FI87769C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull fenoxiaettiksyra - Google Patents

Description

! 87769

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta fenoksietik-kahappoa - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefull fenoxiättiksyra Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta fenoksietikkahappoa, jonka kaava (I) on R1 R2 r5so2nh - C - c -ν' A OCH2COOR6 (I) ! -a Ia v . / jossa rengas A on fenyleeniryhmä tai fenyleeniryhmä, jossa on 1-2 substituenttia seuraavista: alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä ja halogeeniatomi; joko yksi tai kaksi ryhmistä R^·, R2, R3 ja R4 on alempi alkyyl iryhmä ja muut ryhmät tarkoittavat vetyatomia; R3 on fenyyliryhmä tai fenyyliryhmä, jossa on 1 - 3 substituenttia seuraavista: alempi alkyyliryh-mä, halogeeniatomi, alempi alkoksiryhmä, trihalogeenimetyy1i-ryhmä ja nitroryhmä; ja R® on vety tai alempi a 1 kyy1iryhmä, tai sen suolaa.

Fenoksietikkahapol1 a (I) on tehokas verihiutaleiden kasautumista estävä aktiivisuus, ja se on hyödyllinen tromboottisten tautien hoidossa ja/tai profylaksiassa.

Esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat esimerkkejä ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa rengas A on fenyleeniryhmä tai fenyleeniryhmä, jossa on 1 - 2 substituenttia valittuna seuraavista: 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, kuten metyyli, etyyli, propyyli tai butyyli, 1-3 hiiliatominen alkoksiryhmä, kuten metoksi, etoksi tai propoksi, ja halogeeniatomi, kuten kloori, bromi tai fluori; joko yksi tai 2 87769 kaksi ryhmistä R* - R4 on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliryhmä, kuten metyyli, etyyli, propyyli tai butyyli, ja muut ryhmät R* - R4 tarkoittavat vetyatomia; R^ on fenyyliryhmä tai fenyy-liryhmä, jossa on 1 - 3 substituenttia valittuna joukosta, johon kuuluvat: 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä, kuten metyyli, etyyli tai propyyli, haiogeeniatomi, kuten fluori, kloori tai bromi, 1-3 hiiliatominen alkoksiryhmä, kuten metoksi, etoksi tai propoksi, trihalogeenimetyyliryhmä, kuten trif-luorimetyyli ja nitroryhmä; ja R^ on vety tai alempi alkyyli-ryhmä, kuten 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä (esimerkiksi metyyli, etyyli tai propyyli).

Näistä keksinnön mukaisista yhdisteistä hyvänä pidettyjä esimerkkejä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa rengas A on fenyleeniryhmä tai fenyleeniryhmä, jossa on 1-2 substituenttia valittuna seuraavista: 1-3 hiiliatominen alkoksiryhmä; joko yksi tai kaksi ryhmistä R1 - R4 on 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, ja muut ryhmät R1 - R4 tarkoittavat vetyatomia; R^ on fenyyliryhmä tai fenyyliryhmä, jossa on 1 - 3 substituenttia valittuna seuraavista: 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä, haiogeeniatomi, 1-3 hiiliatominen alkoksiryhmä, trihalogeenimetyyliryhmä tai nitro-ryhmä; ja R^ on vety tai 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä. Toinen hyvänä pidetty keksinnön mukaisten yhdisteiden esimerk-kiryhmä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa rengas A on fenyleeniryhmä tai fenyleeniryhmä substituoituna halo-geeniatomi11 a; jokin ryhmistä R* - R4 on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliryhmä, ja muut ryhmät R1 - R4 tarkoittavat vetyatomia; R^ on fenyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoitu 1-3 hiiliatomisella alkyyliryhmällä, halogeeniatomilla, trihalogeenimetyyliryhmällä tai nitroryhmällä; ja R6 on vety tai 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä. Muita hyvänä pidettyjä esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa rengas A on fenyleeniryhmä tai f 1uoriatomi11 a tai klooriatomi11 a substituoitu feny1eeniryhmä; 3 87769 jokin ryhmistä R^- - R^ on metyyliryhmä tai etyyliryhmä; ja muut ryhmät tarkoittavat vetyatomia; on fenyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoitu metyyliryhmäl1ä, klooriato-milla, bromiatomi1 la, trifluorimetyyliryhmällä tai nitroryh-mällä; ja R® on vety tai 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä.

Koska keksinnön mukaiset yhdisteet (I) voivat esiintyä kahtena optisesti aktiivisena isomeerinä tai kahtena stereoisomeerina tai neljänä optisesti aktiivisena isomeerinä johtuen yhdestä tai kahdesta asymmetrisesta hiiliatomista, esillä olevan keksinnön piiriin kuuluvat kukin näistä isomeereistä ja niiden seokset.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti yhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa vaiheella tai vaiheilla, jossa: a) kaavan (II) mukainen fenoliyhdiste R1 R2 R5S02NH - C - C A 'S—OH (II) h A«Λ=/ jossa rengas A, R^-, R2, R^, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola kondensoidaan kaavan (III) mukaisen etikkahappojohdoksen kanssa X1CH2COOR61 (III) 4 87769 jossa X1 on reaktiivinen ryhmä ja -COOR6^ on karboksyyliryhmä tai suojattu karboksyyliryhmä.

Yhdiste (I) tai sen suola voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa vaiheella tai vaiheilla, joissa: b) kaavan (IV) mukainen fenyylioksietikkahappojohdos R1 R2 YC - C -V A V-°cH2coor61 (IV) l3 l4 \==/ R3 R4 jossa Y on aminoryhmä, suojattu aminoryhmä tai reaktiivinen ryhmä, ja rengas A, R^, R2, R3, R4 ja -COOR^l tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola kondensoidaan kaavan (V) mukaisen bentseenisulfonihappoyhdisteen kanssa R5S02Z (V) jossa Z on hydroksiryhmä tai reaktiivinen ryhmä, kun Y on aminoryhmä tai suojattu aminoryhmä, tai Z on aminoryhmä, kun Y on reaktiivinen ryhmä, ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä.

Kun edellä esitetyissä menetelmissä a) ja b) saaduissa yhdisteissä -COOR**3 on suojattu karboksyyl iryhmä ja/tai Y on suojattu aminoryhmä, niistä valinnaisesti poistetaan suojaryhmä tai -ryhmät, ja tarvittaessa muunnetaan tuote edelleen suolakseen.

Mitä tahansa suojaryhmiä, jotka voidaan helposti poistaa 5 87769 tavalliseen tapaan, kuten hydrolysoimalla, käsittelemällä hapolla ja pelkistämällä, voidaan käyttää lähtöyhdisteen (III) ja (IV) karboksyyliryhmän suojaamiseen. Esimerkkejä tällaisesta suojaryhmästä (so. ryhmästä ) ovat esimerkiksi alempi alkyyliryhmä, kuten metyyli, etyyli, propyyli tai butyyli ja substituoitu tai substituoimaton fenyyli-alempialkyyliryhmä, kuten bentsyyli, p-metoksibentsyyli, p-nitrobentsyyli tai bentshydryyli. Esimerkkejä reaktiivisesta ryhmästä ja Y tai Z ovat halogeeniatomi, kuten kloori, bromi tai jodi, alempialkyylisulfonyylioksiryhmä, kuten metaanisulfonyylioksi, substituoitu tai substituoimaton fenyyli-sulfonyylioksiryhmä, kuten bentseenisulfonyylioksi tai p-tolueenisulfonyylioksi ja vastaavat.

Lähtöyhdisteiden (II) ja (III) kondensointi voidaan suorittaa helposti inertissä liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat asetoni, kloroformi, alemmat alkanolit, metyleeni-kloridi, tetrahydrofuraani, dimetyylisulfoksidi, dimetyyli-formamidi ja niiden seokset. Reaktiota suoritettaessa voidaan fenoliyhdiste (II) käyttää suolana, kuten alkali-metallisuolana, maa-alkalimetallisuolana ja vastaavana, j Reaktio suoritetaan suositellusti happoakseptorin, kuten • alkalimeta] 1 i karbonaatin, alkalimetallioksidin, alkalimc- tallibikarbonaatin ja orgaanisen amiinin (esimerkiksi trietyyliamiini) läsnäollessa. Reaktio on myös suositeltavaa :·. suorittaa lämpötilassa 20 - 100°C.

Lähtöyhdisteiden (IV) ja (V) kondensointi voidaan suorittaa happoakseptorin läsnäollessa liuottimessa tai ilman liuotinta. Esimerkkejä happoakseptorista ovat alkalimetal-libikarbonaatti, alkalimetallikarbonaatti, maa-alkali-: metallikarbonaatti, ja orgaaniset emäkset, kuten pyridiini, ' : : trimetyyliamiini ja trietyyliamiini. Sopivia liuottimia · ovat eetteri, bentseeni, metyleenikloridi, dioksaani, etanoli, metanoli, vesi ja niiden seokset. Yhdiste (IV), jossa Y on aminoryhmä, voidaan käyttää reaktiossa orgaanisen 6 87769 tai epäorgaanisen hapon additiosuolana, kuten hydrokloridina, hydrobromidina, metaanisulfonaattina, oksalaattina ja vastaavana; tai yhdiste (IV), jossa / on suojattu aminoryhmä ja/tai -COOR^ on vapaa karboksyyliryhmä, voidaan käyttää reaktiossa suolana, kuten alkalimetallisuolana tai maa-alkalimetallisuolana. Lisäksi, kun Y on suojattu aminoryhmä, tämän aminoryhmän suojaryhmänä on suositeltavaa käyttää alempaa alkanoyyliryhmää, kuten asetyyli- tai propionyyliryhmää tai aralkyylioksikarbonyyliryhmää, kuten bentsyylioksikarbonyyliryhmää. Edellä mainittu reaktio suoritetaan suositellusta lämpötilassa 50 -150°C.

Kun -COOR^ on suojattu karboksyyliryhmä ja/tai Y on suojattu aminoryhmä, tämän suojaryhmän tai -ryhmien myöhempi valinnainen poistaminen voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, kuten hydrolysoimalla, soivolysoimalla, käsittelemällä hapolla tai pelkistämällä.

Koska kaikki keksinnön edellä mainitut reaktiot voidaan suorittaa rasemisoimatta, optisesti aktiivisessa muodossa - oleva yhdiste voidaan helposti saada käyttämällä lähtö aineena yhdisteen (II) tai (IV) optisesti aktiivista isomeeriä.

Yhdiste (I) voidaan käyttää farmaseuttiseen käyttötarkoitukseen joko vapaassa muodossa tai suolanaan. Farmaseuttiseen käyttöön sopivia yhdisteen (I) suoloja ovat esimerkiksi sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten alkalimetalli-suolat (esimerkiksi natriumsuola tai kaliumsuola), maa-alkalimetallisuolat (esimerkiksi kalsiumsuola tai magnesium-suola, raskasmetallisuolat (esimerkiksi sinkkisuola), ammoniumsuola, orgaanisen amiinin suola (esimerkiksi trietyyliamiinisuola, pyridiinisuola tai etanoliamiini-suola), emäksiset aminohapposuolat (esimerkiksi lysiini-suola, arginiinisuola tai histidiinisuola) ja vastaavat.

7 87769 Nämä suolat voidaan saada käsittelemällä yhdiste (I) stökiömetrisesti yhtä suurella moolimäärällä vastaavaa orgaanista tai epäorgaanista emästä.

Yhdiste (I) ja sen suola voidaan antaa joko oraalisesti tai parenteraalisesti ja sitä voidaan myös käyttää farmaseuttisena muotona, joka sisältää tätä yhdistettä seoksena oraaliseen tai parenteraaliseen antamiseen sopivien farmaseuttisten apuaineiden kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, kuten tabletteina, kapseleina tai lääkepuikkoina tai nestemäisessä muodossa, kuten liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Lisäksi parenteraalisesti annettaessa farmaseuttista valmistetta voidaan käyttää ruiskeena.

Edellä jo mainittiin, että esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä (I) ja sen suoloilla on tehokas verihiutaleiden kasautumista estävä aktiivisuus. Se on hyödyllinen erilaisten tukosten tai tulppaumien, kuten aivoverisuonitukoksen, sepelvaltimotukoksen, keuhkotukoksen, keuhkotulpan, periferiasuonitulpan, verisuonen tukkotulehduksen jne.

: **: hoidossa, lieventämisessä ja/tai profylaksiassa. Esimerkiksi, kun testattavan yhdisteen kollageenilla indusoitu veri-hiutaleiden kasautumista estävä aktiivisuus arvioidaan in vitro, esillä olevan keksinnön mukaisella (+)-4- * (2-(4-kloorifenyyli)sulfonhyyliamino-l-metyylietyyli)fenoksi- • * · . . etikkahapolla on noin 4 kertaa voimakkaampi verihiuta- • · · * * leiden kasautumista estävä aktiivisuus kuin japanilaisessa patenttijulakisussa (tutkittu) n:o 35910/1982 esitetyllä 4-(2-bentseenisulfonyyliaminoetyyli)fenoksietikkahpaolla. Yhdisteellä (I) ja sen suolalla on lisäksi alhainen ; '·· toksisuus ja niitä on erittäin turvallista käyttää lääk- keinä.

Esillä olevan keksinnön mukainen lähtöyhdiste (II) voidaan * » 8 87769 valmistaa samanaikaisesti, esimerkiksi saattamalla kaavan VI mukainen yhdiste R 1 R2 *nie.LL0_R, (V{) i?3 R 4 jossa R7 on hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä 12 3 4 3a rengas A, R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (VII) mukaisen fenyylisulfonyyli-halogenidijohdoksen kanssa s SO 2 X 2 (V I J) 5 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, alkalimetallikarbonaatin tai orgaanisen amiinin läsnäollessa liuottimessa ja tarvittaessa poistamalla suojaryhmä edellä saadusta tuotteesta. Vaihtoehtoisesti voidaan : lähtöyhdiste (II), jossa jompi kumpi ryhmistä R^ ja 4 ] R on alempi alkyyliryhmä ja toinen on vetyatomi, ja R^ ja R^ ovat vetyatomeja, valmistaa saattamalla kaavan (Vili) mukainen yhdiste

r->—^A^-COCHzNHz (VI IU

7 josas rengas A ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen (VII) kanssa alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa liuottimessa, saattamalla tuote reagoimaan alempialkyylimagnesiumhalogenidin kanssa, jolloin f saadaan kaavan (IX) mukainen yhdiste R2( tar K*) R 011

CllzNIISOzR5 (IX)· 9 87769 . 2 4 5 7 jossa rengas A, R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, hydraamalla yhdiste (IX) katalyyttisesti palladium/hiilen läsnäollessa ja tarvittaessa vielä poistamalla siitä suojaryhmä.

Lähtöyhdiste (IV) voidaan toisaalta valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste , R 1 R2 V‘-i—[—fÄV-Oil (X)

I I

.R3 R4 jossa Y1 on aminoryhmä, suojattu aminoryhmä tai reaktiivinen 12 3 4 ryhmä ja rengas A, R , R t.R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen (III) kanssa happoaksep-torin läsnäollessa liuottimessa ja tarvittaessa poistamalla tavalliseen tapaan tuotteesta suojaryhmä tai suojaryhmät.

Koe 1

Vaikutus kollageeni indusoimaan verihiutaleiden kasautumiseen : ·' (in vitro) 9 tilavuuden kanssa verta, joka oli saatu terveeltä henkilöltä, sekoitettiin 1 tilavuus 3,13 % (paino/tilavuus) trinatriumsitraattiliuosta ja seos sentrifugoitiin, jolloin saatiin runsashiutaleista plasmaa ("PRP") super-natanttina. Pohjakerrosta sentrifugoitiin edelleen, jolloin saatiin supernatanttina verihiutaleniukkaa plasmaa ("PPP"). PRP laimennettiin PPP:n kanssa niin, että verihiutaleiden määrä oli noin 4xl05 solua/mm3.

; “ 200ul:aan tätä laimennettua PRP:a lisättiin 25 /ui ·.· testattavan yhdisteen, liuosta, joka sisälsi yhtä suuren ; moolimäärän natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitettiin 10 87769 2 minuuttia 37°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin kollageeni-liuos (25 - 29 jig/ml liuos: Biochim. Biophys. Acata, 186, 254 (1969)/ verihiutaleiden kasautumisen indusoi-miseksi. Verihiutaleiden kasautumisaste tutkittiin Born'in menetelmällä (Nature, 194, 927 (1962)) ja arvioitiin testattavan yhdisteen verihiutaleiden kasautumista estävä aktiivisuus. Testattavan yhdisteen verihiutaleiden kasautumista estävä aktiivisuus ilmoitettiin IC^q-arvona, so. testattavan yhdisteen sinä konsentraationa, joka tarvitaan entämään 50-prosenttisesti kollageenin indusoima verihiutaleiden kasautuminen. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 1.

Taulukko 1

Kollageenilla indusoidun verihiutaleiden kasautumisen estävä aktiivisuus (in vitro)

Testattavat /ml) yhdisteet* (esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet)

Yhdiste n:lo 1 0,7 ' Yhdiste n:o 2 0,5

Yhdiste n:o 3 0,5

Tunnettu yhdiste! 2_ * ...

) huom.: kunkin testtavan yhdisteen kemiallinen nimi:

Yhdiste n:o 1: (+)-4-(2-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino-propyyli)fenoksietikkahappo

Yhdiste nro 2: (+)-4-(2-(4-kloorifenyyli)sulfonyyli- amino-l-metyylietyyli)fenoksietikkahappo 11 87769 t

Yhdiste n:o 3: (+)-4-(2-(4-bromifenyyli)sulfonyyliamino- 1-metyylietyyli)fenoksietikkahappo

Tunnettu yhdiste: 4-(2-bentseenisulfonyyliamioetyyli)fenoksi- etikkahappo (japanilaisen patenttijulkaisun mukainen yhdiste (tutkittu) n:o 35910/1982)

Koe 2

Vaikutus arakidonihapolla indusoituun keuhkotulppaan (in vivo)

Testattavaa yhdistettä (suspendoituna tai liuotettuna vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin ja 0,25-prosenttiseen karboksimetyyliselluloosaliuokseen) annettiin oraalisesti ddy-uroshiirille (ikä 5 viikkoa, 10 hiirtä ryhmässä), joita oli paastotettu yön yli. Kolme tuntia myöhemmin keuhkotulppa indusoitiin injisoimalla hiirten häntälaskimoon arakidonihappoa (125 mg/2,5 ml l % NaHC03-liuos + 7,5 ml 0,9 % vesipitoinen natriumkloridi/kg). Hiirten liikkumis-aktiivisuuden palautumisaikaa (minuutteja) (so. aikaa arakidonihapon injisoimisesta aikaan, jolloin hiiri toipui hengityshäiriöstä ja alkoi kävellä) verattiin vastaavaan arvoon hiirten kontrolliryhmässä, jolle *!*; annettiin testattavan liuoksen asemesta vesipitoista 0,25-prosenttista CMC-liuosta. Jokaisen testattavan * * yhdisteen arakidonihapolla indusoitua keuhkotulppaa estävä vaikutus arvioitiin pienimpänä vaikuttavana annoksena, so. annoksena, joka tarvittiin lyhentämään palautumisaikaa vähintään 15 % kontrolliryhmään verrattuna. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 2.

• · * 12 87 769

Taulukko 2

Inhibiitiovaikutus arakidonihapolla indusoituun keuhko-tulppaan *

Testattavat yhdisteet ) Pienin vaikuttava annos (mg/kg) (esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet Yhdiste n:o 1 1,0

Yhdiste n:o 2 0,3

Yhdiste n:o 3 0,1

Yhdiste n:o 4 0,1

Yhdiste n:o 5 0,03

Tunnettu yhdiste 30 * ) huom.: kunkin testatun yhdisteen kemiallinen nimi:

Yhdiste n:o 4: (+)-4-(2-bentseenisulfonyyliamino-l- metyylietyyli)-2-fluorifenoksietikkahappo

Yhdiste n:o 5: (+)-4-(2-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino-: 1-metyylietyyli)-2-fluorifenoksietikkahappo

Yhdisteet 1 - 3 ja tunnettu yhdiste ovat samoja kuin kokeessa 1.

Koe 3

Vaikutus verenvuotoaikaan (in vivo)

Testattavaa yhdistettä (suspendoituna tai liuotettuna vesipitoiseen 0,25-prosenttiseen karboksimetyylisellu-loosaliuokseen) annettiin oraalisesti ddy-uroshiirille (ikä 5 viikkoa, 10 hiirtä ryhmässä), joita oli paastotettu yön yli. 3 tunnin kuluttua hännän kärki (noin 13 til 69 2 ml) katkaistiin eetterianestesiassa ja häntä upotettiin välittömästi fysiologiseen suolaliuokseen (37°C). Lääkkeellä käsitellyn hiiriryhmän verenvuotoaikaa (sekunteja) verrattiin vastaavaan arvoon hiirten kotnrolliryhmässä, jolle annettiin testattavan yhdisteen liuoksen asemesta vesipitoista 0,25-prosenttista CMC-liuosta. Jokaisen testatun yhdisteen verenvuotoaikaa pidentävä vaikutus arvioitiin pienimpänä vaikuttavana annoksena, so. annoksena, joka tarvitaan pidentämään vähintään 50 % verenvuotoaikaa / verrattuna kontrolliryhmään.

(Tulokset).

Kokeessa 1 mainittujen yhdisteiden n:o 1, 2 ja 3 pienin vaikuttava annos oli edellä mainituissa kokeissa vastaavasti 3 mg/kg, 10 mg/kg ja 10 mg/kg, kun taas japanilaisessa patenttijulkaisussa -(tutkittu) n:o 35910/1982 esitetyn 4-(2-bentseenisulfonyyliaminoetyyli)fenoksietikka-hapon pienin vaikuttava annos oli 30 mg/kg.

Esimerkki 1 (1) 4,74 g l-bentseenisulfonyyliamino-2-(4-bentsyylioksi-fenyyli)-2-propanolia liuotetaan seokseen, jossa on » 100 ml tetrahydrofuraania ja 20 ml vettä, ja tähän lisätään 4,29 g oksaalihappoa. Seos hydrataan katalyytti-!*.' sesti 10 % palladium/hiilellä vetykaasukehässä (3,5 · atomia) 40-50°C:ssa yön yli. Reaktion jälkeen katalyytti erotetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan alipaineessa.

' Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia ja seos pestään peräkkäin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Etyyliasetaattiliuos kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kiteytetään ... uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan värittöminä kiteinä 2,96 g 4-(1-metyyli- 2-bentseenisulfonyyliaminoetyyli)fenolia.

·-·' Saanto: 85 % 14 87769

Sp. 162,5-164° (2) 2,96 g edellä saatua tuotetta liuotetaan 25 ml:aan asetonia. Tähän lisätään 1,54 g kaliumkarbonaattia ja 1,87 g etyy-1ibromiasetaattia ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 6,5 tuntia. Lisäksi tähän lisätään 0,57 g kaliumkarbonaattia ja 0,68 g etyylibromiasetaattia ja sekoitetaan yön yli. Reaktion jälkeen asetoni haihdutetaan alipaineessa ja jäännös uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä ja natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan. Etyyli-asetaattiuute haihdutetaan alipaineessa ja jäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti (liuotin; tolueeni ja tolu-eeni:etyyliasetaatti=20:1 ja 10:1), jolloin saadaan värittömänä öljynä 2,04 g etyyli 4-(1-metyyli-2-bentseenisulfonyy1i-aminoetyyli)-fenoksiasetaattia.

Saanto: 53 %

Massa (m/e): 377(M+) puhdas IR V(cm-1): 3300, 1750 max NMR (CDCl3, δ): 1,19(3Hz,J=7z),1,30(3H,d,J=7=Hz),2,6-3,3(3H,m), 4,28(2H,q,J=7Hz),4,59(2H,s),6,7-7,9(9H,m) (3) 1,55 g edellä saatua tuotetta liuotetaan 16 ml:aan etanolia. Lisätään 6,2 ml lN-vesipitoista natriumhydroksi-diliuosta ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seos haihdutetaan alipaineessa ja jäännös liuotetaan 6 ml:aan vettä ja ajetaan pylvään läpi, joka on pakattu ei-ionil1isella adsorptiohartsi11 a (valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Ltd. tavaramerkillä "HP 20", jäljempänä käytetään nimitystä "HP 20"). Pylväs pestään vedellä ja eluoidaan 50-prosenttisella metanolin vesiliuoksella. Haluttua tuotetta sisältävät jakeet otetaan talteen ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännökseen lisätään isopropyy1ialkoholia, jolloin saadaan värittömänä jauheena 1,13 g natrium 4-(1-metyyli- is 87769 2-bentseenisulfonyyliaminoetyyli)fenoksiasetaattia.

Saanto: 74 %

Sp. 180°C

Massa (m/e): 394(M+Na),372(M++H) IRvnujoli (cm-l): 3280 max NMR(D20,6): 1,11(3H,d,J=7Hz),2,6—3,1(3H,m),4,43(2H,s),6,7 -7,1(4H,m),7,4-7,8(5H,m)

Vapaa karboksyylihappo: vlirtöntä karamellimaista ainetta Massa (m/e): 349(M+),179 T_CHCl_ , —1. λnan IRmax 3 (cm 1740 NMR (CDC13, 6) :l,19(3H,d,J=6,5Hz ) ,2,86-3,29( 3H ,m) , 4,63(2H,s),6,67-7,83(9H,m)

Esimerkki 2 (1) 11,13 g dl-4-(2-aminopropyyli)fenolihydrobromidia lisätään seokseen, jossa on 3,18 g natriumkarbonaattia, 100 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä. Tähän seokseen lisätään tipottain 0-5°C:ssa ja saunalla sekoittaen liuos, jossa on 9,71 g bentseenisulfonyylikloridia -·-- ja 50 ml etyyliasetaattia. Seosta sekoitetaan 0,5 tuntia 10°C:ssa, minkä jälkeen se neutraloidaan 10-prosenttisella suolahapolla. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesikerros * uutetaan kloroformilla. Edellä mainittu orgaaninen % ’* kerros ja kloroformiuute sekoitetaan keskenään ja seos ''·* haihdutetaan alipaineessa liuottimen poistamiseksi.

Jäännös kiteytetään uudelleen n-heksaanista, jolloin saadaan värittöminä prismoina 7,48 g dl-4-(2-bentseeni-sulfonyyliaminopropyyli)fenolia.

Saanto: 86 %

;y. Sp. 97-99°C

.··*. Massa (m/e): 291(M+) 16 87769 (2) 7,4 g edellä saatua tuotetta ja 3,51 g kaliumkarbonaattia lisätään 140 ml:aan asetonia. Tähän lisätään liuos, jossa on 4,66 g etyylibromiasetaattia 10 ml:ssa asetonia, ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktion jälkeen liuos tiivistetään noin 50 mlrksi alipaineessa, neutraloidaan 10-prosenttisella etanolipitoisella suolahapolla ja uutetaan kloroformilla.

Kloroformiuute haihdutetaan alipaineessa ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatograafisesti (liuotin; kloroformi: metanoli= 50:1 ja 20:1), jolloin saadaan värittömänä öljynä 8,50 g etyyli dl-4-(2-bentseenisulfo- nyyliaminopropyyli)fenoksiasetaattia.

Saanto: 83,5 %

Massa (m/e): 377(M+) TR \Puhdas (cm-1): 3270, 1745 max (3) 8,5 g edellä saatua tuotetta lisätään 100 ml:aan 10-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta. Liuosta sekoitetaan 5 minuuttia 100°C:ssa ja huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia ja sen jälkeen säädetään pH-arvoon 3 väkevällä suolahapolla. Liuos uutetaan kloroformilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan 6,88 g dl-4-(2-bentseenisulfonyyliaminopropyyli)fenoksietikka-happoa värittömänä jauheena.

Saanto: 87 %

Sp. 131-132°C (uudelleenkiteytetty asetonin ja n-heksaanin seoksesta)

Massa (m/e): 349(M+) IR vnujo1 (cm-1): 3285,1730 NMR(SÖ£l3+D20,6): 1,06(3H,d,J=7Hz), 2,61(2H,d,J=7Hz), 3,20-3,75(1H,m), 4,55(2H,s), 6,77(2H,d,J=9Hz), 6,93(2H,d,J=9Hz), 7,22-7,60(3H,m), 7,63-7,82(2H,m) 17 67769

Natriumsuola: väritöntä jauhetta (uudelleenkiteytetty etanolista)

Sp.: 192-194°C

Massa (m/e): 394(M++Ka), 372 (M++H) TR vnujo1 (cm-1): 3290, 1615 NMR(BflSo-d6,0.· 0,85( 3H,d,J=6,5Hz) , 2,24-2,70(2H,m), 3,04-3,54(1H,m), 3,40(lH,s), 4,10(2H,s), 6,70(2H,d,J=9Hz), 6,88(2H,d,J=9Hz), 7,40-7, 90(5H,m)

Esimerkki 3 (1) 5,043 g (R)-1-(4-metoksifenyyli)-2-aminopropaania ja 8,40 g natriumbikarbonaattia lisätään seokseen, jossa on 50 ml metyleeniklbridia ja 50 ml vettä. Seokseen lisätään 5 - 10°C:ssa tipottain liuos, jossa on 4,86 g bentseenisulfonyylikloridia metyleenikloridissa, ja sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Metyleeni-kloridikerros erotetaan reaktion jälkeen ja vesikerros uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuokset yhdistetään, kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa.

:\*. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatograa- fisesti (liuotin; kloroformi, ja kloroformi:metanoli = . 50:1) ja kiteytetään uudelleen isopropyylieetterin ja metanolin seoksesta, jolloin saadaan 6,76 g (R) — : ·' 1-(4-metoksifenyyli)-2-bentseenisulfonyyliaminopropaania ·' “ värittöminä prismoina.

Saanto: 88,6 %

Sp.: 75-75,50°C

(a)20 -18,84° (C=1,072, metanoli)

D

:·. (2) Liuos, jossa on 14,3 g booritribromidia 20 ml:ssa metyleenikloridia lisätään tipottain 120 ml:aan metyleeni-Kloridia, joka sisältää 6,10 g edellä saatua tuotetta.

Tämä tipottain tapahtuva lisäys suoritetaan argoni- 18 87769 kaasussa -78°C:ssa. Liuoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia, minkä jälkeen tähän lisätään jäähdyttäen 20 ml vettä. Siitä erotetaan metyleenikloridi-kerros, pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen kloroformin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saadaa värittöminä levysinä 5,59 g (R)-4-(2-bentseenisulfonyyliaminopropyyli)fenolia.

Saanto: 96,1 %

Sp.: 92-92,5°C

(a)p® -22,50°{C=1,00, metanoli) (3) 5,24 g edellä saatua tuotetta, 3,31 g etyylibromiase-taattia ja 2,49 g kaliumkarbonaattia lisätään 150 ml:aan asetonia ja liuosta sekoitetaan 19 tuntia huoneen lämpötilassa. Tähän lisätään 0,6 g etyylibromiasetaattia. Sekoitetaan 8 tuntia, minkä jälkeen epäorgaaniset ainekset erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatograafi-sesti (liuotin; kloroformi:metanoli = 100 : 1) ja kiteytetään uudelleen kloroformin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saadaan värittöminä neulasina 5,05 g etyyli (R)-4-(2-bentseenisulfonyyliaminopropyyli)fenoksi- asetaattia.

Saanto: 74,3 %

Sp.: 108,5-109°C

( a)£° -11,03°(C=1,015, metanoli) TR v nu3o11 (cm'1): 3300,1750 max

Massa (m/e): 377(M+) (4) 4,68 g edellä saatua tuotetta liuotetaan seokseen, jossa on 1 g natriumhydroksidia, 80 ml tetrahydrofuraanla ja 10 ml vettä. Seosta sekoitetaan 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktion jälkeen tetrahydrofuraani haihdutetaan alipaineessa. Jäännös tehdään happameksi 10-pro- 19 87769 senttisellä suolahapolla ja uutetaan kloroformilla.

Kloroformiuute pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylieetterin ja metyleenikloridin seoksesta, jolloin saadaan värittöminä neulasina 4,2 g (R)-4-(2-bentseenisulfonyyliaminopropyyli)-fenoksietikkahappoa.

Saanto: 97 %

Sp.: 92-93°C

(a)20 -12,01° (C=l,074, metanoli) IR jiujoli (cm-l); 3315,3215,1740,1705 max Tämän tuotteen massa-NMR-arvot ovat identtisiä esimerkissä 2-(3) saadun tuotteen vastaavien arvojen kanssa.

Natriumsuola: väritön jauhe (kiteytetty uudelleen etanolista) Sp.: 193-196°C

(rt)20 -15,41° (C=1,012, metanoli)

D

Esimerkki 4 (1) (S) -1- ( 4-metoksifenyyli) -2-aminopropaani käsitellään esimerkissä 3 —(1) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan ““ (S)-1-(4-metoksifenyyli)-2-bentseenisulfonyyliaminopropaania.

; ·1 Saanto: 94,2 %

: Sp.: 74,5-76°C

(a)20 +18,60° (C=1,00, metanoli) (2) Edellä saatu tuote käsitellään eismerkissä 3-(2) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan (S)-4-(2-bentseeni-sulfonyyliaminopropyyli) fenoli.

Saanto: 90,2 % • · · · • · 20 87769

Sp.: 92-94°C

(a)20 +22,00° (C=1,00, metanoli) (3) Edellä saatu tuote käsitellään esimerkissä 3-(3) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan etyyli (S)-4-(2-bentseenisulfonyyliaminopropyyli)fenoksiasetaatti.

Saanto: 75 %

Sp.: 109-110,5°C

(a)2^ +10,50° (C=1,00, metanoli) (4) Edellä saatu tuote käsitellään esimerkissä 3 —(4) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan (S)-4-(2-bentseeni-sulfonyyliaminopropyyli)fenoksietikkahappo.

Saanto: 99 %

Sp.: 89-91°C

(a)20 +11,90° (c=l,008, metanoli)

D

TR nujo11 (cm-1): 3315,3215,1740,1705 max Tämän tuotteen massa- ja NMR-arvot ovat identtisiä esimerkissä 2-(3) saadun tuotteen vastaavien arvojen kanssa.

Natriumsuola: väritön jauhe (kiteytetty uudelleen etanolista )

Sp.: 192-195°C

(a)20 +15,13° (C=1,004, metanoli)

D

Esimerkki 5 (1) Seosta, jossa on 2,32 g (+)-4-(2-aminopropyylL)fenoli- 2i 87 769 hydrobromidia, 4,2 g natriumkarbonaattia, 50 ml vettä, 100 ml etyyliasetaattia ja 2,06 g 4-metoksifenyylisulfonyylikioridia, sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktion jälkeen etyyliasetaattkerros erotetaan, kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla, jolloin saadaan ruskeana öljynä 2,4 g (±)"4-(2-(4-metoksi fenyyli)-sulfonyyliaminopropyyli)fenolia. Saanto: 75 %

Sp. 119-120,5°C (kiteytetty uudelleen n-heksaanista) nujoli IR v> (cm-1) : 3420, 3260 max (2) Seosta, jossa on 2,37 g edellä saatua tuotetta, 1,21 g metyylibromiasetaattia, 1 g kaliumkarbonaattia ja 30 ml asetonia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktion jälkeen tislataan asetoni pois. Jäännökseen lisätään vettä ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti poistetaan haihduttamalla uute alipaineessa. Puhdistamat tomana tuotteena saatu metyyli (+_)-4-(2-(4-metoksi-fenyyli)sulfonyyliaminopropyyli)fenoksiasetaatti liuotetaan 30 ml:aan metanolia ja tähän lisätään 15 ml natriumhydrok-sidin 10-prosenttista vesiliuosta. Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 1 tunti. Sen jälkeen seos tehdään happameksi 10-prosenttisella suolahapolla ja uutetaan kloroformilla. Uute kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograaisesti silikageelillä (liuotin; kloroformi ja kloroformi:metanoli=19,l), jolloin saadaan öljynä 2,01 g (+.)-4-(2-(4-metoksif enyyl i )sul f onyyl i-aminopropyyli)fenoksietikkahappoa.

Saanto: 77 %

Massa (m/e): 379(M+) CHCl3 , IR V (cm-1): 3680, 1738 max 22 37 769 NMR (CDC13,6): 1,06 (3H,d,J = 7,3Hz), 2,58(2H,d,J=6,6Hz), 3,83(3H,s), 3,2-3,6(lH,m), 4,60(2H,s), 6,6-7,0(6H,m), 1,61(lH,d,J=9Hz) (3) 1,7 g edellä saatua tuotetta liuotetaan 10 ml:aan metanolia ja tähän lisätään 5 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta. Liuos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan vettä, puhdistetaan pylväs-kromatograafisesti ja kiteytetään uudelleen isopropyyli-alkoholin ja veden seoksesta, jolloin saadaan värittöminä rakeina 1,43 g natrium (+)-4-(2-(4-metoksifenyyli)sulfonyyli-aminopropyyli)fenoksiasetaattia.

Sp.: 177-179°C

Massa (m/e): 424(M++Na),402(M++H) NMR (D20,6): 1,14(3H,t,J=6Hz), 2,38(1H,d,d,J=14Hz,J=9Hz), 2,62(1H,d,d,J-l4Hz,J=5,5Hz), 3,l-3,5(lH,m), 3,8 4(3H,s), 4,39(2H,s), 6,62(2H,d,J=9Hz), 6,85(2H,d,J=8Hz), 6,86(2Hd,J=9Hz), 7,44(2H,d,J=8Hz)

Esimerkki 6 (1) Huoneen lämpötilassa sekoitetaan 3 tuntia seosta, jossa on 2,69 g (+)-1-(4-metoksifenyyli)-2-aminobutaania, 6,3 g natriumbikarbonaattia, 60 ml vettä, 120 ml etyyliasetaattia ja 2,65 g bentseenisulfonyylikloridia. Reaktion jälkeen etyyliasetaattikerros poistetaan, kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa. Näin saatu öljymäinen jäännös liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia. Tähän lisätään -50 - -60°C lämpötilassa liuos, joka sisältää 9,02 g booritribromidia 10 ml:ssa metyleenikloridia.

Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos jäähdytetään reaktion jälkeen, ylimääräinen booritribromidi hajotetaan vedellä ja lisätään 50 ml kloroformia. Tästä erotetaan orgaaninen kerros, kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännös puhdistetaan pylväskromato- 23 r ' " 6 ).

graafisesti silikageelillä (liuotin; etyyliasetaatti: n-heksaani =1 : 9-1 : 3), jolloin saadaan vaaleankeltaisena öljynä 3,70 g (+)-4-(2-bentseenisulfonyyliaminobutyyli)-fenolia.

Saanto: 81 %

Massa (m/e): 305(M+) (cm"1); 3600,3380,1608 (2) Edellä saatu tuote käsitellään esimerkissä 5—(2) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan öljynä (-)-4-(2— bentseenisulfonyyliaminobutyyli)fenoksietikkahappo.

Saato: 68 % IRvCHC13 (cm'1): 3380,1738 max

Esimerkit 7-20 (1) Vastaavat lähtöyhdisteet käsitellään esimerkissä 5-(l) tai 6-(1) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 3 esitetyt yhdisteet (seuraavissa taulukoissa (+) ja (-) tarkoittavat kunkin saadun yhdisteen optista aktiivisuutta).

Taulukko 3 R1 R3 ‘ R ’ R2

NHz-C-C-^-R1 —* RsS02NH-C-C

R3R< R3R< (VI) ‘ (II) 24 87769 (osa 1) (rengas A=p-fenyleeniryhmä, R1=H, R2=H, R7=OH esimerkissä 7, 9 ja 10, ja R7=OCH3 esimerkissä 8 ja 11 - 19) _Yhdiste (II) _ „5 _3 _4 Saanto ILL_1_*____se._ 7 j—, CH, H 100%, öljy .8 CH, ** 99%, öljy P“\=/ 9 n-!C4H„ H 68%, öljy ci-Q- 9 10 ' TT H C,H«. 78% y_y- ^ 3 115-H6 °c “ ^ " η^3Π7 75%

g J ' 110-111,5‘C

“Ϊ2 TT H n-C4H 74%

0- ' 123,5-124,5 *C

13 TT H" i-C,HJ 76%

123,5-124,5eC

14 «τι H CH, 611

VVy- (-) 172-172,5 °C

Ti TTT H chT 5 9 %

fV- ( + ) 172-172, 5 eC

··’: Ti TT ch! h 80s

: Cl-fy (-)° 108-10Θ, 5 °C

. · T? TT αζ H 78%

Cl-v\- ( + ) 108-108.5 eC

18 H CH, 94%

-· : Br-fV (-)J 223,5-224,5eC

Ti TT H ÖW1 93%

Br-V-y- ( + ) 223,5-225 eC

25 87769 (osa 2) (Rengas A = fenyleeniryhmä, R^-H, R1 2=OCH,) ! Yhdiste (II)

Esim. -- - n-o R5 r3 r2 Saanto ja SP' R^____.

20 -TV H CH3 87%

2 135-136 °C

(2) Vastaavat lähtöyhdisteet käsitellään esimerkissä 5-(2) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 4 esitetyt ydhisteet

Taulukko 4 R ' R * R 1 R *

RsS0,NH-C-C-^-OH —> R»S0,N!I-C-C-0yoCH,COOR‘ R’R4 R 3R4 (II) (I) ; * 12 6 (osa 1)(Rengas A = fenyleeniryhmä, R =H, R =H, R =H) . __ Yhdiste (I) __

Esim ^ 3 4 Saanto 1:0 R R R Sp. (uudelleenkiteytysliuotin) IR ja/tai optinen kääntökyky CH H 50% 3 132-136*C (kloroformi-n-hcksaani ) IR Vmax°1'(cm~1) ! 3340,3260,1780 2 CHs, H "72% p./'J 134-137 *C (etyyliase taatti-n- heksaani) ' IR υ^χ°1(αΓη-1) : 3290'1730 .λ /m n-C4H9l 7IT7öTj7™ IR vmaxa3(cm~1)! 1730 26 87769 10 H C2H5 71%, öljy O IR J^W1)* 3280,1730 11 ^ n”^3^7 öljy «=✓ puhdas -i IR v (cm 1): 3280,1730 max 12 H n-C.UQ 59%, öljy \=/ y puhdas , IR v (cm ): 3280,1730 max 13 /r\ H i-C.H 64% \_Jr J 13.7-138 *C (etyyliasetaatti-n- heksaani) i IR vnu3olj(cm_1) . 3 JO0,1740 max 14 H CH3 50%, öljy '—' ( ) 2 0 (cO* -11.26 e(C=l. 039 ,. metanoli) 15 fT%~ H CH3 51%»öljy

Co)p +11.10*(€“1.020, metanoli) 16 ZZ Ch7 H 60%

Cl-V\y (-)J 132-133eC (etyyliasetaatti-n- heksaani) IR vnu3°^(cm"1 ) : 3300, 327,5, ma? ‘ 1725, 1700 (a)p° -17.33 e(Ol.027, metanoli) 17 CH» H 52% : · ( + )3 132.5-J.33eC ( isopropyylieetten- \=J kloroformi) IR vnUjol'(cm-1) : 3300, 3275, max 1725, 1700

CcOp0 +17.47e(C=l.007,metanoli) 18 __ H CH, . . (~)J 149.5-150 °C (isopropyyliaikoholi- >=y kloroformi) (οθϋ° -7.84 *(00.790,. metanoli)

D

löi ΖΓ H ChT ~

Br-vV ( + ) 150,5-152 °C (isopropyylialkoholi-

Nsp' kloroformi) .f.· (“>0° +8·07 e(c“! .016, metanoli) 27 8^769 (osa 2) (Rengas A = fenyleeniryhmä, R^=h, r6=h) _ Yhdiste (I) _u___ c 7 2 Saanto

isin. r5 k R IH

n:c R4 20 H CH3 94%, öljp m .nujolt', -1 IR vmax <cm ): 1738

Esimerkin 9 yhdisteen natriumsuola: sp. 187-188°C Esimerkki 21 (1) Seosta, josas on 4,72 g (+)-4-(2-bentsyylioksikarbonyyli-amino-l-metyylietyyli)fenolia, 2,53 g metyylibromiasetaattia, 50 ml asetonia ja 3,43 g kaliumkarbonaattia, sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Seos haihdutetaan reaktion jälkeen ;··; asetonin poistamiseksi ja jäännökseen lisätään vettä. Vesiseos uutetaan kloroformilla ja sen jälkeen uute kuivataan ja haihdu-tetaan aliapineessa, jolloin saadaan öljynä 5,68 g metyyli ‘ ( + )-4-( 2-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-metyylietyyli)fenoksi- \ . asetaattia.

SAanto: 96 %

Massa (m/e): 357(M+) IR vpuhdaS (cm“l): 3200-3500,1755,1712 max (2) 5,36 g tuotetta liuotetaaan 60 ml:aan metanolia ja 28 87769 liuokseen lisätään 2 ml väkevää suolahappoa. Seos hydrataan katalyyttisesti huoneen lämpötilassa ilmakehän paineessa, kun mukana on 0,6 g 10 % pal 1adium/hii1tä. Reaktion jälkeen katalyytti erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylialko-holin ja eetterin seoksesta, jolloin saadaan 3,06 g metyyli (+.)-4- (2 - amino-1-metyyli etyyli) f enoksiasetaattihydrokl oridia värittöminä kiteinä.

Saanto; 79 %

Sp.: 99-104°C Massa (m/e): 223(M+) nujoli IR (cm"1): 2400-2800, 1732 max (3) Seosta, jossa on 1,82 g edellä saatua tuotetta, 50 ml etyyliasetaattia, 1,76 g natriumbikarbonaattia, 30 ml vettä ja 1,53 g 2,4,6-trimetyylifenyylsulfonyylikioridia, sekoitetaan 2,5 tuntia lämpötilassa 5 - 10°C. Reaktion jälkeen etyyliasetaattikerros erotetaan, kuivataan a haihdutetaan alipaineessa. Raakatuotteena saatu metyyli (+.)-4-(2-(2,4,6-trimetyylifenyyli)sulfonyyliamino-1-metyylietyyli)fenoksi-asetaatti liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja tähän lisätään 8 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta. Seoksen annetaan seistä yksi tunti. Sen jälkeen seos haihdutetaan metanolin poistamiseksi, neutraloidaan 5-prosenttisella suolahapolla ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiuute kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla, jolloin saadaan viskoosisena öljynä 1,6 g (±)-4-(2,4,6-trimetyylifenyyli)sulfonyyliamino-1-metyylietyyli)fenoksietikkahappoa.

Saanto: 59 %

Massa (m/e): 391(M+) CHC13 IR \> (cm-1): 1735, 1600 max 1-NMR (CDCl3, δ): 1,17 (3H,d,J=6,4Hz), 2,30(3H,s), 2,48(6H,s), 2,6-3,2(3H,m), 4,65(2H,s), 29 87769 6,80(2H,d,J=9Hz), 6,91(2H,s) 6,98(2H,d,J=9Hz,)

Esimerkit 22-24 (1) Vastaavat lähtöyhdisteet käsitellään esimerkissä 21-(L) ja (2) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 5 annetut yhdisteet.

Taulukko 5 R'R* R 1 R* ·, Y ' -C- C OH Y - C - C OCR *C00R * ' R’R4 (X) R’R4 (IV) (Rengas A = fenyleeniryhmä, r1»h, r2=H, R61«CH,, Y*»NHCOOCH , y=NH2) Γ H Yhdiste (IV)

Esim-r“——1 -- :·’· _4 Saanto n:o R R__^_ 22 CH, H 81% 3 123.5-12-5 *C (hydrokloridi) 23 C-H- H 60% 2 5 138-139 *C (hydrokloridi) 24 H C-Hc 59% L.__J_ 9S-100*C (oksalaatti)__ k · · k • · · »kk * · « 30 8 7 7 6 9 (2) Vastaavat lähtöyhdisteet käsitellään esimerkissä 21-(3) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 6 annetut yhdisteet·

Taulukko 6 • R' R* ’ p1 Y-i-C-^-OCIliCOOR*' -> R>S0,Nll-C-C-^-0CII,C00R‘

RaR4 RJR4

(JV) (U

(Rengas A = fenyleeniryhmä, R1=H, R2=H, R6=H, R61=H, Y=NH2> _ Yhdiste (IX)__

ESim R5 R3 R4 Saanto, sp., TR

Tl: O ____ 22 /TT\ CH3 H 95i

Br-y y- 140.5-142*C (etyyliasetaatti-n- heksaani) IR 2290,1730 * m ci a 23 ^ C,H. II 8 6%

Cl-v y- D 126-12Ö ec (etyyliasetaatti-n- heksaani) IR v^tcrn"1): 3270,3180,1780

» . ul&X

TS T H "cIhT 100%, öljy ” C1^ I»v££Wh.l735 " *** Esimerkin 22 yhdisteen natriumsuola: sp. 216-219,5°C.

31 8 7 7 6 9

Esimerkit 25 - 33

Vastaavat lähtöyhdisteet käsitellään esimerkissä 21 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 7 annetut yhdisteet.

Taulukko 7 R1 R * R‘R* Υ'-C-C-^-ÖH R»S0,NH-C-C^|^0CH,C00R* R3R4 (X) R3R4 (I) (osa 1) (Rengas A = fenyleenirymä, R^H, R^=H, r^«h, Y^NHCOOCH^^) __Yhdiste (I)______________ E<5im rS R3 R4 Saanto nso Sp. (uudelleenkiteytysliuotin) --___TR ja/tai optinen kääntökvkv___ 25 H CH« 100%, öljy IR ^3(^).1730 _____ ____________ max 25 Λττν CK- H 93% N0Jv_y 178-179eC (etyyliasetaatti-n- heksaani) IR ν-1θ1'<οΜ-1>: 3280,1730 ___ max 27 f\_ H CH^ 100%, öljy CA IR cm"1) :3300,1730 - · ________ _ max 28 CH3 h 100%, öljy IR ^2^as(cnr"1) :3300,1730 _max 29 ^"$TCH3 H CH^ 100%, öljy IR ^^(chi'1) :3320,1735 30 F-ΖΎ " ^“3 1ÖÖ», öljy IR C13^'1) :3500,3300,1735 Cj. max 32 3 7 7 6 9 31 ^ CH^ .100%, öljy in ^uhdas(cm~l) :3320,1730 Cl wax 3 2 H CH-, 100%·, öljy ~ ~

Cl-0" CHCl -1 M IR V (cm· ):3500,3380,1735

Cl max 33 __ H CH, 100% CF3\7" J 99-102*C (haj. etyyliasetaattiasi n-heksaani) IR vnujol'(cm“1) :3280,1730,1710 —:- max_._ (osa 2) (R1=H, R2=CH3, R3=H, R4=H, R7=OCH3) _ _Yhdiste (I)_

Esim. ^ g Sääntö n:o R -^A^-OCHjCOOR Sp> (uudelleenkiteytysliuot in) IR ja/tai optinen kääntökyky_ 34 /7-^ -£V°CH2C00H 90% \ 49-51°C (isopropyvlialkoholi-vesi FR vnu:io]/(crr1) :1740 max 35 -^3"OCH2COOH 90%

Cl/> \ 106.5-106.5eC (etyyliasetaatti- N=/ F n-'neksaani) JR vnujol'(cnr1) :1740 max 36 -^^-OCH?COOH 93%, öljy CHrC^" f IR v™joli(cm"1) :174-0 max 33 87769 3 7 j -^^-OCHjCOOH 70% CFT^"^” 1 104-1O5*'C (isopropyylialkoholi- J'c=/ F vesi) IR V,nflv°ll(cm’1) :172° max 38 -^^-OCHjCOOH 62% 1 13S-140'eC (etyyliasetaatit i-n- F heksaani) ! IR vnujoi'icm"1) *1740·

ΙΠ AX

:39 -/^-OCH-COOH 96% \=/~ F=^ * 105-106 eC 'i isopropyylialkoholi- / vesi)

P

IR vSl!iOJ,,(c,n”1)!l730 max 40 -£^-OCH2COOH 96%./ öljy ^ IR \FUndaS{cm_1) :1740 ,

ΓΠ AX

41 -^^-OCHjCOOH 95%, o1^ CH J7\ I P'ihdaS , F IR V (cm ) :1740 .

max 4 2 -^^-OCHjCOOH 74% CEr^V / H8-120 eC (etyyliasetaatti- p n-neksaani IR νπυ;)011^-1) :1740 max 34 87769

Natriumsuolojen ominaisuudet:

Esimerkki 25: sp. 226-228,5°C Esimerkki, 26: sp. 127-131°C (haj.)

Esimerkki 32, sp.: 206-207°C Esimerkki 33: sp.: 226,5-229°C.

Esimerkki 43

Seosta, jossa on 1,56 g metyyli (+)-4-(2-aminopropyyli)-fenoksiasetaatti-hydrokloridia, 48 ml etyyliasetaattia, 2,07 g kaliumkarbonaattia, 16 ml vettä ja 1,6 g 4-nitro-fenyylisulfonyylikloridia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Etyyliasetaattikerros erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 2,14 g metyyli (+)-4-(2-(4-nitrofenyyli)sulfonyyliaminopropyyli)fenoksiasetaattia vaalenkeltaisina prismoina.

Saanto: 87 %

Sp.: 127,5-128°C Massa (m/e): 408(M+) IR (cm"1): 3320, 3280, 1740 TTiax NMR (CDC13, δ): 1,21 (3H,d,J=6,4Hz), 2,5-2,7(2H,m), 3,3- 3,7(1H,m), 3,81(3H,s), 4,58(2H,s), 6,67 (2H,d,J=8,3Hz), 6,91(2H,d,J=8,3Hz), 7,73(2H,d,J=8,7Hz), 8,22(2H,d,J=8,7Hz)

Esimerkit 44 - 51

Vastaavat lähtöyhdisteet käsitellään esimerkissä 43 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 8 annetut yhdisteet.

35 8 7 7 6 9

Taulukko 8 R'R1' R 1 R* ' y-C-C ^^^-OCHiCOOB*1 —RsS0*NH-C-C i^^-OCHjCOOR* RJR4 > r R 1R4 (I) (Rengas A = fenyleeniryhmä, R1=h, R2=H, R6=CH3, R61=CH3, Y^NH^)

Yhdiste (I)

Esiirl : I --—- n:o p5 r3 r4 Saanto ” Sp. (uudelleenkLteytysliuotin) ______IR_ 44 /rt\ H ch3 ^ NO.-vv· 128.5-130.5 *C ( isopropyyl i- 2>e=y · eetteri.

JR vnUi0l'(cm"1) : 3250,1745

iflAX

“Ti ~T ChI h 77% j 115-116 eC (metanoli-isopropyv- λ==/ lieetteri-n-heksaani IR : 3260,1750.

~46 H CH^ 03%; öljy ! IR v^^fcra"1): 3320,1760 ~47 TrT ChT i 93%,' öljy O” J puhdas , >=±^01 IR v (cm j: 3310,1760 ΓΠΛΧ

48 /Γ^Γ°Η3 h CH3 94% Ö17Y

^=tri IR vP^93 cm"1) : 3340,1760 max “TT TT” H CH^ 86%, öljy F^=<C1 IR vnujoli(cm“1): 3320,1755 max 50 TT~ H CH^ 90%, ^Tyy CFi<^GX IS 3330,1760 max 51 ΤΓ~ H CH^ 85%, öljy IR v^^icm"1): 3315,1755 max 36 8 7 7 6 9

Esimerkki 52 (1) 23,1 g (+)-4-(2-asetyyliamino-l-metyylietyyli)fenolia liuotetaan 400 ml:aan asetonia ja tähän lisätään 19,9 g metyylibromiasetaattia ja 18 g kaliumkarbonaattia ja seosta sekoitetaan yön yli. Tähän lisätään vielä 7,96 g metyylibromiasetaattia ja 7,2 g kaliumkarbonaattia ja seosta sekoitetaan 3 päivää. Reaktion jälkeen seos haihdutetaan alipaineessa ja jäännökseen lisätään vettä. Tämän jälkeen jäännös uutetaan etyyliasetaatilla, pestään natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ja väke-vöidään kuiviin, jolloin saadaan 31,6 g metyyli (+)-4-(2-asetyyliamino-l-metyylietyyli)fenoksiasetaattia keltaisena öljynä.

Massa (m/e): 265(M+) TR vnujo11 (cm-1): 3310,1760,1650 max ' ' (2) Edellä saatu tuote liuotetaan 200 ml:aan 6N suolahappoa ja liuosta refluksoidaan 7,5 tuntia. Reakton jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännös kiteytetään tetrahydro-furaanista, jolloin saadaan 19 g (+)-4-(2-amino-l-metyyli-etyyli)fenoksietikkahappo-hydrokloridia värittömänä kiinteänä aineena.

Sp. 220,5-223°C (haj.)

Massa (m/e): 209(M+), 179 IR v^ioli (cm"1): 1730 max 1

Seosta, jossa on 2,95 g edellä saatua tuotetta, 3,65 g kaliumkarbonaattia, 30 ml vettä ja 2,45 g 4-fluori-fenyylisulfonyylikloridia, sekoitetaan 2 tuntia 80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos säädetään pH-arvoon 1 6N suolahapolla uutetaan etyyliasetaatilla. Uute väkevöidään kuiviin ja jäännöksenä saatu (+)-4-(2-(4-fluorifenyyli)sul-fonyyliamino-l-metyylietyyli)fenoksietikkahappo käsitellään IN vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella sen 37 87769 muuntamiseksi natriumsuolaksi. Tämän jälkeen natriumsuola puhdistetaan kromatograafisesti pylvääksi, joka on pakattu HP-20:11a, jolloin saadaan 2,82 g jauhemaista natrium(+)-4-/2-(4-fluorifenyyli)sulfonyyliamino-l-metyylietyyli)-fenoksiasetaattia.

Saanto: 60 %

Sp- 213-214,5°C (värittömiä prismoja, kiteytetty uudelleen veden ja isopropyylialkoholin seoksesta) (4) 1,95 g edellä saatua tuotetta liuotetaan 30 ml:aan ja pH säädetään arvoon 1 10-prosenttisella suolahapolla.

Seos uutetaan kloroformilla. Kloroformiuute kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Näin saatu jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 1,65 g (+)-4-(2-(4-fluorifenyyli)-sulfonyyliamino-l-metyylietyyli)fenoksietikkahappoa värittöminä prismoina.

Saanto: 90 %

Sp. 111,5-114°C

HX-NMR (CDC130): 1,19 ( 3H,d, J=6,2Hz ) , 2,6-3,3 ( 3H,m) , 4,63(2H,s), 6,6-7,3(7H,m), 7,6-79(2H,m) TR vnujoli (cm"1): 330,17340 max

Massa (m/e): 367(M )

Esimerkit 53 - 55

Vastaavat lähtöyhdisteet käsitellään esimerkissä 52 kuva-; " tulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 9 esitetyt yhdis- • ' teet.

38 87769

Taulukko 9 R 1 R 1 R ' R 2 Υ'-C-C-ÄTVoH > > »' lis S 0 * N H-C-C OCR , COOR ‘ I i I I ^ R3 R 4 ( x ) Π) 12 6 1 (Rengas A= fenyleeniryhmä, R =H, R =H, R =H, Y =NHCOCH3)

Yhdiste (I). _ . ------ Z

Esim, s 3 r4 Sp. (uudelleenkiteytysliuotin .n^o_____r-U*-:-- 53 H CH3 133.5-136°C (etyyliasetaattL- J n-heksaani) IR vnu 3ol'( cm" 1 ) .-3270,1740 ' max c4 H CH^ 118-119.5°C (haj. etyyliasetaat- d/y ti-n-heksaäni) IR vnujoll(cm”1l :3263,1740. max 55 H CH3 131-133 eC (etyyliasetaatti-n-

Br-yy- heksaanl) tuijol^-l, ;3200,17S0 max

Esimerkki 56 ·:··: Seosta, josas on 2,95 g ( + )-4-( 2-amino-l-metyylietyyli ) f enoksi- -:· etikkahappo-hydrokloridia, 3,82 g natriumkarbonaattia, 30 ml vettä ja 3,1 g 2,5-dikloorifenyylisulfonyylikloridia, ·· sekoitetaan 3 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseos käsitellään ^ esimerkissä 43 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan ( + )-* 4-(2-(2,5-dikloorifenyyli)sulfonyyliamino-l-metyylietyyli ) - fenoksietikkahappoa.

• · · V * Sp. 111,5-116,5°C (hajoaa) (kiteytetty uudelleen etyyli- • asetaatin ja n-heksaanin seoksesta) » » • · » • · ··· 39 87769 IRvnujoli 3320,1740,1710 H1-nMX(CDC13,6): 1,20 (3H,d,J=6,4Hz), 2,7-3,3 { 3H ,m) , 4,65(2H,s), 4,95(lH,m), 6,82(2H,d,J=9Hz), 704(2H,d,J=9Hz), 7,3-7,5( 2H,m) , 7,9-8,1( LH,xn)

Esimerkki 57 (1) 1,98 g (+)-4-(2-amino-2-metyylipropyyli)£enoli-oksalaattia suspendoidaan 40 ml:aan metyleenikloridia ja suspensioon lisätään 6,27 g trietyyliamiinia ja 6,5 g 4-kloorifenyylisulfonyylikloridia. Suspensiota refluksoi-daan 5 tuntia. Reaktion jälkeen liuotin tislataan pois. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan metanolia, tähän lisätään 35 ml 10-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta ja liuosta refluksoidaan 40 minuuttia. Liuotin poistetaan reaktioliuoksesta haihduttamalla, tehdään happameksi 10-prosenttisella suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään peräkkäin vedellä, natriumbikarbonattin laimealla vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sen jälkeen uute kuivataan ja haihdutetaan. Näin saatu jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti ' silikageelillä (liuotin; kloroformi, ja kloroEormi:metanoli = 50:1) ja kiteytetään uudelleen asetaatin ja n-heksaanin - : seoksesta, jolloin saadaan vaaleankeltaisina prismoina 1,40 g (+)-4-(2-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino-2-: **· metyylipropyyli )fenolia.

Saanto: 53 %

Sp.r 131,5-133,5°C Massa (m/e): 339 (M+) IR ^°11 -1 :> max (cm l) ? 3450,3310 » » (2) 1,50 g edellä saatua tuotetta liuotetaan 20 ml:aan asetonia ja tähän lisätään 0,91 g kaliumkarbonaattia.

Tähän lisätään huoneen lämpötilassa ja samalla sekoittaen «o 87769 liuos, jossa on 0,84 g metyylibromiasetaattia ja 20 ml asetonia, ja seosta sekoitetaan 24 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi ja jäännös liuotetaan etyyliasetaatin ja veden seokseen. Etyyliasetaattiliuos pestään vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella, kuivataan ja sen jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla. Saatu jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 1,70 g metyyli(+)-4-/2-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino- 2-metyylipropyyli)fenoksiasetaattia vaaleankeltaisina prismoina.

Saanto: 94 %

Sp. 133-135°C Massa (m/e): 411(M+) TR vnujo11 {cm"1): 3270,1750,1230 H1-NPItX(CDCl3, 6): 1,16 (6H,s), 2,78(2H,s), 3,81(3H,s), 4,52(lH,s), 4,63(2H,s), 6,85(lH,d,J=8,8Hz), 7,15(2H,d,J=8,3Hz), 7,41(2H,d,J=9Hz), 7,75(2H,d,J=9Hz) (3) Edellä saatu tuote käsitellään esimerkissä 21 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan (+)-4-(2-(4-kloorifenyyli)sulfonyyli-amino-2-metyylipropyyli)fenoksietikkahappoa.

Sp. 177-178PC (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta)

Massa (m./e): 397(M+) IR v;nujo11 (cm'1): 3300,1730,1710 H1-N^SX(CDCl^+DMSO-dg, δ): 1,13 (6H,p), 2,7,9(2H,s), 4,58(2H,s), 5,67(1H,s ) , 6,81(2H,d,J=8,8Hz), 7,16(2H,d,J=8,8Hz), ! 7,3-7,3(4H,m) 41 67769

Esimerkit 58 - 60

Vastaavat lähtoyhdisteet käsitellään esimerkissä 52-(1) ja (2) kuvatulla tavalla. Saadut vapaat karboksyyli-hapot saatetaan reagoimaan metanolin kanssa, jolloin saadaan niiden vastaavat metyyliesterit, jotka sen jälkeen käsitellään esimerkissä 21-(3) kuvatulla tavalla. Näin saadaan tulukossa 10 esitetyt yhdisteet.

Taulukko 10 R 1 R 1 R ' R z Y'-C-C-^-OH · RsS0iNH->C-C 1^-0CH2C00R* R3 R ‘ (X) R3R‘ (I) 12^ (osa 1) (Rengas A= fenyleenirengas, R =H, R =H, R =H, Yl=NHCOOCH3

Yhdiste (I) _______

Esim.

5 34 Sp. (uudelleenkiteytysliuotin) n: o R R R χ r ___ optinen kääntökyky_ * * - £9 H CH 991 cif> (-)3 137-138 °c (etyyliasetaatti-n- N=/ heksaani) . 1. ' -IR vnu7ol’(cm-1) : 3280,1740 max -8.63e(C=l-C19, metanoli) 7? h ChT 95?

Clfj- ( + ) J 138-139 °C

IR vnuj°1J(cm'1 ) : 3280,1740 max

Ca)p° +8.92 °(C = 1.006/·_ ** 87769 (osa 2) (R1=H, R1=CH3, R2=H, R3=H, R4=OH, Y=NHCOCH3) __Yhdiste (I)___

EsiTl· R5 -^^-OCH2COOR6 IR

-OJ.2____ 60 ci-fy -^^-och2cooh 9 21, öljy ci puhdas -1 JR v Tcm ): 1740

+ maK

------ --- ------ f - . _ . - - --

Esimerkki 61 (1) 6,76 g (+)-l-(4-bentsyylioksi-3-metoksifenyyli)- 2-aminopropaania liuotetaan 120 mlraan etyyliasetaattia ja tähän lisätään liuos, jossa on 6,9 g kaliumkarbonaattia 60 ml:ssa vettä. Tähän lisätään tipottain liuos, jossa on 4,42 g bentseenisulfonyylikloridia ja 60 ml etyyliasetaattia, ja seosta sekoitetaan 45 minuuttia. Etyyli-asetaattikerros erotetaan, kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla, jolloin saadaan 7,24 g (+)-1-(4-bentsyyli-oksi-3-metoksifenyyli) - 2-bentseenisulf onyyliaminopropaania vaaleankeltaisena öljynä.

7,16 g edellä saatua tuotetta liuotetaan 200 mlraan 2 tetrahydrofuraania ja hydrataan katalyyttisesti huoneen 3 lämpötilassa ilmakehän paineessa, kun mukana on 3 g 4 lisätään vettä. Seos uutetaan etyyliasetaatilla. Ethyyliaso- 5 kosteaa 10-prosenttista palladium./hiiltä. Katalyytti erotetaan reaktion jälkeen suodattamalla ja suodos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäljelle jäänyt keltainen öljy liuotetaan 60 mlraan asetonia ja lisätään 3,61 6 g kaliumkarbonaattai ja liuos, jossa on 2,66 g metyylibromi-asetaattia ja 60 ml asetonia. Seosta sekoitetaan yön yli. Reaktion jälkeen tislataan asetoni pois ja jäännökseen 43 «V769 taattiuute pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Jäljelle jäänyt vaaleankeltainen öljy liuotetaan 35 ml:aan metanolia, lisätään 35 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta ja seosta sekoitetaan 1 tunti. Metanoli poistetaan reaktion jälkeen alipaineessa. Jäännös tehdään happameksi suolahapolla ja uutetaan kloroformilla. Uute kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla alipaineessa. Tämän jälkeen jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti silikageelillä (liuotin; kloroformi;metanoli= 1000:1, 100:1, 10:1), jolloin saadaan 4,06 g (+)-2-metoksi- 4-(2-bentseenisulfonyyliaminopropyyli)fenoksietikkahappoa öljynä.

Saanto: 62 %

Massa (m/e): 379(M+) IRvmaxl3 Corn-1): 1730 Esimerkki 62 (1) (+)-1-(4-metoksi-3-metyy1ifenyyli)-2-aminopropaania ja bentseenisulfonyylikloridia käsitellään esimerkissä 61-(1) kuvatulla tavalla, jolloin sadaan (+)-1-(4-metoksi- 3-metyylifenyyli)-2-bentseenisulfonyyliaminopropaania. 1 11,43 g edellä saatua tuotetta liuotetaan 300 ml-.aan metyleenikloridia ja jäähdytetään -60°C:een. Tähän lisätään sekoittaen tipottain 29,7 g booritribromidia ja seosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään, hajotetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Uute haihdutetaan kuivaamisen jälkeen liuottimen poistamiseksi. Jäljelle jäänyt ruskea öljy liuotetaan 320 ml:aan asetonia ja lisätään 10,7 g kaliumkarbonaattia ja 7,89 g metyylibromiasetaattia. Seosta sekoitetaan yön yli. Asetoni tislataan reaktion jälkeen pois ja jäännökseen lisätään vettä. Seos uutetaan etyyliasetaatilla.

44 87769

Etyyliasetaattiuute pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan metanoliin, lisätään IN natrium-hydroksidin vesiliuosta ja seosta sekoitetaan 1 tunti. Reaktion jälkeen metanoli tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti silikageelillä (liuotin; kloroformi:metanoli = 1000:1, 100:1, 10:1), jolloin saadaan 13,5 g öljymäistä (+)-2-metyyli-4-(2-bentseenisulfonyyliaminopropyyli)fenoksietikkahappoa. Saanto: 72 %

Massa (m/e); 363(M+) IR vCHCl3 (cm'1): 1730 max

Esimerkit 63 - 67

Vastaavat lähtöyhdisteet käsitellään esimerkissä 62 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 11 esitetyt yhdisteet.

Taulukko 11 R 1 R 1 R 1 R 1 NHt-C-C -^)-R7 ----RsS0iNH-C-C-^-OCHiCOOR1, R3R4 (VI) R3k4 (]) ( r1=ch3, r1=h, r3=h, r4=h, r7=och3) 45 37769

Eg il- ..-Yi>dls\e (I). -—— n = 0 „5 h^-och2coor6 ?P· «^eneenkitenysl^ot1") CH, 63 -^-OCHjCOOH 60 'cHCl^ -1, 1730

J IR V 3 ( cm ) · 1/3U

3 max 64 /T\- OCH-COOH 62% . . .

\-j ^==4-f 2 3.48-150 °Ct (etyyliasetaatti-iso- propyylieetteri-n-heksaani) n u 7 o li, 1, λ ί λ f) IR v J (cm ): 1740 m c\ x 6 5 ™ -OCH-COOH 72% ci-<y_\y 't==i-F 2 130.5-132.5°C (kloroformi) __ nu joi/, -1> i T>n IR V J (cm ):1/20-max 66 /-rs /r^ 77% .

Ch y- -(/ 'O-OCH.COOH 138-141 *C (etyyliasetaatti-iso- , 3>=/ \s=c.F 1 propyyliefetteri) _ _ nujol», -1. i7/«n IR υ (cm ): 1/4 0 max 6 7 7 ώ ξ· Z?JT%- JTS-OCH-COOH 16 3-164 °C (etyyliasetaatti-iso-3 V—/ 2 piropyylieetter i) __ n u 3 o1- —1\ i7on IR υ J (cti ): 1720 max (Lähtöyhdisteiden valmistaminen)

Valmistusesimerkki 1 78 g l-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-kloorietanonia ja 63 g heksamiinia liuotetaan 2,2 litraan kloroformia ja seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa.

2

Seos väkevöidään 1,1 litraksi ja refluksoidaan 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen otetaan saostuneet kiteet talteen 46 87769 suodattamalla, pestään ja sen jälkeen kuivataan.

Näin saadut värittömät kiteet lisätään seokseen, jossa on 750 ml etanolia ja 120 ml väkevää suolahappoa, ja seosta refluksoidaan 50 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen otetaan saostuneet kiteet talteen suodattamalla, pestään ja sen jälkeen kuivataan. Saadaan 55,6 g 2-amino-l-(4-bentsyylioksifenyyli)etanonia värittöminä kiteinä.

Saanto: 67 %

Sp. 225°C (haj.) (2) 1,11 g edellä saatua tuotetta liuotetaan seokseen, jossa on 10 ml tetrahydrofuraania ja 5 ml vettä.

Tähän lisätään tipottain liuos, jossa on 1,11 g kalium-karbonaattia 10 ml:ssa vettä, ja liuos, jossa on 1,41 g bentseenisulfonyylikloridia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestään, kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla.

Jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 1,34 g 2-bentseenisulfonyyliamino- 1-(4-bentsyylioksifenyyli)etanonia värittöminä neulasina.

: Saanto: 89 %

! Sp. 148-149°C

(3) 4,37 g magnesiumia suspendoidaan 180 ml:aan kuivaa eetteriä ja tähän lisätään 4 pisaraa 1,2-dibromietaania.

Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen lisätään tähän tipottain liuos, jossa on 18,3 g metyylijodidia ja 50 ml eetteriä. Tähän seokseen lisätään sekoittaen ja jäähdyttäen liuos, jossa on 7,6 g 2-bentseenisulfonyyliamino-l-(4-bentsyyli-oksifenyyli)etanonia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania.

Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli ja sen jälkeen refluksoidaan 2 tuntia. Jäähdyttämisen 47 8 7 7 6 9 jälkeen seokseen lisätään ammoniumkloridin laimeaa vesiliuosta ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään, kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa.

Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti silikagee-lillä (liuotin; kloroformi, ja kloroformi:metanoli = 50:1) ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 4,92 g 1-bentseenisulfonyyliamino-2-(4-bentsyylioksifenyyli)- 2-propanolia värittöminä kiteinä.

Saanto: 62 %

Sp.: 150-151°C

Valmistusesimerkki 2 1- (4-bentsyylioksi-3-metoksif enyyli) - 2-nitropropeenin (6,78 g) tetrahydrofuraaniliuos lisätään tipottain suspensioon, jossa on 2,15 g litiumalumiinihydridiä tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen refluksoidaan. Reaktion jälkeen hajotetaan ylimääräinen litiumalumiinihydridi jäävedellä ja epäorgaaniset ainekset erotetaan suodattamalla. Suodos pestään, kuivataan ja sen jälkeen väkevöidään kuiviin. Saadaan 6 g l-(4-bentsyylioksi-3-metoksifenyyli)- 2- aminopropaania vaaleankeltaisena viskoosisena öljynä. Saanto: 97 %.

Valmistusesimerkki 3 (1) Kalium tert-butoksidin (5,25 g) dimetoksietaaniliuos lisätään tipottain dimetoksietaaniliuokseen, joka sisältää 3,93 g 2-fluori-4-metoksiasetofenonia ja 4,57 g p-tolueenisulfonyylimetyyli-isosyanidia. Tämä tipottainen lisäys suoritetaan alle 10°C lämpötilassa.

Seos lisätään reaktion jälkeen jääveteen ja uutetaan eetterillä. Uute pestään, kuivataan ja väkevöidään kuiviin. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti 48 87769 silikageelillä, jolloin saadaan 3,83 g 2-(2~fluori- 4-metoksifenyyli)-2-metyylietaaninitriiliä värittömänä öljynä.

Saanto: 83 % IR (cm-1): 2250 (2) 15 ml Raney-nikkeliä lisätään edellä saadun tuotteen (5,05 g) etanoliliuokseen ja tähän lisätään tipottain 30 g hydratsiinimonohydraattia lämpötilassa välillä 40 ja 50°C. Reaktion jälkeen katalyytti erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan. Jäännös lisätään 15-prosenttiseen metanolipitoiseen suolahappoon ja liuotin poistetaan haihduttamalla seos. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saadaan 4,23 g l-amino-2-(2-fluori-4-metoksifenyyli)-propaani-hydrokloridia värittöminä kiteinä.

Saanto: 75 %

Sp.: 147-149°C

Valmistusesimerkki 4

Vastaavat lähtöyhdisteet käsitellään valmistusesimerkissä 3 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan l-amino-2-(3-fluori-4-metoksifenyyli)propaania.

Saanto: 99 % IR vpuhdas (cm-1): 3270 max

Valmistusesimerkki 5 (1) 504 mg 60-prosenttista natriumhydridiä lisätään tetrahydrofuraaniin ja tähän lisätään argonkaasun alla liuos, jossa on 2,47 g trietyylifosfonoasetaattia.

Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään liuos, jossa on 1,85 g 3-kloori-4-metoksiaseto-fenonia tetrahydrofuraanissa ja seosta sekoitetaan : huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään reaktion 49 8 7 7 6 9 jälkeen vettä ja orgaaninen kerros erotetaan. Vesikerros uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset liuokset yhdistetään ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännös puhdistetaan pylväs-kromatograafisesti silikageelillä, jolloin sadaan 1,47 g etyyli- 3-(3-kloori-4-metoksifenyyli)isokrotonaattia ja 0,18 g etyyli-3-(3-kloori-4-metoksifenyyli)krotonaattia.

Etyyli-3-(3-kloori-4-metoksifenyyli)isokrotonaattia:

Saanto: 57,7 %

Sp.: 67-68°C

nujoli IR v (cm-1): 1700 max

Etyyli-3-(3-kloori-4-metoksifenyyli)krotonaattia:

Saanto: 7,1 % Öljy puhdas IR v (cm-1): 1710 max (2) 0,3 g 10 % palladium/hiiltä lisätään etikkahappoliuokseen, joka sisältää 1,41 g etyyli-3-(3-kloori-4-metoksifenyyli)isokrotonaattia, ja seos hydrataan katalyyttisesti huoneen lämpötilassa ilmakehän paineessa. Katalyytti erotetaan reaktion jälkeen suodattamalla ja suodos väkevöidään. Jäännökseen lisätään metanolia ja natriumhydroksidin vesiliuosta ja seosta sekoitetaan. Tämän jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännös tehdään happameksi suolahapolla. Vesiseos uutetaan etyyliasetaatilla.

Uute pestään vedellä, kuivataan ja sen jälkeen väkevöidään kuiviin. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti silikageelillä ja kiteytetään uudelleen n-heksaanista, jolloin saadaan 807 mg 3-(3-kloori-4-metoksifenyyli)voihappoa värittömänä öljynä.

Saanto: 64 %

Sp.: 73,5-75°C

(3) Liuosta, jossa on 12,23 g edellä saatua tuotetta, 6,49 g trietyyliamiinia ja 17,66 g difenyylifosforyyli-atsidia tolueenissa, sekoitetaan huoneen lämpötilassa so 8 7 7 6 9 ja sen jälkeen refluksoidaan. Tähän lisätään 11,58 g bentsyylialkoholia ja seosta refluksoidaan uudelleen. Reaktioseokseen lisätään etyyliasetaattia ja sos pestään, kuivataan ja sen jälkeen väkevöidään kuiviin.

Saadaan 17,85 g öljymäistä 1-bentsyylioksikarbonyyliamino- 2-(3-kloori-4-metoksifenyyli)propaania. Saanto: 100 %.

(4) 33 ml vesipitoista 25-prosenttista bromivety-etikkahappoliuosta lisätään tipottain etikkahappolluokseen, joka sisältää 16,42 g edellä saatua tuotetta. Seoksen sekoittamisen jälkeen siihen lisätään eetteriä ja saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla.

Saadaan 10,33 g l-amino-2-(3-kloori-4-metoksifenyyliJpropaani-hydrobromidia.

Saanto: 78 %

Sp.: 163,5-165°C

Valmistusesimerkki 6

Seosta, jossa on 4,64 g (+)-4-(2-amino-l-metyylietyyli)-fenoli-hydrobromidia, 100 ml etyyliasetaattia, 6,92 : g kaliumkarbonaattia, 40 ml vettä ja 3,75 g bentsyylioksi- karbonyylikloridia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktion jälkeen etyyliasetaattikerros erotetaan, pestään, kuivataan ja sen jälkeen haihdutetaan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saadaan 4,82 g (+)-4-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-metyYlietyyli)fenolia vaaleankeltaisena öljynä.

Saanto: 85 %

Massa (m/e): 285(M+) 1R v^daS (cm-1 ): 3350,1690

Valmistusesimerkit 7-9 5i 87769

Vastaavat lähtöyhdisteet käsitellään valmistusesimerkissä 6 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 12 annetut yhdisteet.

Taulukko 12 R ‘ R2 y'lC-C-^-OH (X) R3R1 (R^=H, R^=H, rengas A=fenyleeni, Yi=HHCOOCH2(^^ )

Valm. :_Yhdiste (X) _ --_ ά Saanto n-o_?·'__Sp._ - C! i, K 91 % __'___öljy _ " C,H, H 85 %

8 2 5 126-123 °C

· 9 H C2H5 90 S

: ·[ L____ _ Ö13Y___ 2 Valmistusesimerkki 10 (1) 4,19 g l-amino-2-(2-fluori-4-metoksifenyyli)propaani-hydrokloridia neutraloidaan kloroformin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen seoksella. Kloroformikerros erotetaan ja väkevöidään kuiviin. Jäännökseen lisätään bromivetyhappoa .·,· ja seosta refluksoidaan. Tämän jälkeen reaktioseos 2 haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropyyli-alkoholin ja isopropyylieetterin seoksesta. Saadaan 4,53 g 3-fluori-4-(2-amino-l-metyylietyyli)fenoii-hydrobromidia.

52 87769

Saanto: 95 %

Sp.: 182-183,5°C

(2) 2,9 g bentsyylioksikarbonyylikloridia lisätään liuokseen, jossa on 4,47 g edellä saatua tuotetta natriumbikarbonaattia sisältävässä etyyliasetaatin ja veden seoksessa, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktion jälkeen etyyliasetaattikerros erotetaan, pestään ja kuivataan. Tämän jälkeen etyyliasetaattikerros väkevöidään kuiviin, jolloin saadaan 5,82 g 3-fluori-4-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino- 1-metyylietyyli)fenolia öljynä.

Saanto; 100 % TR vmaxdaS 3330,1690

Valmistusesimerkki 11 l-amino-2-(3-fluori-4-metoksifenyyli)propaani-hydrokloridi käsitellään valmistusesimerkissä 10 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 2-fluori-4-(2-bentsyylioksikarbnyyliamino-r 1-metyylietyyli)fenolia värittömänä öljynä.

Saanto: 100 % IR vmaxdaS 3350,1670

Valmistusesimerkki 12 (1) Seos, jossa on 19,8 g (+).l-amino-2-(4-metoksifenyylL)-propaania, 200 ml etyyliasetaattia, 200 ml vettä ja 84 g natriumbikarbonaattia, jäähdytetään sekoittaen 5-10°C:een ja tähän lisätään tipottain samassa lämpötilassa 18,8 g asetyylikloridia 100 ml:ssa etyyliasetaattia.

Reaktion jälkeen etyyliasetaattikerros erotetaan, pestään, kuivataan ja sen jälkeen väkevöidään kuiviin alipaineessa, jolloin saadaan 24,8 g öljymäistä (+)-l-asetyyliamino-2-(4-metoksifenyyli)propaania.

53 87769

Massa (m/e): 207(M+) TR vmaxdaS (αίΤ,-1^: 3290,1650 (2) Edellä saatu tuote liuotetaan 750 ml:aan metyleeni-kloridia. -60°C:een jäähdyttämisen jälkeen tähän lisätään tipottain samassa lämpötilassa 1,5 tunnin aikana ja samalla sekoittaen metyleenikloridiliuos, jossa on 69 g booritribromidia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se jälleen jäähdytetään -50 - -60°C:een. Seokseen lisätään vettä ja metyleenikloridia. Tämän jälkeen orgaaninen kerros erotetaan ja pestään natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Vesikerrokset yhdistetään, neutraloidaan natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja haihdutetaan alipaineessa. Saatu öljymäinen jäännös saatetaan reagoimaan etyyliasetaatin kanssa. Uute kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan 23,1 g (+)-4-(2-asetyyliamino-l-metyylietyyli)fenolia öljynä.

Saanto: 100 %

Massa (m/e): 193(M+) IR v?U*daS (cm*1): 3290,3020,1655 max

Valmistusesimerkit 13 - 15

Vastaavat lähtöyhdisteet käsitellään valmistusesimerkissä 12 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 13 esitetyt yhdisteet.

54 87769

Taulukko 13 H' Y 1 - c - c -^aJ)- o h R 3 R 4 ( X ) (Rl=H, R3=H, R4=H, Y1=NHCOCH3)

Vaiml Yhdiste (X) ~ ” n?om' {aVoh Saanco ______~_ Sp.

CH /r\ 94% 13 (-)' V \)-oh puhdas

Nc=/ IR υ {cm ): 3290, 1650 max -) n (q)~ -44 .60 °(C = 1.009, metanoli) CH käytetään jatkoreaktioissa eristämättä reaktioliuoksesta 13 Ch -£V0H 00%, öljy ^\:l IR v^Uhda1cm_1 ) : 3300, 3100,1650 ΓΠ3Χ _ _ jl.___________

Claims (2)

55 87769

1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta fenoksietik-kahappoa, jonka kaava (I) on R1 R2 R5S02NH - C - C -f »V OCH2COOR6 (I) A* jossa rengas A on fenyleeniryhmä tai feny1eeniryhmä, jossa on 1-2 substituenttia seuraavista: alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä ja haiogeeniatomi; joko yksi tai kaksi ryhmistä R·*·, R2, R^ ja R^ on alempi alkyyliryhmä ja muut ryhmät tarkoittavat vetyatomia; R^ on fenyyliryhmä tai fenyyliryhmä, jossa on 1 - 3 substituenttia seuraavista: alempi alkyyliryhmä, haiogeeniatomi, alempi alkoksiryhmä, trihalogeenimetyy1i-ryhmä ja nitroryhmä; ja R6 on vety tai alempi alkyyliryhmä, tai sen suolaa, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen fenoliyhdiste R1 R2 r5so2nh - c - c -u aVoh (II) h A<Λ=/ jossa rengas A, R^·, R2, R^, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola kondensoidaan kaavan (III) mukaisen etikkahappojohdoksen kanssa X1CH2COOR61 (III) jossa X1 on reaktiivinen ryhmä ja -COOR61 on karboksyyliryhmä tai suojattu karboksyyliryhmä, tai b) kaavan (IV) mukainen fenyylioksietikkahappojohdosta 56 87769 R1 R2 YC - C -M A V—OCHoCOOR61 (IV) 1«^=/ jossa Y on aminoryhmä, suojattu aminoryhmä tai reaktiivinen ryhmä, ja rengas A, R^·, R2, R^, R^ ja -COOR®^· tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola kondensoidaan kaavan (V) mukaisen bentseenisulfonihappoyhdisteen kanssa R1 2 3S02Z (V) jossa Z on hydroksiryhmä tai reaktiivinen ryhmä, kun Y on aminoryhmä tai suojattu aminoryhmä, tai Z on aminoryhmä, kun Y on reaktiivinen ryhmä, ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja tarvittaessa muunnetaan tuote edelleen suolakseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-(2-(4-kloorifenyyli)sulfonyy1i-aminopropyyli)fenoksietikkahappoa tai sen suolaa. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistetaan (-)-4-(2-(4-kloorifenyyli)sulfonyyli- 3 aminopropyyli)fenoksietikkahappoa tai sen suolaa. 57 87 769