FI88163B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara pyrazolo/3,4-d/pyrimidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara pyrazolo/3,4-d/pyrimidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI88163B FI88163B FI881760A FI881760A FI88163B FI 88163 B FI88163 B FI 88163B FI 881760 A FI881760 A FI 881760A FI 881760 A FI881760 A FI 881760A FI 88163 B FI88163 B FI 88163B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- pyrazolo
- alkyl
- pyrimidine
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
081 63
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten pyratsolo[3,4 - d]pyrimidiinien valmistamiseksi
5 Keksintö koskee menetelmää uusien farmaseuttisesti käyttökelpoisten pyratsolo[3,4-d]pyrimidiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
Rl R2 10 \ /
N I
- vX>
N N
R3 20 jossa kaavassa
Rx on Cj^-Cg-alkyyli-, C2-C6-alkenyyli-, C3-Cg-sykloalkyyli-tai fenyyliryhma, R2 on sykioheksyyliryhmä tai substituoimaton tai halogeenil-25 la, C^-Cg-alkyylillä, hydroksilla, Cj-Cg-alkoksilla, trifluo-rimetyylillä, C3-Cg-alkoksikarbonyylillä, aminokarbonyylillä, '···’ syanolla tai C^-Cg-alkyylitiöllä fenyyliosastaan substituoitu bentsyyliryhmä, tai R2 on furyylimetyyli, tienyyl ime tyyli • ’·· tai pyridyy lime tyyli, jolloin furyyli-, tienyyli- tai pyri- *:·*: 30 dyylimetyyli on valinnaisesti substituoitu halogeenilla tai C-L-C^-alkyylillä, ja R3 on vety tai 2,3-dihydroksipropyyli tai tetrahydrofuranyy-li sillä edellytyksellä, että R2 ei voi olla substituoimaton .·. ; bentsyyli kun Rx on metyyliryhmä, ' !..* 35 sekä niiden fysiologisesti sopivien epäorgaanisten tai or- *. gaanisten happojen suolojen valmistamiseksi.
*:**: Julkaisusta J. Med. Chem. Voi. 5 s. 588 (1962) on 4-[N- (bentsyyli) -metyyliamino] - 1H-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini ' . 40 tunnettu potentiaalisena antituumorlaineena. Pyratsolo-pyri - midiinejä, joilla on erityisesti sepelvaltimoa laajentavia ominaisuuksia, tunnetaan US-patenttijulkaisuista 3 600 389, 2 081 63 3 399 196, 3 551 428 ja 3 682 918, saksalaisesta kuulutus-julkaisusta 1 106 331 sekä SE-patenttijulkaisusta 224 144. Pyratsolo-pyrimidiinejä, joilla on veren sokeripitoisuutta alentavia ja tulehduksia ehkäiseviä ominaisuuksia, tunnetaan 5 US-patenttijulkaisuista 3 720 674.
DE-hakemusjulkaisusta 35 29 497 tunnetaan edelleen N-di-substituoituja puriinijohdannaisia, jotka ehkäisevät SRS-A:n vapautumista keuhkokudosnäytteistä ja soveltuvat täten al-10 lergisten sairauksien sekä tulehduksen aiheuttaman keuhkoputken ahtautuman hoitoon. Kuitenkaan, kuten tämän selityksen lopussa esitetyt koetulokset osoittavat, tunnetut yhdisteet eivät ole yhtä tehokkaita kuin keksinnön mukaisesti valmistetut.
15
Siinä tapauksessa, että yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät epäsymmetrisen hiiliatomin, on myös optisesti aktiivisten yhdisteiden ja raseemisten seosten valmistus keksinnön kohteena.
20 Näillä uusilla yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja erikoisesti ne ..." pystyvät estämään antigeenien aiheuttaman välittäjäaineiden : : vapautumisen keuhkokudosnäytteistä sekä keuhkokudoksen su- .. 25 pistumisen. Ne soveltuvat tämän johdosta allergisten sai-··: rauksien sekä tulehduksen aiheuttamien bronkospastisten ja keuhkoputkia supistavien reaktioiden käsittelyyn.
Alkyylijäännökset, samoin kuin alkenyyli-, alkoksi-, alkyy-. 30 liamino- ja alkyylitiojäännökset, voivat olla mainituissa / ryhmissä suoraketjuisia tai haarautuneita. Edullisia alkyy li jäännöksiä ovat metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyy-li-, n-butyyli-, isobutyyli-, n-pentyyli- ja 3-pentyyli jäännös . Alkenyylijäännös on erikoisesti allyylijäännös. Alkok-35 si- ja alkyylitiojäännöksiä ovat edullisesti metoksi-, etok-·’ si-, metyylitio- ja etyylitiojäännös.
Sykloalkyylijäännöksiä ovat erikoisesti syklopentyyli ja sykloheksyyli. Heteroalkyylijäännöksiä ovat edullisesti fur- furyyli-, tienyyli- ja pyridinyyli-metyylijäännös.
3 08162 5 Halogeeniatomeja ovat erikoisesti fluori, kloori, bromi ja jodi .
Jäännöksenä R3 voivat olla seuraavat ryhmät: vety, 2,3-di-hydroksipropyyli ja tetrahydrofuran-2-yyli.
10
Esimerkeissä mainittujen yhdisteiden lisäksi keksinnön menetelmällä voidaan valmistaa erikoisesti kaikkia sellaisia aineita, joissa esiintyvät esimerkeissä mainittujen substi-tuenttien kaikki mahdolliset yhdistelmät.
