FI85223B - Biodegraderande kirurgiska implant och medel. - Google Patents

Description

85223

Biodegradoituvat kirurgiset implantaatit ja välineet Tämän keksinnön kohteena on kirurginen implantaatti ja/tai väline, joka on lähemmin määritelty patenttivaatimuksen 1 johdannossa.

5 Kirurgiassa on tunnettua käyttää ainakin osittain biodegra- doituvia, pitkänomaisia (tyypillisesti putkimaisia) kirurgisia implantaatteja pitkänomaisten elinten, kudosten tai niiden osien kuten tiehyeiden, johtimien, putkien, suoliston, verisuonten, hermojen, jne. tukemiseen, liittämiseen toisiin-10 sa tai erottamiseen toisistaan. Biodegradoituvalla (absorboituvalla, resorboituvalla) materiaalilla tarkoitetaan tässä yhteydessä materiaalia, jonka hajoamis- ja/tai liukenemistuot-teet poistuvat elimistöstä metaboliateiden, munuaisten, keuhkojen, suoliston ja/tai ihon kautta erittymällä.

15 U.S. Pat. No. 3 108 357, Liebig, esittää eläimiin ja ihmisiin implantoitavan putkimaisen välineen joka muodostuu joustavasta kudotusta putkesta joka sisältää biologisesti absorboituvaa hapetettua selluloosaa.

U.S. Pat. No. 3 155 095, Brown, esittää ontot sylinterimäiset 20 anastomoosiliittimet, jotka on valmistettu absorboituvasta materiaalista.

U.S. Pat. No. 3 272 204, Artandi ja Bechtol, esittää kollageenista valmistetut taipuisat putket, jotka voivat olla lujitetut ulkopuolisesta muovisella kierukalla tai muoviren-25 käillä.

U.S. Pat. No. 3 463 158, Schmitt ja Polistina, esittää kuiduista valmistetut putkimaiset kirurgiset välineet, jotka ainakin osittain on valmistettu absorboituvasta polyglykoli-haposta (PGA).

30 U.S. Pat. No. 3 620 218, Schmitt ja Polistina, esittää PGA:sta valmistetut kirurgiset välineet, kuten putket.

-2- 85223 WO 84/03035, Barrows, esittää hermojen korjaamiseen tarkoitetut pitkittäissuunnassa avattavat, huokoiset, karkeapin-taiset, biodegradoituvat putket.

Julkaisu Plast. Rec. Surg. 74. (1984) 329, Daniel ja Olding, 5 esittää absorboituvan anastomoosivälineen, joka muodostuu sylinterimäisistä, putkimaisista, toisiinsa liittyvistä osista.

Tunnetuilla putkimaisilla, ainakin osittain biodegradoituvilla kirurgisilla implantaateilla ja välineillä on kuitenkin useita 10 puutteita ja rajoituksia. Implantaateista, joissa on bios-tabiileja osia kuten polymeerisiä ym. kuituja, muovisia tai metallisia kierukoita tai renkaita tms. jäävät kyseiset biostabiilit osat elimistöön myös kudoksen tai elimen parannuttua ja ne voivat aiheuttaa potilaalle myöhemmin haittaa 15 kuten infektioita, inflammatorisia reaktioita ym. vierasesine-reaktioita ja/tai niistä voi irrota hiukkasia, korroosiotuot-teita tms. jotka voivat kulkeutua elimistössä ja/tai aiheuttaa haitallisia solutason reaktioita.

Tunnetut putkimaiset, sulatyöstötekniikalla tai vastaavalla 20 tavalla valmistetut biodegradoituvat implantaatit ovat usein massiivisia ja jäykkiä aiheuttaen joustaviin kudoksiin (kuten tiehyeisiin, putkiin, verisuoniin jne.) epäedullisen jäykän, epäfysiologisen tukiefektin, joka voi johtaa haitallisiin muutoksiin tuettavan kudoksen ominaisuuksissa. Lisäksi 25 biodegradoituvat massiiviset, putkimaiset implantaatit aiheuttavat voimakkaan paikallisen vierasmateriaalikuormituk-sen elimistöön asennuskohdalleen, mikä osaltaan voi myös aiheuttaa haitallisia muutoksia operoidussa kudoksessa kuten tiehyessä, putkessa, johtimessa, verisuonessa tms.

30 Toisaalta biodegradoituvista kuiduista punotuilla, neulotuilla, kudotuilla tai jollain vastaavalla menetelmällä konstruoiduilla putkimaisilla rakenteilla ei taas ole rakenteellista jäykkyyttä ja/tai jousimaisuutta, jota usein vaaditaan putkimaisen kudoksen sisälle tai ulkopuolelle asennettavalta tuki-implantaatilta.

3 85223 Tässä keksinnössä on yllättäen todettu, että tunnettujen, ainakin osittain biodegradoituvien kirurgisten implantaattien 5 ja välineiden, joita käytetään elinten, kudosten tai niiden osien tukemiseen, liittämiseen toisiinsa tai erottamiseen toisistaan, heikkoudet ja haitat voidaan oleellisilta osin eliminoida implantaatilla, välineellä tai sen osalla, joka on pääasiassa tunnettu siitä, että implantaatti tai väline 10 on kudosten erottamiseksi toisistaan ja/tai ontelon aukipitämiseksi leikatuissa ja/tai vaurioituneissa kudoksissa muodostettu yhdestä pitkänomaisesta kappaleesta, joka on sinänsä tunnetusti ainakin osittain kierretty ainakin kerran kier-tokeskiön ympäri kierremuotoon.

15

Implantaatti, väline tai sen osa (alempana '’väline") voidaan ajatella muodostetuksi siten, että tietyn keskiöpisteen (kiertokeskiön) ympäri kierretään pitkänomaista kappaletta tietyn kiertosäteen etäisyydellä keskiöpisteestä. Jos 20 kiertokeskiö on paikallaan ja kiertosäde kasvaa kiertokulman kasvaessa syntyvä välineen muoto on spiraalimuoto erityisesti, jos kiertosäde pysyy samassa tasossa. Mikäli kiertosäde on vakio ja kiertokeskiö liikkuu pitkänomaisen kappaleen kierron aikana tiettyä, esim. suoraviivaista rataa, syn-25 tyvällä välineellä on ympyrälieriömäinen ruuvikierremuoto (kierukka) . Mikäli edelleen kiertosäde muuttuu kiertokeskiön liikkuessa tiettyä rataa pitkin, syntyy kierremuoto, jonka ulkopinta on kartiomuoto. On selvää, että implantaatti, väline tai sen osa voi sisältää yhdistelmänä em. muodot ja 30 esim. spiraalin ja lieriömäisen ruuvikierremuodon yhdistelmän. Implantaattiin, välineeseen tai sen osaan voi liittyä myös muita muotokappaleita kierremuodon lisäksi kuten levyjä, holkkeja jne.

35 Keksinnön kohteena on myös menetelmä implantaatin, välineen tai sen osan ("välineen") valmistamiseksi. Menetelmälle pääasiassa tunnusomaiset piirteet käyvät ilmi menetelmään kohdistuvan itsenäisen vaatimuksen tunnusmerkkiosasta.

4 85223

Seuraavassa selityksessä on oheisiin piirustuksiin viittaamalla havainnollistettu keksintöä. Piirustuksissa kuva 1 esittää keksinnön mukaisen välineen materiaa- 5 Iin mikrorakenteen muodostusta perspektiivi- kuvantona kaavamaisesti, jolloin lamelliryhmä muuttuu fibrillaariseksi rakenteeksi, kuva 2 esittää mikrotibrillien sisäistä ja niiden 10 välistä molekyylirakennetta, kuva 3 esittää kaavamaisesti f ibrilloituneen polymee rin mikrorakennetta, 15 kuva 4 esittää kaavamaisesti fibrilloitujen, keksin nön mukaisten välineiden molekyylirakennetta, kuvat 5 ja 6 esittävät välineen spiraalinmuotoisia sovellutusesimerkkejä kaavamaisesti perspektiivikuvantoina, 20 kuvat 7a,b-9a esittävät välineen kartionmuotoisia sovellutusesimerkkejä kaavamaisesti perspektiivikuvantoina, 25 kuvat 10a ja 10b esittävät välineen sylinterimuotoista sovellutusesimerkkiä kaavamaisesti perspek-tiivikuvantona, kuvat lla-111 esittävät eräitä kuvissa 5-10 esitettyjen 30 välineiden pitkänomaisen kappaleen (aihion) edullisia poikkileikkausmuotoja sekä pin-takuviointeja, kuvat 12 ja 13 esittävät perspektiivikuvantoina kaavamai ' 35 sesti erästä keksinnön erikoissovellutusta kuva 14 esittää esimerkin 1 mukaista koejärjestelyä kaavamaisesti, 5 85223 kuva 15 esittää esimerkin 3 mukaista leikkausjär- jestelyä, 5 kuva 16 esittää esimerkin 4 mukaista leikkausjär jestelyä ja kuva 17 esittää kaavamaisesti esimerkin 5 mukaista välinettä.

10

Biodegradoituvilla lujite-elementeillä tarkoitetaan tässä yhteydessä: (a) materiaalin mikrorakenteen (molekyylirakenteen) sisältä-15 miä orientoituneita (suuntautuneita) rakenneyksikköjä, kuten suuntautuneita molekyylien osia, roolekyylikimppuja tai niiden osia tai niiden muodostamia mikrotibrillejä, fibrillejä tms. vastaavia suuntautuneita rakenneyksikköjä, 20 (b) biodegradoituvia orgaanisia filamentteja, kuituja, kalvokuituja tai vastaavia tai niistä konstruoituja rakenteita, kuten nauhoja, punoksia, lankoja, kankaita, non-woven rakenteita, tms., tai ‘ 25 (c) biodegradoituvia epäorgaanisia (keraamisia) filamentteja kuituja, kalvokuituja tai vastaavia tai niistä konstruoituja rakenteita.

Erityisen edullinen suoritusmuoto keksinnölle on sellainen 30 implantaatti tai väline, joka on rakenteeltaan itselujit-tunut. Itselujittunut biodegradoituva rakenne on nääritelty keksinnössä U.S. Pat. No. 4 743 257, Törmälä et. ai.

Itselujittuneessa rakenteessa biodegradoituva polymeerimat-riisi on lujitettu biodegradoituvilla lujite-elementeillä 35 (yksiköillä), joilla on sama prosentuaalinen alkuainekoos-tumus kuin matriisilla.

-6- 85223

Lujite-elementit ovat tyypillisesti orientaatiolla aikaansaatuja orientoituneita molekyylejä tai niiden osia, tms. tai fibrillejä, mikrofibrillejä, kuituja, filamentteja tms. niistä konstruoituja rakenteita.

5 Itselujittuneen polymeerimateriaalin mikrorakenteen sisäisiä lujite-elementtejä saadaan aikaan esim. orientoimalla materiaalin molekyylirakennetta joko sulassa tilassa tai kiinteässä tilassa sellaisissa olosuhteissa, että rakennetta lujittava orientaatio jää ainakin osittain pysyväksi materiaaliin joko 10 sulatteen nopean jäähtymisen ja/tai kiinteän olomuodon ja/tai sulatteen molekulaaristen liikkeiden (relaksaation) estymisen kautta. Veto-orientaatioon perustuvaa itselujittumista on kuvattu keksinnössä PCT/FI87/00177, Törmälä et ai. seuraavasti : 15 Osittain kiteinen, orientoimaton polymeerikappale koostuu tyypillisesti kideyksiköistä 1. sferuliiteista ja niiden sisäisistä ja/tai välisistä amorfisista alueista.

Sferuliittisen kiderakenteen omaavan polymeerisysteemin orientoiminen ja fibrilloiminen on prosessi, jota on tutkittu 20 laajalti termoplastisten kuitujen valmistuksen yhteydessä. Esim. keksinnössä U.S. Pat. 3 161 709 on esitetty kolmivaiheinen vetoprosessi, jossa sulatyöstetty polypropeenifila-mentti muutetaan suuren vetolujuuden omaavaksi kuiduksi.

Orientoinnin ja fibrilloimisen mekanismi on pääpiirteissään 25 seuraava (C.L. Chov at ai. Polvm. Eng. Sei. 23., 1983, p. 910). Kun osittain kiteistä polymeeriä vedetään, alkavat kidelamel-lien molekyyliketjut nopeasti yhdensuuntaistua (orientoitua) vetosuuntaan. Samanaikaisesti sferuliitit pitenevät ja lopulta rikkoutuvat. Kideblokit irtoavat lamelleista ja ne liittyvät 30 yhteen jonoiksi tiukkojen sidosmolekyylien avulla, joita muodostuu polymeeriketjujen osittaisen kidelamelleista purkautumisen kautta. Vuorottelevat amorfiset ja kiteiset alueet muodostavat yhdessä tiukkojen sidosmolekyylien kanssa pitkiä, ohuita (n. 100 Ä leveitä) mikrofibrillejä, jotka -7- 85223 ovat yhdensuuntaistaneet vetosuuntaan. Koska intrafibril-laariset sidosmolekyylit muodostuvat kideblokkien välisille faasirajoille, ne sijaitsevat pääasiassa mikrofibrillien ulkopinnalla. Ne sidosmolekyylit, jotka yhdistävät eri 5 lamelleja isotrooppisessa materiaalissa ennen vetoa, yhdistävät fibrilloituneessa materiaalissa eri mikrofibrillejä toisiinsa eli niistä tulee interfibrillaarisia sidosmolekyy-lejä, jotka sijaitsevat rajapintakerroksissa vierekkäisten mikrofibrillien välissä.

10 Kuvassa 1 on esitetty kaavamaisesti lamelliryhmän muuttuminen fibrillaariseksi rakenteeksi (fibrilliksi, joka muodostuu joukosta mikrofibrillejä) vedon vaikutuksesta ja kuvassa 2 mikrofibrillien sisäistä ja niiden välistä molekyylirakennetta. Kuvassa 3 on esitetty kaavamaisesti fibrilloituneen 15 polymeerin rakennetta. Kuvassa nähdään useita fibrillejä (yksi on väritetty harmaaksi havainnollisuuden vuoksi), jotka muodostuvat lukuisista, useita mikroneja pitkistä mikrofibrilleistä.

Orientoituminen käynnistyy heti vedon alettua ja myös fibril-20 loitunut rakenne muodostuu jo melko pienillä vetosuhteilla λ (missä λ = kappaleen pituus vedon jälkeen/kappaleen pituus ennen vetoa). Esim. HD-polyeteeni on selvästi fibrilloitunut Λ arvolla 8 ja polyasetaali (POM) λ arvolla 3.

Kun fibrilloituneen rakenteen vetoa edelleen jatketaan 25 (prosessin tätä vaihetta nimitetään usein ultraorientaatiok-si), rakenne deformoituu edelleen mikrofibrillien liukuessa toistensa suhteen, jolloin suoristuneiden interfibrillaaristen sidosmolekyylien tilavuusosuus kasvaa. Jos veto suoritetaan riittävän korkeassa lämpötilassa, orientoituneet sidosmole-30 kyylit kiteytyvät muodostaen aksiaalisia kidesiltoja, jotka yhdistävät kideblokkeja.

Fibrilloituneen rakenteen erinomaiset lujuus- ja kimmomoduli-ominaisuudet perustuvat rakenteelle luonteenomaiseen polymee-rimolekyylien ja molekyylisegmenttien voimakkaaseen orien -8- 85223 taatioon vedon suunnassa (mikrofibrillien pituusakselin suunnassa).

Makroskooppisten polymeeristen aihioiden, kuten sauvojen ja putkien, fibrilloiminen on tunnettu aikaisemmin biostabiilin 5 polyasetaalin ja polyeteenin tapauksissa (kts. esim K.

Nakagawa and T. Konaka, Polymer 27., 1986, p. 1553 ja siinä olevat viitteet). Biodegradoituvista polymeereistä valmistettujen ainakin osittain kierukkamaisten ja/tai spiraalimaisten tai vastaavien kappaleiden orientointi ja fibrilloiminen ei 10 ole kuitenkaan ollut aikaisemmin tunnettua.

Biodegradoituvan kierukkamaisen ja/tai spiraalimaisen tai vastaavan kappaleen ainakin osittainen orientointi ja/tai fibrillointi voidaan saada aikaan esim. jäähdyttämällä virtaavassa tilassa (esim. ruiskupuristusmuotissa) oleva 15 polymeerisulate nopeasti kiinteään tilaan niin, että virtaavassa sulatteessa virtaussuunnassa oleva molekyylien orientaatio ei pääse molekulaaristen liikkeiden kautta purkautumaan joko kokonaan tai osittain satunnaisorientaatio-tilaan.

20 Voimakkaampi orientointi ja fibrillointi ja siten myös paremmat mekaaniset ominaisuudet saadaan yleensä polymeerikap-paleelle materiaalin mekaanisella muokkauksella (orientoinnil-la), tavallisimmin vedolla tai hydrostaattisella ekstruusiol-la tai suutinvedolla ("die-drawing"), sellaisessa fysikaali-25 sessa tilassa (tavallisesti kiinteässä olomuodossa), missä materiaalin molekyylitasolla tapahtuvat kiderakenteiden ja kiteettömien (amorfisten) alueiden voimakkaat rakennemuutokset orientoinnin ja fibrilloitumisen syntymiseksi ovat mahdollisia. Fibrilloitumisen seurauksena esim. ruiskupuristuksella 30 tai ekstruusiolla valmistettu, aluksi pääosiltaan sferuliit-tisen kiderakenteen omaava resorboituva polymeerimateriaali muuttuu vedon suuntaan voimakkaasti orientoituneeksi, fibril-loituneeksi rakenteeksi, joka muodostuu mm. pitkänomaisista kiteisistä mikrofibrilleistä sekä niitä yhdistävistä sidos-35 molekyyleistä sekä orientoituneista amorfisista alueista.

-9- 85223

Osittain fibrilloituneessa rakenteessa mikrofibrillien väliset amorfiset alueet muodostavat huomattavamman osuuden materiaalista kuin ultraorientoituneessa materiaalissa, missä parhaassa tapauksessa esiintyy amorfisuutta vain kidevirheinä.

5 Orientoinnin, fibrilloinnin ja ultraorientoinnin seurauksena materiaalin lujuus- ja kimmomodulin arvot kasvavat moninkertaisiksi fibrilloimattomaan rakenteeseen verrattuna.

Orientoinnin ja sen aiheuttaman fibrilloinnin avulla voidaan biodegradoituvista polymeereistä, sekapolymeereista ja 10 polymeeriseoksista valmistaa itselujittuneita komposiitteja, joissa lähes koko materiaalin massa on orientoitunut halutulla tavalla ja amorfisen matriisin osuus on pieni, mistä syistä johtuen näillä materiaaleilla on erittäin korkealuokkaiset lujuusominaisuudet orientaatiosuunnassa: taivutuslujuus 15 esim. jopa 400-1500 MPa ja kiramomoduli 20-50 GPa, siten orientaatiolla ja fibrilloinnilla voidaan kierukoille tai spiraaleille tai vastaaville välineille saada moninkertaiset lujuusarvot verrattuna normaalien sulatyöstettyjen biodegra-doituvien materiaalien lujuusarvoihin, jotka tyypillisesti 20 ovat suuruusluokkaa 30-80 MPa.

Samoin kuin polymeerikuitujen fibrilloituneessa rakenteessa, voidaan myös fibrilloitujen välineiden rakenteessa todeta esim. seuraavia rakenteellisia yksikköjä, jotka on kaavamaisesti esitetty kuvassa 4: kideblokkeja, joiden välinen 25 materiaali muodostuu amorfisesta materiaalista (esim. irralliset polymeeriketjut, ketjun päät ja molekyylilaskokset), sidosmolekyyleistä, jotka liittävät kideblokit toisiinsa (näiden lukumäärä ja tiukkuus kasvaa vetosuhteen λ kasvaessa) sekä mahdollisista kideblokkien välisistä kiteisistä sillois-30 ta. Siltoja voi muodostua vedon aikana sidosmolekyylien orientoituessa ja ryhmittyessä silloiksi (C.L. Choy et ai. J.

Polym. Sei., Polym. Phys. Ed., .1£, 1981, p. 335).

Kuvien 1-4 mukainen orientoitunut, fibrilloitunut rakenne kehittyy jo ns. "luonnollisilla" vetosuhteilla 3-8. Kun vetoa 35 tämän jälkeen jatketaan ultraorientaationa, niin kiteisten -10- 85223 siltojen osuus voi nousta hyvinkin suureksi, jolloin ääritapauksessa sillat ja kideblokit muodostavat jatkuvan kiderakenteen. Sidosmolekyylien ja siltojen vaikutukset ovat kuitenkin usein samanlaiset ja niiden tarkka erottaminen toisistaan ei 5 aina ole siten mahdollista.

Orientaatiota ja fibrilloitumista voidaan kokeellisesti karakterisoida useilla eri menetelmillä. Orientaatiofunktio fc, joka voidaan määrittää röntgendiffraktiomittauksilla, karakterisoi kiteisen faasin molekyyliketjujen orientaatiota. fc 10 saavuttaa yleensä jo luonnollisilla vetosuhteilla (λ < 6) maksimiarvon 1. Sferuliittirakenteisille polymeerimateriaaleille fc << 1.

Polarisaatiomikroskoopilla mitattava kahtaistaittavuus (Δ) on myös suure, joka kuvaa molekyyliketjujen orientaatiota. Se 15 kasvaa yleensä luonnollisilla vetosuhteilla (λ < 6) voimakkaasti ja sen jälkeen ultraorientaatiossa hitaammin, mikä osoittaa, että kidefaasin molekyyliketjut orientoituvat voimakkaasti vetosuuntaan luonnollisilla vetosuhteilla ja amorfisen faasin molekyylien orientaatio jatkuu edelleen 20 suuremmilla vetosuhteilla (C.L. Choy et ai. Polym Eng. Sei., 23, 1983, s. 910).

Fibrillirakenteen muodostuminen voidaan osoittaa myös havainnollisesti tutkimalla fibrilloitua materiaalia optisen ja/tai elektronimikroskopian avulla (kts. esim. T. Konaka et ai.

25 Polymer, 26., 1985, p. 462). Jopa yksittäiset, mikrofibril-leistä muodostuneet fibrillit voidaan selvästi erottaa fibrilloidusta rakenteesta otetuissa pyyhkäisyelektronimikros-kooppikuvissa.

Orientoitu ja/tai fibrilloitu ja/tai ultraorientoitu kappale 30 (aihio) kierretään tämän jälkeen ainakin kerran kiertokeskiön ympäri kierremuotoon keksinnön mukaiseksi "välineeksi" muokkaamalla sitä ainakin osittain ulkoisen voiman tai paineen ja/tai ulkoisen ja/tai kappaleeseen indusoitavan (esim. radioaaltosäteilytyksellä) lämmön avulla. Käytännössä välineen -11- 85223 kiertäminen toteutetaan esim. siten, että pitkänomainen aihio kierretään sopivan, tarvittaessa lämmitetyn muotin (esim. sylinterin muotoisen muotin) ympärille. Tällainen muotti on poikkileikkaukseltaan tyypillisesti pyöreä, jolloin muodostuu 5 poikkileikkaukseltaan ympyrämäisiä kierremuotoja. Muotti voi olla poikkileikkaukseltaan myös ellipsi, soikea, kulmikas, jne, jolloin saadaan poikkileikkaukseltaan erilaisia kierremuoto ja. Orientointi, fibrillointi tai ultraorientointi voidaan myös toteuttaa jatkuvatoimisesti ja/tai samanaikaises-10 ti kiertämisen kanssa siten, että pitkänomaista aihiota vedetään ja vedettyä osaa kierretään samanaikaisesti sylinte-rimäisen muotin ympärille.

Ainakin osittain orientoituneet ja/tai fibrilloituneet ja erityisesti ultraorientoituneet biodegradoituvat välineet 15 ovat esimerkki orientoituneesta, itselujittuneesta biodegra-doituvasta (U.S. Pat. 4,743,257, Törmälä et ai.) komposiittimateriaalista, jossa orientoituneet lujite-elementit (kuten fibrillit, mikrofibrillit, kideblokit, sidosmolekyylit tai kiteytyneet sillat) muodostuvat ja/tai ryhmittyvät mekaanisen 20 muokkauksen aikana ja niitä sitova faasi muodostuu mm.

seuraavista rakenteellisista elementeistä: amorfinen faasi, kideblokkien väliset rajapinnat sekä siltojen ja mikrofibril-lien väliset rajapinnat, joille myös on tyypillistä voimakas orientoituminen vetosuuntaan.

25 Toinen menetelmä biodegradoituvien lujite-elementtien käyttämiseksi keksinnön mukaisissa välineissä on niiden lujittaminen biodegradoituvasta polymeeristä, sekapolymeerista tai polymeeriseoksesta valmistetuilla kuiduilla, kalvokuiduil-la, filamenteilla tai niistä konstruoiduilla rakenteilla kuten 30 punoksilla, langoilla, nauhoilla, non-woven rakenteilla, kankailla, neuloksilla tms. yhdistämällä valmiita kuituja sopivaan polymeerimatriisiin. Tällaisia kuituja voidaan valmistaa mm. Taulukossa 1 esitetyistä biodegradoituvista polymeereistä. Kuidut voivat myös olla biodegradoituvia 35 keraamikuituja, kuten esim. kalsiumfosfaattikuituja (kts.

esim. S. Vainionpää et ai., Progr. Polym. Sei., painossa).

-12- 85223

Biodegradoituvilla orgaanisilla ja/tai epäorgaanisilla kuiduilla tai niistä konstruoiduilla rakenteilla lujitettuja keksinnön mukaisia välineitä voidaan valmistaa erilaisilla muoviteknologian menetelmillä sitomalla lujiterakenteet 5 ainakin osittain toisiinsa biodegradoituvalla polymeerillä, sekapolymeerilla tai polymeeriseoksella (matriisilla) sellaisissa olosuhteissa, joissa muodostuu, tavallisimmin matriisin ollessa liuos- tai sulatilassa, matriisista ja lujite-elementeistä riittävän tasalaatuinen komposiitti.

10 Menetelmiä, joilla lujitekuidut tms. ja matriisi voidaan yhdistää ja muotoilla puolivalmisteiksi ja/tai välineiksi, ovat esim. ruiskupuristus, suulakepuristus, pultruusio, kelaus, ahtopuristus jne.

Keksinnön mukaista, ainakin osittain kierremuotoista, ainakin osittain biodegradoituvaa välinettä voidaan käyttää monipuolisesti elinten, kudosten tai niiden osien erottamiseen toisistaan. Keksinnön mukaisella välineellä on useita etuja tunnettuihin implantaatteihin ja välineisiin verrattuna.

20 Vierasaineen määrä jää keksinnön mukaista välinettä käytettäessä pienemmäksi kuin perinteisillä implantaattiputkilla. Keksinnön mukaiset välineet ovat taipuisampia ja joustavampia kuin jäykät tunnetut putket ja toisaalta keksinnön mukaiset välineet ovat puristuksessa lujempia ja muotonsa paremmin 25 säilyttäviä kuin kuiduista konstruoidut putkimaiset välineet, jolloin keksinnön mukaisia välineitä voidaan käyttää putkimaisten kudosten ydinontelon auki pitämiseen tai jopa sen laajentamiseen.

Keksinnön mukaisia välineitä voidaan valmistaa biodegradoi-30 tuvista polymeereistä, sekapolymeereista ja polymeeriseoksis-ta. Taulukossa 1 on esitetty joukko tunnettuja biodegra-doituvia polymeerejä, joita tai joiden seoksia voidaan käyttää keksinnön mukaisten välineiden raaka-aineina sekä matriisina (tai sideainepolymeereina) että/tai lujite-elementteinä.

-13- 85223

Taulukko 1. Biodegradoituvia polymeerejä 1. Polyglykolidi (PGA)

Glvkolidin kopolvmeerela 2. Glykolidi/laktidi kopolymeerit (PGA/PLA) 5 3. Glykolidi/trimetyleeni karbonaatti kopolymeerit (PGA/TMC)

Polylaktidit (PLA) PLA:n stereoisomeerela 1a -kopolvmeerela 4. Poly-L-laktidi (PLLA) 5. Poly-D-laktidi (PDLA) 10 6. Poly-DL-laktidi (PDLLA) 7. L-laktidi/DL-laktidi kopolymeerit L-laktidi/D-laktidi kopolymeerit PLA:n kopolvmeerela 8. Laktidi/tetrametyleeniglykolidi kopolymeerit 15 9. Laktidi/trimetyleenikarbonaatti kopolymeerit 10. Laktidi/δ-valerolaktoni kopolymeerit 11. Laktidi/ε-kaprolaktoni kopolymeerit 12. Polydepsipeptidit (glysiini-DL-laktidikopolymeeri) 13. PLA/etyleenioksidi kopolymeerit 20 14. Epäsymmetrisesti 3,6-substituoidut poly-l,4-dioksaani- 2,5-dionit 15. Poly-β-hydroksibutyraatti (PHBA) 16. ΡΗΒΑ/β-hydroksivaleraatti kopolymeerit (PHBA/PHVA) 17. Poly-β-hydroksipropionaatti (PHPA) 25 18. Poly-β-dioksanoni (PDS) 19. Poly-δ-valerolaktoni 20. Poly-ε-kaprolaktoni 21. Metyylimetakrylaatti-N-vinyylipyrrolidoni kopolymeerit 22. Polyesteriamidit 30 23. Oksaalihapon polyesterit 24. Polydihydropyraanit 25. Polyalkyyli-2-syanoakrylaatit 26. Polyuretaanit (PU) 27. Polyvinyylialkoholi (PVA) 35 28. Polypeptidit 29. Poly-β-maleiinihappo (PMLA) 30. Poly-β-alkanoiinihapot 31. Polyetyleenioksidi (PEO) 32. Kitiinipolymeerit 40 Viite: S. Vainionpää, P. Rokkanen and P. Törmälä, Proar. Polvin. Sei.. painossa -14- 85223

Selvää on, että muitakin biodegradoituvia polymeerejä kuin taulukossa 1 mainittuja voidaan käyttää keksinnön mukaisten implantaattien, välineiden tai niiden osien raaka-aineina. Esim. seuraavissa julkaisuissa esiteltyjä biodegradoituvia 5 (absorboituvia) polymeerejä voidaan käyttää em. tarkoituksiin: U.S. Pat. No. 4 700 704 (Jamiolkows and Shalaby), U.S. Pat.

No. 4 653 497 (Bezwada, Shalaby and Newman), U.S. Pat. No.

4 649 921 (Koelmel, Jamiolkows and Bezwada), U.S. Pat. No.

4 559 945 (Koelmel and Shalaby), U.S. Pat. No. 4 532 928 10 (Rezada, Shalaby and Jamiolkows), U.S. Pat. No. 4 605 730 (Shalaby and Jamiolkows), U.S. Pat. No. 4 441 496 (Shalaby and Koelmel), U.S. Pat. No. 4 435 590 (Shalaby and Jamiolkows), U.S. Pat. No. 4 559 945 (Koelmel and Shalaby).

Luonnollista on, että keksinnön mukaiset välineet voivat 15 sisältää lisäksi erilaisia lisä- tai apuaineita materiaalin prosessoitavuuden helpottamiseksi (esim. stabilisaattorit, antioksidantit tai pehmittimet) tai sen ominaisuuksien muuttamiseksi (esim. pehmittimet tai jauhemaiset keraamiset materiaalit tai biostabiilit kuidut kuten hiilikuidut) tai 20 sen käsiteltävyyden helpottamiseksi (esim. väriaineet).

Erään edullisen suoritusmuodon mukaan keksinnön mukaiset välineet sisältävät jotain bioaktiivista ainetta tai aineita, kuten antibioottia, kemoterapeuttisia aineita, haavan paranemista edesauttavia aineita, kasvuhormonia, hedelmöitymistä 25 ehkäisevää ainetta, antikoagulanttia (kuten hepariinia) jne. Tällaiset bioaktiiviset välineet ovat erityisen edullisia kliinisessä käytössä, koska niillä on mekaanisen vaikutuksen lisäksi biokemiallisia, lääkinnällisiä ym. vaikutuksia eri kudoksissa.

30 Keksinnön mukaisia välineitä voidaan myös edullisesti yhdistää muun tyyppisten biodegradoituvien implantaattien ja välineiden kanssa. Esim. työntämällä kuvien 7-10 mukainen, ruuvikierrem-äinen väline biodegradoituvasta ja/tai biostabiilista langasta kudottuun tai neulottuun putkeen saadaan luja ja joustava 35 putki, jota voidaan käyttää kirurgiassa eri tavoin korvaamaan -15- 85223 tai tukemaan kudoksia ja/tai pitämään kudoksissa tai niiden välillä olevia onteloita avoimina.

Keksinnön mukaiseen välineeseen voidaan myös kiinnittää pitkiä biodegradoituvia sauvoja, jotka ovat esim. ruuvikier-5 teen muotoisen välineen pituusakselin suuntaisia. Tällöin väline saadaan tarvittaessa jäykistettyä putkimaiseksi rakenteeksi.

Välineeseen voi olla yhdistettynä myös erilaisia muita lisäosia, kuten esim. välineen päissä olevat litteät reiäl-10 liset levyt, joiden kautta välineen päät voidaan kiinnittää haavaompeleilla lujasti ympäröiviin kudoksiin.

Keksinnön mukaisilla välineillä voi olla erilaisia geometrisia muotoja. Kuvassa 5 on esitetty tasomainen (kuvitteellisessa tasossa 1) spiraali 2, jota voidaan käyttää joustavana 15 erotusmateriaalina kudosten välillä. Spiraalin 2 kierteet voivat myös olla yhdistetyt toisiinsa biodegradoituvilla säteittäisillä langoilla, sauvoilla 3, tms. kuvan 6 mukaisesti, jolloin spiraalilla on hyvä lujuus tason 1 suunnassa, mutta se on joustava tasoa vastaan kohtisuorassa suunnassa.

20 Keksinnön mukainen väline voi myös vaihdella dimensioiltaan eri osissaan. Esim. kuvissa 7a-10a ja 7b-10b on kaavamaisesti esitetty eräitä tällaisia välineitä. Näitä voidaan käyttää erimuotoisten elinten tai niiden osien (kuten maksan, pernan, munuaisten, suoliston jne.) uiko- ja/tai sisäpuoliseen 25 tukemiseen.

Kuvan 7a mukainen väline on kartiomuotoon kierretty. Kar-tiomuodon sivupinnan muoto voi olla suora tai kaareva tai em. yhdistelmä käyttötarkoituksen mukaan. Kuvissa 8a ja 9a esitetyt välineet käsittävät kaksi kartiomuotoa toisiinsa 30 joko kartiomuotojen pohjasta (kuva 8a) tai niiden kärjestä (kuva 9a) yhteenliitettyinä. Kuvassa 10a on esitetty sylin-terimäiseen ulkopinnan muotoon kierretty väline.

5 16 85223

Kuvissa 7b, 8b, 9b ja 10b on esitetty kuvia 7a, 8a, 9a ja 10a vastaavat välinemuodot, jotka on varustettu kierremuodon kierteitä yhdistävillä sauvoilla 3.

Kuvissa lla-lll on esitetty eräitä aihion poikkileikkaustyyp-pejä. Aihio, josta keksinnön mukaiset välineet valmistetaan voi olla poikkileikkaukseltaan esim. pyöreä (11a), ellipsi (11b, lie), litteä (lld, lie), kulmikas (llf, llg, Uh), 10 tähtimäinen (lii) jne. Aihion poikkileikkausta muuttamalla voidaan vaikuttaa mm. välineen mekaanisiin ominaisuuksiin, kudosten kasvuun aihion pinnalle ja kudosten kasvuun välineen läpi. Aihion paksuus voi myös vaihdella aihion eri osissa tai siinä voi olla reikiä R (lii) tms. rakenteita, kuten 15 lovia L (llk) tai uria (lii) sen kiinnittämisen tai kiinnittymisen helpottamiseksi kudoksiin.

Erään edullisen suoritusmuodon mukaan keksinnön mukainen väline valmistetaan kiertämällä poikkileikkaukseltaan kuvan 20 12 mukaista litteätä aihiota putkeksi kuvan 13 mukaan.

Koska aihion pituussuuntaisissa reunoissa (ks. kuvat 12a ja 13a) on taivutetut tai muulla tavoin muodostetut tartun-taelimet T, jotka liittyvät toisiinsa, kiertämisen aikana muodostuu joustava putki, jota voidaan käyttää esim. henki-.25 torven ym. joustavien kudosputkien hoidossa tilapäisenä . . proteesina.

Keksintöä ja sen toimivuutta on havainnollistettu seuraavien esimerkkien avulla.

30 ESIMERKKI 1.

Eräistä taulukon 1 polymeereistä valmistettiin keksinnön mukaisia, kuvassa 10 esitetyn tyyppisiä, ruuvikierremäisiä 35 väineitä (aihion paksuus 1 mm, kierteen ulkohalkaisija 6 i7 8 5 223 mm, sisähalkaisija 4 mm, nousukulma 15° ja välineen pituus 20-50 mm) ruiskupuristamalla polymeerien sulatteesta 1.5- 2.0 mm halkaisijaltaan (¢) olevia aihioita, vetämällä (orientointi ja itselujittuminen) ne lämpötilassa Tm > T > 5 Tg (missä Tg on polymeerin lasittumislämpötila ja Tm on polymeerin (mahd.) sulamislämpötila) φ mittaan 1 mm ja kiertämällä ne kuumana metalliputken (halkaisija 4 mm) ympärille sekä jäähdyttämällä väline ja poistamalla valmis väline metalliputken pinnalta.

10

Vertailumateriaaleiksi valmistettiin vastaavista polymeereistä putkimaisia kappaleita (putken pituus 10 mm, ulkohalkaisi-ja 6 mm ja sisähalkaisija 4 mm) ruiskupuristamalla polymeerin sulatetta jäähdytettyyn putkimaiseen muottiin. Verrattiin 15 välineiden ja vastaavien putkien puristuskestävyyttä toisiinsa puristamalla kahden teräslevyn väliin sijoitettua välinettä (kuva 14b) tai putkea (kuva 14a) kasaan ulkoisella voimalla sen pituusakselia vastaan kohtisuorassa suunnassa. Välineen taipuminen sivusuunnassa estettiin esipuristamalla 20 väline tiiviiksi kimpuksi kahden pystysuoran levyn väliin (kuva 14b).

Verrattiin toisiinsa samasta polymeeristä valmistetun putken (kuva 14a) ja samanpainoisen välineen (kuva 14b) puristus-.25 kuormituksen kestävyyttä. Määritettiin välineen suhteellinen puristuskuormituksen kestävyys (SP) = välineen murtamiseen tarvittava voima/putken murtamiseen tarvittava voima. Välineitä ja putkia valmistettiin seuraavista biodegradoituvista polymeereistä, sekapolymeereista ja polymeeriseoksista: 30 polyglykolidi (Mw 60 000), glykolidi/laktidi kopolymeeri (Mw 40 000), glykolidi/trimetyleenikarbonaattikopolymeeri (MW 60 000), PLLA (Mw 260 000), PDLLA (Mw 100 000), lak-tidi/i-valerolaktonikopolymeeri (Mw 80 000), laktidi/e- kaprolaktonikopolymeeri (Mw 60 000) , PHBA (Mw 700 000) , 35 PHPA (Mw 50 000) ja PDS (Mw 40 000). SP:lle saatiin arvoja, ie 85223 jotka vaihtelivat välillä 1.8-12.

ESIMERKKI 2.

5 Valmistettiin keksinnön mukaisia, kuvan 10 tyyppisiä välineitä biodegradoituvasta polymeerimatriisista sekä siinä lujitteina olevista biodegradoituvista luj itekuiduista ahtopuristamalla yhdensuuntaiskuitukimppua ja siihen sekoitettua hienojakoista polymeeri jauhetta (hiukkaskoko 1-10μιη) 10 (termoplastiset polymeerit) sauvamaisessa muotissa (pituus 8 cm, φ 1.5 mm) matriisipolymeerin sulamispisteen (osittain kiteiset polymeerit) tai lasittumispisteen (amorfiset polymeerit) yläpuolella. Lujitekuitujen määrä oli 40-60 til.-%. Sauva-aihiot kierrettiin lämmitettyinä ruuvikierre-15 mäisesti kuuman sylinterimäisen muotin ympärille (kierteen ulkohalkaisija 8 mm) ja muotti jäähdytettiin. Käytettäessä reaktiopolymeeria (n-butyylisyanoakrylaattia) matriisina, impregnoitiin kuitulujitekimppu nopeasti syanoakrylaatilla ja kierrettiin kovettumaton kostutettu lankakimppu ruuvikier-20 remäisesti teflonoidun teräsputken ympärille, kovetettiin väline ja irroitettiin se. Vastaava väline tehtiin pelkästä syanoakrylaatista.

Impregnointitekniikkaa sovellettiin myös käytettäessä .25 matriisina segmentoitua polyuretaania (S. Gogolewski and Ά.

Pennings, Makromol. Chem. Rapid Comm. ±, 1983, p. 213), joka oli liuotettu N,N'-dimetyyliformamidi/tetrahydrofuraa-niliuokseen (painosuhde 3/2). Teflonoidun putken pinnalle ruuvikierremäisesti kierretty kuitukimppu impregnoitiin 30 tällöin 80°C:ssa polyuretaaniliuoksella ja putki upotettiin etanoli/tislattu vesi seokseen (1:1). Tämä toistettiin useita kertoja välineen valmistamiseksi. Vastaava väline tehtiin pelkästä polyuretaanista.

35 Valmistettiin lujitettuja välineitä vastaavat välineet i9 85223 myös pelkistä termoplastisista matriisipolymeereista sulatyöstötekniikalla .

Taulukossa 2 on esitetty valmistettujen välineiden matriisi-5 polymeerit ja kuitulujitteet.

-20- 8 5 2 2 3

Taulukko 2. Kuitulujitettujen biodegradoituvien välineiden rakennekomponentit.

Matriisipolvmeeri Kuituluiite_

PDS PGA

5 - - PGA/TMC

PGA/PLLA

PLLA

PHBA

PHBA/HVA

10 Kitiinikuitu

PDS

PDLLA PGA

PGA/TMC

PGA/PLLA

15 PLLA

PHBA

PHBA/HVA

PDS

PDLLA

20 PLLA PGA

PGA/TMC

-"- PLLA

PVA PGA

PGA/TMC

25 -··- PGA/PLLA

PLLA

PHBA

PHBA/HVA

PDS

30 Kitiinikuidut

PGA/TMC PGA

PGA/TMC

PHBA PGA

-"- PGA/TMC

35 PHBA

Poly-ε-kaprolaktoni PGA

PGA/TMC

PHBA

Metyylimetakrylaatti- PGA

40 N-vinyylipyrrolidoni

Polyuretaani PGA

Kollageeni (catgut)

PEO PGA

PGA/TMC

45 -"- PGA/PLA

PLLA

n-Butyylisyano- Kollageeni (catgut)

akrylaatti PGA

-21- 85223 Välineet kiinnitettiin päistään vetolaitteeseen ja ne vedettiin rikki välineen pituusakselin(aihion kiertoakselin) suunnassa. Määritettiin lujitetun välineen suhteellinen vetokuormituksen kestävyys (SV)= lujitetun välineen mur-5 tamiseen tarvittava voima/vastaavan lujittamattoman välineen murtamiseen tarvittava voima. SV arvot vaihtelivat välillä 1.5 - 8.

ESIMERKKI 3.

Valmistettiin itselujittunut, kuvan 10 mukainen polylak-10 tidiväline (alempana "kierre" (KR)) [raaka-aine poly-L-laktidi/poly-DL-laktidikopolymeeri (PLLA/PDLLA moolisuhde 80/20), Mw = 60 000]. Kierre (KR) valmistettiin paksusta, ekstruusiolla valmistetusta PLLA/PDLLA-sauvasta, joka vedettiin vetosuhteeseen λ = 7 90°C lämpötilassa, jolloin materi- 15 aali itselujittui. Näin valmistettu itselujittunut 1 mm paksuinen sauva kierrettiin tämän jälkeen "kierteeksi" esimerkissä 1 esitetyllä tavalla. Katkaistiin kierteestä 12 mm pituisia kappaleita seuraavaa tutkimusta varten.

Avattiin yleisanestesiassa koiran mahaontelo, siirrettiin 20 suolet sivuun ja preparoitiin esiin sappitiehyt (ST) (ks.

kuva 15). Tehtiin siihen n. 6 mm pituinen avaus (AKI). Tähän ommeltiin 5 nutun matkalle kuvan 15a osoittamalla tavalla resorboitumattomia ompeleita (KO) (jotka kurovat tiehyttä ja ahtauttavat sitä avaukseen (AKI) syntyvän arpikudoksen kanssa 25 pysyvästi). Tämän jälkeen vatsaontelo suljettiin, iho ommeltiin kiinni ja koira sai herättyään nukutuksesta liikkua vapaasti häkissään. Kuukauden kuluttua koira nukutettiin uudelleen, mahaontelo avattiin ja ahtautunut sappitiehyt preparoitiin uudelleen esiin. Tiehyt avattiin pitkittäisellä 30 viillolla (AK2) arpikureuman kohdalta, työnnettiin 2 mm sisähalkaisijaltaan ja 3 mm ulkohalkaisijaltaan oleva kierre sappitiehyeeseen siten, että sen molemmat päät olivat terveessä sappitiehyessä ja keskikohta avatun kureuma-alueen kohdalla. Sappitiehyt suljettiin ompeleella (0), jolloin sen 35 seinämät venyttyivät spiraalin ympärille. Tilanne on esitetty ·22’ 85223 kaavamaisesti poikkileikkauskuvassa 15c. Toimenpiteen jälkeen sappitiehyt oli normaalin laajuinen. Mahaontelo ja iho suljettiin kuten ensimmäisessä leikkauksessa. Koira lopetettiin 14 kuukauden kuluttua, jolloin kierre oli lähes hävinnyt 5 ja sappitiehyt oli normaalin laajuinen eikä kureumaa makroskooppisesti ollut enää havaittavissa.

ESIMERKKI 4.

Koiran reisilaskimo (RL kuvassa 16a) katkaistiin yleisnukutuk-sessa oikeasta takaraajasta. Pujotettiin distaalisemman 10 suonen tyviosa 8 mm sisähalkaisijaltaan ja 9 mm ulkohalkaisi-jaltaan olevan 2 cm:n pituisen biodegradoituvan, lujitetun, kuvan 10 mukaisen välineen ("kierteen") sisään (lujitekuidut: Ca/P-kuituja; matriisipolymeeri PLLA, Mw = 100 000; kuitu/-polymeeripainosuhde = 30/70 (w/w)) ja laskimo (LO) ommeltiin 15 end to end tekniikalla resorboitumatonta 6-0 lankaa käyttäen niin, että saumasta tuli tiivis eikä verenvuotoa ollut. Toimenpiteen jälkeen laskimo pyrki seinämän velttouden takia painumaan kasaan ompelusauman alueelta ja tällöin laskimon verenkierto heikkenee ja sauman alueelle syntyy helposti 20 verihiutaleiden muodostama hyytymä eli trombi ja laskimo tukkeutuu. Tilannetta on havainnollistettu kaavakuvassa 16a ompelusauman sivulta ja kuvassa 16b ompelusauman päältä tarkasteltuna. Tämän takia biodegradoituva kierre (KR) vedettiin saumakohdan yli ompelusauman jäädessä kierteen 25 (KR) puoleenväliin. Laskimon seinämä kiinnitettiin ompelusauman kohdalta koko ympärysmitaltaan kierteeseen resorboitumat-tomin tukiompelein (TO) (kuva 16c). Näin laskimo jännittyi välineeseen tukeutuen normaalin laajuiseksi. Sauman parannuttua, erityisesti verisuonen sisäpinnan eli endoteelin paran-30 nuttua, ei trombin syntymisen riskiä enää ole ja kierre voi resorboitua ilman haittaa pois. 6 kuukauden kuluttua koira lopetettiin ja reisilaskimo oli parantunut ilman kureumaa tai trombia.

-23- 85223 ESIMERKKI 5.

Koe-eläiminä käytettiin 3 kg painavia uroskaneja. Eläimet nukutettiin toimenpidettä varten im. ketamiini ja iv. pen-tobarbitaalivalmistein. Polylaktidiaihiosta (0 1 mm) valmis-5 tettiin 8 mm ulkohalkaisijaltaan oleva 15 mm pitkä kierre, jonka jatkeena oli ohut putkimainen kaulaosa, 10 mm ja sen jälkeen kaksi kierukkasilmukkaa (kuva 17).

Nukutetuille koe-eläimille suoritettiin virtsarakon kirurginen avaus vatsapeitteiden kautta. Avatun rakon kautta pujotettiin 10 proteesi paikalleen eturauhasen alueelle kapean kaulaosan jäädessä sulkijalihaksen alueelle ja loppukierukka-silmukoiden virtsarakon puolelle.

Proteesi asennettiin 15 koe-eläimelle, joita seurattiin 3 kk ajan. Tutkimus osoitti, että keksinnön mukaista implantaattia 15 voidaan käyttää estämään eturauhasen suureneman aiheuttamaa alavirtsatieobstruktiota.

ESIMERKKI 6.

Koe-eläiminä käytettiin n. 3 kg painavia uroskaneja. Eläimet nukutettiin toimenpidettä varten im. ketamiini ja iv. pen-20 tobarbitaalivalmistein.

Implantaaatteina käytettiin esimerkin 1 mukaisia PLLA kierteitä (aihion poikkileikkaus ympyrä, aihion paksuus 0 1 mm, kierteen ulkohalkaisija 6 mm ja pituus 15 mm).

Nukutetuille koe-eläimille suoritettiin sokean virtsaputken 25 halkaisu proteesille riittävään laajuuteen. Proteesi sijoitettiin sulkijalihaksen distaalipuolelle. Toimenpiteen yhteydessä antibiootti kerta-annoksena: ampisillin 100 mg/kg.

Proteesi asennettiin 15 eläimelle, jotka lopetettiin iv yliannoksella nukutusainetta 2 viikon, 3 kk:n, 6 kk:n, 1 v:n 30 ja 2 v:n kuluttua implantaatiosta. Uretra dissekoitiin ja -24- 85223 kudosnäytteet otettiin histologista ja elektronimikroskooppista analyysiä varten.

Histologiset tutkimukset osoittivat PLLA:n aiheuttaneen vain lievää vierasesinereaktiota kudoksissa. 2 vuoden kuluttua 5 implantaatiosta kierre oli likimain biodegradoitunut ja virtsaputki oli lähes normaali dimensioiltaan.

ESIMERKKI 7.

Munuaisesta rakkoon johtavien virtsanjohdinten ahtautumat tulevat yleistymään lisääntyneen ylävirtsateiden tähystin-10 kirurgian myötä. Virtsanjohtimella on hyvä regeneroitumiskyky, kun siihen suoritetaan pitkittäinen avaus, mutta se tarvitsee paranemisen vuoksi sisäisen tuen. Poikittainen avaus tai lyhyt puutos johtaa aina ahtauman kehittymiseen.

Tämän esimerkin tarkoituksena oli tutkia biodegradoituvasta 15 materiaalista valmistetun kierteen soveltuvuutta sekä pitkittäisen virtsanjohtimen halkaisun paranemiseen että poikittaisen puutoksen paranemiseen.

Koe-eläimenä käytettiin n. 3 kg painavia naaraskaneja. Eläimet nukutettiin. Suoritettiin vatsaontelon avaus kyljestä avaamat-20 ta kuitenkaan varsinaista vatsaonteloa.

a) halkaistiin n. 4 mm:n läpimittainen virtsaputki pitkittäin n. 2 cm:n matkalta ja pujotettiin 4 mm ulkohalkaisijaltaan oleva 20 mmsn mittainen itselujittunut PGA-kierre (aihion paksuus 1 mm) virtsaputken sisälle. Halkaisukohta peitettiin 25 rasvalla.

b) virtsaputkesta leikattiin pois n. 1 cm:n mittainen pätkä, jäävät päät halkaistiin 0.5 cm:n matkalta ja sisälle pujotettiin edellä kuvattu proteesi siten, että kudoksen defek-tialueeksi jäi 1 cm. Defektialue peitettiin ympäröivällä 30 rasvalla.

-25“ 85223

Toimenpiteen jälkeen 1 kk:n, 3 kk:n ja 1 v:n kuluttua suoritettiin munuaisten varjoainekuvaus virtsanjohtimen paranemisen seuraamiseksi. Operoidut virtsaputket olivat parantuneet lähes normaaleiksi 1 vuoden kuluttua (varjoainekuvauksen 5 perusteella).

Claims (13)

26 85223

1. Biodegradoituvasta materiaalista oleellisesti valmistettu kirurginen implantaatti tai väline, jota 5 on lujitettu biodegradoituvilla lujite-elementeillä, tunnettu siitä, että implantaatti tai väline on kudosten erottamiseksi toisistaan ja/tai ontelon aukipitämiseksi leikatuissa ja/tai vaurioituneissa kudoksissa muodostettu yhdestä pitkänomaisesta kap-10 paleesta, joka on sinänsä tunnetusti ainakin osittain kierretty ainakin kerran kiertokeskiön ympäri kierre-muotoon .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen implantaatti tai 15 väline, tunnettu siitä, että pitkänomainen kappale on ainakin osittain kierretty spiraalimuotoon (kuvat 5 ja 6 ) .

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen implantaatti tai 20 väline, tunnettu siitä, että pitkänomainen kappale on ainakin osittain kierretty ruuvikierremuotoon.

4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen implantaatti tai väline, tunnettu siitä, että ainakin jotkut 25 spiraalikierteet tai ruuvikierteet on yhdistetty toisiinsa biodegradoituvilla säteettäisillä langoilla, sauvoilla tms. (kuva 6).

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen implantaatti tai 30 väline, tunnettu siitä, että ruuvikierremuoto on lieriömäinen.

6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen implantaatti tai väline, tunnettu siitä, että ruuvikierremuoto on 35 kartiomainen. 27 85223

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen implantaatti tai väline, tunnettu siitä, että lujite-elementit muodostuvat ainakin osittain polymeerimolekyylien tai 5 niiden osien muodostamista orientoituneista rakenteista.

8. Patenttivaatimuksen 1 tai 7 mukainen implantaatti tai väline, tunnettu siitä, että lujite-elementit 10 ovat ainakin osittain mikrofibrillejä, fibrillejä tai niistä muodostuneita rakenteita.

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1, 7 ja 8 mukainen implantaatti tai väline, tunnettu siitä, että 15 lujite-elementit ovat ainakin osittain kuituja, kalvokuituja, lankoja, punoksia, nauhoja, katkokuituja, non-woven-konstruktioita, kankaita, neuloksia tai vastaavia kuiduista konstruoituja rakenteita.

10. Jonkin patenttivaatimuksista 1 tai 7-9 mukainen implantaatti tai väline, tunnettu siitä, että lujite-elementteinä on lisäksi biostabiileja kuituja, kuten polymeerikuituja ja/tai keraamisia kuituja.

11. Jonkin patenttivaatimuksista 1 tai 7-10 mukainen implantaatti tai väline, tunnettu siitä, että lujite-elementit ovat ainakin osittain biodegradoituvia keraamisia kuituja.

12. Jonkin patenttivaatimuksista 1 tai 7-11 mukainen implantaatti tai väline, tunnettu siitä, että se on rakenteeltaan ainakin osittain itselujittunut.

13. Menetelmä jonkin patenttivaatimuksista 1-12 35 mukaisen implantaatin tai välineen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) pitkänomainen, ainakin osittain biodegradoituvasta polymeeristä, sekapolymee-rista tai polymeeriseoksesta valmistettu kappale 28 85223 orientoidaan ja/tai fibrilloidaan ja/tai ultraorien-toidaan mekaanisen vedon ja/tai virtaavan sulatteen nopean jäähdytyksen avulla, jonka jälkeen se (b) kierretään ainakin osittain kierremuotoon muokkaamalla 5 sitä ulkoisen voiman tai paineen ja/tai lämmön avulla. 29 85223 Patentkrav;