoehapon metyyliesteri, - 6-[3 -(l-adamantyyli)-4-heksyylioksifenyyli]-2-naftoehappo, - 6- [3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-4-asetoksi-1-metyyli-2-naf toehapon metyyliesteri, 20 - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-4-hydroksi-l-metyy- 1i- 2 -naftoehappo, - 6-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-4-hydroksi-1-metyy-li-2-naftoehapon metyyliesteri, - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-1-metyyli-2-naftoe-25 hapon metyyliesteri, - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-l-metyyli-2-naftoe-happo, - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftaleenimeta-noli, 30 - 6-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoehapon etyy- liamidi, - 6-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoehapon mor-folidi, - 6-(3-tert.-butyyli-4-metoksifenyyli)-2-naftoehapon metyy-35 liesteri, - 6-(3-tert.-butyyli-4-metoksifenyyli)-2-naftoehappo, - 6-[3-(1,1-dimetyylidekyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoeha-pon metyyliesteri, 36 8 8793 - 6-[3-(1,l-dimetyylidekyyli)-4-metoksifenyyli]-2-naftoe-happo.
5 Patentkrav
FI914266A 1985-04-11 1991-09-10 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva fenylnaftalenderivat FI88793C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU85849 1985-04-11
LU85849A LU85849A1 (fr) 1985-04-11 1985-04-11 Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques
FI861510 1986-04-09
FI861510A FI87762C (fi) 1985-04-11 1986-04-09 Fenylnaftalenderivat och kosmetiska kompositioner innehaollande dessa derivat

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI914266A0 FI914266A0 (fi) 1991-09-10
FI88793B true FI88793B (fi) 1993-03-31
FI88793C FI88793C (fi) 1993-07-12

Family

ID=19730438

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI861510A FI87762C (fi) 1985-04-11 1986-04-09 Fenylnaftalenderivat och kosmetiska kompositioner innehaollande dessa derivat
FI914266A FI88793C (fi) 1985-04-11 1991-09-10 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva fenylnaftalenderivat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI861510A FI87762C (fi) 1985-04-11 1986-04-09 Fenylnaftalenderivat och kosmetiska kompositioner innehaollande dessa derivat

Country Status (19)

Country Link
US (7) US4717720A (fi)
EP (1) EP0199636B1 (fi)
JP (1) JPH0830015B2 (fi)
AT (1) ATE40675T1 (fi)
AU (2) AU595192B2 (fi)
CA (1) CA1266646A (fi)
DE (3) DE199636T1 (fi)
DK (1) DK172070B1 (fi)
ES (1) ES8705845A1 (fi)
FI (2) FI87762C (fi)
GR (1) GR860948B (fi)
IE (1) IE58882B1 (fi)
IL (1) IL78463A (fi)
LU (1) LU85849A1 (fi)
NL (1) NL300209I2 (fi)
NO (1) NO170627C (fi)
NZ (1) NZ215779A (fi)
PT (1) PT82361B (fi)
ZA (1) ZA862733B (fi)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2492373A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Cird Adducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US4448006A (en) 1981-05-28 1984-05-15 Donn Incorporated Grid ceiling structure and method of converting
LU85849A1 (fr) * 1985-04-11 1986-11-05 Cird Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques
FR2599031B1 (fr) * 1986-05-23 1988-07-22 Oreal Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US4822708A (en) * 1986-08-01 1989-04-18 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Carrier for use in developing device of electrostatic latent image and production thereof
FR2636061B1 (fr) * 1988-09-07 1990-11-09 Cird Procede de preparation de derives de l'adamantane-1
US4937373A (en) * 1988-12-08 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthalene carboxylic acids
US5146025A (en) * 1989-02-28 1992-09-08 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Naphthalene compounds
MY105521A (en) * 1989-04-17 1994-10-31 Healthpoint Ltd Moisturizing vehicle for topical application of vitamin a acid.
