FI86059C - Foerfarande foer framstaellning av ett nytt antidopaminergiskt aktivt dibensotiazepin. - Google Patents

Description

1 86059

Menetelmä uuden, antidopaminergisesti aktiivisen dibentso-tiatsepiinin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uuden dibentsoti-5 atsepiinin valmistamiseksi, joka on antidopaminergisen vaikutuksensa vuoksi käyttökelpoinen esimerkiksi antipsykoot-tisena tai neuroleptisenä aineena.

Aikaisempiin yrityksiin löytää monikäyttöisiä yhdisteitä kuuluu US-patenttijulkaisu 3 539 573 (Schmutz et ai.), 10 joka koskee eräitä dibentsotiatsepiineja ja dibentsodiatse-piineja, jotka ovat käyttökelpoisia monissa erilaisissa lääketieteellisissä tiloissa, mm. neuroleptis-antidepres-siivisinä ja neuroleptisinä aineina. US-patenttijulkaisussa 3 389 139 (Schmutz et ai.) esitetään neuroplegisinä, neuro-15 leptisinä ja analgeettisina aineina 6-(emäs-substituoitu)-morfantridiinipohjaisia yhdisteitä eräiden yhdisteiden ollessa käyttökelpoisia psykoottisten tilojen hoidossa. US-patenttijulkaisussa 4 097 597 (Horrom et ai.) esitetään bentsodiatsepiinijohdannaisia, jotka soveltuvat skitso-20 frenialääkkeiksi.

Yhdiste, joka vastaa seuraavaa kaavaa (I), ' »· Oi© jossa X voi olla ryhmä, joka vastaa kaavaa (Ia), :V: 30 HN N-R Ia \_v 1 ·...· ja R voi olla ryhmä (Ci^CI^O) 2H; on esitetty nimettömänä . artikkelissa Res. Disci. 192 (1980) 158-159.

2 86059

Antipsykoottisina ja neuroleptisinä aineina käytettyjen yhdisteiden ongelmina ovat kuitenkin olleet ei-toivo-tut sivuvaikutukset. Sellaisia sivuvaikutuksia ovat akuutit dyskinesiat, akuutit dystoniat, motorinen levottomuus, pseu-5 doparkinsonismi ja jäykkyysdyskinesiat (tardiiviset dyskinesiat, TD). Akuutit oireet ilmenevät tavallisesti varhain, esimerkiksi 1-5 vuorokauden kuluessa akuuttien dystonioiden ja dyskinesioiden tapauksessa, ja ne voivat olla kiertymä-kouristuksia, lihaskouristuksia ja kasvojen, niskan tai se-10 Iän dystoniaa, johon liittyy kielen eteen työntyminen ja raajojen yhtäjaksoinen kouristelu (dyskinesia). Suurin TD:n vaara on kuukausien tai vuosien hoidon jälkeen. TDrihin kuuluvat suu-kasvodyskinesia ja puhe-kasvo-poski-niska-dystoniat, joissa joskus ovat mukana vartalo ja raajat.

15 TD:itä ovat myös kasvojen, kielen ja raajojen toistuvat stereotyyppiset liikkeet, kuten huulten imeminen ja mais-kauttelu, leuan sivuttaisliikkeet ja kielen eteen työntymiset. Oireet jatkuvat usein kuukausia tai vuosia, kun hoito antipsykoottisella aineella lopetetaan. Nämä tahdosta 20 riippumattomat liikkeet muodostavat antipsykoottisen lääkehoidon ei-toivotuimman sivuvaikutuksen; niiden potilaiden, joilla kehittyy TD, prosentuaalisesta osuudesta on annettu erilaisia tietoja ja se on ilmoitettu jopa 20 %:ksi. On : “ siis yhä olemassa sellaisten yhdisteiden tarve, joilla on 25 antidopaminerginen vaikutus mutta ei aikaisemmilla yhdis-: teillä koettuja sivuvaikutuksia.

*:**: Tämä keksintö koskee menetelmää, jolla valmistetaan yhdistettä, joka vastaa kaavaa (II) ,

CH2CH2OCH2CH2OH

o s- ccio li 3 86059 ja sen suoloja, esimerkiksi farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Sellainen yhdiste on antidopaminergisen vaikutuksensa vuoksi käyttökelpoinen esimerkiksi antipsykoottisena aineena tai liika-aktiivisuuden hoidossa. Sellainen yhdis-5 te on vielä kiinnostavampi siksi, että sitä voidaan käyttää antipsykoottisena aineena niin, että sivuvaikutusten, kuten akuutin dystonian, akuutin dyskinesian, pseudoparkinsonis-min sekä jäykkyysdyskinesian, joita voi olla seurauksena muiden antipsykoottisten tai neuroleptisten aineiden käy-10 töstä, seurausmahdollisuus on huomattavasti aikaisempaa pienempi.

Yhdiste, joka vastaa kaavaa (II) , voidaan valmistaa monin eri menetelmin, mm. laktaamista, joka vastaa kaavaa (III) cöo - 20 ja jota voidaan valmistaa kirjallisuudesta tutuin menetelmin, esimerkiksi menetelmällä, jonka ovat esittäneet J. Schmutze et ai., Helv. Chim. Acta 48 (1965) 336, käsittelemällä kyseinen laktaami fosforioksikloridilla (POCl-j) 25 iminokloridin, joka vastaa kaavaa (IV),

* » CÖO

. * muodostamiseksi. Kaavaa (IV) vastaava iminokloridi voidaan muodostaa muillakin aineilla, kuten tionyylikloridilla 35 tai fosforipentakloridilla. Iminokloridin annetaan sitten reagoida 1-(hydroksietoksietyyli)piperatsiinin kanssa, joka vastaa kaavaa (V), 4 86059 r~\ H-N^_^N-CH2CH2OCH2CH2OH v 5 jolloin saadaan kaavaa (II) vastaava yhdiste.

Vaihtoehtoisesti kaavaa (III) vastaava laktaami voidaan muuttaa tiolaktaamiksi, joka vastaa kaavaa (VI), 0 15 esimerkiksi antamalla sen reagoida polyrikkiyhdisteen, kuten fosforipentasulfidin tai 2,4-bis(4-metoksifenyyli)-1,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidin (Lawesson-reagenssi, saatavissa Aldrichilta), kanssa.

20 Kaavaa (VI) vastaava tiolaktaami voidaan sitten muut taa tioeetteriksi, joka vastaa kaavaa (VII), ? 111

30 jossa R valitaan niin, että S-R on irtoava ryhmä, eli R

: voi olla C^^-alkyyli, esimerkiksi metyyli; alkyloimalla se alkyylijodidilla, esimerkiksi metyylijodidilla. Kaavaa (V) vastaavan piperatsiinin annetaan sitten reagoida kaa-V-i vaa (VII) vastaavan tioeetterin kanssa, jolloin saadaan : : 35 yhdiste, joka vastaa kaavaa (II).

5 86059

Eräs edullinen tapa valmistaa yhdiste, joka vastaa kaavaa (II), on seuraava. Yhdisteen, joka vastaa kaavaa (XII) , ö .. cCo “ annetaan reagoida yhdisteen kanssa, joka vastaa kaavaa (XIII) , 15 ZCHjCHjOCHjCHjOH XIII 1 jossa Z on anionina poistettavissa oleva atomi tai ryhmä; minkä jälkeen saataessa kaavaa (II) vastaava yhdiste emäksenä mutta haluttaessa suola mainitun kaavaa (II) vastaavan yhdisteen, joka on saatu emäksen muodossa, annetaan reagoi-. da hapon kanssa suolan aikaansaamiseksi ja saataessa kaa- ‘ \ 25 vaa (II) vastaava yhdiste suolana mutta haluttaessa emäs mainittu kaavaa (II) vastaava yhdiste, joka on saatu suolan muodossa, neutraloidaan emäksen aikaansaamiseksi.

Edullisesti käytetään sellaista kaavaa (XIII) vastaavaa yhdistettä, jossa Z on mesyloksi- tai tosyloksiryh-30 mä tai edullisesti halogeeni. Edullisimmin Z on klooriatomi.

Reaktio on tarkoituksenmukaista toteuttaa liuotti-messa, edullisesti polaarisessa orgaanisessa liuottimessa .· . ja vielä edullisemmin alkoholissa, erityisesti C^^-alka- ** *' nolissa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, propanolissa, 35 butanolissa, pentanolissa, heksanolissa tai niiden iso-: meereissa, erityisesti n-propanolissa. Muita sopivia 6 86059 liuottimia ovat aproottiset liuottimet, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi ja N-raetyylipyrrolidoni. Haluttaessa voidaan käyttää sopivaa polaarisen orgaanisen liuottimen ja aproottisen liuottimen seosta.

5 Haluttaessa yhdistettä, joka vastaa kaavaa (XII), voidaan käyttää suolan muodossa, mutta tällöin suola neutraloidaan esimerkiksi in situ vastaavan vapaan emäksen aikaansaamiseksi, ennen kuin yhdisteen annetaan reagoida kaavaa (XIII) vastaavan yhdisteen kanssa. Sellainen neutra-10 lointi toteutetaan edullisesti emäksisen aineen, edullisesti alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatin ja vielä edullisemmin natrium- tai kaliumkarbonaatin, ollessa mukana.

Lisäksi reaktioseokseen voidaan haluttaessa lisätä 15 alkalimetallihalogenidia, edullisesti katalyyttisenä määränä. Eräs edullinen alkalimetallihalogenidi on natrium-jodidi. Tämä lisäys aiheuttaa kaavassa XIII esiintyvän Z:n muuttumisen halogeeniksi, edullisesti jodiksi, mikä edistää kaavaa (XII) vastaavan yhdisteen reaktiota kaavaa (XIII) 20 vastaavan yhdisteen kanssa.

Reaktio on tarkoituksenmukaista toteuttaa ympäristön lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, edullisesti ympäristön lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä ja vielä edullisemmin reaktioseoksen kiehumislämpö-25 tilassa, ja reaktioaika on edullisesti pitkä, edullisesti 15-30 tuntia ja vielä edullisemmin noin 24 tuntia.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat kaavaa (II) vastaavan yhdisteen suolat ovat edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, mutta muita-30 kin suoloja voidaan valmistaa. Sellaisilla muilla suoloil-.·. ; la voi esimerkiksi olla käyttöä kaavaa (II) vastaavan yh disteen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistuksessa. Sopivat suolat voidaan valita alalla tun-"·; netuista farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista. Niitä ’ ' 35 voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla kaavaa (II) vastaa van yhdisteen reagoida sopivan hapon, kuten suola-, male-

II

7 86059 iini-, fumaari-, sitruuna-, fosfori-, metaanisulfoni- tai rikkihapon, kanssa. Eräs edullinen suola on hemifumaraatti-suola.

Yhdiste, joka vastaa kaavaa (XII), valmistetaan edul-5 lisesti antamalla 11-substituoidun dibentso/d, fj[\ ,4.7tiatse-piinin, joka vastaa kaavaa (XIV), eöo · jossa Y on anionina poistettavissa oleva atomi (tai ryhmä); 15 reagoida piperatsiinin kanssa. Voidaan esimerkiksi käyttää sellaista kaavaa (XIV) vastaavaa yhdistettä, jossa Y on alkoksyyli-, alkyylitio- tai sulfonaattiryhmä. Y voi siis olla esimerkiksi C^_6~alkoksyyli-, edullisesti metoksyyli-tai etoksyyli-, _g-alkyylitio-, edullisesti metyylitio-20 tai etyylitio- tai tosyloksiryhmä. Edullisesti Y on halo-geeniatomi, esimerkiksi bromi mutta erityisesti kloori. Reaktio on tarkoituksenmukaista toteuttaa ympäristön lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, edullisesti ympäristön lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä 25 ja vielä edullisemmin reaktioseoksen kiehumislämpötilassa, ja reaktio toteutetaan edullisesti inertin orgaanisen liuot-' timen, edullisesti aromaattisen hiilivetyliuottimen, kuten esimerkiksi ksyleenin tai tolueenin, ollessa mukana. Reak-tioajan on tarkoituksenmukaista olla 2-15 tuntia, edulli-30 sesti 3-10 tuntia ja vielä edullisemmin noin 5 tuntia.

,·. ; Yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa (XIV) , voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmin, jotka vastaavat alalla tunnettuja menetelmiä, tai Y:n ollessa halogeeni edulli--/·: sesti antamalla dibentso/b,£j[S , 4_7tiatsepin-11 (10H) onin, joka vastaa kaavaa (XV) , 8 86059 ccio - reagoida halogenoivan aineen, edullisesti fosforipentahalo-genidin tai -oksihalogenidin (POHal^), kanssa. Edellä mai-10 nittu halogenidi voi olla esimerkiksi kloridi tai bromidi, erityisesti kloridi. Haluttaessa valmistaa sellainen kaavaa (XIV) vastaava yhdiste, jossa Y on klooriatomi, edullinen halogenointiaine on fosforioksikloridi (POCl^)· Haluttaessa valmistaa sellainen kaavaa (XIV) vastaava yhdis-15 te, jossa Y on bromiatomi, edullinen halogenointiaine on fosforipentabromidi. Reaktio voi olla edullista toteuttaa N,N-disubstituoidun aniliinin, edullisesti N,N-di(C^_g-alkyyli)substituoidun aniliinin ja vielä edullisemmin N,N-dimetyylianiliinin, ollessa mukana. Reaktio toteutetaan 20 edullisesti korotetussa lämpötilassa, edullisesti reaktio-seoksen kiehumislämpötilassa, ja reaktioajan on tarkoituksenmukaista olla 3-15 tuntia, edullisesti 4-10 tuntia ja vielä edullisemmin 6 tuntia.

Yhdiste, joka vastaa kaavaa (XV), voidaan valmistaa 25 alalla tunnetuin menetelmin, esimerkiksi menetelmällä, -·-·· jonka ovat esittäneet J. Schmutze et ai., Helv. Chim. Acta 48 (1965) 336. Edullisesti kaavaa (XV) vastaava yhdiste valmistetaan syklisoimalla yhdiste, joka vastaa kaavaa (XVI), (XVII) tai (XVIII), 30

,NCO

ft y-SPh xvi

II

9 86059 XVI1 COOR10 5 aNHCOOR11

XVIII

SPh joissa kaavoissa Ph on fenyyli ja OR^ 9 ja OR1^ ovat anio-nina poistettavissa olevia atomeja tai ryhmiä; jolloin muo-15 dostuu yhdiste, joka vastaa kaavaa (XV). Syklisointi toteutetaan edullisesti happamissa olosuhteissa, edullisesti rikin tai fosforin hapon, esimerkiksi väkevän rikkihapon tai vielä edullisemmin polyfosforihapon, ollessa mukana. Reaktio on edullista toteuttaa korotetussa lämpötilassa, 20 edullisesti 60-120°C:n ja erityisesti 95-105°C:n lämpötilassa, ja reaktioajan on edullista olla noin 4-8 tuntia, edullisesti noin 6 tuntia.

Yhdisteissä, jotka vastaavat kaavoja (XVII) ja : ' . in 11 • % (XVIII), R ja R voivat olla esimerkiksi vetyjä, C^_g- 25 alkyyleja tai, mahdollisesti substituoituja, fenyylejä. Edullisesti R^9 on metyyli tai etyyli, ja R^ on edullisesti metyyli, etyyli tai fenyyli mutta edullisimmin fenyyli.

Yhdiste, joka vastaa kaavaa (XVIII), voidaan valmis-30 taa esimerkiksi antamalla 2-aminodifenyylisulfidin reagoi-: da fenyyliklooriformiaatin kanssa.

Tämän keksinnön mukainen uusi yhdiste on keskushermostoon vaikuttava antidepressiivinen aine, ja sitä voidaan käyttää rauhoittavana aineena liika-aktiivisuustilojen lie-·../· 35 vittämiseksi esimerkiksi hiirillä, kissoilla, rotilla, koi rilla ja muilla nisäkäslajeilla sekä lisäksi psykoottisten ίο 86059 tilojen hoitamiseksi ihmisissä samalla tavoin kuin kloori-promatsiinia. Tätä tarkoitusta varten yhdistettä, joka vastaa kaavaa (II), tai sen myrkyttömiä, fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan antaa suun kautta tai 5 parenteraalisesti tavanomaisissa annostusmuodoissa, kuten tabletteina, pillereinä, kapseleina, ruiskeina tai vastaavina. Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen annostus nisäkkäille mg:ina/ruumiinpaino-kg vaihtelee eläimen koon sekä erityisesti aivojen painon ja ruumiinpainon suhteen mukaan.

10 Pienemmän eläimen, kuten koiran, tapauksessa suuremmalla annoksella (mg/kg) on yleensä sama vaikutus kuin pienemmällä annoksella (mg/kg) aikuisen ihmisen tapauksessa. Pienin vaikuttava annos yhdistettä, joka vastaa kaavaa (II), on vähintään noin 1,0 mg/kg ruumiinpainoa vuorokaudessa 15 nisäkkäiden tapauksessa maksimiannoksen pienille nisäkkäille, kuten koiralle, ollessa noin 200 mg/kg vuorokaudessa. Ihmisten tapauksessa vaikuttava annos on noin 1,0-40 mg/kg vuorokaudessa, esimerkiksi 50 kg painavan keskiarvoihmisen tapauksessa noin 50-2000 mg/vuorokausi. Annos voidaan antaa 20 yhtenä päivittäisenä annoksena tai jaettuna useaksi annokseksi, esimerkiksi 2-4 päivittäisenä annoksena, mikä riippuu kulloisenkin yhdisteen vaikutuksen kestoajasta ja maksimitasosta. Annos voidaan formuloida oraaliseksi tai parenteraaliseksi annosmuodoksi sekoittamalla yhdisteeseen 25 noin 25-500 mg (annosyksikköä kohden) tavanomaista farmaseuttisen käytännön vaatimaa väliainetta, täyteainetta, sideainetta, säilymistä edistävää ainetta, stabilointiainetta, aromiainetta tai vastaavaa, kuten esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 3 755 340 on esitetty. Tämän keksinnön 30 mukaista yhdistettä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät kaavaa (II) vastaavaa yhdistettä, kuten edellä on esitetty, tai sitä voidaan sisällyttää johonkin tai useampiin tunnettuihin lääkeaineisiin eli antaa niiden kanssa rinnakkaisesti.

11 86059

Esimerkki 1 11-/4-/2-(2-hydroksietoksi)etyyli/-1-piperatsinyy- li/dibentso/b,¢7/1,4_7tiatsepiini (kaava II)_

Pyöreäpohjäiseen 2 litran pulloon, joka oli varus-5 tettu magneettisekoitussauvalla ja palautusjäähdyttäjällä, johon oli liitetty typensyöttöputki, laitettiin 115,0 g (0,506 mol) dibentso/b,f7/l ,4,7tiatsepin-11 (10H)-onia Valmistettu menetelmällä, jonka ovat esittäneet J. Schmutze et ai., Helv. Chim. Acta 48 (1965) 336J7, 700 ml (7,5 mol) 10 fosforioksikloridia ja 38,0 g (0,313 mol) N,N-dimetyyli-aniliinia. Harmaa suspensio kuumennettiin kevyesti kiehuvaksi kuumennusvaippaa käyttäen. 6 tunnin kuumennuksen jälkeen tulokseksi saadun kullanruskean liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan (noin 18-25°C:seen) ja se ana-15 lysoitiin ohutkerroskromatografiän (TLC) avulla silika-geelilevyjä, jotka kehitettiin eetteri-heksaaniseoksella (1:1), käyttäen ja detektion tapahtuessa ultraviolettivalon avulla. Analyysi paljasti halutun iminokloridin (R^ = 0,70) ja sen, että lähtöainelaktaamia ei enää ollut mukana.

20 Fosforioksikloridiylimäärä poistettiin alipaineessa pyöröhaihdutinta käyttäen. Ruskea siirappimainen jäännös liuotettiin 1500 mlraan tolueenia, liuokseen lisättiin 500 ml jäävettä, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Tolueeni-kerros erotettiin, pestiin kahdesti 200 ml :11a vettä ja kui-25 vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen kun ____: kuivausaine oli poistettu suodattamalla, suodos haihdutettiin alipaineessa pyöröhaihdutinta käyttäen, jolloin saatiin puhdistamatonta iminokloridia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (115,15 g, saanto 92,6 %), sulamispiste (sp.) 30 106-108°C.

114,0 g (0,464 mol) edellä mainittua iminokloridia ja 1000 ml ksyleeniä laitettiin pyöreäpoh jäiseen, kolmi-/ : kaulaiseen 3 litran pulloon, joka oli varustettu mekaani- : sella sekoittajalla, palautusjäähdyttäjällä, johon oli lii- 1..' 35 tetty typensyöttöputki, ja kuumennusvaipalla. Tulokseksi saatuun keltaiseen liuokseen lisättiin 161,7 g (0,928 mol) '2 86059 1 -(2-hydroksietoksi)etyylipiperatsiinia 200 ml :11a ksylee-niä huuhtoen. Reaktioseosta refluksoitiin kevyesti 30 tuntia, jona aikana alkoi erottua ruskea öljy. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Ohutkerroskromatografia-5 analyysi (TLC-analyysi) (silikageeli, metanoli-metyleeni-kloridiseos suhteessa 1:9, ultraviolettivalo-jodidetektio) osoitti iminokloridin kuluneen kokonaan ja halutun tuotteen (R^ = 0,5, suunnilleen) läsnäolon. Seokseen lisättiin 700 ml 1 N natriumhydroksidia ja 700 ml dietyylieetteriä. Ker-10 rokset erotettiin, ja vesifaasi uutettiin kertaalleen 500 ml :11a dietyylieetteriä. Yhdistettyyn eetteriuutteeseen lisättiin 400 ml 1 N suolahappoa. Happamaan uutteeseen lisättiin vähitellen kiinteätä natriumkarbonaattia, jolloin saatiin ruskea öljy, joka uutettiin neljästi 400 ml :11a mety-15 leenikloridia. Nämä metyleenikloridiuutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivaus-aine poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin alipaineessa pyöröhaihdutinta käyttäen, jolloin saatiin puh-distamatonta tuotetta viskoosina kullanruskeana öljynä 20 (194,5 g), joka puhdistettiin flash-kromatografiakäsitte- lyllä seuraavasti:

Raakatuote laitettiin mahdollisimman pieneen määrään metyleenikloridia liuotettuna pylvääseen, jonka ko-ko oli 8,9 cm x 51 cm ja johon oli pakattu silikageeliä 25 metyleenikloridissa. Pylväs eluoitiin typpipaineen alla 4 litran erillä metyleenikloridia, 2 % metanolia sisältävää metyleenikloridia (seossuhde 2:98), 4 % metanolia sisältävää metyleenikloridia (seossuhde 4:96) ja 6 % metanolia sisältävää metyleenikloridia (seossuhde 6:94), sa-30 maila kun kerättiin 250 ml:n jakeita. Näitä jakeita tarkkailtiin TLC:n avulla (olosuhteet on mainittu jäljempänä). Otsikon mukainen tuote alkoi eluoitua metyleenikloridilla, joka sisälsi 4 % metanolia (seossuhde 4:96). Yhdistettäessä puhtaat jakeet ja poistettaessa liuotin alipaineessa saa--· 35 tiin otsikon mukaista yhdistettä (138,7 g, saanto 77,7 %).

TLC silikageeliä ja metanoli-metyleenikloridiseosta (1:9)

II

13 86059 käyttäen ja detektion tapahtuessa ultraviolettivalon ja jodin avulla osoitti yhtä ainoata yhdistettä (Rf = 0,5).

Alkuaineanalyysi (C21H25N3°2S^ :

Laskettu: C, 65,77; H, 6,57; N, 10,75 5 Todettu: C, 65,25; H, 6,52; N, 10,62 Esimerkki 2 11 -[4-£2- (2-hydroksietoksi) etyyli_7-1 -piperatsinyyli7~ dibentso/b,f_7/l , 47tiatsepiini, hydrokloridisuola_

Osa esimerkin 1 mukaisella menetelmällä valmistetus-10 ta tuotteesta (10,0 g, 26 mmol) liuotettiin 40 ml:aan etanolia, liuokseen lisättiin 30 ml kylläistä vetykloridin etanoliliuosta ja seosta sekoitettiin, kunnes tapahtui sameneminen (noin 20 minuuttia). Tämä heterogeeninen liuos lisättiin sitten 500 ml:aan dietyylieetteriä sekoittaen sa-15 maila. Tulokseksi saatu valkoinen kiteinen suola kerättiin talteen suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin alipaineessa kuivauspistoolissa refluksoituvan etanolin päällä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (10,7 g), sp. 218-219°C.

20 Alkuaineanalyysi (C^I^cjN^C^S *2HC1) :

Laskettu: C, 55,26; H, 5,96; N, 9,20 Todettu: C, 55,17; H, 6,00; N, 9,07 Esimerkki 3 ; _ 11 -[A-[2- (2-hydroksietoksi) etyyli_7-1 -piperatsinyy- 25 li7dibentso/b,£7/l, 47tiatsepiini, maleaatti_

Osa esimerkin 1 mukaisella menetelmällä valmistetusta tuotteesta (3,6 g, 9,38 mmol) liuotettiin 25 ml:aan etanolia, ja liuokseen lisättiin 1,08 g (9,38 mmol) male-iinihappoa. Tätä seosta kuumennettiin sekoittaen samalla, 30 kunnes liukeneminen oli täydellistä, ja se jätettiin jäähtymään huoneen lämpötilaan. Dietyylieetterin lisäys tuotti tulokseksi sakan, joka kerättiin talteen suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin alipaineessa kui-.·, ; vauspistoolissa ref luksoituvan etanolin päällä, jolloin 35 saatiin otsikon mukaista yhdistettä (4,2 q) , sp. 129-1 30°C.

14 86059

Alkuaineanalyysi (C21H25N3°2S*C4H4°4^:

Laskettu: C, 60,10; H, 5,85; N, 8,41 Todettu: C, 60,08; H, 5,85; N, 8,36 Esimerkki 4 5 1 1—/4-/2— (2-hydroksietoksi) etyyli_7-1-piperatsinyy- li/dibentso/b, fJ7/l ,4_7tiatsepiini , hemif umaraatti Osa esimerkin 1 mukaisella menetelmällä valmistetusta tuotteesta (2,1 g, 5,47 mmol) liuotettiin 20 ml:aan etanolia, ja liuokseen lisättiin 0,67 g (5,7 mmol) fumaari-10 happoa. Kuumennettaessa tapahtui täydellinen liukeneminen muutaman minuutin ajaksi, jonka jälkeen suola alkoi kiteytyä. Sen jälkeen kun seosta oli pidetty huoneen lämpötilassa 1 tunti, tulokseksi saatu kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin alipaineessa kuivauspistoolissa 15 refluksoituvan etanolin päällä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (2,4 g), sp. 172-173°C.

Alkuaineanalyysi H25N3°2S* 0') :

Laskettu: C, 62,57; H, 6,16; N, 9,51 Todettu: C, 62,15; H, 6,19; N, 9,25 20 Esimerkki 5 (a) 1I-/4-/2-(2-hydroksletoksi)etyyli/-1-piperatsin- yyl jL7dibentsoZb, tj Q\ ,4.7tiatsepiini (kaava II)_ 11 -piperatsinyylidibentso/b,ij [Λ ,4]tiatsepiinidihyd-'-· rokloridi (25 mmol), natriumkarbonaatti (150 mmol), nat- - ‘ : 25 riumjodidi (1 mmol) ja 2-kloorietoksietanoli (27 mmol) se- koitettiin keskenään 60 ml:ssa n-propanolia ja 15 mlrssa N-metyylipyrrolidonia. Reaktioseosta refluksoitiin 24 tun-:·. tia. Lisättiin 75 ml etyyliasetaattia, ja reaktioseos pes- tiin vedellä (2 x 250 ml) . Orgaaninen faasi kuivattiin mag-30 nesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin alipaineessa, jol-. . loin saatiin öljy. öljy liuotettiin etanoliin ja käsitel- tiin fumaarihapolla (14 mmol). Tuote eristettiin hemifuma-‘ raattisuolana saannon ollessa 78 %; sulamispiste (sp.) 172- 173°C.

• · 15 86059 Lähtöaineena käytetty tiatsepiinijohdannainen valmistettiin seuraavasti: (b) 1 1-piperatsinyylidibentsoZb,f.7Z*1 ,47tiatsepiini

Piperatsiini (1,7 mol) liuotettiin 750 ml:aan läm-5 mintä (noin 50°C:ista) tolueenia, ja liuokseen lisättiin 11-klooridibentso^b,f7/i,l7tiatsepiinia. Reaktioseos kuumennettiin palautusjäähdyttäjän alla kiehuvaksi ja pidettiin tässä lämpötilassa 5 tuntia. Ympäristön lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatettiin piperatsii-10 nihydrokloridin poistamiseksi, ja orgaaninen faasi pestiin useaan kertaan vedellä ylimääräisen piperatsiinin poistamiseksi. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja suodatuksen jälkeen liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin haluttua tuotetta öljynä, öljy liuotettiin 15 etanoliin ja käsiteltiin vetykloridin etanoliliuoksella.

11-piperatsinyylidibentso/b,f7Z"l ,47tiatsepiini eristettiin dihydrokloridisuolana saannon ollessa noin 88 %.

(c) 11-klooridibentso/b,fc7/i ,4_7tiatsepiini

Pyöreäpohjäiseen 2 litran pulloon, joka oli varustet- 20 tu magneettisekoitussauvalla ja palautusjäähdyttäjällä, johon oli liitetty typensyöttöputki, laitettiin 115,0 g (0,506 mol) dibentso/b,f7Z1 »47t;i-atsepin-11 (10H)-onia, 700 ml (7,5 mol) fosforioksikloridia ja 38,0 g (0,313 mol) N,N-dimetyylianiliinia. Harmaa suspensio kuumennettiin kevyesti ··.·. 25 kiehuvaksi kuumennus vaippaa käyttäen. 6 tunnin laimennuksen jälkeen tulokseksi saadun kullanruskean liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan (noin 18-25°C:seen) ja se analysoitiin ohutkerroskromatografiän (TLC) avulla silika-geelilevyjä, jotka kehitettiin eetteri-heksaaniseoksella 30 (1:1), käyttäen ja detektion tapahtuessa ultraviolettivalon avulla. Analyysi paljasti halutun iminokloridin (R^ = 0,70) -'· ja sen, että lähtöainelaktaamia ei enää ollut mukana.

: : Fosforioksikloridiyl imäärä poistettiin alipaineessa . pyöröhaihdutinta käyttäen. Ruskea siirappimainen jäännös ] 35 liuotettiin 1500 mlraan tolueenia, liuokseen lisättiin 500 ·;·’ ml jäävettä, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Tolueeni- u 86059 kerros erotettiin, pestiin kahdesti 200 ml :11a vettä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla, suodos haihdutettiin alipaineessa pyöröhaihdutinta käyttäen, jolloin 5 saatiin puhdistamatonta iminokloridia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (115,15 g, saanto 92,6 %), sp. 106-108°C.

(d) Dibentso/b,471iätsepin-11(1 OH)-oni

Polyfosforihappoa (1,2 mol) kuumennettiin 65°C:ssa, ja siihen lisättiin fenyyli-2-(fenyylitio)fenyylikarbamaat-10 tia (0,16 mol) sekoittaen samalla. Reaktioseos kuumennettiin 100 _+ 5°C: seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 6 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin noin 80°C:seen, ja siihen lisättiin hitaasti 1,5 litraa vettä. Sen jälkeen kun seos oli jäähdytetty ympäristön lämpötilaan, tuote erotettiin 15 suodattamalla likaisenvalkoisena kiinteänä aineena, pestiin pienellä määrällä asetonia ja kuivattiin. Saanto oli noin 87 %.

(e) Fenyyli-2-(fenyylitio)fenyylikarbamaatti 2-aminodifenyylisulfidi (0,4 mol) liuotettiin 500 20 ml:aan tolueenia, ja liuos jäähdytettiin 5°C:seen. Liuokseen, jota sekoitettiin, lisättiin hitaasti 1 tunnin aikana fenyyliklooriformiaatti (0,24 mol) 50 ml:ssa tolueenia. Lisäyksen päätyttyä alettiin lisätä samanaikaisesti fenyy-liklooriformiaattia (0,24 mol) 50 ml:ssa tolueenia sekä 25 vesiliuosta (200 ml), joka sisälsi natriumhydroksidia (0,3 . mol) ja natriumkarbonaattia (0,35 mol). Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti. Vesifaasi heitettiin pois, ja orgaaninen faasi pestiin laimealla suolahapolla. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodatuk-30 sen jälkeen tolueeni poistettiin alipaineessa. Jäännöksen uudelleenkiteytys heksaanista tuotti tulokseksi haluttua uretaania noin 90 %:n saannolla.

Esimerkit 6-10

Monien testien tiedetään osoittavan yhdisteen anti-35 dopaminergisen vaikutuksen ja/tai olevan viitteellisiä nisäkkäissä ilmenevän antipsykoottisen vaikutuksen suhteen.

i7 86059

Kaavaa (II) vastaavaa yhdesttä käytettiin näissä testeissä suolan muodossa (esimerkiksi esimerkissä 2 esitettynä suolana) . Kaikki annostukset on esitetty taulukoissa vapaan emäksen mukaan laskettuina.

5 Esimerkki 6

Apomorfiinilla aiheutettu kiipeily hiirillä Tämän testin ovat esittäneet Ther ja Schramm /Ärch. Int. Pharmacodyn. 138 (1962) 302; Peuch, Simon ja Boissier, Eur. J. Pharm. 50 (1978) 50,7. Hiiret, joille annetaan so-10 piva annos apomorfiinia (dopamiiniagonisti), kiipeävät pitkin häkin tai muun sopivan rakenteen seiniä ja jäävät katonrajaan tai lähelle sitä 20-30 minuutiksi. Käsittelemättömät hiiret sen sijaan kiipeävät ajoittain ylös ja sitten alas. Apomorfiinilla käsiteltyjen hiirien yletöntä 15 kiipeilyä voidaan estää dopamiinireseptoreja salpaavilla aineilla ennalta suoritettavalla käsittelyllä. Apomorfiinilla aiheutettua kiipeilyä hiirillä estävä vaikutus on siten osoitus aineen potentiaalisesta dopamiinireseptoreja salpaavasta vaikutuksesta. Koska dopamiinireseptoreja sal-20 paavat aineet ovat tyypillisesti antipsykoottisia aineita, testin katsotaan osoittavan aineen potentiaalisen antipsy-koottisen vaikutuksen. 20 hiirelle annettiin suun kautta porrastettuina annoksina pelkkää väliainetta £b % (m/V) hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (HMPC) , 1 % (m/V) poly-25 oksietyleeni(20)sorbitaanimono-oleaattia (Tween 80) ja tislattua vettä7 tai väliainetta, jossa oli mukana tämän keksinnön mukaista testattavaa yhdistettä. 30 minuutin kuluttua annettiin subkutaanisesti apomorfiinihydrokloridia annoksena 1,25 mg/kg ja hiiret sijoitettiin häkkeihin, - : 30 joissa oli 28 vaakasuoraa puolaa, joita pitkin hiiret voi vat kiivetä. 30 minuutin kuluttua niiden kiipeily arvosteltiin. Kiipeilyarvosana oli sen ylimmän ja alimman puolan, jolle hiiri kiipesi 1 minuutin jakson aikana 13-14 minuut-: : tia apomorfiinin antamisen jälkeen, keskiarvo. Tulokset, is 86059 jotka saatiin 24 tuntia paastolla pidetyillä hiirillä, on esitetty taulukossa 1. Tämän keksinnön mukainen yhdiste esti kiipeilyä, joka tulos viittaa antipsykoottiseen vaikutukseen .

5 Taulukko 1

Annokset Keskimääräinen kii-

Testattu yhdiste (mg/kg p.o♦) peilyarvosana_ Väliaine - 24

Kaava II (HCl-suola) 10 24 10 Kaava II (HCl-suola) 20 15

Kaava II (HCl-suola) 40 2

Kaava II (HCl-suola) 80 0

Esimerkki 7

Amfetamiinilla aiheutettua yliaktiivisuutta estävä 15 vaikutus rotissa_ Tämän testin ovat esittäneet Swerdlow ja Koob /Pharmacol. Biochem. and Behav. 23 (1985) 303/. Rotat, joille annetaan kohtuullinen annos amfetamiinia, muuttuvat yliaktiivisiksi. Yliaktiivisuus voi kestää useita tunteja, 20 ja sitä voidaan mitata monin eri tavoin, esimerkiksi laskemalla, montako kertaa rotta kävelee pitkän käytävän toisesta päästä toiseen päähän. Amfetamiinin aiheuttaman yli-aktiivisuuden fysiologiseksi perustaksi arvellaan liian suurten dopamiinimäärien vapautuminen aivoissa. Amfetamii-25 nin aiheuttamaa yliaktiivisuutta voidaan estää dopamiini-— reseptoreja salpaavilla aineilla ennalta suoritettavalla käsittelyllä. Amfetamiinilla aiheutettua yliaktiivisuutta rotilla estävä vaikutus on siten osoitus aineen potentiaalisesta dopamiinireseptoreja salpaavasta ja potentiaali-. . 30 sesta antipsykoottisesta vaikutuksesta. 20 rotalle annet- tiin suun kautta tämän keksinnön mukaista yhdistettä hydro-kloridisuolana tai väliainetta (väliaine on määritelty esi-'-j merkissä 6) , ja sen jälkeen annettiin amfetamiinia intra- • peritoneaalisena ruiskeena. Aktiivisuus (kätely pitkää käy- 35 tävää edestakaisin) rekisteröitiin kahden tunnin ajan.

i9 86059

Aktiivisuusarvosanat on esitetty taulukossa 2. Tämän keksinnön mukainen yhdiste esti yliaktiivisuutta, joka tulos viittaa antipsykoottiseen vaikutukseen.

Taulukko 2 5 Amfetamiinilla aiheutettua yliaktiivisuutta estävä vaikutus rotissa_

Aktiivisuusarvosana (0-2 h) (käytävän keski-Annokset viivan ylityskertojen 10 Testattu yhdiste (mg/kg p.o.) keskiarvo)_ Väliaine 148

Kaava II (HCl-suola) 10 118,3 p<0,05

Kaava II (HCl-suola) 20 92,4 p < 0,0005

Kaava II (HCl-suola) 40 64,3 p < 0,0005 15 Kaava II (HCl-suola) 80 39,8 p < 0,0005

Esimerkki 8

Testattavan yhdisteen vaikutus dihydroksifenyyli-etikkahapon (DOPAC) ja homovanilliinihapon (HVA) tasoon rotan striatumissa_ 20 Erilaisista antipsykoottisten aineiden farmakologi sista vaikutuksista niiden vaikutusta dopamiinin antagonisteina aivoissa on tutkittu laajasti. Dopamiinimetabolian /dihydroksifenyylietikkahapon (DOPAC) ja homovanilliinihapon (HCA)J lisääntyminen antipsykoottisten aineiden vai-25 kutuksesta on laskettu dopamiinireseptorien salpauksen ansioksi /Ä. Carlson ja M. Lindquist, Acta Pharmac. Tox. 20 (1963) 140j. Keksinnön mukaisen yhdisteen vaikutus DOPAC-ja HVA-tasoon rotan striatumissa mitattiin HPLC:n avulla sähkökemiallista detektiota käyttäen Salierin ja Salaman 30 menetelmän [j. Chromatography 309 (1984) 287] mukaisesti.

.Kaavaa (II) vastaava yhdiste (hydrokloridisuola) suspendoi-: : tiin väliaineeseen (esimerkissä 6 määritellyn kaltainen), ja sitä annettiin intraperitoneaalisesti (i.p.) 8 Sprague-·.. Dawley-rotalle seuraavin tuloksin.

20 86059

Annokset % vertailueläintasosta

Testattu yhdiste (mg/kg i.p.) POPAC HVA

Kaava II (HCl-suola) 10 145 140

Kaava II (HCl-suola) 20 220 210 5 Kaava II (HCl-suola) 40 300 260

Esimerkki 9

Ehdollinen välttäminen silkkiapinoilla

Ehdolliseen välttämiseen perustuvan testin on esittänyt A. Herz /int. Rev. Neurobiol. 2 (1960) 229-277/. Täs-10 sä testissä annetaan 5 sekunnin ajan varoitusärsytys. Apinat opetetaan painamaan vipua varoitusärsytyksen katkaisemiseksi, jolloin ne välttävät 10 sekunnin ajan 1 sekunnin välein toistuvat sähköshokit, jotka alkaisivat varoitus-ärsytyksen päättyessä. Mikäli varoitusärsytyksen aikana ei 15 ilmene vastetta (ei mitään välttämisvastetta) ja shokit alkavat, shokkien aikana ilmenevä vaste lopettaa shokit. Tämäntyyppinen koe toistetaan minuutin välein 6 tunnin ajan. Antipsykoottiset aineet vähentävät huomattavasti reagointia varoitusärsytykseen. Tämän keksinnön mukainen, kaavaa (II) 20 vastaava yhdiste (hydrokloridisuola) annettiin suun kautta, ja testattiin ehdollinen välttäminen. Käytetty väliaine oli esimerkissä 3 esitetyn määritelmän mukainen. Tulokset on esitetty taulukossa 3. Tämän keksinnön mukainen yhdiste vähensi huomattavasti välttämisvastetta, joka tulos viittaa 25 antipsykoottiseen vaikutukseen.

Taulukko 3

Ehdollinen välttäminen silkkiapinoilla

Niiden apinoiden lukumäärä joiden välttämis- 30 vasteet arvosteltiin

Annokset 75 %:ksi (tai alle)/tes-

Testattu yhdiste (mg/kg p.o.) tattujen lukumäärä_ , Väliaine - 0/20

Kaava II (HCl-suola) 5 0/4 ··· 35 Kaava II (HCl-suola) 10 15/20 • Kaava II (HCl-suola) 20 19/20 li 2i 86059

Esimerkki 10

Akuutin dystonian, akuutin dyskinesian ja jäykkyys- dyskinesian aiheuttamista koskeva testi_

Eräs testi sen ennustamiseksi, aiheuttaako potentiaa-5 linen antipsykoottinen lääkeaine tässä patenttihakemuksessa kuvatun tyyppisiä tahdosta riippumattomia liikkeitä, kuten akuuttia dystoniaa ja akuuttia dyskinesiaa, vai ei, on haloperidolilla alttiiksi aikaansaaduilla ja lääkkeeseen tottumattomilla kapusiiniapinoilla suoritettava testi. Sel-10 laisia testejä ovat kuvanneet Barany, Haggstrom ja Gunne, Acta Pharmacol, et Toxicol. 52 (1983) 86; J. Liebman ja R. Neale, Psychopharmacology 68 (1980) 25-29; ja B. Weiss ja S. Santelli, Science 200 (1978) 799-801. Tutustukaa myös testitulosten pohdintaan artikkelissa A. Gunne ja S. Barany, 15 Psychopharmacology 63 (1979) 195-198. Antipsykoottiset lääkeaineet, joiden tiedetään aiheuttavan jäykkyysdyskinesiaa skitsofreniapotilailla, aiheuttavat myös akuutteja dyskinesia- ja dystoniareaktioita haloperidolilla alttiiksi aikaansaaduilla kapusiiniapinoilla. Klotsapiini, joka on ai-20 noa antipsykoottinen lääkeaine, jonka ei ole raportoitu aiheuttavan jäykkyysdyskinesiaa, ei aiheuta dyskinesiareak-tiota altistetuilla kapusiiniapinoilla. Altistetuille kapu-siiniapinoille annettiin suun kautta kaavaa (II) vastaavaa . . yhdistettä, klotsapiinia, tioridatsiinia tai haloperidolia.

25 Sen jälkeen niitä tarkkailtiin kotihäkeissään jatkuvasti 8 tuntia ja dyskinesiareaktioiden esiintyminen pantiin merkille. Tulokset on esitetty taulukossa 4. Tämän keksinnön mukainen yhdiste aiheutti huomattavasti vähemmän dyskinesia- ja dystoniareaktioita kuin tunnetut dyskineettiset 30 lääkeaineet haloperidoli ja tioridatsiini. Sen lisäksi, et-tä tämän keksinnön mukainen yhdiste aiheutti vähemmän reak-tioita, sen aiheuttaman reaktion voimakkuus oli pienempi .· . kuin tioridatsiinin tai haloperidolin aiheuttamien reaktioi- - den. Esimerkiksi annoksena 20 mg/kg p.o. tämän keksinnön '·<·.' 35 mukainen yhdiste aiheutti reaktioita kahdella 30 apinasta; toinen näistä reaktioista oli erittäin heikko kestäen vain 22 86059 noin 5 minuuttia. Reaktio annoksella 10 mg/kg oli myös heikko kestäen vain noin 20 sekuntia. Sitä vastoin tioridatsii-nin tai haloperidolin aiheuttamat reaktiot kestivät tyypillisesti useita tunteja ja olivat voimakkuudeltaan keskin-5 kertaisia tai suuria.

Taulukko 4

Dyskinesiareaktiot altistetuilla kapusiiniapinoilla

Niiden apinoiden lukumäärä, joilla oli dys-10 Annokset kinesiareaktioita/tes-

Testattu yhdiste (mg/kg p.o.) tattujen lukumäärä

Haloperidoli 1,0 13/13

Tioridatsiini 10 11/13

Klotsapiini 10 0/1 15 Klotsapiini 20 0/13

Klotsapiini 40 0/11

Klotsapiini 60 0/5

Kaava II (HCl-suola) 2,5 0/13

Kaava II (HCl-suola) 5 1/13 20 Kaava II (HCl-suola) 10 1/13

Kaava II (HCl-suola) 20 2/13

Kaava II (HCl-suola) 40 0/4 • · · • · «

II

Claims (3)

23 86059

1. Menetelmä uuden, antidopaminergisesti aktiivisen dibentsotiatsepiinin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 II C H2C H2OC HX H jOH 0 10 | 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistami seksi, tunnettu siitä, että iminokloridi, jolla on kaava IV Cl (IV) S saatetaan reagoimaan l-(2-hydroksietoksi)etyylipiperat- 25 siinin kanssa; minkä jälkeen, mikäli kaavan II mukainen yhdiste saadaan emäksenä ja halutaan suola, emäksenä saatu kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jolloin saadaan . . suola, ja 30 mikäli kaavan II mukainen yhdiste saadaan suolana ja halutaan emäs, suolana saatu kaavan II mukainen yhdis-. te neutraloidaan, jolloin saadaan emäs.

: 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ; tunnettu siitä, että valmistetaan ll-[4-[2-(2- -· 35 hydroksietoksi)etyyli]-l-piperatsinyyli]dibentso[b,f]- [l,4]tiatsepiinin hemifumaraattisuola. 24 8 6 0 5 9

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ll-[4-[2-(2-hydroksietoksi)etyyli]-l-piperatsinyyli]dibentso[b,f]- [1,4]tiatsepiinin hydrokloridisuola. 25 86059