15
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista se, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II
20
X
II
s ” Cv i * . R3 *:*: 30 *-*-* jossa kaavassa X on halogeeniatomi ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, V*: 35 saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on
: : : yleinen kaava III
hnr!r2 hi 40 jossa kaavassa ***** R! ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ::.8163 4 ja tämän jälkeen haluttaessa l-asemassa substituoimaton kaavan I mukainen yhdiste muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on 2,3-dihydroksipropyyli, ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa 5 neutraloimalla myrkyttömien happojen avulla farmakologisesti sopiviksi suoloikseen.
Reaktiokykyisinä jäännöksinä X tulevat kysymykseen kloori ja bromi.
10
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R3 on vety, muuttaminen sellaisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R3 ei ole vety, tapahtuu tarkoituksenmukaisesti alkyloimalla yhdisteellä R3-Y, jossa Y on reaktiokykyinen jäännös kuten ha-15 logeeni, metaanisulfonyylioksi tai toluolisulfonyylioksi, happoa sitovassa ympäristössä. Sopivassa tapauksessa voidaan ryhmässä R3 olevat hydroksisubstituentit suojata eetteri-, esteri- tai ketaaliryhmillä ja vapauttaa alkyloimisen jälkeen.
20 Jäännöksenä R3 olevan tetrahydrofuranyylijäännöksen loh-kaisemiseksi soveltuvat epäorgaaniset hapot, kuten suolahappo tai rikkihappo vesipitoisessa tai orgaanisessa liuokses-sa.
· 25
Toisaalta voidaan, käyttäen sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden protonikatalyysia, joissa R3 on vety, reaktion avulla ylimääräisen 2,3-dihydrofuraanin tai 2,3-dihydro-pyraanin kanssa lisätä tetrahydrofuranyylijäännös.
. : 30
Yleisen kaavan II ja III mukaiset lähtöaineyhdisteet ovat kirjallisuudesta tunnettuja yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä käyttäen.
35 Farmakologisesti sopivia suoloja saadaan tavanomaisella tavalla, esim. neutraloimalla kaavan I mukaisia yhdisteitä myrkyttömillä epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla, esim. suolahapolla, rikkihapolla, fosforihapolla, bromivety- 5 hapolla, etikkahapolla, maitohapolla, sitruunahapolla, omenahapolla, salisyylihapolla, malonihapolla, maleiiniha- polla tai palorypälehapolla.
"8163 5 Lääkeaineiden valmistamiseksi sekoitetaan yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet sinänsä tunnetulla tavalla sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden sekä aromi-, maku- ja väriaineiden kanssa, ja muodostetaan esimerkiksi tableteiksi tai rakeiksi, tai lisäämällä vastaavia apuaineita suspendoidaan 10 tai liuotetaan veteen tai öljyyn, esim. oliiviöljyyn.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan annostella oraalisesti ja parenteraalisesti juoksevassa tai kiinteässä muodossa.
15
Oraaliseen annosteluun tarkoitetut valmisteet voivat haluttaessa sisältää maku- ja makeuttamisaineita. Ulkonaiseen käyttöön tarkoitetut keksinnön mukaiset yhdisteet I voivat myös olla jauheen tai salvan muodossa.
20
Erittäin edullisia keksinnön tarkoituksissa ovat esimerkeissä mainittujen yhdisteiden lisäksi seuraavat yhdisteet: : 4-{N-[l-(3-bromifenyyli)etyyli]syklopentyyliamino}-lH- 25 pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini ____: 4-{N-[2-(3-bromifenyyli)etyyli Jsyklopentyyliamino}-lH- .·.·. pyratsolo[ 3,4-d]pyrimidiini I 4 -[N- ( 3-bromipyridin-5-yylimetyyli ) syklopentyyliamino ] - * · lH-pyratsolo[3,4-d]pyridimiini 30 4-[N-(3-etoksikarbonyylibentsyyli)syklopentyyliamino]-1- ’· *: ( 2,3-dihydroksipropyyli )-lH-pyratsolo[ 3,4-d]pyridimiini ·' 4-[N-(3-aminokarbonyylibentsyyli)syklopentyyliamino]-l- ;y. (2,3-dihydroksipropyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyridimiini .···. 4 - [N- ( 3-syanobentsyyli) syklopentyyliamino] -1- ( 2,3-di- 35 hydroksipropyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini '...·' 4-[N- ( 2,5-diklooribentsyyli )syklopentyyyliamino] -1- (2,3- dihydroksipropyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini e C8163 4-[N-(3,4-diklooribentsyyli)syklopentyyliamino]-1-(2,3-di-hydroksipropyyli)-lH-pyratsolo[3,4-dJpyrimidiini 4-[N-(5-kloori-2-metyylibentsyyli)syklopentyyliaminoJ-l-(2,3-dihydroksipropyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyramidiini 5 4-[N-(2-kloori-5-metoksibentsyyli)syklopentyyliamino]-1- (2,3-dihydroksipropyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d Jpyrimidiini
Esimerkki 1 4-[N-(3-klooribentsyyli)syklopentyyliamino]-lH-pyratsolo-10 [3,4-dJpyrimidiini
Seosta, jossa on 12,5 g (80 mmoolia) 4-kloori-lH-pyratso-lo[3,4-d]pyrimidiinia, 50,3 g (240 mmooolia) N-(3-kloori-bentsyyli)syklopentyyliamiinia ja 190 ml n-butanolia, kuu-15 mennetaan palautusjäähdyttäen 16 h. Sitten haihdutetaan jäännös, liuotetaan laimeaan natronlipeään eetterillä, säädetään vesifaasi suolahapolla neutraaliksi ja sakka erotetaan suodattamalla. Uudelleen kiteyttämisen jälkeen etanolista saadaan 19,5 g otsikossa mainittua yhdistettä (saanto) 20 74 %, sp. 186 - 187°C.