US5149631A (en) * 1989-07-20 1992-09-22 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (Cird Galderma) Compound marked with tritium, its preparation and its use in the location of nuclear receptors of retinoids
FR2649976B1 (fr) * 1989-07-20 1991-09-27 Cird Nouveau compose marque au tritium, sa preparation et son application notamment dans le reperage des recepteurs nucleaires des retinoides
FR2676052B1 (fr) * 1991-05-02 1994-04-29 Cird Galderma Nouveaux composes polycycliques aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique.
US5869067A (en) * 1991-05-15 1999-02-09 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (Cird Galderma) Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions
FR2677020B1 (fr) * 1991-05-31 1993-08-27 Cird Galderma Composes derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation dans les domaines therapeutique et cosmetique.
CA2137997A1 (en) * 1994-01-03 1995-07-04 John E. Starrett, Jr. Retinoid-like compounds
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2729854A1 (fr) 1995-01-26 1996-08-02 Oreal Utilisation du sulfate de dehydroepi-androsterone dans une composition cosmetique ou dermatologique
FR2731706B1 (fr) 1995-03-14 1997-04-11 Cird Galderma Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
AU701790B2 (en) * 1995-07-17 1999-02-04 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (C.I.R.D. Galderma) Method for treating cancers using 6-{3-{1-adamantyl}- 4-hydroxyphenyl}
FR2738745B1 (fr) * 1995-09-15 1997-10-24 Cird Galderma Nouvelles compositions a base d'un melange synergetique entre au moins un ligand de vdr et un retinoide, et leurs utilisations
US6211239B1 (en) 1996-07-17 2001-04-03 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma Method for treating or preventing breast cancer or leukemia using 6-[3-[1-adamantyl]-4-hydroxyphenyl]-2-naphthalene carboxylic acid (AHPN)
FR2755011B1 (fr) * 1996-10-31 1998-11-20 Cird Galderma Utilisation des inhibiteurs de l'activite de l'acide retinoique pour traiter les peaux sensibles et/ou les dommages aigus induits par les rayonnements u.v.
FR2759292B1 (fr) * 1997-02-10 2000-08-11 Cird Galderma Utilisation de retinoides en tant qu'agents induisant la pigmentation
PT870757E (pt) * 1997-04-10 2002-09-30 Pfizer Derivados de adamantano substituidos por fluoro
JP2001515850A (ja) * 1997-09-11 2001-09-25 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 鼻腔咽頭中の長期滞留に適合した組成物
US5980925A (en) * 1997-12-30 1999-11-09 Ethicon, Inc. High glycerin containing anti-microbial cleansers
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6436993B1 (en) * 1999-07-13 2002-08-20 The Salk Institute For Biological Studies Use of RAR antagonists as modulators of hormone mediated processes
FR2804323B1 (fr) * 2000-01-31 2006-07-07 Galderma Res & Dev Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
FR2826261B1 (fr) * 2001-06-26 2005-03-25 Lmd Composition a usage topique comprenant un produit cytotoxique et son utilisation dans le traitement de l'alopeche
US6914074B2 (en) * 2001-12-13 2005-07-05 Wyeth Substituted phenyl naphthalenes as estrogenic agents
US7820186B2 (en) * 2001-12-21 2010-10-26 Galderma Research & Development Gel composition for once-daily treatment of common acne comprising a combination of benzoyl peroxide and adapalene and/or adapalene salt
FR2833841B1 (fr) * 2001-12-21 2005-07-22 Galderma Res & Dev Gel comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzoyle
FR2837101B1 (fr) * 2002-03-12 2004-07-02 Galderma Res & Dev Utilisation de l'acide 6-[1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2- naphthoique pour le traitement de desordres dermatologiques
WO2003075908A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-18 Galderma Research & Development, S.N.C. Use of adapalene for the treatment of dermatological disorders
DE60225077D1 (de) * 2002-07-25 2008-03-27 Lion Corp Topisches präparat
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
AU2005274574B2 (en) 2004-08-18 2011-03-17 Ace Aps Cosmetic and pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitors and/or angiotensin II receptor antagonists
