FI86852C - Nya foereningar och foerfarande foer framstaellning av dem - Google Patents
Nya foereningar och foerfarande foer framstaellning av dem Download PDFInfo
- Publication number
- FI86852C FI86852C FI851324A FI851324A FI86852C FI 86852 C FI86852 C FI 86852C FI 851324 A FI851324 A FI 851324A FI 851324 A FI851324 A FI 851324A FI 86852 C FI86852 C FI 86852C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- protecting group
- isomer
- mmol
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 phenylseleno Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Substances CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 13
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 8
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 7
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 6
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 6
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 6
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 4
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FAFRSCWDXJHQGG-UHFFFAOYSA-N (2-oxoazetidin-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)ON1CCC1=O FAFRSCWDXJHQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 3
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- BSWGGJHLVUUXTL-UHFFFAOYSA-N silver zinc Chemical compound [Zn].[Ag] BSWGGJHLVUUXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- YWBHROUQJYHSOR-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-selanylbenzene Chemical compound [Se]C1=CC=CC=C1 YWBHROUQJYHSOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N (4-oxoazetidin-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC(=O)N1 OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- PTLMAJYAFSTYSG-UHFFFAOYSA-N (3-oxoazetidin-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1NCC1=O PTLMAJYAFSTYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoic acid Chemical group CC(C)=CC(O)=O YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100172886 Caenorhabditis elegans sec-6 gene Proteins 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000131360 Morinda citrifolia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOMOJFWVOHXBTN-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(diphenyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AOMOJFWVOHXBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical group C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017524 noni Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH3] BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
χ 86852
Uudet yhdisteet ja menetelmä niiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusia yhdisteitä ja niiden valmistusta. Näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää väli-5 tuotteina valmistettaessa avain-väliyhdistettä, jota on käytetty karbapeneemi- ja peneemi-antibioottien synteesissä.
Tämä keksintö liittyy menetelmään 6-aminopenisil-laanihapon muuttamiseksi optisesti aktiiviseksi atsetidi-10 noniväliyhdisteeksi, jolla on kaava I
OR" 0 xfj ^CH3 3 f (I)
15 1 NH
c> jossa R" on tavallinen hydroksi-suojaryhmä ja jossa absoluuttinen konfiguraatio hiilien 1', 3 ja 4 kohdalla on 20 R, R ja R. Kaavan I mukaiset väliyhdisteet, jotka ovat sinänsä tunnettuja, ovat avainväliyhdisteitä syntetisoitaessa karbapeneemi- ja peneemi-antibiootteja, joissa on (R)-hydroksietyyli-substituentti karbapeneemi- tai penee-mi-ytimen 6-asemassa ja absoluuttinen R- ja S-konfiguraa-25 tio vastaavasti 5- ja 6-asemissa. Patentti- ja tieteiskirjallisuudessa hyvin erilaisten sellaisten yhdisteiden, luonnon käymistuote tienamysiini mukaan luettuna, on ilmoitettu omaavan poikkeuksellista bakteerien vastaista vaikutusta.
30 Edellä selostettujen peneemi- ja karbapeneemi-an tibioottien valmistamiseksi on esitetty useita kokonais-synteesi-menetelmiä, mutta tähän päivään mennessä sellaiset menetelmät ovat olleet kaupalliselta kannalta epätyydyttäviä seurauksena tarpeellisten vaiheiden suuresta 35 lukumäärästä ja välttämättömyydestä erottaa sellaisissa menetelmissä muodostuneet diastereomeeriseokset.
2 86852
Eräänä tienä edellä selostetun tyyppisten kar-bapeneemien ja peneemien syntetisoimiseksi on ollut käyttää lähtöaineena 6-aminopenisillaanihappoa (6-APA), helposti saatavissa olevaa ainetta, jota saadaan helposti 5 käymismenetelmin. Hirai ym. tiedoittavat julkaisussa Hete-rocycles 17 (1982) 201-207 menetelmästä, jolla 6-APA saadaan muutetuksi optisesti aktiiviseksi 4-asetoksi-3-at-setidinoniksi, jonka kaava on OSi-1— 0 io i' " I OCCH, A'*._/ 3
R R
4Γ- «H
0 15 joka voidaan muuttaa, tunnetuin menetelmin, biologisesti aktiivisiksi peneemeiksi ja karbapeneemeiksi. Tässä menetelmässä 6-APA muutetaan edellä mainituksi atsetidinoniksi seuraavan kaavion mukaisesti: 20 Br H2N^_A'A Br—I- -k -k ° C02H 0 C02CH3
25 6-APA
(1) (2) OH Br "^j— 30 CH3MgBr | silylointi ^ ch3cho N ^co2ch -^ -60°C ,3)
II
3 86852
A
ro
K
O
ΓΜ ^ ° 2 Υ~ί - % / LT) CO ^ iti —en— / 0 —<a o ro “5 t § ° 8 g >-u
•H M vJ
> ® ^ ^ 2 ö * ffi _i_ o c Or0 — en— f v0 ~ £ ^ o O—<(* ° 2.
03 ' ^ υ
ro <C
tö K
o ^— 2 - Λ i ~
v /° ^ —V
/ _ o o—7« O
en ^ U \ \ —’ro '
\_ 2 K
O
1 M <N
4-Ä__J-^ ~ -en- / O < ° —\ £ \ en
K
4 86852
Yksityiskohtaisesti esittäen 6-APA (1) esteröidään, jolloin saadaan metyyliesteriä ja sen jälkeen tämä muutetaan tunnetuin menetelmin, esim. menetelmin, joita on selostettu GB-patenttijulkaisussa 2 045 755A, 6,6-dibromipenisil-5 liinin metyyliesteriksi (2). Tämä esteri hydroksietyloi-daan sitten metalli-halogeeni-vaihtomenetelmällä, jota on selostettu julkaisussa J. Org. Chem. 42 (1977) 2960-2965, jolloin saadaan cis- ja trans-diastereomeerien seosta, joka voidaan, ainakin pienessä mittakaavassa, erottaa kro-10 matograafisesti, jolloin saadaan haluttua (R)-hydroksi- etyyli-cis-isomeeria (3). Tämä isomeeri silyloidaan t-bu-tyylidimetyylikloorisilaanilla, jolloin saadaan vastaavaa hydroksi-suojattua väliyhdistettä (4), joka debromataan sitten pelkistämällä Zn:llä, jolloin saadaan cis- ja 15 trans-(R)-hydroksietyyli-tuotteiden seosta, josta haluttu trans-isomeeri (5) voidaan erottaa. Hydroksietyloitua pe-nisilliiniesteriä käsitellään sitten Hg(0Ac)2:n kanssa etikkahapossa tiatsolidiini-renkaan lohkaisemiseksi ja 4-asetoksiatsetidinoniväliyhdisteen (6) muodostamiseksi, 20 joka hapetaan KMn04:lla S-metyylikrotonaatti-osan poistamiseksi ja halutun optisesti aktiivisen 4-asetoksiatsetidi-noni-väliyhdisteen (7) muodostamiseksi.
Julkaisussa Tetrahedron Letters 23 (39) (1982) 4021-4024 selostetaan seuraavaa reaktiokaaviota: 5 86852
Reaktiokaavio: Ν2η_(C6H5Sel2 ^ S " co2ch2c6h5 (1) 10
SeC,H
C6H5Se_l_> MeM^Br QJr-^ -Lco2CH2C6H5^H3^°oc 15 (2a) 9H ΞθΟ,Η^ I ' 6 5 s ceVe /rX,_,/ X^ ___/SX< R R ^ + "
2° M OH
1-N--J,-N -' 0 x C02CH7CfiH 0 \ CO-CH-Γ Hc (5) (6) 2265 25 Saanto (2a)—3»(5) + (6) 78 % /suhteessa (5):(6) = 30:Γ7
(5) tri-n-butyyli- 9H
tinahydridi Js. \ — --=^ / R^>-f γζΓ' R R I ^ 30 N L'C02CH2C6H5 (10a)
Saanto (5)-- (10a) 95 % 6 86852 Täten diatsopenisilliiniesteri-lähtöaine muutettiin bent-syyli-6,6-cis(fenyyliselenyyli)penisillinaatiksi, joka hydroksietyloitiin MeMgBr:lla ja CH3CHO:lla -60°C:ssa, jolloin saatiin diastereomeerien seosta, josta voidaan erot-5 taa haluttu cis-isomeeri.
Optisesti aktiivista 4-asetoksiatsetidinonia voidaan käyttää tunnetuissa menetelmissä syntetisoitaessa karbapeneemi- ja peneemi-antibiootteja. Esimerkiksi julkaisussa Tetrahedron Letters 23 (22) (1982) 2293-2296 se-10 lostetaan tämän väliyhdisteen muuttamista tienamysiiniksi ja julkaisussa Chem. Pharm. Bull. 29(11) (1981) 3158-3172 selostetaan tämän väliyhdisteen käyttöä peneemiantibioot-tien valmistamiseen.
Joskin edellä selostetut menetelmät ovat poten-15 tiaalisesti käyttökelpoisia suurmittakaavaisissa (8R)-hyd- roksietyyli-peneemi- ja -karbapeneemiantibioottien synteeseissä, menetelmien haittapuolena on stereospesifisyy-den puuttuminen aldoli-kondensaatiovaiheessa ja pelkistys-vaiheessa, so. hydroksietyloitaessa dibromipenisilliini-20 tai bis(fenyyliselenyyli)penisilliiniesteriä ja pelkis tettäessä sellaisia hydroksietyloituja väliyhdisteitä bromi- tai fenyyliselenoryhmän poistamiseksi, saadaan diastereomeerien seosta, joka on erotettava halutun optisesti aktiivisen tuotteen saamiseksi. Sellainen erottaminen, 25 etenkin kaupallisessa mittakaavassa, johtaa menetelmiin, jotka ovat paljon tehottomampia kuin ne muussa tapauksessa voisivat olla.
Tämä keksintö koskee siten uusia yhdisteitä, joilla on kaava IIIb 3°
0R H H
v s R (mb) o y\
35 X X
7 86852 jossa R" on tavallinen hydroksyylisuojaryhmä, kuten trior-ganosilyyliryhmä.
R" on tavallinen hydroksyylisuojaryhmä, ensisijai-simmin suuri triorganosilyyliryhmä, kuten t-butyylidime-5 tyylisilyyli.
Lisäksi tämä keksintö koskee menetelmää uusien, kaavan Illb mukaisten väliyhdisteiden valmistamiseksi, jolle menetelmille on tunnusomaista, että siihen sisältyvät vaiheet, joissa 10 (a) 6,6-disubstituoitu anhydropenisilliini, jolla
on kaava V
X S
Y--^ (V)
15 X
jossa X ja Y ovat kumpikin toisistaan riippumatta kloori, bromi, jodi tai fenyyliseleno, saatetaan reagoimaan rea-genssin kanssa, joka on kaavan RjMgX mukainen Grignard-rea-20 genssi tai kaavan R1Li mukainen organo-litiumyhdiste, joissa Rx on (alempi )alkyyli tai aryyli ja X on edellä määritelty, vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa ja rajoissa noin 0°...-78°C olevassa lämpötilassa ja sen jälkeen lisätään asetaldehydiä, jolloin saadaan yksinomaan 25 cis-isomeeria, jolla on kaava Ila OH „
A
^ R ΤΤΓΖι
R R
I (Ha) 30 jossa X on edellä määritelty; (b) kaavan Ila mukainen väliyhdiste muutetaan vastaavaksi väliyhdisteeksi, jolla on kaava Hb 35
2R"X H
8 86852 v° R R (lib)
5 ^-N -L
5 0 κ\ jossa R" on tavallinen hydroksyylisuojaryhmä, kuten trior-ganosilyyliryhmä ja X on edellä määritelty; ja 10 (c) kaavan Hb mukainen väliyhdiste pelkistetään inertissä liuottimessa ja eristetään siten valmistettu 5,6-trans-isomeeri, jolla on kaava Illb or"h (mb) ΓΤ ^ λ-N -r 0 Λ 20 jossa R" on edellä määritelty.
Lähtöaineena käytettävä kaavan V mukainen 6,6-di-substituoitu anhydropenisilliini voidaan valmistaa 6-ami-nopenisillaanihaposta sinänsä tunnetuin menetelmin.
25 Kaavan Illb mukaista yhdistettä voidaan käyttää kaavan I mukaisen atsetidinonivälituotteen valmistukseen siten, että lohkaistaan kaavan Illb mukaisen väliyhdisteen tiatsolidiinirengas asetoksiatsetidinoniväliyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava IV 30 0R,,H h 0
f f i N
A'l~>*occ^ !R R| (iv) co2h 35 9 86852 ja sitten hapetetaan kaava IV mukainen väliyhdiste β-me-tyylikrotonaattiosan poistamiseksi ja halutun optisesti aktiivisen kaavan I mukaisen väliyhdisteen muodostamiseksi .
5 Tämä keksintö tarjoaa merkittävän parannuksen ny kyisen tunnettuun tekniikkaan, jolla 6-aminopenisillaani-happo muutetaan optisesti aktiiviseksi, kaavan I mukaiseksi asetoksiatsetidinoni-avainväliyhdisteeksi, jota käytetään syntetisoitaessa erilaisia karbapeneemi- ja peneemi-10 antibiootteja, laajaspektrinen karbapeneemi, tienamysiini, mukaan lukien, jolla on kaava
OH
15
q<7 N ^ COOH
Kuten edellä on mainittu, nykyisen tekniikan tason 20 mukaisiin menetelmiin (8R)-hydroksietyyli-karbapeneemi- ja -peneemi-yhdisteiden valmistamiseksi 6-APA-tietä käyttäen sisältyy aldodi-kondensaatioreaktio halutun 6-hydroksi-etyyli-substituentin liittämiseksi. Erääseen kirjallisuuden menetelmään sisältyy 6-APA:n muuttaminen 6-asetyyli-25 johdannaiseksi ja sitten tämän johdannaisen pelkistäminen, jolloin saadaan hydroksietyylipenisilliinituotetta [JACS 103 (1981) 6765-6767]. Pelkistysvaihe ei kuitenkaan ole stereospesifinen ja haluttu optinen isomeeri on erotettava diastereomeerien seoksesta. 6-halogeenipenisilliinin, 6,6-30 dihalogeenipenisilliinin tai 6,6-bis(fenyyliselenyyli)penisilliinin suora hydroksietylointi on esitetty, esimerkiksi julkaisuissa Chem. Pharm. Bull. 29 (10) (1981) 2899-2909. J. Org. Chem. 42 (1977) 2960-2965, Heterocycles 17 (1982) 201-207 ja Tetrahedron Letters 23 (39) (1982) 4021-35 4024, mutta tämän menetelmän haittana on se tosiasia, että 10 86852 penisilliini-väliyhdisteen aldolireaktio ei ole stereospe-sifinen ja halutun (8R)-hydroksietyyli-isomeerin erottaminen on ehdottomasti suoritettava ennen synteesin seuraa-vien jäljellä olevien vaiheiden toteuttamista.
5 Tämä keksintö perustuu odottamattomaan havaintoon, että aldolikondensaatioreaktio tiettyjen 6,6-disubsti-tuoitujen anhydropenisilliinien osalta johtaa yksinomaan ainoastaan yhden stereoisomeerin muodostumiseen, so. isomeerin, jolla on kaava
10 OH
3 r f X = halogeeni tai
! I
I_^ fenyyliseleeno 0^ ^ (SeC6H5) 15 jolla on toivottu 5R, 6R, 8R-stereokemiallinen rakenne.
Tämä stereospesifinen hydroksietylointi eliminoi tarpeen erottaa stereoisomeerit tämän vaiheen jälkeen ja tähän liittyen X:n stereoselektiivinen, pelkistymällä tapahtuva 20 poistuminen tämän keksinnön ensisijaisissa olosuhteissa, lisää suuresti 6-APA-tien käyttökelpoisuutta paneemi- ja karbapeneemi-antibioottien syntetisoimiseksi.
Tämän kokonaismenetelmän yleinen reaktiokaavio on esitetty alla tapauksen osalta, jolloin lähtöaineena käy-25 tetään 6,6-dibromipenisilliiniä ja jolloin yhdiste 3 on kaava V mukainen yhdiste, yhdiste 6 on kaavan Illb mukainen yhdiste ja yhdiste 9 on kaavan I mukainen yhdiste: 11 86852
Λ» τ J
\- 2 Ν| CQ Ο ^ ι § 3 ^ k mm -I- jj I I ^
«-—^ w w 1«. L_L
m (U \ 1 * hr< ^
2 ™ (Λ C
•Η fM O 4 5 M2 \ n ^ « V— ^ °
S z ι n| S
« n l ^ m —-(\ in w n ° ΓΜ m
V—τ-S
/ 7 F< V, \ K >tv H / o n ra ' •Η ·Η
o H
O >1 in a 86852 12
LO
W
rs
U
Vrs O O rs O
iCl , -C/)- .· o^« rt o Λί
-P O
r /—< O U) ro •H v . rt > \ A u 2 rt Λ—a o~u 5 fÖR I vo| o o il v o \ rt rH -U rt*H K \ Q Λ £ t! - ui- ,· Ό \ W |rt .
I °Ύ \% U M* λ*\ o. —in- ,· o <i.VV 0|wrt
oJ
» I Ui M 1\ U ~r >— - U. « -M *r| , \ 3 1/1 — to - / o u
•J 0*<* D
^ \ CL, 'rt (D f 0, ^ li i3 86852
Edellä mainittua kokonaismenetelmää yksityiskohtaisesti kuvattaessa 6-APA muutetaan ensin tunnetuin menetelmin 6,6-dihalogeenianhydropenisilliini- tai 6,6-bis(fenyy-liselenyyli)anhydropenisilliini-väliyhdisteeksi, jolla on 5 kaava V
Y--f Y
I (V) L—N--j
10 °x A
jossa X ja Y ovat kumpikin toisistaan riipuumatta kloori, bromi, jodi tai fenyyliseleno. Kaavan V mukaiset väliyh-disteet, tämän keksinnön mukaisissa reaktiovaiheissa käy-15 tettävät lähtöaineet, ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä valmistetaan tunnetuin menetelmin. Näitä väliyhdisteitä voidaan valmistaa muuttamalla 6-APA vastaavaksi 6,6-diha-logeenipenisillaanihapoksi tai 6,6-bis(fenyyliselenyyli)-penisillaanihapoksi muodostamalla sen happohaloidi tai 20 seka-anhydridi ja antamalla sitten sellaisen happohaloidin tai anhydridin reagoida tertiäärisen amiinin kanssa, jolloin saadaan anhydropenisilliiniä. GB-patentissa 2 405 755A esitetään erilaisten 6,6-dihalogeenipenisillaa-nihappojen kuten 6,6-dibromipenisillaanihapon, 6-kloori-25 6-jodipenisillaanihapon, 6-bromi-6-jodipenisillaanihapon ja 6,6-dijodipenisillaanihapon valmistus. Julkaisussa Tetrahedron Letters 23 (39) (1982) 4021-4024 esitetään 6,6- bis( fenyyliselenyyli )penisilliinien valmistus. 6,6-dihalo-geenipenisillaanihappojen muuttamista vastaavaksi anhydro-30 penisilliiniksi on esitetty, esimerkiksi julkaisussa J.
Chem. Soc. (C) (1969) 2123-2127, jossa esitetään erityisesti 6,6-dibromianhydropenisilliinin valmistus. US-paten-tissa 3 311 638 esitetään yleisiä menetelmiä penisilliinien muuttamiseksi anhydropenisilliineiksi. Ensisijaisim-35 pia tämän keksinnön menetelmässä käytettäviä anhydropeni- 14 86852 silliinilähtöaineita ovat 6,6-dihalogeenianhydropenisil-liinit, ensisijaisesti 6,6-dibromianhydropenisilliini ja 6-bromi-6-jodianhydropenisilliini, ja ensisijaisimmin 6,6-dibromianhydropenisilliini.
5 Anhydropenisilliinilähtöaine altistetaan aldolikon- densointireaktiolle halutun hydroksietyloidun väliyhdis-teen saamiseksi, jolla on kaava Ha
°.H X H
10 { ' (Ha) Λ 15 jossa X on kloori, bromi, jodi tai fenyyliseleno, ensijai-simmin bromi, ja jossa absoluuttinen konfiguraatio on 5R, 6R, 8R. Tämä on tämän menetelmän avainvaihe koska anhydro-penisilliiniväliyhdisteen aldolikondensoinnin seurauksena on yksinomaan halutun optisesti aktiivisen isomeerin muo-20 dostuminen, so. stereoisomeerin, joka omaa cis-konfiguraa-tion hiilten 5 ja 6 kohdalla ja jossa on (8R)-hydroksi-etyylisubstituentti asemassa 6. Tämä odottamaton stereo-spesifinen aldolikondensointi eliminoi tarpeen erottaa diastereomeerit, mikä on välttämätöntä aikaisemmin tunne-25 tuissa menetelmissä ja sen vuoksi lisää suuresti 6-APA-tien käyttökelpoisuutta syntetisoitaessa karbapeneemi- ja peneemilopputuotteita.
Aldolikondensointi voidaan suorittaa pääasiallisesti samalla tavalla kuin teknillisesti tunnetuissa reak-30 tioissa penisilliinien yhteydessä, katso esim. J. Org. Chem. 42 (18) (1977) 2960-2965. Enolaattia muodostetaan ensin 6,6-dihalogeenianhydropenisilliinistä metalli-halogeeni -vaihtomenetelmällä lämpötilojen ollessa noin 0°C:n alapuolella, esim. välillä 0° - -78°C, käyttämällä orga-35 nolitiumreagenssia tai Grignard-reagenssia ja näin vai- is 86852 mistetun enolaatin annetaan sitten reagoida in situ ylimääräisen asetaldehydin kanssa, jolloin muodostuu hydrok-sietyloitua tuotetta.
Aldoli-reaktiovaihe suoritetaan inertissä vedettö-5 mässä orgaanisessa liuottimessa, esim. metyleenikloridis-sa, kloroformissa, tetrahydrofuraanissa, dietyylieetteris-sä, tolueenissa, dioksaanissa, dimetoksietaanissa tai niiden seoksissa, lämpötilojen ollessa 0°C:n alapuolella ja ensisijaisesti noin -20°C:n alapuolella. Enolaattia muodos-10 tuu käytettäessä suunnilleen mooliekvivalenttimäärä orga-no-litiumreagenssia tai Grignard-reagenssia.
Ensisijaisia organo-litiumreagensseja ovat sellaiset litiumreagenssit, jotka ovat tyyppiä RjLi, jossa R3 on (alempi )alkyyli, so. C^-C^-alkyyli, tai aryyli, so. C6-C10-15 aryyli kuten fenyyli. Esimerkkinä sopivasta organolitium-reagenssista on n-butyylilitium. Grignard-reagenssi on ensisijaisesti reagenssi, joka on tyyppiä R3MgX, jossa R3 on C1-C6-alkyyli tai C6-C10-aryyli ja X on kloori, bromi tai jodi. Ensisijaisia Grignard-reagensseja ovat CH3MgBr ja 20 CH3MgCl. Ensisijaiseen sovellutukseen sisältyy CH3MgCl:n käyttö noin välillä -40°C - -45°C olevassa lämpötilassa. Toiseen ensisijaiseen sovellutukseen sisältyy CH3MgBr:n • ·.; käyttö noin -20°C:n lämpötilassa. Enolaatin muodostamisen jälkeen lisätään mooliylimäärä asetaldehydiä, jolloin muo-25 dostuu haluttua hydroksietyloitua isomeeriä.
Kaavan Ha mukainen väliyhdiste muutetaan vastaavaksi kaavan Hb mukaiseksi anhydropenisilliiniväliyhdis-teeksi, jossa hydroksyyliryhmä on suojattu tavallisella hydroksisuojaryhmällä ja joka sen jälkeen pelkistetään 30 hydroksyylisuojatun väliyhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava IIIb °/"η h .
Λ-J
35 f (Illb) 16 86852 jossa R" on tavallinen hydroksisuojaryhmä.
Hydroksyylin suojaaminen suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti käyttämällä tavallisia alan asiantuntijain tuntemia hydroksyylisuojaryhmiä. Kaavan Ha mu-5 kaisen väliyhdisteen hydroksyyliryhmän suojaaminen on toivottavaa sivureaktioiden ja alhaisempien saantojen estämiseksi reaktiosarjan myöhempien vaiheiden aikana, esim. merkurisuolan kanssa tapahtuvassa renkaan pilkkoutumisvai-heessa. Sopivia hydrokssyylisuojaryhmiä voivat olla esi-10 merkiksi asyyliryhmät, kuten bentsyylioksikarbonyyli, bentshydryylioksikarbonyyli, trityylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli ja 2,2,2-trikloorietoksikar-bonyyli, aralkyyliryhmät kuten bentsyyli, bentshydryyli, trityyli tai p-nitrobentsyyli tai triorganosilyyliryhmät 15 kuten tri(Cx-C6 )alkyylisilyyli (esim. trimetyylisilyyli, trietyylisilyyli, tri-isopropyylisilyyli, isopropyylidime-tyylisilyyli, t-butyylidimetyylisilyyli, metyylidi-isopro-pyylisilyyli tai metyylidi-t-butyylisilyyli), triaryylisi-lyyli (esim. trifenyylisilyyli, tri-p-ksylyylisilyyli) tai 20 triaralkyylisilyyli (esim. tribentsyylisilyyli). Alalla tunnetaan esimerkkejä näistä ja muista sopivista hydroksyy lisuojaryhmistä ja menetelmiä niiden muodostamiseksi ja poistamiseksi, katso esim. Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons, New York, 1981, 25 luku 2.
Vaikkakin substituentin X pelkistämällä tapahtuvassa poistamisessa voidaan käyttää mitä tahansa tavallista hydroksyylisuojaryhmää, odottamatta keksittiin, että seurauksena suuren triorganosilyylihydroksisuojaryhmän 30 kuten t-butyylidimetyylisilyylin, t-butyylidifenyylisilyy- lin tai tri-isopropyylisilyylin käyttämisestä muodostuu pääasiallisesti yksinomaan (esim. 95 %) haluttua trans-isomeeria IIIb, kun taas muiden hydroksyylisuojaryhmien tai suojaamattoman väliyhdisteen Ha käyttämisestä aiheu-35 tuu samanaikaista ei-toivotun cis-isomeerin muodostumista 17 86852 niin suurin määrin, että erotusvaihe on välttämätön. Täten tämän keksinnön mukaisesti kaavan Ila mukainen väli-yhdiste muutetaan vastaavaksi hydroksyylisuojatuksi väli-yhdisteeksi Hb, jossa R" on suuri triorganosilyyliryhmä, 5 ensisijaisimmin t-butyylidimetyylisilyyli, t-butyylidife- nyylisilyyli tai tri-isopropyylisilyyli, ja sen jälkeen suoritetaan tämän väliyhdisteen pelkistysvaihe, jolloin saadaan muodostumaan pääasiallisesti stereoselektiivisesti trans-väliyhdistettä, jolla on kaava Illb.
10 Valitun hydroksyylisuojaryhmän on oltava sellainen, että se on helposti poistettavissa reaktioprosessin myöhemmässä vaiheessa. Edullista on käyttää triorganosilyy-lisuojaryhmiä (sen lisäksi, että tietyt tällaiset ryhmät so. suuret triorganosilyyliryhmät kuten tri-isopropyyli-15 silyyli, t-butyylidifenyylisilyyli tai t-butyylidimetyy lisilyyli ovat ensisijaisia pääasiallisesti stereokont-rolloidun pelkistysvaiheen kannalta), koska sellaiset ryhmät ovat helposti poistettavissa lievissä olosuhteissa, esim. käsittelemällä HCl:n metanoliliuoksella tai fluo-20 ridi-ionilla (esim. seoksella tetra-n-butyyliammoniumfluo- ridi/tetrahydrofuraani), tuhoamatta herkkää fi-laktaami-ydintä. Silylointi voidaan suorittaa käyttämällä sopivaa silylointiainetta (esim. silyylikloridia tai silyylitri-flaattia) inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten mety-25 leenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dime- toksietaanissa, kloroformissa tai dietyylieetterissä ja emäksen, esim. orgaanisen emäksen kuten pyridiinin, 2,6-lutidiinin, imidatsolin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Vaikkakin silylointi voidaan suorittaa avarissa lämpötila-30 rajoissa, suositeltavaa on käyttää rajoissa noin -40°C -+5°C olevia lämpötiloja. Ensisijaisessa suoritusmuodossa kaavan Ila mukaisen väliyhdisteen Ila hydroksiryhmä sily-loidaan tri-isopropyylisilyylitriflaatilla, t-butyylidife-nyylisilyylitriflaatilla tai t-butyylidimetyylisilyylitri-35 flaatilla metyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, klo- ιβ 86852 roformissa, tolueenissa tai dietyylieetterissä, ensisijai-simmin tetrahydrofuraanissa tai metyleenikloridissä, lämpötilan ollessa noin 0°C.
Kaavan Hb mukaisen, hydroksyylisuojatun väliyhdis-5 teen pelkistys suoritetaan siten, että saadaan poistetuksi halogeeni- tai fenyyliselenoryhmä ja valmistetuksi haluttua 5R, 6S-tuotetta, jolla on kaava Illb fR”H ? s i° S R| (Illb) i-N [ 0 y\ 15 jossa R4 on tavallinen hydroksyylisuojaryhmä, ensisijaisim-min suuri triorganosilyyliryhmä kuten tri-isopropyylisi-lyyli, t-butyylidifenyylisilyyli tai t-butyylidimetyylisi-lyyli. Pelkistäminen voidaan suorittaa kemiallisella pel-kistysaineella kuten sinkki-hopea-parilla, sinkki-kupari-20 parilla, Snl2:lla, tinahydridillä, sinkkiamalgaamalla, sinkillä ta hapolla (esim. HClrllä tai CH3C00H:lla) aktivoidulla sinkillä tai katalyyttisin hydrausmenetelmin. Tavallisesti käytetään inerttiä liuotinta kuten tetrahydrofu-raania, dietyylieetteriä, metanolia, etanolia, isopropano-25 lia, etikkahappoa, eetterin ja alkoholi-liuottimien seoksia, jne. Ensisijaisessa suoritusmuodossa sinkki-hopea-paria käytetään THF/CH3OH-liuotinseoksessa. Muuhun ensisijaiseen suoritusmuotoon sisältyy hapolla, ensisijaisesti HCl:llä tai etikkahapolla aktivoidun sinkin käyttö. Pel-30 kistys voidaan suorittaa avarissa lämpötilarajoissa, esim. lämpötilavälillä -45°C - huoneen lämpötila. Yleensä pelkis-tysvaiheessa saadaan pääasiallisena tuotteena haluttua trans-(5R,6S)-isomeeriä ainoastaan vähäisten määrien kanssa vähemmän toivottavaa cis-isomeeria. Kuten edellä on 35 mainittu, kun väliyhdiste Ha muutetaan hydroksyylisuoja- 19 86852 tuksi väliyhdisteeksi Hb, jossa R" on suuri triorganosi-lyyli-ryhmä kuten tri-isopropyylisilyyli, t-butyylidime-tyylisilyyli- tai t-butyylidifenyylisilyyli, IIb:n pelkistyminen on pääasiallisesti stereospesifinen, jolloin muo-5 dostuu lähes yksinomaan haluttua trans-isomeeriä. Täten sellaisissa ensisijaisissa olosuhteissa pelkistysvaiheen tuotetta voidaan käyttää suoraan seuraavissa reaktiovai-heissa tarvitsematta ensin erottamalla poistaa ei-toivot-tua cis-isomeeri-sivutuotetta.
10 Pelkistyksen jälkeen anhydropenisilliini-väliyh-
diste, jolla on kaava IIIb, muutetaan sinänsä tunnetuin reaktiovaihein halutuksi asetoksiatsetidinoni-väliyhdis-teeksi I. Tällöin, ensiijaisimmassa suoritusmuodossa, hyd-roksyylisuojatun väliydisteen Illb, jonka kierto-ominai-15 suudet hiilien 5, 6 ja 8 kohdilla ovat halutunlaiset, ti-atsolidiinirengas lohkaistaan esim. Hg(0Ac)2:lla etikkaha-possa, jolloin saadaan väliyhdistettä, jolla on kaava IV
or"h u 0
ia rt II
f 1 ^OCCH·, 20 I R R UV)
0 T
25 jossa R" on tavallinen hydroksisuojaryhmä, ja tämä väli-yhdiste IV hapetetaan senjälkeen, jolloin muodostuu haluttua optisesti aktiivista väliyhdistettä I. Tiatsoli-diinirenkaan lohkaisua on selostettu kirjallisuudessa ja se voidaan suorittaa esimerkiksi antamalla väliyhdisteen 30 Illb reagoida etikkahapossa tai etikkahapon ja inertin orgaanisen liuottimen kuten tetrahydrofuraanin tai diok-saanin seoksessa merkurisuolan kuten Hg(OAc)2:n tai HgCl2:n kanssa lämpötilan ollessa välillä noin 0-40°C.
Krotonaattiosan poistaminen suoritetaan hapetta-35 maila väliyhdistettä IV. Otsonolyysin käyttäminen (esim.
20 8 6 8 5 2 03 CH3OH:ssa) mahdollistaa hapon IV hapettamisen suoraan väliyhdisteeksi I. Kemialliset hapetusaineet kuten KMn04, KMn04 faasinsiirto-katalyyttien, KMn04/NaI04:n ja Ru04/NaI04:n kanssa edellyttävät yleensä, että yhdisteen IV 5 funktionaalinen karboksyylihapporyhmä on suojattava ennen hapettamista, esim. muuttamalla esteriksi tai anhydridiksi .
Edellä selostettu reaktio voidaan tietenkin, valitsemalla liuottimet harkiten, suorittaa eristämättä yhtä 10 tai useampaa väliyhdistettä sarjassa. Vaihtoehtoisesti, milloin se on mahdollista, väliyhdisteet voidaan eristää kiteisinä aineina ja valinnaisesti puhdistaa esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen, ennen kuin jatketaan seuraavin reaktiovaihein. Alan asiantuntijoille on ilmeisen selvää, 15 että tämä menetelmä, vaikkakin sitä on selostettu aset-oksiatsetidinonin I valmistamisen osalta, on helposti modifioitavissa muiden käyttökelpoisten atsetidinoniväli-yhdisteiden saamiseksi, jotka ovat tyyppiä
20 J*"k_L
M
25 jossa L merkitsee tavallista poistuvaa ryhmää. Esimerkiksi edellä mainittu väliyhdiste Illb voidaan klorinolysoida (C12/CH2C12, -15°C), jolloin saadaan yhdistettä 0R" , : 3.
\_N I
C0C1 35 joka voidaan hapettaa, sen jälkeen kun se on muutettu vas- 21 86852 taavaksi hapoksi tai esteriksi, kuten edellä on seisotettu vastaavan asetoksijohdannaisen osalta, jolloin saadaan kloori-väliyhdistettä c OR"
5 ▼ H H
Af-r o 10 (R)-hydroksietyyli-atsetidinoni-väliyhdisteet, jotka on valmistettu edellä kuvatulla tavalla, so. väliyh-diste I tai sen analogi kuten edellä mainittu klooriyhdiste, ovat helposti muutettavissa tunnetuin menetelmin tie-namysiiniksi ja muiksi karbapeneemi- ja peneemi-johdannai-15 siksi, joilla on hyödyllinen bakteerien vastainen vaikutus.
Seuraavat esimerkit valaisevat tämän keksinnön piiriä, sitä kuitenkaan rajoittamatta. Kaikki alla mainitut lämpötilat ovat Celsius-asteita, ellei toisin ole ilmais-20 tu.
Esimerkki 1 ( 4R)-asetoksi-(3R)-[(1'R)-(tert-butyylidimetyylisi-lyylioksi)etyyli]-2-atsetidinonin valmistus anhydro-6,6-dlbromipenisilliinistä 25 ΒΓ 1 _]_ OS i-f-
E-__—*SX I
| N-n ^ -^-OAc J_^ R [r* q/ I (V) —nh (I) 30 6 A. Anhydro-6,6-dibromipensilliini (V) -fcf — -jxy-
C02H
22 86852
Kylmään (jää-metanoli-haude) liuokseen, jossa oli 6,6-dibromipenisillaanihappoa (20,00 g, 55,56 mmoolia) CH2Cl2:ssa (200 ml) lisättiin tiputtamalla trietyyliamii-nia (58,4 mmoolia, 8,00 ml) ja sekoitettiin 15 minuuttia.
5 Liuokseen lisättiin tiputtamalla trifluorietikkahappoan-hydridiä (8,40 ml, 61,2 mmoolia). Sekoitettiin 30 minuuttia, sitten lisättiin tiputtamalla pyridiiniä (4,8 ml, 61,2 mmoolia). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia -10°C:ssa ja sitten 18 tuntia 5°C:ssa. Seos pestiin peräkkäin 1-norm. 10 HCl:n vesiliuoksella, vedellä, 1-mol. NaHC03:n vesiliuoksella ja suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Jäännös, joka oli saatu haihduttamalla liuotin pois, liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin (EtOAc), ja käsiteltiin aktii-vipuuhiilen kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä: 15 sp. 102-103°C (CHjOH), (16,1 g, 47,2 mmoolia, saanto 85 %): 'Hmr (CDC13, 80 MHz) 6: 5,80 (1H, s, H-5), 2,21 (3H, s, CH3), j a 2,15 ppm ( 3H, s, CH3); ir (CH2C12) vmaks: 1800 (s, β-laktaami C=0), 1708 (s, lakto-ni C=0) ja 1640 cm"1 (w, olefiini); [a]j;2 + 88,9° (c 0,144, 20 CH30H);
Analyysi yhdisteelle C8H7N02SBr2:
Laskettu: C 28,17, H 2,07, N 4,10 %
Saatu: C 28,08, H 1,98, N 4,06 % B. Anhydro-6a-bromi-6B-[(1'R)-hydroksietyyll]-25 penisilliini (Ila)
Br OH
1_ c b4ts^o -> V° (V) (Ha)
Anhydro-6,6-dibromipensilliiniä (15,02 g, 44 mmoolia) liuotettiin kylmään (-78°C) THF:iin (450 ml), lisät-35 tiin tiputtamalla MeMgBr:n 2,85-mol. eetteriliuosta (18,0 23 86852 ml, 51,3 mmoolia) ja sekoitettiin 20 minuuttia -78°C:ssa. Muodostunut magnesiumenolaatti sidottiin asetaldehydi-yli-määrän (25 ml, 0,45 moolia) kanssa ja sekoitettiin 20 minuuttia. Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseokseen 5 lisättiin 1-norm. HCl:n vesiliuosta (70 ml) ja eetteriä (300 ml). Vesifaasi poistettiin ja uutettiin eetterillä (2 x 200 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin peräkkäin 1-norm. HCl:n vesiliuoksella, vedellä, 1-mol. NaHC03:n vesiliuoksella ja suolaliuoksella ja kuivattiin 10 (MgS04). Liuotin poistettiin, jolloin saatiin otsikon yh distettä (13,08 g, 42,7 mmoolia, saanto 97 %) öljynä: ^mr (CDC13 6: 5,61 (1H, s, H-5), 4,28 (1H, q, J=6,0, H-l'), 2,21 (3H, s, CH3), 2,16 (3H, s, CH3), 1,64 (1H, bs, OH), ja 1,31 ppm (3H, d, J=6,0 Hz, CH3); 15 ir (CH2C12) vm,,kS: 3560 (m, OH), 1785 (s, B-laktaami C=0), 1710 (s, laktoni C=0) ja 1635 cm1 (m, olefiini); [a] 22 + 83,8° (c 0,128, MeOH);
Analyysi yhdisteelle C10H12NO3SBr:
Laskettu: C 39,23, H 3,95, N 4,57 % 20 Saatu: C 38,31, H 4,63, N 4,61 % C. Anhydro-6a-bromi-6B-[(-1 'R)-(tert-butyylidi-metyylisilyylioksi)-etyyli]penisilliini (Hb)
OH I I
T Br . 0Si4- N-j -* ^TTVc
° A
(Ha) (Hb) 30 Kylmään (jäähaude) anhydro-6a-bromi-6B-[(1'R)-hyd- roksietyyli]penisilliinin metyleenikloridiliuokseen (60 ml) (6,0 g, 19,6 mmoolia) lisättiin ensin 2,6-lutidiinia (4,50 ml, 39 mmoolia) ja sen jälkeen lisättiin tiputtamalla tert-butyylidimetyylisilyyli-triflaattia (7,8 ml, 34 35 mmoolia). Seosta sekoitettiin (5°C) tunnin ajan, sitten 24 86852 pestiin 1-norm. HCl:n vesiliuoksella, vedellä, 1-mol. NaHC03:n vesiliuoksella ja suolaliuoksella. Saatu orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04), laimennettiin yhtä suurella tilavuusmäärällä eetteri-petrolieetteri-seosta (1:2) ja 5 käsiteltiin aktiivipuuhiilen kanssa. Liuottimen haihdutta misen jälkeen saatu kiinteä jäännös liuotettiin uudelleen kuumaan heksaaniin ja annettiin kiteytyä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, 5,35 g. Emäliuos konsentroitiin, käsiteltiin aktiivipuuhiilen kanssa ja annettiin kiteytyä kyl-10 mänä (5°C, 1,28 g).
Yhdistämällä nuo kaksi erää saatiin suojattua hyd-roksyylijohdannaista (6,63 g, 15,7 mmoolia, saanto 80,6 %); sp. 116-117°C (MeOH); ‘Hmr (CDClj) 6: 5,53 (1H, s, H-5), 4,27 (1H, q, J=6,lHz, 15 H-l'), 2,20 (3H, s, CH3), 2,13 (3H, s, CH3), 1,28 (3H, d, J=6,l Hz, CH3), 0,91 (9H, s, tert-butyyli), 0,09 (3H, s, CH3) ja 0,07 (3H, s, CH3); ir (CH2C12) vmaks: 1785 (s, β-laktaami C=0), 1700 (s, laktoni C=0) ja 1635 cm'1 (m, olefiini); [a]\2 + 119,6° (c, 0,14 20 MeOH).
Analyysi yhdisteelle C16H27N03SBrSi:
Laskettu: C 45,60, H 6,45, N 3,32 Saatu: C 46,38, H 6,02, N 3,23 D. Anhydro-6a-[(11R)-(tert-butyylidimetyylisilyy-25 1ioksl)etyyli]penisilliini (IIIb) °f >7- OSi-j-
J·. * S
r ^=° N r xrf >0 30 ο^-χ > <IIb) (Illb)
Liuokseen, jossa oli anhydro-6o-bromi-66-[(1'R)-35 tert-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]penisilliiniä (1,00 g, 2,38 mmoolia) 25-prosenttisessa THF-MeOH-seok- 25 86852 sessa (25 ml) jäähdytettynä -45°C:een, lisättiin Zn(Ag)*1-paria (10 g). Seosta sekoitettiin kunnes kaikki lähtöaine oli kulunut loppuun (TLC-levy, Rf 0,4, 2 % CH3CN/CH2C12) ja sen jälkeen suodatettiin CELITE-patjän läpi kylmään 1-mol. 5 NH4Cl:n vesiliuokseen. Faaseja ravisteltiin, erotettiin ja vesifaasi uutettiin eetterillä (3 x 10 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin peräkkäin 1-norm HCl:n vesiliuoksella, vedellä, 1-mol. NaHC03:n vesiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla liuo-10 tin pois saatiin öljyä, joka kiteytyi vakuumissa (815 mg, 2,38 mmoolia, saanto 99,6 %). Kiinteän aineen HPLC-ana-lyysi antoi seuraavan suhteen: lähtöaine 0,70 %, cis-iso-meeri 2,51 % ja otsikon yhdiste 96,79 %, so 56-7°C (MeOH); ^rar (CDC13) 6: 5,29 (1H, d, J=l,8, H-5), 4,34 (1H, dq, 15 J=6,3, J=3,5 Hz, H-l’). 3,52 (1H, dd, J=3,5 Hz, J=l,8 Hz, H-6), 2,17 (3H, s, CH3), 2,08 (3H, s, CH3), 1,25 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3), 0,89 (9H, s, tert-butyyli), ja 0,09 ppm (6H, s, CH3); ir (CH2C12) vmaks: 1775 (s, β-laktaami C=0), 1695 (s, laktoni 20 C=0) ja 1635 cm"1 (m, olefiini); [a] ” +42,8° (c 0,114,
MeOH);
Analyysi yhdisteelle C16H27N03SSi:
Laskettu: C 56,10, H 8,24, N 4,09, S 9,38 Saatu: C 56,65, H 7,82, N 4,07, S 9,04 25 Vastaavaa 6-8-(1'R)-isomeeria eristettiin öljynä: ^mr (CDCI3) 6: 5,35 (1H, d, J=4,6, H-5), 4,31 (1H, dq, J=6,0, J=9,4, H-l'), 3,83 (1H, dd, J=4,6, J=9,4, H-6), 2,18 (3H, s, CH3), 2,08 (3H, s, CH3), 1,23 (3H, d, J=6,0, CH3), 0,89 (9H, s, tert-butyyli), 0,10 (3H, s, CH3) ja 0,06 30 ppm (3H, s, CH3); *’Sinkki-hopea-paria valmistettiin yhdestä osasta hopea-35 asetaattia ja 11,7 osasta Zn-metallia.
26 86852 ir (CH2C12) vmak8: 1785 (s, β-laktaami C=0), 1695 (s, laktoni C=0) ja 1635 cm'1 (m, olefiini); [a] l2 + 171,2° (c 0,084, MeOH).
E. a-[(3R)-[(1'-R)-(tert-butyylidimetyylisilyyli-5 oksi)etyyli]-(4R)-asetoksi-2-atsetidinon-l-yyli]-fi-metyy- llkrotonihappo (IV) osi-r I , JI OSi-j- r*fs ,0 7 js/a
o I
(Illb) co„H
(IV) 2
Liuosta, jossa oli anhydro-6a-[(1'R)-(tert-butyyli-15 dimetyylisilyylioksi)etyyli]penisilliiniä (5,00 g, 14,6 mmoolia) etikkahapossa (75 ml) käsiteltiin 22°C:ssa merku-riasetaatin (14 g, 44 mmoolia) kanssa ja sekoitettiin 24 tuntia. Seokseen lisättiin vielä merkuriasetaattia (9,3 g, 29 mmoolia) ja sekoittamista jatkettiin vielä 24 tuntia. 20 Reaktioseos suodatettiin CELITE-patjan läpi ja kiinteä aine pestiin etikkahapolla. Suodos laimennettiin vedellä (150 ml) ja uutettiin eetterillä (5 x 40 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä (3 x 40 ml) suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja käsiteltiin puuhiilen 25 kanssa. Haihduttamalla liuotin pois saatiin öljyä, joka kiteytyi vakuumissa (5,33 g, 13,8 mmoolia, saanto 95 %), sp. 119-20°C (CH2Cl2/petrolieetteri 9/1); :Hmr (CDClj) 6: 6,32 (1H, d, J=l,4, H-4), 4,24 (1H, 5 viivan keskus, J=6,0, H-l’), 3,20 (1H, dd, J=l,4, J=5,8, 30 H-3), 2,24 (3H, s, CH3), 2,05 (3H, s, CH3C02), 1,97 (3H, s, CH3), 1,29 (3H, d, J=6,3, CH3), (9H, s, tert-butyyli ), 0,08 (3H, s, CH3), ja 0,05 ppm (3H, s, CH3); ir (CH2C12) vmaks: 1770 (s, β-laktaami C=0), 1745 (m, CH3C=0), 1690 (m, C02H), ja 1620 cm"1 (w, olefiini); 35 [a]22 + 18,9° (c 0,088, MeOH).
27 86852
Analyysi yhdisteelle C18H31N06Si:
Laskettu: C 56,07, H 8,10, N 3,63 %
Saatu: C 56,00, H 8,25, N 3,75 % F. (4R)-asetoksi-(3R)-[(!'R)-(tert-butyylidimetyy-5 lisilyylioksi)etyyli]-2-atsetidinoni (I)
* , | | I
°si-f ' ofi-f- R R ^ J —^ ^ R RI —^ 10 i-iI Nn o j o | o^ (IV) C02S COjCO-Et (I,
Liuokseen, jossa oli a-(3R)-[(1'R)-(tert-butyyli-15 dimetyylisilyylioksi)etyyli]-(4R)-asetoksi-2-atsetidinon- 1-yyli]-β-metyylikrotonihappoa (2,0 g, 5,2 mmoolia) CH2Cl2:ssa (30 ml) lisättiin -15°C:ssa (jää-MeOH-haude) EEDQ:ta (1,63 g, 6,20 mmoolia). Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia 22°C:ssa. 20 Pestiin peräkkäin 1-norm. HCl:n vesiliuoksella, vedellä, 1-mol. NaHC03:n vesiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla liuotin saatiin seka-anhydri-diä (2,14 g, saanto 93,3 %) karboksyylihappo-suojattuna johdannaisena; 25 ‘Hmr (CDC13) 6: 6,23 (1H, d, J=l,4, H-4), 4,32 (2H, q, J = 7,1, CH2CH3), 4,05-4,39 (1H, m, J-6,1, H-l'), 3,23 (1H, dd, J=1,4, J=6,1, H-3), 2,25 (3H, s, CH3), 2,06 (3H, s, CH3C0), 1,17 (3H, s, CH3), 1,35 (3H, t, J=7,l, CH3CH2), 1,29 (3H, d, J-6,1, CH3), 0,86 (9H, s, tert-butyyli), 0,08 (3H, 30 s, CH3) ja 0,05 ppm (3H, s, CH3); ir (CH2C12) vmaks: 1800 (s, seka-anhydridi), 1775 (s, β-lak-taami C=0), 1750 (s, asetaatti C=0) ja 1625 cm'1 (w, ole-fiini).
Näin saatu seka-anhydridi (2,10 g, 4,76 mmoolia) 35 liuotettiin CH2Cl2:iin (30 ml), joka oli jäähdytetty 86852 28 -78°C:seen (asetoni-kuivajää-haude) ja otsonolysoitiin kunnes kaikki lähtöaine oli kadonnut (1,5 tuntia). Kylmä (-78°C) otsonidi-liuos pelkistettiin (CH3)2S:lla (6 ml) ja sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin 5 metanolia (30 ml) ja sen jälkeen 2,6-lutidiinia (1,2 ml). Seosta sekoitettiin 22°C:ssa 2 tuntia, laimennettiin eetterillä, pestiin 1-norm. HCl:n vesiliuoksella, vedellä, 1-mol. NaHC03:n vesiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla liuotin saatiin otsikon yhdistettä 10 (1,31 g, 4,56 mmoolia, saanto 95 %) valkeana kiinteänä aineena; sp. 104-106°C, eetteri/petrolieetteri; 1/1 [kirjallisuuden *’ sp. 104-106°C]; [a]22 + 47,4° (c 0,136, CHC13) [kirjallisuudessa* [a]D + 48,8° (c 0,41, CHC13)].
Esimerkki 2 15 6a-bromi-6-B-[(1 'FQ-hydroksietyyinanhydropenisil- liini ja 6a-bromi-6B-[(11R)-t-butyylidimetyylisilyyliok-si)etyyli]anhydropenisilliini - kuvaa aldolikondensaatio-reaktiota suhteellisen korkeassa (-20°C) lämpötilassa 20 3r
Br !_11 CH3M*Br N X ;Br „ L 2) CH,CH0 R R R1 • „ λ - 25 <IIa> OS r-f-
TfOSi-f J'3r CH2C12 f i Γ 3o 2 2 N __^ U.Ib) Λ 35 Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 29 (1981) 2899 29 86852
Reagenssit:
Anhydropenisilliini 10,23 g (0,03 moolia) CH3MgBr 12,21 ml (0,0348 moolia, 16 % ylimäärin, 2,85-mol.eetteriliuos, 5 Aldrich) CH3CHO 6,6 g = 8,4 ml (0,15 moolia, ti heys 0,788, Aldrich) THF 150 ml (kuivattu molekyyliseuloil- la) 10 TfOSi^^— 11,54 g ξ 10,02 ml (0,0436 moo lia, tiheys 1,151 tislattu) 2,6-lutidiini 6,42 g 2 6,98 ml (0,06 moolia, tiheys 0,92, Aldrich) CH2C12 100 ml (kuivattu molekyyliseuloil- 15 la).
Menetelmä
Liuokseen, jossa oli anhydro-6,6-dibromipenisil-liiniä (10,23 g) kuivassa THF:ssa (150 ml) jäähdytettynä 20 -20°C:seen, lisättiin tiputtamalla metyylimagnesiumbromi- dia (12,21 ml) 10 minuutin aikana pitämällä lämpötila välillä -15° -20°. Muodostunutta liuosta sekoitettiin 10 minuuttia -20°C:ssa, ja sitten lisättiin asetaldehydiä (8,4 ml), aluksi tiputtamalla, 5 minuutin aikana, pitä-25 mällä lämpötila välillä -15° c** -20°C. Liuosta sekoitettiin 15 minuuttia -20°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta (10 ml) ja sen jälkeen vettä (80 ml). Sitten seos uutettiin etyyliasetaatilla (150 ml, 50 ml). Etyyliasetaattiuute pestiin suolaliuoksella (kah-30 desti, kummallakin kerralla 100 ml:11a), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä (8,9 g, 97 %).
HPLC 92 % cis-isomeeria, ei trans-isomeeria, 8 % epäpuhtauksia, kun HPLC-olosuhteet olivat seuraavat: 35 30 86852
Kolonni: μ Porasil (Waters)
Liuotin: 3 % CH3CN/CH2C12
Virtaus: 90 ml/tunti
Toteaminen: uv 275 nm 5 Heikentyminen: 0,2
Edellä saatu raaka öljy liuotettiin kuivaan CH2Cl2:een (100 ml), joka oli jäähdytetty 0°:seen. Lisättiin 2, 6-lutidiinia (6,98 ml) ja sen jälkeen lisättiin tiputtamalla t-butyylidimetyylisilyyli-trifluorimetyylisulfo-10 naattia (10,02 ml) 20 minuutin aikana, pitämällä lämpötila välillä 0-5°C. Muodostunutta liuosta sekoitettiin 0-5°C:ssa tunnin ajan. TLC (piidioksidi, eetteri/petrolieetteriseos 1:1, I2) osoitti reaktion tapahtuneen loppuun. Reaktioseos pestiin 1-norm. HCl:llä (100 ml), kyllästetyllä NaHC03:lla 15 (100 ml) ja vastaavasti suolaliuoksella (100 ml), kuivat tiin vedettömällä Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tummaa öljyä, joka muuttui vähitellen kiinteäksi. Tämä öljy liuotettiin lämpimään petrolieetteriin, käsiteltiin hiilen kanssa ja haihdutettiin kuiviin (14 g). 20 Tämä raaka kiinteä aine liuotettiin uudelleen lämpimään isopropanoliin (70 ml), laimennettiin vedellä (35 ml) liuoksen ollessa lämmin, jäähdytettiin 0°C:seen ja suodatettiin. Suodatinkakku pestiin isopropanoli/H20-seoksella 2:1 ja kuivattiin vakuumieksikaattorissa. Saanto 7,0 g 25 (55,5 % 2 vaiheessa).
31 86852
Esimerkki 3 6g-bromi-66- [ (1' R)-( t-butyylidimetyylisilyylioksi )-etyyli]-anhydropenisilliini - kuvaa CH3MgCl:n käyttää Grignard-reagenssina 5
Br 3 1 1) CH3MgCl | i— 0 -♦
J_N___J 2) CHtCHO
i x
(V) - -40°C
OH I | I Br Λ osi-r-
TfOSi f I I Br e c >° —>»
w ---J 2,6-lutidiini 1_vj —-X
0 tolueeni r,/'7 (Ha) J (Hb) 20
Reagenssit:
Anhydropenisilliini 34,1 g (0,1 moolia) CH3MgCl 39,6 ml (0,116 moolia, 16 % ylimäärin, 2,9-mol-THF-liuos) 25 CH3CH0 28 ml = 22 g (0,5 moolia, ti heys 0,788) THF 350 ml (kuivattu molekyyliseu- loilla) 2,6-lutidiini 23,3 ml = 21,4 g (0,2 moolia, 30 tiheys 0,92, kuivattu KOH:lla)
TfOSi~^X 32 g = 27,6 ml (0,12 moolia, tiheys 1,151)
Tolueeni 800 ml.
Menetelmä: 35 Liuos, jossa oli anhydro-6,6-dibromipenisilliiniä (34,1 g) kuivassa THF:ssa (350 ml) jäähdytettiin -45°C:seen 32 86852 ja tiputtamalla lisättiin metyylimagnesiumkloridia (39,6 ml) 20 minuutin aikana, pitämällä lämpötila -40°C:n alapuolella. Saatua liuosta sekoitettiin -45° -40°C: ssa 10 minuutin ajan ja lisättiin asetaldehydiä (28 ml), aluk-5 si tiputtamalla, 5 minuutin aikana pitämällä lämpötila -30°C:n alapuolella. Liuosta sekoitettiin -40°C:ssa 15 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin kyllästettyä ammonium-kloridiliuosta (35 ml), minkä jälkeen lisättiin vettä (400 ml). Seos uutettiin tolueenilla (350 ml ja 150 ml). To-10 lueeniuute pestiin suolaliuoksella (2 x 300 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin kunnes tilavuudeksi tuli 100 ml. Konsentroituun liuokseen lisättiin tolueenia (300 ml), minkä jälkeen konsent-rointia jatkettiin kunnes tilavuus oli ^300 ml1.
15 Tolueeniliuos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin 2,6-lutidiinia (23,3 ml), minkä jälkeen lisättiin tiputtamalla triflaattia (27,6 ml) 15 minuutin aikana pitämällä lämpötila välillä 0-5°C. Saatua liuosta sekoitettiin Olissa tunnin ajan2. Reaktioseokseen lisättiin vettä (250 ml) 20 ja pH säädettiin välille 2,5-5,0 väkevällä kloorivetyha-polla ( 8 ml). Orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaniseen kerrokseen lisättiin vettä (250 ml) ja pH säädettiin arvoon 8,0 1-prosenttisella natriumhydroksidilla (<^10 ml). Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella (2 x 250 ml), 25 käsiteltiin hiilen kanssa (15 g) ja konsentroitiin 50 mltksi. Konsentraattiin lisättiin sekoittaen isopropanolia (200 ml) ja vettä (tiputtamalla) (100 ml). Vakuumissa poistettiin 100 ml liuotinta, jolloin saatiin lietettä, joka jäähdytettiin 0°C:seen, sekoitettiin 0,5 tuntia ja 30 suodatettiin. Suodatinkakku pestiin jääkylmällä isopropa-noli/vesi-seoksella 2:1 (80 ml) ja kuivattiin vakuumieksi-kaattorissa. Saanto 29,0 g (69 %), sp. 95-100°C. Raaka tuote kiteytettiin uudelleen seuraavasti:
Liuotettiin tolueeniin (150 ml), käsiteltiin hiilen kans-35 sa, konsentroitiin mahdollisimman paljon, lisättiin isopropanolia (200 ml), minkä jälkeen lisättiin tiputtamalla 33 86852 vettä (100 ml) jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin jääkylmällä iso-propanoli/vesi-seoksella 2:1 ja kuivattiin vakuumieksi-kaattorissa. Saanto 21,0 g (50 %); sp. 104-108°C.
5 :ΗΡΙΧ osoitti 92 %:n puhtautta, ei lainkaan trans-iso-meeria, kun HPLC-olosuhteet olivat seuraavat:
Kolonni: Porasil (Waters)
Liuotin: 3 % CH3CN/CH2C12
Virtaus: 90 ml/tunti 10 Toteaminen: uv 275 nm
Heikentyminen: 0,2 2TLC: silikageeli, eetteri/petrolieetteri 1:1, I2. Esimerkki 4 6a-[ (1'R)-( t-butyylldimetyylisilyylioksi)etyyli]an-15 hydropenisilliini - kuvaa sinkki/etikkahappo-pelkistyksen käyttöä 0Si-|—
J^fr Zn/CH3C00H
20 * R f sy=o -* (11b,
0 -2D®--IS ®C
1 I I | OSi-f- OSi-r- *'Λρτν 0j-- ~i /- ^ (Illb) 30 Reagenssit:
Anhydropenisilliini 42,0 g (0,1 moolia)
Sinkkipöly 42,0 g (0,65 moolia, Anachemia)
Etikkahappo 11 ml = 11,54 g (0,19 moolia, tiheys 1,049, jääetikka) 35 CH30H 1000 ml 34 86852
Menetelmä: 2 litran 3-kaulaisessa pullossa, johon oli liitetty mekaaninen sekoittaja, lämpömittari, tiputussuppilo ja typen sisäänjohto- ja poistoputket, anhydro-6a-bromi-66-5 [ (1' R)-( t-butyylidimetyylisilyylioksi )etyyli]penisilliiniä (42 g) suspendoitiin metanoliin (100 ml). Reaktioseos jäähdytettiin -20°C:seen ja siihen lisättiin sinkkipölyä (42 g), minkä jälkeen lisättiin hitaasti etikkahappoa (11 ml). Saatua seosta sekoitettiin -25°C ^-15°C: ssa 0,5 10 tuntia. TLC (piihappo, eetteri/petrolieetteriseos 1:3, l2 tai molybdaattiliuos) osoitti reaktion tapahtuneen loppuun. Reaktioseos suodatettiin CELITE'n läpi kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen (100 ml) ja CELITE pestiin mety-leenikloridilla. Suodos laimennettiin vedellä (500 ml) ja 15 uutettiin metyleenikloridilla (1000 ml ja 500 ml). Mety-leenikloridiuute pestiin suolaliuoksella (1000 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä (34 g, 100 % raakatuotet-ta), joka kiteytyi vähitellen. Analyysi osoitti siinä ole-20 van trans-muotoa 83,3 %, cis-muotoa 5,7 %, epäpuhtauksia: 11 %.
li
Claims (8)
1. Yhdiste, jolla on kaava Illb 5 °-R"h H ς , i ^ v ® I (mb) L 0 /\ 10 jossa R" on tavallinen hydroksyylisuojaryhmä, kuten trior-ganosilyyliryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa R" on suuri triorganosilyylisuojaryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, jossa R" on t-butyylidimetyylisilyyli.
4. Menetelmä väliyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava IIIb 20 0R"h h Arl—J V3 S R (Illb) i-N-Γ
0 A 25 jossa R" on tavallinen hydroksyylisuojaryhmä, kuten trior-ganosilyyliryhmä, tunnettu siitä, että siihen sisältyvät vaiheet, joissa (a) 6,6-disubstituoitu anhydropenisilliini, jolla 30 on kaava V X s Y--(V)
35 X 36 86852 jossa X ja Y ovat kumpikin toisistaan riippumatta kloori, bromi, jodi tai fenyyliseleno, saatetaan reagoimaan rea-genssin kanssa, joka on kaavan R:MgX mukainen Grignard-rea-genssi tai kaavan R^i mukainen organo-litiumyhdiste, 5 joissa Rx on (alempi )alkyyli tai aryyli ja X on edellä määritelty, vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa ja rajoissa noin 0°...-78°C olevassa lämpötilassa ja sen jälkeen lisätään asetaldehydiä, jolloin saadaan yksinomaan cis-isomeeria, jolla on kaava Ha
10 OH h * x P R Rl 1 (Ha) 15 ^ \ jossa X on edellä määritelty; (b) kaavan Ila mukainen väliyhdiste muutetaan vastaavaksi väliyhdisteeksi, jolla on kaava Hb ΛΌ'Ι
20. X H v R Rj (Hb) 25 jossa R" on tavallinen hydroksyylisuojaryhmä, kuten trior-ganosilyyliryhmä ja X on edellä määritelty; ja (c) kaavan Hb mukainen väliyhdiste pelkistetään inertissä liuottimessa ja eristetään siten valmistettu 30 5,6-trans-isomeeri, jolla on kaava Illb f" H H !<# (illb) pr 35 λ-n-Γ 0 y\ 37 86852 jossa R" on edellä määritelty.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (b) kaavan Ha mukainen väliyhdiste muutetaan väliyhdisteeksi, jolla on 5 kaava Hb OR" R R (Hb) 10 ^- N-f jossa R” on suuri triorganosilyylihydroksyylisuojaryhmä. 15 38 86852
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI902551A FI902551A0 (fi) | 1984-04-06 | 1990-05-23 | Stereostyrt acetoxiazetidinonfoerfarande och nya mellanprodukter. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59776584 | 1984-04-06 | ||
| US06/597,765 US4596677A (en) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | Anhydropenicillin intermediates |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851324A0 FI851324A0 (fi) | 1985-04-02 |
| FI851324L FI851324L (fi) | 1985-10-07 |
| FI86852B FI86852B (fi) | 1992-07-15 |
| FI86852C true FI86852C (fi) | 1992-10-26 |
Family
ID=24392838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851324A FI86852C (fi) | 1984-04-06 | 1985-04-02 | Nya foereningar och foerfarande foer framstaellning av dem |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4596677A (fi) |
| JP (2) | JPS6117586A (fi) |
| KR (1) | KR920006919B1 (fi) |
| AR (1) | AR241139A1 (fi) |
| AT (1) | AT388556B (fi) |
| AU (1) | AU580043B2 (fi) |
| BE (1) | BE902133A (fi) |
| CA (1) | CA1261318A (fi) |
| CH (1) | CH665420A5 (fi) |
| CS (1) | CS253724B2 (fi) |
| CY (1) | CY1572A (fi) |
| DD (1) | DD232132A5 (fi) |
| DE (1) | DE3512250A1 (fi) |
| DK (1) | DK156085A (fi) |
| ES (1) | ES8702422A1 (fi) |
| FI (1) | FI86852C (fi) |
| FR (1) | FR2562541B1 (fi) |
| GB (1) | GB2156814B (fi) |
| GR (1) | GR850879B (fi) |
| HK (1) | HK106090A (fi) |
| HU (2) | HU193959B (fi) |
| IE (1) | IE58409B1 (fi) |
| IL (1) | IL74799A (fi) |
| IT (1) | IT1190351B (fi) |
| LU (1) | LU85841A1 (fi) |
| NL (1) | NL8500986A (fi) |
| NO (2) | NO164902C (fi) |
| NZ (1) | NZ211457A (fi) |
| OA (1) | OA07984A (fi) |
| PT (1) | PT80235B (fi) |
| SE (3) | SE466201B (fi) |
| SG (1) | SG91090G (fi) |
| SU (2) | SU1400504A3 (fi) |
| YU (3) | YU45918B (fi) |
| ZA (1) | ZA852237B (fi) |
| ZW (1) | ZW5585A1 (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU601180B2 (en) * | 1986-04-30 | 1990-09-06 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin -2- one derivatives |
| US4876338A (en) * | 1986-07-21 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones using CuCl |
| US4948885A (en) * | 1986-07-21 | 1990-08-14 | Schering-Plough Corp. | Synthesis of azetidinones |
| US5053502A (en) * | 1986-07-21 | 1991-10-01 | Schering Corporation | Anhydro penicillin derivatives |
| US4767853A (en) * | 1986-07-21 | 1988-08-30 | Schering Corporation | Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof |
| US5075438A (en) * | 1986-07-21 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones |
| EP0290385B1 (de) * | 1987-05-04 | 1992-10-21 | Ciba-Geigy Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von 4-Acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinonen |
| US5274188A (en) * | 1987-05-04 | 1993-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of 4-acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinones |
| US4876365A (en) * | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
| ES2336677T3 (es) * | 2003-09-03 | 2010-04-15 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | Proceso de produccion de compuestos de acido penicilanico. |
| JP5300713B2 (ja) * | 2007-03-09 | 2013-09-25 | 大塚化学株式会社 | ６−ヒドロキシエチルペナム化合物の製造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3311638A (en) * | 1961-08-16 | 1967-03-28 | Bristol Myers Co | Anhydropenicillins |
| US3950352A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-13 | Queen's University | 2,2-Dimethyl-3R-carboxy-6S-phenyl(or phenoxy)acetamido-1-oxa-4-aza-5R-bicyclo[3,2,0]heptan-7-one and processes for their production |
| SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
| US4356120A (en) * | 1979-07-23 | 1982-10-26 | Merck & Co., Inc. | 3-(1-Hydroxyethyl)-4-(but-2-ene)-azetidin-2-one and derivatives |
| US4468351A (en) * | 1983-06-06 | 1984-08-28 | Pfizer Inc. | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives |
-
1984
- 1984-04-06 US US06/597,765 patent/US4596677A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-03-15 NZ NZ211457A patent/NZ211457A/xx unknown
- 1985-03-22 FR FR8504289A patent/FR2562541B1/fr not_active Expired
- 1985-03-22 CA CA000477210A patent/CA1261318A/en not_active Expired
- 1985-03-25 ZA ZA852237A patent/ZA852237B/xx unknown
- 1985-03-25 ZW ZW55/85A patent/ZW5585A1/xx unknown
- 1985-03-25 AR AR299861A patent/AR241139A1/es active
- 1985-04-01 NO NO851310A patent/NO164902C/no unknown
- 1985-04-02 FI FI851324A patent/FI86852C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-02 ES ES541866A patent/ES8702422A1/es not_active Expired
- 1985-04-02 DD DD85274771A patent/DD232132A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-03 IL IL74799A patent/IL74799A/xx unknown
- 1985-04-03 DK DK156085A patent/DK156085A/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-03 NL NL8500986A patent/NL8500986A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-04-03 SE SE8501679A patent/SE466201B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-03 DE DE19853512250 patent/DE3512250A1/de not_active Ceased
- 1985-04-04 CS CS852529A patent/CS253724B2/cs unknown
- 1985-04-04 OA OA58560A patent/OA07984A/xx unknown
- 1985-04-04 AU AU40864/85A patent/AU580043B2/en not_active Ceased
- 1985-04-04 GB GB08508847A patent/GB2156814B/en not_active Expired
- 1985-04-04 JP JP60071880A patent/JPS6117586A/ja active Granted
- 1985-04-04 IE IE86785A patent/IE58409B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 PT PT80235A patent/PT80235B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 CH CH1496/85A patent/CH665420A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 KR KR1019850002256A patent/KR920006919B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 HU HU851289A patent/HU193959B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 IT IT20246/85A patent/IT1190351B/it active
- 1985-04-05 HU HU86107A patent/HU194250B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 BE BE0/214802A patent/BE902133A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 LU LU85841A patent/LU85841A1/fr unknown
- 1985-04-05 YU YU57185A patent/YU45918B/sh unknown
- 1985-04-05 SU SU853873602A patent/SU1400504A3/ru active
- 1985-04-05 AT AT0104285A patent/AT388556B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-08 GR GR850879A patent/GR850879B/el unknown
- 1985-10-04 JP JP60221720A patent/JPS61171485A/ja active Granted
-
1986
- 1986-01-13 US US06/818,145 patent/US4639335A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-30 NO NO86860326A patent/NO166132C/no unknown
- 1986-06-13 SU SU864027635A patent/SU1435154A3/ru active
-
1987
- 1987-07-17 YU YU134487A patent/YU46059B/sh unknown
- 1987-07-17 YU YU134587A patent/YU46060B/sh unknown
-
1990
- 1990-03-06 SE SE9000790A patent/SE9000790L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-03-06 SE SE9000791A patent/SE9000791L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-11-09 SG SG910/90A patent/SG91090G/en unknown
- 1990-12-13 HK HK1060/90A patent/HK106090A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-20 CY CY1572A patent/CY1572A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU208003B (en) | Process for producing taxol with beta-lactames | |
| FI86852C (fi) | Nya foereningar och foerfarande foer framstaellning av dem | |
| CA1234099A (en) | Process for the production of penems | |
| JP5150501B2 (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を合成する方法 | |
| EP0110280B1 (en) | Process for the production of penem compounds | |
| US4508649A (en) | Process for preparing optically active penems | |
| US4138403A (en) | Azabicycloheptanes | |
| Fujimoto et al. | From Penicillin to Penem and Carbapenem. VII.: Synthesis and Antibacterial Activity of Penem Derivatives | |
| EP0213610A1 (en) | Azetidin-2-one derivatives and process for production thereof | |
| KR890004560B1 (ko) | 페넴 중간체 및 이의 제조방법 | |
| JPWO2006088071A1 (ja) | 抗ｈｃｖ作用を有する化合物の製造方法およびその中間体 | |
| CA1206148A (en) | 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo¬3,2,0|heptane derivatives | |
| JPS6118758A (ja) | ４−アセトキシ−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造法 | |
| US4895939A (en) | High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| JP2604794B2 (ja) | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンの製造法 | |
| US5053502A (en) | Anhydro penicillin derivatives | |
| JPH0713058B2 (ja) | ４―置換アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| CS253738B2 (cs) | Způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny | |
| KR100201564B1 (ko) | 아제티디논 화합물 및 그 제조방법 | |
| JPH0256349B2 (fi) | ||
| JPH07242609A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| JPH0572396B2 (fi) | ||
| JPH045037B2 (fi) | ||
| HU212417B (en) | New process for producing penem esters | |
| JPH061761A (ja) | γ，δ−不飽和−β−アミノ酸誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |