FI87992C - Foerfrande foer framstaellning av en i vaerme smaeltbar farmaceutisk komposition innehaollande terfenadin - Google Patents

Description

87992

Menetelmä terfenadlinia sisältävän, kuumana sulan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi

Terfenadiini, a-(p-tert-butyylifenyyli)-4-(a-hyd-5 roksi-a-fenyylibentsyyli)-l-piperidiinibutanoli, on tunnettu antihistamiini ja antiallerginen aine. Tämä yhdiste ja sen ominaisuudet on kuvattu täydellisesti US-patentissa 3 878 217 ja se on kaupallisesti saatavissa tablettimuodossa .

10 Olisi erittäin toivottavaa saada terfenadiinival miste, joka olisi sopiva käytettäväksi joko kovissa tai pehmeissä kuorimaisissa gelatiinikapseleissa. Ei ainoastaan ole potilaita, joille on edullisempaa ottaa lääke kapselin muodossa, vaan kapselivalmisteilla voidaan lääke-15 aine antaa konsentroidummalla tavalla ja harvempien lisäaineiden kanssa. Lisäksi kapselit ovat mauttomia, helposti annosteltavissa eikä kapselinvalmisteissa ole erilaisia lisäaineita kuten liukastimia, sitojia, dispergointi-aineita, päällysteitä ja makuaineita, joita tavallisesti 20 tarvitaan tablettivalmisteissa.

Sekä kovat että pehmeät gelatilnikapselit voidaan täyttää nestemäisellä, puolinestemäisellä, pastamaisella tai kiinteällä valmisteella. Pyörivän puristusmenetelmän kehittyminen pehmeiden gelatiinikapseleiden valmistuksessa 25 noin 50 vuotta sitten on johtanut yleensä pehmeiden gelatiinikapseleiden valintaan nestemäisissä tai puolineste-mäisissä valmisteissa, ja kovien kapseleiden valintaan kuivissa tai rakeisissa valmisteissa.

Kuitenkin kovilla gelatiinikapseleilla, joissa on 30 nestemäinen täyte, on taipumusta vuotaa. Kannen ja alustan välillä on aina pieni ilmatila, joka päästää tuotteita, joilla on alhainen viskositeetti tai alhainen pintajännitys, vuotamaan kapillaarisesti. Jos halutaan välttää vuoto Ja suojata kapselin sisältää, kovat gelatiinikap-35 sellt voidaan sulkea hermeettisesti kostuttamalla reunat.

2 87992 joissa kansi ja alusta menevät päällekkäin. Vaihtoehtoisesti kapselit voidaan sulkea sitomalla tai sulattamalla reunat kuumentamalla vuotamisen ehkäisemiseksi.

Viime aikoina on herännyt jälleen kiinnostusta 5 käyttää kuumana sulia nestemäisiä tai pastamaisia valmisteita. Tällaisia valmisteita käytettäessä kapselin alusta täytetään kuumalla valmisteella. Jäähdytettäessä nämä valmisteet muodostavat kiinteän täytteen, joka on pysyvä eikä vuoda. Vaihtoehtoisesti voidaan huoneen lämpötilassa käyt-10 tää tiksotrooppisia valmisteita. Tiksotrooppiset valmisteet käyttäytyvät nesteinä ja pysyvät nestemäisinä, kun niihin kohdistuu leikkausvoimia. Tässä tilassa kapselit voidaan helposti täyttää nesteellä. Seisoessaan valmisteet kuitenkin nopeasti muuttuvat puolikiinteiksi tai geelimäi-15 siksi aineiksi kapselin sisällä, näin ehkäisten vuotamisen.

Nyt on keksitty uusia, kuumana sulia terfenadlini-valmisteita, jotka ovat sopivia käytettäviksi joko kovissa tai pehmeissä gelatiinikapseleissa. Nämä valmisteet ovat 20 nestemäisiä kuumina, joten niitä on helppo käyttää nesteellä täytettävissä kapseleissa. Jäähdytettäessä nämä valmisteet kuitenkin muodostavat kapselin sisälle kiinteän massan, joka on erittäin pysyvä eikä vuoda. Lisäksi näitä valmisteita on helppo valmistaa, niitä voidaan helposti 25 varastoida bulkkimuodossa, ja niillä saadaan ainutlaatuisia ja tähän saakka tuntemattomia hitaan vapautumisen ominaisuuksia terfenadiinille.

Keksinnön kohteena on menetelmä terfenadiinia sisältävän, kuumana sulan farmaseuttisen koostumuksen val-30 mistamiseksi, joka sopii kapseleiden täytteeksi ja joka jäähtyessään muodostaa erittäin pysyvän kiinteän massan, josta terfenadiini vapautuu hidastetusti.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että lämpötilassa noin 60 - 80 °C sulatetaan 68 - 92 paino-35 osaa polyetyleeniglykolia, jonka keskimääräinen molekyyli- 3 37992 paino on 2000 - 6000, ja kuumaan sulaan lisätään 8-28 paino-osaa terfenadiinia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja 1 - 5 paino-osaa parafiinivahaa samalla sekoittaen.

5 Keksinnön mukaiset valmisteet ovat käyttökelpoisia kovien tai pehmeiden (kaksiosaisten) kuorimaisten kapseleiden kuumasulatäytössä. Tämän keksinnön mukaiset valmisteet sisältävät 8-28 paino-osaa terfenadiinia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, 0-5 paino-osaa 10 parafiinivahaa, ja 68 - 92 paino-osaa polyetyleeniglyko-lia. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan erityisesti terfenadiinin yksikköannosmuotoja, jotka sisältävät 60 - 180 mg terfenadiinia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, 0 - 33 mg parafiinivahaa ja 450 -15 610 mg polyetyleeniglykolia.

Termillä kuumana sula tarkoitetaan valmistetta, jolla on sellaiset lämpöpehmenemisominaisuudet, että se sulaa ja virtaa nesteenä kohotetuissa lämpötiloissa ilman terfenadiinin termistä hajoamista. Jäähdytettäessä alle 20 60 °C:n lämpötiloihin tämän keksinnön mukaiset valmisteet kiinteytyvät nopeasti ja pysyvät kiinteässä tilassa, kunnes ne uudelleen lämmitetään yli 60 °C:n lämpötiloihin.

Tämän keksinnön mukaiset valmisteet sisältävät kolmea erilaista komponenttia: terfenadiinia tai sen farma-25 seuttisesti hyväksyttävää suolaa, hydrofobista ainetta, kuten parafiinivahaa, ja hydrofiilistä ainetta, kuten polyetyleeniglykolia. Kun halutaan saada sopivat lämpöpehme-nemis- ja lämpökovettumisominaisuudet tässä kuvatuille kuumana sulille valmisteille, ja kun samalla halutaan saa-30 da terfenadiinille hitaan vapautumisen ominaisuudet, käytettävien hydrofobisten ja hydrofUlisten komponenttien määrät, valinta ja suhteet näyttävät olevan kriittisiä.

Termillä "farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" tarkoitetaan terfenadiinin ja sen optisten isomeerien sopivia 35 epäorgaanisia tai orgaanisia happoadditiosuoloja, jotka 4 «7992 ovat sekä myrkyttömiä että farmaseuttisesti hyväksyttäviä ihmisellä. Sopivia epäorgaanisia happoja ovat esimerkiksi kloorivety-, bromivety-, rikki- ja fosforihapot. Sopivia orgaanisia happoja ovat esimerkiksi karboksyylihapot, ku-5 ten etikka-, propioni-, glykoli-, maito-, palorypäle-, ma-loni-, sukkiini-, fumaari-, mallini-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini- ja dihydroksima-leiinihapot; aromaattiset hapot kuten bentsoe-, fenyylist ikka-, 4-aminobentsoe-, 4-hydroksi-bentsoe-, antraniil- 10 li, kaneli-, salisyyli-, 4-aminosalisyyli-, 2-fenoksi- bentsoe-, 2-asetoksibentsoe- ja mantelihapot; ja sulfoni-hapot kuten metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, ja β-hydrok-sietaanlsulfonihapot. Tämän keksinnön mukaisissa valmisteissa käytettävä terfenadiiniemäksen määrä vaihtelee vä-15 Iillä noin 8-28 osaa koko valmisteen painosta, tai noin 60 mg - 180 mg yksikköannosta kohti. Edullisesti käytetään 15 - 20 paino-osaa ja 100 - 140 mg terfenadiinia yksikkö-annosta kohti. Luonnollisesti, jos käytetään suolaa, käytetyn suolaryhmän molekyylipaino täytyy ottaa huomioon 20 laskelmissa.

Hydrofobisen aineen täytyy täyttää ainakin kaksi erityisvaatimusta. Ensiksi sen täytyy ehkäistä tai hidastaa terfenadiinin vapautumista valmisteesta, jolloin se mahdollistaa potilaalle antiallergeenisen lievityksen saa-25 misen huomattavan pitkän ajan. Toiseksi hydrofobisen aineen täytyy olla yhteensopiva sekä terfenadiinin että käytettävän hydrofUlisen komponentin kanssa, samalla kun se ei kuitenkaan saa huomattavasti muuttaa lopullisen valmisteen haluttuja kuumasulaominaisuuksia.

30 Erilaisia hydrofobisia aineita on käytetty. Kui tenkin farmaseuttista laatua oleva parafiinivaha, jonka sulamispiste on 52 - 56 °C, on havaittu erittäin käyttökelpoiseksi tämän keksinnön yhteydessä. Riippuen käytettävästä hydroflill8esta komponentista, parafiinivahan määrä 35 vaihtelee välillä 0-5 osaa koko valmisteen painosta, tai 5 37992 O - 33 mg yksikköannosta kohti. Edullisesti käytetään 1 paino-osa tai 5 - 10 mg yksikköannosta kohti parafiiniva-haa.

Pääasiassa hydrofiilisella komponentilla saadaan 5 kiinteä matriisi, josta terfenadiini liukenee, kun gela-tiinikapseli on rikkoutunut. Tämän väliaineen valinta on osoittautunut kriittiseksi. Jos hydrofiilinen komponentti on liian alhaisessa lämpötilassa sulavaa ja/tai on liian vesiliukoista, terfenadiini vapautuu liian nopeasti veren-10 kiertoon, josta seurauksena on yksikköannoksen lyhyt vaikutusaika. Täten potilas tarvitsisi useamman annoksen käyttöä, jotta saataisiin tehokas lievitys kohtuulliseksi ajaksi.

Toisaalta, jos hydrofiilinen komponentti sulaa 15 liian korkeassa lämpötilassa ja/tai on liian vesiliukoista, terfenadiinin absorptio viivästyy kohtuuttomasti, jolloin saadaan vähän, jos ollenkaan, tehokasta lievitystä potilaalle. Lisäksi hydrofiilisen komponentin lämpösula-misominaisuuksien täytyy olla luonteeltaan sellaiset, että 20 valmiste sulaa ja juoksee kohotetuissa lämpötiloissa ilman että terfenadiinissa tapahtuu termistä hajoamista. Lopuksi hydrofiilisella komponentilla täytyy olla sellaiset lämpö-kovettumisominaisuudet, että lopullinen valmiste voidaan uudelleen kiinteyttää ja se säilyy kiinteänä alle 60 °C:n 25 lämpötiloissa.

Tässä suhteessa polyetyleeniglykolien on havaittu olevan erityisen käyttökelpoisia tyydyttämään kaikki nämä hydrofiiliselle komponentille asetetut vaatimukset. Erityisen käyttökelpoisia ovat polyetyleeniglykolit, joiden 30 keskimääräinen molekyylipaino vaihtelee välillä noin 2000 - 6000, käytettäväksi tässä keksinnössä. Erittäin edullisia hydrofiilisinä komponentteina ovat polyetyleeniglykolit, joiden keskimääräinen molekyylipaino on noin 3350, käytettäväksi tässä keksinnössä.

35 Riippuen käytettävästä laitteistosta kapseleiden kuumasulatäytössä, voi olla toivottavaa käyttää valmistet- 6 3 7 992 ta, joka on luonteeltaan tiksotrooppista. Termi tikso-trooppinen tässä käytettynä viittaa valmisteen ominaisuuteen, että se käyttäytyy vapaasti vlrtaavana nesteenä lelkkausvoimlen vaikuttaessa, esimerkiksi sekoitettaessa 5 tai pumpattaessa. Kuitenkin selsottamlsen jälkeen tällaiset valmisteet nopeasti muuttuvat puoliklinteiksi tai gee-limälsiksi. Tietyt aineet, kuten hienoksi jauhettu piidioksidi (Aerosil), mehiläisvaha tai pienet määrät korkea-molekyylipainoista polyetyleeniglykolia, antavat esillä 10 olevan keksinnön mukaisille valmisteille tiksotrooppisia ominaisuuksia.

Eräs tämän keksinnön suurimmista eduista on, että sillä saadaan terfenadiinista käytännöllinen yksikköannos, jota tarvitsee annostella vain kerran päivässä. Tällä het-15 kellä terfenadiinia täytyy annostella tablettimuodossa kaksi tai kolme kertaa päivässä sen tarpeessa oleville potilaille, jotta saataisiin tehokas lievitys. On erittäin toivottavaa, että tällaisille potilaille saataisiin terfe-nadiini helposti annosteltavassa kapselimuodossa, jota 20 tarvitsisi ottaa vain kerran 24 tunnissa.

Tässä kuvatut kuumana sulat valmisteet ovat erityisen hyödyllisiä tässä tarkoituksessa, koska niillä saadaan terfenadiini liukenemaan tasaisesti ja hitaasti pitemmän ajan. Niinpä potilaat, jotka ottavat näitä valmis-25 teitä sisältäviä kapseleita, tarvitsevat vain yhden tällaisen kapselin päivässä, jotta saadaan nopea, tehokas ja pitkään kestävä lievitys, tulos, joka tähän asti ei ole ollut mahdollinen.

Toinen etu esillä olevassa keksinnössä on se, että 30 tässä kuvattuja kuumana sulia valmisteita on helppo ja nopea valmistaa. Yleensä nämä valmisteet valmistetaan sulattamalla ensin hydrofiilinen aine, polyetyleeniglykoli, lämpötilassa välillä noin 60 - 80 °C. Edullisesti käytetään lämpötilaa 70 °C. Aktiivinen aine, terfenadiini ja 35 hydrofobinen aine, tässä tapauksessa parafiinivaha, lisä- 7 ^ 7992 tään sulaan polyetyleeniglykoliin jatkuvasti mekaanisesti sekoittaen. Tässä vaiheessa valmiste voidaan joko suoraan johtaa kapselin täyttökoneeseen ja käyttää ilman lisätoimenpiteitä, tai se voidaan homogenisoida pitämällä noin 30 5 minuuttia 70 °C:ssa, jolloin saadaan tasaisemmin dispergoi-tunut kuuma sula valmiste. Jos kuumaa sulaa valmistetta ei välittömästi käytetä, se voidaan kaataa astioihin ja jäähdyttää myöhempää käyttöä varten. Jäähtynyt tuote voidaan varastoida sellaisenaan tai särkeä, seuloa ja sen jälkeen 10 käyttää nestemäisenä täytteenä kapselien täyttölaitteissa, joissa on kuumennetut syöttösuppilot.

Vielä eräs etu esillä olevassa keksinnössä on se, että mitään tiettyjä tai erikoisia laitteita ei tarvita täytettäessä kaupallisesti saatavia tyhjiä kapseleita. 15 Mitä tahansa kaupallisesti saatavissa olevaa kapselinkuo-ren täyttölaitetta, joka on varustettu kuumasulatäyttöä varten, voidaan käyttää. Yleensä tämän tyyppiset laitteet on varustettu termostaattisesti säädettävillä kuumennettavilla syöttösuppiloilla, mittaavilla pumpuilla ja suutti-20 millä, jotta valmisteet pysyisivät juoksevina kunnes kapselit on täytetty. Täytön jälkeen kapselit jäähdytetään nopeasti, jotta täyte kiinteytyisi niin nopeasti kuin mahdollista.

Niinpä voidaan nähdä, että esillä olevia valmis-25 teitä on helppoa ja yksinkertaista valmistaa. Ne eivät vaadi erityisiä lisäaineita kuten liukastimia, aitojia, takertumisenestoaineita tai juoksevuutta parantavia aineita. Pölyä ei kehity kapseleita täytettäessä. Edelleen saadaan tarkempia annoksia, kun täytössä käytetään nykyaikai- 30 siä nesteellä täytettävien kapseleiden täyttökoneita ta vanomaisten rakeilla täytettävien kapseleiden täyttölait-teiden sijasta.

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu edelleen valaisemaan keksintöä, mutta niitä ei ole tarkoitettu rajoitta-35 maan keksintöä millään tavalla.

8 •">7 0 O ·') ' 1 ' J s /1

Esimerkki 1

Ainekset

Terfenadiini 0,60 kg

Polyetyleeniglykoli 3350 USP 2,72 kg 5 Parafiinivaha (sul.piste 52-6 °C) 0,034 kg

Polyetyleeniglykoli sulatetaan sopivassa astiassa ja pidetään 70 °C:ssa. Terfenadiini ja parafiinivaha lisätään kuumaan sulaan jatkuvasti mekaanisesti sekoittaen. Saatua seosta homogenisoidaan 30 minuuttia 70 °C:ssa, kaa-10 detaan pieniin vateihin ja annetaan jäähtyä. Jäähtynyt tuote rikotaan kappaleiksi ja johdetaan värähtelevän ra-keistajan läpi käyttäen 1,6 mm:n seulaa. Saatua valmistetta voidaan käyttää missä tahansa tavanomaisessa kuumasula-tuskoneessa täytettäessä kovia tai pehmeitä kuorimaisia 15 kapseleita, kuten laitteessa Hofliger ja Karg, KGF 120L.

Esimerkki 2 Käyttäen esimerkin 1 valmistetta ja injektoimalla 670 mg standardoituihin Size 0-kapseleihin saadaan valmistettua noin 5000 kapselia, joissa kapselia kohti on 20 annoksena 120 mg terfenadiinia. Yksi tällainen kapseli annetaan päivittäin sitä tarvitsevalle potilaalle, ja näin saadaan lievitettyä oireita histamiinin välittämiä allergioita ja muita vastaavia tiloja kohtaan.

On ilmeistä, että terfenadiinin määrää yksikköan-25 nosta kohti voidaan joko nostaa tai vähentää lisäämällä tai vähentämällä joko terfenadiinin määrää kuumana sulassa valmisteessa esitettyjen rajojen puitteissa, tai lisäämällä tai vähentämällä kapselin kokonaistäyttömäärää. Kuitenkin tällaisten ilmeisten muunnelmien täytyy olla täysin 30 ekvivalenttisia ja suunniteltuja ollen vaatimuksissa esitetyn keksinnön rajoissa.

Claims (2)

1. Menetelmä terfenadiinia sisältävän, kuumana sulan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka so- 5 pii kapseleiden täytteeksi ja joka jäähtyessään muodostaa erittäin pysyvän kiinteän massan, josta terfenadiini vapautuu hidastetusti, tunnettu siitä, että lämpötilassa noin 60 - 80 °C sulatetaan 68 - 92 paino-osaa poly-etyleeniglykolia, jonka keskimääräinen molekyylipaino on 10 2000 - 6000, ja kuumaan sulaan lisätään 8-28 paino-osaa terfenadiinia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja 1 - 5 paino-osaa parafiinivahaa samalla sekoittaen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään 75 - 85 paino-osaa 15 polyetyleeniglykolia, jonka keskimääräinen molekyylipaino on 3350, 15 - 20 paino-osaa terfenadiinia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja 1 paino-osa parafiini-vahaa . Π 7 9 9 2 ίο