US8158136B2 (en) 2004-08-18 2012-04-17 L'oréal Emulsification system for use in cosmetics
BRPI0516437A (pt) * 2004-10-04 2008-09-02 Oreal E Nestec S A L utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um microorganismo, processo de tratamento cosmético, composição cosmética e/ou dermatológica e composição para absorção oral
EP1661878A1 (en) * 2004-11-26 2006-05-31 Dipharma S.p.A. Adapalene polymorphic forms
CA2591062A1 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Galderma Research & Development Adapalene for the long-term treatment of acne vulgaris
ITMI20050550A1 (it) * 2005-04-01 2006-10-02 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di adapalene
FR2884248B1 (fr) * 2005-04-08 2007-05-18 Galderma Res & Dev Nouveau procede de preparation de l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoique
EP2210869A1 (en) * 2005-04-08 2010-07-28 Galderma Research & Development New method for the preparation of 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoic acid
TW200716141A (en) * 2005-05-05 2007-05-01 Combinatorx Inc Compositions and methods for treatment for neoplasms
CN1696100B (zh) * 2005-06-01 2010-11-24 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 痤疮治疗药阿达帕林的新型简捷合成方法
US8119834B2 (en) * 2005-06-17 2012-02-21 Medichem, S.A. Process for the preparation of adapalene and related compounds
FR2889057B1 (fr) * 2005-08-01 2008-07-18 Oreal Composition cosmetique et/ou dermatologique pour la prevention et/ou le traitement des peaux sensibles ou seches
FR2889808B1 (fr) 2005-08-17 2011-07-22 Oreal Utilisation de l'acide 8-hexadecene-1,16-dicarboxylique comme agent de soin destine a favoriser la cohesion de la couche cornee
US20080234229A1 (en) * 2005-08-18 2008-09-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer, Metabolic Diseases and Skin Disorders
US7589239B2 (en) * 2005-09-02 2009-09-15 Auspex Pharmaceuticals Therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
ATE479649T1 (de) * 2005-12-02 2010-09-15 Finorga Sas Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung aromatischer derivate von 1-adamantan
EP1993986B1 (en) * 2005-12-02 2010-07-14 Finorga Sas Process for the preparation of aromatic derivatives of 1-adamantane
WO2007125542A2 (en) * 2006-05-03 2007-11-08 Usv Limited A process for preparation of adapalene
FR2901701B1 (fr) * 2006-05-31 2010-10-29 Galderma Res & Dev Compostions comprenant au moins un derive de l'acide naphtoique et au moins un agent filmogene, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
US20100160677A1 (en) * 2006-12-29 2010-06-24 Ivars Kalvinsh Process for preparation of 6-[3-(1-admantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoic acid.
US20100113816A1 (en) * 2006-12-29 2010-05-06 Ivars Kalvinsh Method for prepartion of substituted adamantylarymagnesium halides
CA2678496A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Galderma Research & Development A method for delivery of a therapeutic substance into the skin
FR2912651A1 (fr) 2007-02-21 2008-08-22 Oreal Emulsion e/h pour le soin de la peau.
FR2912917B1 (fr) 2007-02-26 2012-05-18 Oreal Milieu conditionne et ses utilisations
CN101033190B (zh) * 2007-04-29 2011-05-04 北京精华耀邦医药科技有限公司 阿达帕林的一种新型制备方法
CA2693061A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Galderma Research & Development Compositions for topical application for the treatment of keratinization disorders
FR2918886B1 (fr) 2007-07-17 2010-01-08 Oreal Utilisation d'au moins un extrait bacterien cultive sur eau thermale pour le traitement des peaux, muqueuses et cuirs chevelus sensibles
FR2918885B1 (fr) 2007-07-17 2009-08-28 Oreal Utilisation d'extrait de bacterie cultivee sur eau thermale pour diminuer les poches et/ou les cernes perioculaires
FR2919501B1 (fr) * 2007-08-02 2010-12-31 Oreal Utilisation d'hesperidine ou de l'un de ses derives pour la prevention et/ou le traitement des peaux relachees
WO2009031106A2 (en) * 2007-09-04 2009-03-12 L'oreal Use of a combination of hesperidin and of a microorganism for influencing the barrier function of the skin
FR2920304B1 (fr) * 2007-09-04 2010-06-25 Oreal Utilisation cosmetique de lysat bifidobacterium species pour le traitement de la secheresse.
FR2920305B1 (fr) * 2007-09-04 2010-07-30 Oreal Utilisation d'un lysat de bifidobacterium species pour le traitement de peaux sensibles.
EP2065032A1 (en) 2007-11-27 2009-06-03 Galderma Research & Development A method for producing adapalene gels
FR2928542B1 (fr) * 2008-03-13 2011-12-09 Oreal Procede de maquillage des levres
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
FR2940907B1 (fr) 2009-01-15 2011-03-04 Oreal Composition cosmetique ou dermatologique, comprenant un retinoide, un compose non phosphate a base d'adenosine et un polymere semi-cristallin
FR2942719B1 (fr) 2009-03-04 2011-08-19 Oreal Utilisation de microorganismes probiotiques pour limiter les irritations cutanees
FR2944280B1 (fr) 2009-04-09 2012-08-03 Galderma Res & Dev Procede de preparation de complexes moleculaires entre adapalene et des cyclodextrines
WO2011010075A1 (fr) 2009-07-24 2011-01-27 L'oreal Utilisation d'un derive d'acide jasmonique en tant qu'agent apaisant
FR2953716B1 (fr) 2009-12-16 2015-03-27 Oreal Kit de formulation d'un produit cosmetique
FR2968952A1 (fr) 2010-12-17 2012-06-22 Oreal Ester d'acide amine n-acyle a titre d'agent apaisant
FR2969492B1 (fr) * 2010-12-23 2013-07-05 Galderma Res & Dev Mousses dermatologiques obtenues a partir d'un gel ou d'une suspension contenant de l'adapalene
FR2981272A1 (fr) 2011-10-14 2013-04-19 Inneov Lab Utilisation d'une composition orale comprenant un melange d'au moins un polyphenol, de zinc, et de vitamine c.
ES2908095T3 (es) 2012-04-11 2022-04-27 Oreal Lámina cosmética autosoportada
RU2496762C1 (ru) * 2012-08-21 2013-10-27 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) Способ получения 2-(адамантил-1)-4-бромфенола
FR2996135A1 (fr) 2012-09-28 2014-04-04 Inneov Lab Composition orale pour renforcer la tolerance cutanee suite a une administration topique d'un compose retinoide.
WO2014139965A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Unilever Plc Photoprotective compositions with tricyclodecane amides
CA2902494C (en) 2013-03-13 2021-01-26 Unilever Plc Prolonged delivery of certain fragrance components from personal care compositions
BR112015022117A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Unilever Nv precursor da composição cosmética, composição cosmética para a aplicação tópica, método para a administração de um agente cosmético sólido e amida de triciclodecano
EP2789369B1 (en) 2013-04-14 2018-06-06 Symrise AG A composition for lightening skin and hair
EP2842607B1 (en) 2013-09-02 2018-05-30 Symrise AG A skin and/or hair whitening mixture
EP3046634A1 (en) 2013-09-22 2016-07-27 Cutech S.R.L. Extracts fo halimione portulacoides and their application
EP2853254B1 (en) 2013-09-26 2017-11-08 Symrise AG A composition for lightening skin and/or hair
EP2859883B1 (en) 2013-10-13 2019-05-15 Symrise AG Active mixtures comprising acylated oligopeptides and troxerutin
US20160250121A1 (en) 2013-10-29 2016-09-01 Paolo Pertile Use of mono ornithine ketoglutarate (mokg)
EP2979682B1 (en) 2014-07-30 2018-09-05 Symrise AG A fragrance composition
EP3023090B1 (en) 2014-11-21 2019-08-07 Symrise AG Compositions
EP3045161A1 (en) 2015-01-18 2016-07-20 Symrise AG Active compositions comprising 1,2-hexanediol and 1,2-octanediol
PL3081207T3 (pl) 2015-04-16 2023-03-20 Symrise Ag Zastosowanie kompozycji liposomowej
CN107530273B (zh) 2015-04-28 2021-07-09 库泰克有限责任公司 含有缬草提取物的组合物
EP3097905B1 (en) 2015-05-28 2020-11-04 Symrise AG Cosmetic compositions
EP3108941B1 (en) 2015-06-23 2018-05-09 Symrise AG Compositions comprising polyalkylene glycol derivatives
US11352587B2 (en) 2015-09-08 2022-06-07 Symrise Ag Fragrance mixtures
EP3367994B1 (en) 2015-10-28 2021-05-12 Symrise AG Method for inhibiting or masking fishy odours
BR112018007384B1 (pt) 2015-11-15 2021-02-17 Symrise Ag. composição obtida por um processo de secagem por atomização, preparação cosmética, composição para cuidados da pele e uso de um ou mais materiais veículo
WO2017097434A1 (en) 2015-12-06 2017-06-15 Symrise Ag A fragrance composition
KR20180124121A (ko) 2016-03-30 2018-11-20 시므라이즈 아게 활성 혼합물
US11400035B2 (en) 2016-08-20 2022-08-02 Symrise Ag Preservative mixture
WO2018099570A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Symrise Ag Cosmetic blends
FR3061002B1 (fr) 2016-12-23 2019-05-24 L'oreal Composition comprenant de l’acide hydroxyethylpiperazine ethane sulfonique et au moins un alkylpolyglucoside
US9987239B1 (en) 2017-03-14 2018-06-05 Rey Ventures, LLC Pharmaceutical retinoid preparation for topical use
WO2018213609A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Ausubel Frederick M Antibiotic compounds
IT201700090929A1 (it) 2017-08-07 2019-02-07 Cutech S R L Usi cosmetici e medici di estratti del fungo Coprinus comatus per la regolazione dell’unità pilo sebacea.
EP4331684A3 (en) 2017-08-09 2024-05-29 Symrise AG 1,2-alkanediols
DE202017007679U1 (de) 2017-08-09 2024-03-15 Symrise Ag 1,2-Alkandiole
CA3092158A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Symrise Ag Mixtures comprising a protein extract for the treatment of human skin and/or hair
WO2020057761A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Symrise Ag Compositions comprising odorless 1,2-pentanediol
EP3938055A1 (en) 2019-03-12 2022-01-19 Symrise AG An antimicrobial mixture
CN115297833B (zh) 2020-03-31 2024-07-09 莱雅公司 呈凝胶形式的化妆品组合物
CN116490160A (zh) 2020-12-09 2023-07-25 西姆莱斯股份公司 一种含有1,2-链烷二醇的混合物
US20240350394A1 (en) 2021-07-16 2024-10-24 L'oreal A non-therapeutic cosmetic method for reducing wrinkles on a skin surface
FR3126311B1 (fr) 2021-08-27 2024-12-20 Oreal Procede cosmetique non therapeutique pour reduire les rides sur une surface de la peau, kit pour la mise en œuvre du procede, et procede d’utilisation d’un kit
WO2023120259A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Oreal Stable composition comprising retinoid
WO2023120390A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 L'oreal Stable composition comprising retinoid and ascorbic acid compound
FR3131845B1 (fr) 2022-01-19 2024-11-01 Oreal Composition stable comprenant un rétinoïde
FR3131837B1 (fr) 2022-01-19 2024-10-04 Oreal Composition stable comprenant un rétinoïde et un composé acide ascorbique
CN114181078B (zh) * 2021-12-24 2023-09-19 青岛科技大学 一种3-羟基-2-萘甲酸苯酯的精制方法
WO2024045049A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 L'oreal Composition for caring for keratin materials and mask containing the same
FR3145278A1 (fr) 2023-01-30 2024-08-02 L'oreal Composition de dispersion stable comprenant un rétinoïde
WO2024135577A1 (en) 2022-12-23 2024-06-27 L'oreal Stable dispersion composition comprising retinoid
FR3148912A1 (fr) 2023-05-24 2024-11-29 L'oreal Composition comprenant des polymères cationiques et anioniques

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4454341A (en) * 1983-03-03 1984-06-12 Sri International Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and derivatives
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
LU85849A1 (fr) * 1985-04-11 1986-11-05 Cird Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques
JPH01254659A (ja) * 1988-04-05 1989-10-11 Ss Pharmaceut Co Ltd ピロール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU5591286A (en) 1986-10-16
ES8705845A1 (es) 1987-06-01
AU638223B2 (en) 1993-06-24
AU595192B2 (en) 1990-03-29
AU4796190A (en) 1990-05-10
IE860931L (en) 1986-10-11
NZ215779A (en) 1989-05-29
EP0199636B1 (fr) 1989-02-08
DE199636T1 (de) 1987-04-09
FI87762C (fi) 1993-02-25
US5212303A (en) 1993-05-18
DK162286A (da) 1986-10-12
EP0199636A1 (fr) 1986-10-29
US5098895A (en) 1992-03-24
DE10199023I2 (de) 2003-01-09
ZA862733B (en) 1986-12-30
NL300209I2 (nl) 2006-03-01
FI914266A0 (fi) 1991-09-10
FI861510A (fi) 1986-10-12
PT82361B (pt) 1988-03-03
DK162286D0 (da) 1986-04-10
US4717720A (en) 1988-01-05
US4940696A (en) 1990-07-10
IL78463A0 (en) 1986-08-31
GR860948B (en) 1986-08-06
DE3662038D1 (en) 1989-03-16
NL300209I1 (nl) 2006-02-01
CA1266646A (fr) 1990-03-13
USRE34805E (en) 1994-12-06
NO170627C (no) 1992-11-11
NO861413L (no) 1986-10-13
FI87762B (fi) 1992-11-13
ATE40675T1 (de) 1989-02-15
JPH0830015B2 (ja) 1996-03-27
JPS61251632A (ja) 1986-11-08
PT82361A (fr) 1986-05-01
DK172070B1 (da) 1997-10-13
LU85849A1 (fr) 1986-11-05
ES554186A0 (es) 1987-06-01
US5183889A (en) 1993-02-02
FI88793C (fi) 1993-07-12
NO170627B (no) 1992-08-03
IL78463A (en) 1990-04-29
IE58882B1 (en) 1993-12-01
USRE34440E (en) 1993-11-09
DE10199023I1 (de) 2001-06-21
FI861510A0 (fi) 1986-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI88793B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva fenylnaftalenderivat
US4927928A (en) Aromatic benzamido compounds, their preparation and their use in human or veterinary medicine or in cosmetic preparations
DE3708060C2 (de) Aromatische Benzopyranyl- und Benzothiopyranyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und kosmetische Zubereitungen
US5597839A (en) Di(aromatic) compounds and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
FI90528C (fi) Menetelmä terapeuttisten bisyklisten naftaleenien uusien johdannaisten valmistamiseksi
AU650972B2 (en) Aromatic compounds derived from imine, their preparation and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
JPH029841A (ja) 芳香族エステル及びチオエステル
IE871922L (en) Bicyclic aromatic compounds.
JPH0678275B2 (ja) ポリ置換ナフタレン化合物、その製造方法およびこれを含有する医薬および化粧料組成物
JP2579339B2 (ja) 多環複素環誘導体、その製法および人・動物医薬
JP2562142B2 (ja) 芳香族化合物、その製法、ひとおよび動物薬および化粧品における用途
US5702710A (en) Dibenzofuran compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
JP2634394B2 (ja) ５，８，１１−エイコサトリイン酸の製造方法
AU641669B2 (en) Bi-aromatic esters, a process for their preparation and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions
JPS62221681A (ja) 新規ベンゾフラン誘導体とその製造方法ならびにこれを含有する医薬および化粧品組成物
GB2190915A (en) New aromatic naphthyl compounds, for use in medicine and cosmetics
US5075331A (en) Benzofuran compounds, compositions containing them and processes for using the compositions
DK170399B1 (da) Naphthalenderivater af benzonorbornen, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler og kosmetikpræparater indeholdende sådanne forbindelser
GB2228734A (en) Aromatic compounds
JPS61118337A (ja) 新規４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼン−１−置換誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧組成物
US5753239A (en) Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions
US5869067A (en) Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions
JPH03163056A (ja) ビ芳香族チオエステル、その製法およびヒト並びに動物医薬および化粧用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MA Patent expired