Esimerkki 2
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 on kuvattu saadaan saatta-: r maila 4-kloori-lH-pyratsolo[3,4-dJpyrimidiini reagoimaan : 25 kulloisenkin sekundäärisen amiinin kanssa seuraavat yhdis- teet: 7 '8163
Saanto Sulamispiste °C
Nimitys_%_(liuotin^_ 5 a) 4-(N-allyyli-sykloheksyyli- 46 141 - 143 amino)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyri- (etanoli/vesi) midiini b) 4-[N-(3-metyylibentsyyli)- 49 143 - 145 10 syklopentyyliamino]-lH-pyrat- (etanoli) solo[3,4-d]pyrimidiini c) 4-[N-(3-trifluorimetyyli- 76 171 - 172 bentsyyli)syklopentyyliamino]- (etanoli) 15 lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini d) 4-[N-(3-metoksibentsyyli)- 63 169 - 170 syklopentyyliamino]-lH-pyrat- (etanoli) solo[3,4-d]pyrimidiini 20 e) 4-[N-(5-kloori-2-metoksi- 40 232 - 235 bentsyyli)syklopentyyliamino]- (dikloorimetaani/ lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini metanoli ) 25 f) 4 — [N—(3-bromibentsyyli)- 55 192 - 194 syklopentyyliamino]-lH-pyrat- (etyyliasetaatti) solo[3,4-d]pyrimidiini g) 4-[N-(3-etoksikarbonyyli- 28 135 - 137 30 bentsyyli)syklopentyyliamino]- (etyyliasetaatti) lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini .*·. h) 4 -[N-(3-aminokarbonyyli- 25 150 - 160 **;' bentsyyli) syklopentyyliamino]- amorfinen : : : 35 lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini (eetteri) t ·* i) 4-[N-(3-syaanibentsyyli)- 52 178 - 180 ·;··: syklopentyyliamino]-1H- (eetteri) pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini 40 j) 4-[N-( 2,5-diklooribentsyyli )- 32 233 - 235 *·'·* syklopentyyliamino ]-lH-pyrat- (eetteri) solo[3,4-d]pyrimidiini 45 k) 4-[N-(3,4-diklooribentsyyli)- 27 168 - 170 syklopentyyliamino]-lH-pyratsolo- (ligroiini) ' [ 3,4-d]pyriitiidiini *.·.· 1) 4-[N-( 5-kloori-2-metyyli- 33 203 - 205 50 bentsyyli) syklopentyyliamino]- (ligroiini) lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini ··' m) 4 -[ N- (2-kloori-5-metoksi- 35 213 - 215 ”·*: bentsyyli) syklopentyyliamino]- (eetteri) 55 lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini 8 '' 8163
Saanto Sulamispiste °C
Nimitys_%_(liuotin)_ 5 n) 4-[N-(2,5-dimetyylibentsyyli)- 41 188 - 190 syklopentyyliamino]-lH-pyratsolo- (ligroiini) [3,4-d]pyrimidiini o) 4 — [N—(2-furyylimetyyli)syklo- 35 125 - 127 10 pentyyliamino]-lH-pyratsolo- (etanoli) [3,4-dJpyrimidiini p) 4-[N-(tiofen-3-yyli-metyyli)- 56 166 - 169 syklopentyyliamino]-lH-pyrat- (ligroiini) 15 solo[3,4-dJpyrimidiini q) 4-[N-(2-metyylipyridin-6- 79 182 - 184 yyli-metyyli)sykiopentyyli- (etanoli) amino]-ΙΗ-pyratsolo[3,4-d]- 20 pyrimidiini r) 4-[N-(3-bromibentsyyli)- 31 173-175 2-propyyliamino]-lH-pyratsolo- (eetteri) [3,4-d]pyrimidiini 25 s) 4-[N-(3-bromibentsyyli)-3- 27 147 - 148 pentyyliaminoJ-lH-pyratsolo- (eetteri) [3,4-dJpyrimidiini 30 t) 4-[N-(2-bromibentsyyli)- 29 216 - 217 syklopentyyliamino]-1H- (eetteri) pyratsolof3,4-d Jpyrimidiini u) 4-[N-(3-bromibentsyyli)- 24 149 - 150 .•35 sykloheksyyliamino]-lH- (eetteri) : ·' pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini v) 4-[N-(3-bromibentsyyli)- 55 216 - 217 metyyliamino]-lH-pyratsolo- (metanoli) 4 0 [ 3,4-d]pyrimidiini w) 4-[N-allyyli-(3-bromi- 52 118 - 120 bentsyyli)amino]-lH-pyrat- (etyyliasetaatti) solo[3,4-d]pyrimidiini ·. : 45 x) 4-(N-bentsyyli-syklopentyyli- 28 168 - 170 amino) lH-pyratsolo[3,4-d]pyri- (eetteri) midiini 50 y) 4-[N-(4-bromibentsyyli)syklo- 26 112 - 114 pentyyliamino]-lH-pyratsolo- (eetteri) [3,4-d]pyrimidiini z) 4-[N-(3-jodibentsyyli)syklo- 24 182 - 184 - 55 pentyyliamino]-lH-pyratsolo- (eetteri) [3,4-dJpyrimidiini 9 88163
Saanto Sulamispiste°C
Nimitys_%_(liuotin )_ 5 aa 4-[N-(3-hydroksibentsyyli)- 43 213 - 215 syklopentyyliamino)-ΙΗ-pyrat- (eetteri) solo[3,4-d]pyrimidiini 10 ab 4-[N-(3-metyylitiobentsyyli)- 48 116 - 118 syklopentyyliamino]-lH-pyratsolo- (eetteri ) [3,4-d]pyrimidiini ac 4-[N-(3-t-butyylibentsyyli)- 37 223 - 225 15 syklopentyyliamino]-lH-pyratsolo- (etyyliasetaatti) [3,4-d]pyrimidiini-hydrokloridi ad 4-[N-(3,5-dibromibentsyyli)- 17 182 - 184 syklopentyyliamino]-lH-pyratsolo- (eetteri) 20 [3,4-d]pyrimidiini ae 4-[N-(3-bromi-4-metyylibent- 19 200 - 202 syyli)syklopentyyliamino]-lH- (eetteri ) [3,4-d]pyrimidiini 25 af 4-[N-(3-bromibentsyyli)ani- 40 194 - 196 lino]-lH-pyratsolo[3,4-d]pyri- (metanoli) midiini 30 ag 4-[N-(2-bromitiofen-5-yyli- 33 155 - 156 metyyli)syklopentyyliamino]- (etyyliasetaatti) lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini : Esimerkki 3 35 4-[N-(3-klooribentsyyli)syklopentyyliamino]-l-(2,3-dihydr- oksipropyyli )-lH-pyratsolo[ 3,4-d]pyrimidiini
Suspensioon, jossa on 1,5 g (30 mmoolia) 50-%:ista natrium-‘ ·* hydridiä 50 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään tipoit- 40 tain 9,6 g (30 mmoolia) 4-[N-(3-klooribentsyyliJsyklopentyy-liamino]-lH-pyratsolo[3,4-d]pyriraidiiniä (esimerkin 1 mukai-; nen yhdiste) 25 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyyliformamidia, sekoitetaan 1 h lämpötilassa 80°C, lisätään 10,0 g (35 mmoolia) 4-(4-to-luolisulfonyylioksimetyyli)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksolaania 45 25 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan vielä 3 h *···' lämpötilassa 80°C, haihdutetaan tyhjössä, liuotetaan veteen, uutetaan dikloorimetaanilla ja uute haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 300 ml 0,1-n suolahappoa, kuumennetaan 10 h υ 81 66 10 palautus jäähdyttäen, annetaan jäähtyä, pestään eetterillä ja vesifaasi säädetään alkaliseksi natronlipeällä.
Uuttamisen jälkeen dikloorimetaanilla ja uutteen haihdutta-5 misen jälkeen saadaan 8,2 g raakatuotetta, joka puhdistetaan kromatografisesti piioksidigeelin avulla (eluutioaine di-kloorimetaani 9:1).
Elutoimalla saadaan 4,1 g (34 % teor.) otsikossa mainittua 10 yhdistettä, jonka sp. on eetterin avulla hankaamisen jälkeen 98 - 100°C.
Esimerkki 4
Samalla tavoin kuin esimerkissä 3 on kuvattu saadaan alky-15 loimalla 4-(4-toluolisulfonyylioksimetyyli)-2,2-dimetyyli- 1,3-dioksolaanin avulla seuraavat yhdisteet;
Saanto Sulamispiste°C
Nimitys_%_(liuotin 1_ 20 a) 4-(N-allyyli-sykloheksyyli- 38 öljy amino )-1-(2,3-dihydroksipro- pyyli)-lH-pyratsolo(3,4-d] -pyramidiini, : 25 saatu esimerkin 2a) mukaisesta yhdisteestä b) 4-[N-(3-trifluorimetyyli- 33 122 - 123 bentsyyliJsyklopentyyliamino]- (eetteri) 30 l-(2,3-dihydroksipropyyli)- - · lH-pyratsolo[3,4-d]pyramidiini, saatu esimerkin 2c mukaisesta yhdisteestä 35 c) 4-[N-(2,5-dimetyylibent- 35 60 - 70 syyli)syklopentyyliamino]-l- amorfinen (2,3-dihydroksipropyyli)-lH-pyrat- (dikloorimetaani/ solo[3,4-d]pyrimidiini, metanoli) saatu esimerkin 2n) mukaisesta 40 yhdisteestä d) 4-[N-(2-furyylimetyyli) 40 öljy syklopentyyliamino)-l-(2,3-dihydroksipropyyli)-lH-pyrat-45 solo[3,4-d]pyrimidiini, saatu esimerkin 2o) mukaisesta yhdisteestä η 0816ο
Saanto Sulamispiste°C
Nimitys_%_f liuotin )_ 5 e) 4-[N-(tiofen-2-yyli-metyyli)- 44 öljy syklopentyyliamino]-l-(2,3-dihydroksipropyyli )-lH-pyratsolo-[3,4-d]pyrimidiini, saatu esimerkin 2p) mukaisesta 10 yhdisteestä f) 4-[N-(3-metoksibentsyyli)- 41 öljy syklopentyyliamino]-1-(2,3-di- hydrokloridi: hydroksipropyyli)-lH-pyratsolo- 175 - 176 15 [3,4-d]pyrimidiini, (etyyliasetaatti) saatu esimerkin 2d) mukaisesta yhdisteestä g) 4-[N-(3-metyylibentsyyli)- 65 80 - 82 20 syklopentyyliamino]-1-(2,3- (eetteri) dihydroksipropyyli)-lH-pyrat-solo[3,4-d]pyrimidiini h) 4-[N-(3-bromibentsyyli)- 51 107 - 108 25 syklopentyyliamino]-1-(2,3- (eetteri) dihydroksipropyyli)-lH-pyrat-solo[3,4-d]pyrimidiini i) 4-[N-(5-kloori-2-metoksi- 58 132 - 134 30 bentsyyli)syklopentyyliamino]- (eetteri) 1-(2,3-dihydroksipropyyli)-1H-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini : 35 .'*· Esimerkki 5 ·' “ 4-[N-(2,5-dimetyyli-bentsyyli)syklopentyyliamino]-l-(tetra- hydrofuran-2-yyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini - -* : 40 Seosta, jossa on 7,8 g (35 mmoolia) 4-kloori-l-(tetrahydro-furan-2-yyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiinia, 20,3 g (100 : mmoolia) N-(2,5-dimetyylibentsyyli)syklopentyyliamiinia ja 100 ml n-butanolia, kuumennetaan 16 h palautus jäähdyttäen. Haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen, uutetaan dikloori-*·’·* 4 5 metaanilla, uute pestään laimealla etikkahapolla ja laimeal-·...· la natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan, haihdutetaan ja käsitellään kromatografisesti piigeelin avulla. 5,0 g otsikossa mainittua yhdistettä (37 % teor.) elutoidaan di-kloorimetaani/metanolilla 98:2, jolloin tuotteen sp. on han-50 kaamisen jälkeen eetterin kanssa 173 - 174°C.
081 63 12
Esimerkki 6
Samalla tavoin kuin esimerkissä 5 on kuvattu saadaan suoritettaessa reaktio 4-kloori-l-(tetrahydrofuran-2-yyli)-1H-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiinia käyttäen seuraavat amiinit: 5
Saanto Sulamispiste °C
Nimitys_%_{liuotin)_ a) 4-(4-allyylisykloheksyyli- 29 öljy 10 amino)-1-(tetrahydrofuran-2- yyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]-pyrimidiini b) 4-[N-(2-furyylimetyyli)- 33 85 - 87 15 syklopentyyliamino]-l-(tetra- (ligroiini/ hydrofuran-2-yyli)lH-pyratsolo- eetteri) [3,4-djpyrimidiini c) 4-[N-(tiofen-2-yyli-metyyli)- 46 120 - 122 20 syklopentyyliamino]-l-(tetra- (eetteri) hydrofuran-2-yyli)lH-pyratsolo-[3,4-d]pyrimidiini d) 4-[N-(3-bromibentsyyli)- 44 118 - 119 25 syklopentyyliamino]-l- (ligroiini) (tetrahydrofuran-2-yyli)-1H-pyratsolo[3,4-d]pyramidiini
Faxrmakoloaiset kokeet 30 Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden in vitro -tutkimusta varten mitattiin antigeenin aiheuttaman passiivisesti herkistettyjen marsun keuhkokudossuikaleiden kutis-·*: tumisen ehkäisyä seuraavasti: 35 Pirbright-White-marsut tainnutettiin niskaan suunnatulla iskulla ja niistä valutettiin veri. Keuhkot huuhdeltiin in situ Krebs-puskurilla, pH 7,4, oleellisesti verettömiksi.
Tämän jälkeen keuhkot irrotettiin, leikattiin suikaleiksi 40 (n. 20x4x4 mm) ja suikaleita herkistettiin jonkin aikaa pas siivisesti huoneen lämpötilassa suhteessa 1:50 laimennetulla homologisella anti-ov-albumiini-antiseerumilla, minkä jälkeen ne pestiin Krebs-puskurilla.
!'81 63 13
Antiseerumi oli valmistettu etukäteen Davies'in (1) mukaan samaa kantaa olevista marsuista toistetuin Ov-albumiiniruis-kutuksin (kahdesti kiteytettyä) ja lisäämällä täydellistä Freundin apuainetta.
5
Antiseerumia säilytettiin laimentamattomana -18°C:ssa siihen saakka, kunnes se käytettiin.
Seuraavaksi keuhkosuikaleet ripustettiin yksitellen isomet-10 risestä mittalaitteesta 1,2 g:n esijännityksellä 10 ml:n vesiastioihin.
Sen jälkeen astiat täytettiin Krebs-puskurilla ja niiden läpi johdettiin jatkuvasti happea (95 %) ja hiilidioksidia 15 (5 %) 37°C:n lämpötilassa. Keuhkosuikaleiden kutistumat joh dettiin vahvistimen kautta kirjoittimen tallennettaviksi.
30 minuutin odotusvaiheen jälkeen synnytettiin histamiinilla vertailukouristukset elinkappaleiden reaktiokyvyn selvittä-20 miseksi, kappaleet pestiin, tutkittavaa yhdistettä esi-inku-boitiin 20 minuuttia 37°C:ssa ja sen jälkeen Ov-albumiinin aiheuttama kutistuma poistettiin.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ehkäisyvai-25 kutus on ilmaistu seuraavassa taulukossa yhdistettä sisältä-·:**: vien näytteiden kutistumisamplitudin prosentuaalisena alene- ;y; mana verrattuna käsittelemättömiin vertailunäytteisiin.
(1) Davies. G.E.. T.P. Johnstone . . 30 Quantitative studies on anaphylaxis in guinea pigs passively sensitized with homologous antibody. Inter. Arch. Allergy \ ’ 41, 648-654 (1971)
Taulukko
Antigeenin aiheuttaman passiivisesti herkistettyjen marsun keuhkokudossuikaleiden kutistuman ehkäisy 14 «8163 5 --
Superfuusio
Esimerkin Prosentuaalinen ehkäisy mukainen yhdiste 10 pm:n pitoisuudella 10 2 n 32 2 o 39 2 p 37 15 4 b 36 2d 36 20 2 g 40 2 i 35 2 j 29 25 2 k 32 2 1 32 30
Claims (9)
15 88163 Patenttivaatimus Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten pyratsolo[3,4 - d]pyrimidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I
5 R^ R2 6o N N
15 R3 jossa kaavassa Rx on C^-Cg-alkyyli-, C2-C6-alkenyyli-, C3-C6-sykloalkyyli-tai fenyyliryhmä,
20 R2 on sykioheksyyliryhmä tai substituoimaton tai halogeenilla, C^-Cg-alkyylillä, hydroksilla, C^-Cg-alkoksilla, trifluo-rimetyylillä, C3-C6-alkoksikarbonyylillä, aminokarbonyylillä, syanolla tai C^-Cg-alkyylitiolla fenyyliosastaan substituoitu bent syyli ryhmä, tai R2 on furyylimetyyli, tienyyl ime tyyli 25 tai pyridyylimetyyli, jolloin furyyli-, tienyyli- tai pyridyyli-metyyli on valinnaisesti substituoitu halogeenilla tai C^-C*-"*·* alkyylillä, ja R3 on vety tai 2,3-dihydroksipropyyli tai tetrahydrofuranyy-: ·* li sillä edellytyksellä, että R2 ei voi olla substituoimaton 30 bentsyyli kun Rx on metyyliryhmä, sekä niiden fysiologisesti sopivien epäorgaanisten tai or-:V: gaanisten happojen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II .V. 35 X ? |T\ II
40. A/ N N' : ; i :··: R3 45 16 88163 jossa kaavassa X on halogeeniatomi ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on 5 kaava III hnr1r2 III jossa kaavassa
10 Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja tämän jälkeen haluttaessa 1-asemassa substituoimaton kaavan I mukainen yhdiste muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on 2,3-dihydroks ipropyyli, ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa 15 neutraloimalla myrkyttömillä hapoilla farmakologisesti sopiviksi suoloikseen. Patenttoay
20 Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara pyrazolo[3,4-d]pyrimidiner med formeln I Ί:= R\ Λ
2. N I 00 NN R3 35. vilken formel RA är en Cj-Cg-alkyl-, C2-C6-alkenyl-, C3-C6-cykloalkyl- el-ler fenylgrupp, : R2 är en cyklohexylgrupp eller en osubstituerad eller en i s in fenyldel med en halogen, C^-Cg-alkyl, hydroxi, C^-Cg-40 alkoxi, trifluormetyl, C3-C6-alkoxikarbonyl, aminokarbonyl, syano eller Cj^-Cg-alkyltio substituerad bensylgrupp eller R2 är furylmetyl, tienylmetyl eller pyridylmetyl, varvid furyl-, 17 (58163 är furylmetyl, tienylmetyl eller pyridylmetyl, varvid furyl-, tienyl- eller pyridylmetylen är valbart substituerad med en halogen eller C^-C^-alkyl, och R3 är väteatom eller 2,3-dihydroxipropyl eller tetrahydro-5 furanyl, förutsatt att R2 inte kan vara en osubstituerad bensylgrupp när R3 är en metylgrupp, samt för framställning av fysiologiskt lämpliga salter därav med oorganiska eller organiska syror, kännetecknat av att en förening med formeln II 10 X || \ II 15 kA/ N if r3 20 i vilken formel X är en halogenatom och R3 har samma betydelse som ovan, -.25 bringas till reaktion med en förening med formeln III HNRjRz III i vilken formel
30 R3 och R2 har samma betydelser som ovan, och därefter vid önskan en förening med formeln I som är osubstituerad vid Ι-läget omvandlas till en förening med formeln I, i vilken R3 *-.*-· är 2,3-dihydroxipropyl, • : : och vid önskan de erhällna föreningarna med formeln I ora- 35 vandlas genom neutralisering med ogiftiga syror tili farma-I.! kologiskt lämpliga salter därav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873712735 DE3712735A1 (de) | 1987-04-15 | 1987-04-15 | Neue pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
| DE3712735 | 1987-04-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881760A0 FI881760A0 (fi) | 1988-04-14 |
| FI881760A FI881760A (fi) | 1988-10-16 |
| FI88163B true FI88163B (fi) | 1992-12-31 |
| FI88163C FI88163C (fi) | 1993-04-13 |
Family
ID=6325658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881760A FI88163C (fi) | 1987-04-15 | 1988-04-14 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara pyrazolo/3,4-d/pyrimidiner |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904666A (fi) |
| EP (1) | EP0287907B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63258880A (fi) |
| KR (1) | KR880012605A (fi) |
| CN (1) | CN88102247A (fi) |
| AT (1) | ATE79623T1 (fi) |
| AU (1) | AU613907B2 (fi) |
| CA (1) | CA1308713C (fi) |
| DD (1) | DD274030A5 (fi) |
| DE (2) | DE3712735A1 (fi) |
| DK (1) | DK196888A (fi) |
| ES (1) | ES2052629T3 (fi) |
| FI (1) | FI88163C (fi) |
| HU (1) | HU198493B (fi) |
| IL (1) | IL86013A (fi) |
| MX (1) | MX11090A (fi) |
| NZ (1) | NZ224219A (fi) |
| PT (1) | PT87229B (fi) |
| SU (1) | SU1701111A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA882618B (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5256650A (en) * | 1989-03-29 | 1993-10-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
| US5391739A (en) * | 1989-03-29 | 1995-02-21 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
| ZA902280B (en) * | 1989-03-29 | 1990-12-28 | Merrell Dow Pharma | Selective adenosine receptor agents |
| US5864033A (en) * | 1989-09-15 | 1999-01-26 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Adenosine kinase inhibitors |
| US5795977A (en) * | 1989-09-15 | 1998-08-18 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Water soluble adenosine kinase inhibitors |
| US5763597A (en) * | 1989-09-15 | 1998-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Orally active adenosine kinase inhibitors |
| US5721356A (en) * | 1989-09-15 | 1998-02-24 | Gensia, Inc. | Orally active adenosine kinase inhibitors |
| US5674998A (en) * | 1989-09-15 | 1997-10-07 | Gensia Inc. | C-4' modified adenosine kinase inhibitors |
| US5726302A (en) * | 1989-09-15 | 1998-03-10 | Gensia Inc. | Water soluble adenosine kinase inhibitors |
| US5763596A (en) * | 1989-09-15 | 1998-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | C-4' modified adenosine kinase inhibitors |
| TW370529B (en) | 1992-12-17 | 1999-09-21 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
| US5368857A (en) * | 1993-11-15 | 1994-11-29 | Elizabeth Arden Company, Division Of Conopco, Inc. | Ceramide cosmetic compositions |
| US5646152A (en) * | 1994-06-15 | 1997-07-08 | Pfizer Inc. | Methods of administering CRF antagonists |
| US5614530A (en) * | 1995-03-10 | 1997-03-25 | Sterling Winthrop Inc. | Substituted N-arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinolin-4-amines and compositions and methods of use thereof |
| US6008226A (en) * | 1995-03-10 | 1999-12-28 | Sanofi-Synthelabo | Substituted N-arylmethyl and heterocylylmethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinolin-4-amines and compositions and methods of use thereof |
| PT778277E (pt) * | 1995-12-08 | 2003-11-28 | Pfizer | Derivados heterociclicos substituidos como antagonistas do crf |
| US6992188B1 (en) | 1995-12-08 | 2006-01-31 | Pfizer, Inc. | Substituted heterocyclic derivatives |
| US6051578A (en) * | 1996-02-12 | 2000-04-18 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders |
| KR100517163B1 (ko) * | 2000-02-10 | 2005-09-26 | 미쯔이카가쿠 가부시기가이샤 | 1-인산화 당유도체 아노머의 선택적인 제조방법 및뉴클레오사이드의 제조방법 |
| KR100468352B1 (ko) * | 2002-09-24 | 2005-01-27 | 한국과학기술연구원 | 신규 피라졸로피리미딘계 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물 |
| WO2005019222A1 (en) * | 2003-08-15 | 2005-03-03 | Merck & Co., Inc. | 4-cycloalkylaminopyrazolo pyrimidine nmda/nr2b antagonists |
| WO2005019221A1 (en) * | 2003-08-15 | 2005-03-03 | Merck & Co., Inc. | 4-cycloalkylaminopyrazolo pyrimidine nmda/nr2b antagonists |
| CA2575430A1 (en) * | 2004-08-03 | 2006-02-16 | Merck & Co., Inc. | 1,3-disubstituted heteroaryl nmda/nr2b antagonists |
| US7777035B2 (en) * | 2005-06-22 | 2010-08-17 | Chemocentryx, Inc. | Azaindazole compounds and methods of use |
| US20090252779A1 (en) * | 2006-06-22 | 2009-10-08 | Chemocentryx, Inc. | Azaindazole compounds and methods of use |
| DE102006029074A1 (de) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Friedrich-Schiller-Universität Jena | 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe |
| EP2766367B1 (de) | 2011-10-14 | 2022-05-18 | Scandion Oncology A/S | 4-Amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate zur Behandlung von viralen Infekten, insbesondere von Picornavirusinfektionen |
| DE102012004736A1 (de) | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg | 4-Amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe |
| US10647727B2 (en) * | 2015-06-25 | 2020-05-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as PDE2 inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3551428A (en) * | 1956-02-10 | 1970-12-29 | Ciba Geigy Corp | New 1- (or 2-) substituted 4-mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidines |
| DE1106331B (de) * | 1958-05-30 | 1961-05-10 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo[3, 4-d]pyrimidinen |
| US3399196A (en) * | 1959-01-22 | 1968-08-27 | Ciba Geigy Corp | Nu-substituted pyrazolo-pyrimidines |
| US3720674A (en) * | 1970-09-02 | 1973-03-13 | Squibb & Sons Inc | 4-amino-1h-pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives |
| DE3739366A1 (de) * | 1987-04-10 | 1988-10-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Desaza-purin-nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung sowie als antivirale mittel |
| US4885300A (en) * | 1988-03-03 | 1989-12-05 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 4-Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidine derivatives |
-
1987
- 1987-04-15 DE DE19873712735 patent/DE3712735A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-04-08 EP EP88105595A patent/EP0287907B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-08 DE DE8888105595T patent/DE3873807D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-08 ES ES88105595T patent/ES2052629T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-08 AT AT88105595T patent/ATE79623T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-10 IL IL86013A patent/IL86013A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-11 DK DK196888A patent/DK196888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-12 MX MX1109088A patent/MX11090A/es unknown
- 1988-04-12 JP JP63088361A patent/JPS63258880A/ja active Pending
- 1988-04-12 AU AU14506/88A patent/AU613907B2/en not_active Ceased
- 1988-04-12 NZ NZ224219A patent/NZ224219A/en unknown
- 1988-04-13 DD DD88314699A patent/DD274030A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 PT PT87229A patent/PT87229B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 KR KR1019880004151A patent/KR880012605A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-04-14 FI FI881760A patent/FI88163C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-14 SU SU884355573A patent/SU1701111A3/ru active
- 1988-04-14 US US07/181,729 patent/US4904666A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-14 ZA ZA882618A patent/ZA882618B/xx unknown
- 1988-04-14 HU HU881923A patent/HU198493B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 CA CA000564268A patent/CA1308713C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-15 CN CN198888102247A patent/CN88102247A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI881760A0 (fi) | 1988-04-14 |
| DE3873807D1 (de) | 1992-09-24 |
| HUT47578A (en) | 1989-03-28 |
| PT87229A (pt) | 1988-05-01 |
| FI88163C (fi) | 1993-04-13 |
| SU1701111A3 (ru) | 1991-12-23 |
| IL86013A (en) | 1992-02-16 |
| AU1450688A (en) | 1988-10-20 |
| ATE79623T1 (de) | 1992-09-15 |
| DK196888D0 (da) | 1988-04-11 |
| CN88102247A (zh) | 1988-11-02 |
| ZA882618B (en) | 1988-10-17 |
| ES2052629T3 (es) | 1994-07-16 |
| MX11090A (es) | 1993-11-01 |
| DK196888A (da) | 1988-10-16 |
| FI881760A (fi) | 1988-10-16 |
| US4904666A (en) | 1990-02-27 |
| CA1308713C (en) | 1992-10-13 |
| EP0287907A1 (de) | 1988-10-26 |
| DE3712735A1 (de) | 1988-11-10 |
| JPS63258880A (ja) | 1988-10-26 |
| KR880012605A (ko) | 1988-11-28 |
| IL86013A0 (en) | 1988-09-30 |
| AU613907B2 (en) | 1991-08-15 |
| HU198493B (en) | 1989-10-30 |
| EP0287907B1 (de) | 1992-08-19 |
| NZ224219A (en) | 1990-11-27 |
| DD274030A5 (de) | 1989-12-06 |
| PT87229B (pt) | 1992-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88163B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara pyrazolo/3,4-d/pyrimidiner | |
| EP3395814B1 (en) | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor | |
| DE60101158T2 (de) | 8-chinolinxanthin and 8-isochinolinxanthin derivate als pde 5 inhibitoren | |
| DE60025243T2 (de) | Pyrimidin-5-carboximidverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung | |
| US5081246A (en) | Compound having vessel smooth muscle relaxation activity | |
| US20110230480A1 (en) | 8-heteroarylpurine mnk2 inhibitors for treating metabolic disorders | |
| US4772606A (en) | Purine derivatives | |
| WO2008011560A2 (en) | Benzothiophene inhibitors of rho kinase | |
| SG174964A1 (en) | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators | |
| CZ20021220A3 (cs) | Aminotriazolopyridinové deriváty | |
| IE900069L (en) | 2-aminopyrimidinone derivatives | |
| JP2022544714A (ja) | 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物 | |
| EP1940823A2 (fr) | Dérivés de la 1-amino-phtalazine substituee, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP2019526577A (ja) | イミダゾール誘導体及び自己免疫性疾患若しくは炎症性疾患又は癌の治療におけるそれらの使用 | |
| JP2019524739A (ja) | アポトーシスインヒビター | |
| AU2006218037B2 (en) | 2-sulfinyl- and 2-sulfonyl-substituted imidazole derivatives and their use as cytokine inhibitors | |
| US4952693A (en) | Oxazolo-pyrimidine derivatives | |
| CA2580831A1 (fr) | Nouveaux derives bis-azaindoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases | |
| WO2017108203A1 (en) | Novel substituted indoline compounds as phosphodiesterase inhibitors | |
| US10618898B2 (en) | Hydroxyl purine compounds and use thereof | |
| US4810828A (en) | Anti-inflammatory imidazole compounds | |
| IE63456B1 (en) | Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines | |
| JP2005255666A (ja) | ５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２ｈ−１−ベンゾピラン誘導体 | |
| US6184382B1 (en) | Process for preparing N6-substituted adenosine derivatives | |
| KR20090090791A (ko) | 1-(3-알콕시퀴녹살린-2-일)-3-[1-(아릴메틸)피페리딘-4-일]우레아 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그제조방법 및 그의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |