[go: up one dir, main page]

FI84473B - Foerfarande foer framstaellning av oktahydroindolderivat och mellanprodukter av framstaellningen. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av oktahydroindolderivat och mellanprodukter av framstaellningen. Download PDF

Info

Publication number
FI84473B
FI84473B FI874639A FI874639A FI84473B FI 84473 B FI84473 B FI 84473B FI 874639 A FI874639 A FI 874639A FI 874639 A FI874639 A FI 874639A FI 84473 B FI84473 B FI 84473B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
derivative
give
carbon atoms
acid
Prior art date
Application number
FI874639A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI874639A0 (fi
FI84473C (fi
FI874639L (fi
Inventor
Jean Buendia
Francis Brion
Christian Marie
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of FI874639A0 publication Critical patent/FI874639A0/fi
Publication of FI874639L publication Critical patent/FI874639L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84473B publication Critical patent/FI84473B/fi
Publication of FI84473C publication Critical patent/FI84473C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/08—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a six-membered ring
    • C07C61/09—Completely hydrogenated benzenedicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Liquid Developers In Electrophotography (AREA)

Description

1 84473
Menetelmä oktahydroindolin johdannaisten valmistamiseksi, sekä valmistuksen välituotteet
Keksintö koskee menetelmää oktahydroindolin joh-5 dannaisten valmistamiseksi sekä valmistuksen välituotteita.
EP-patentissa nro 0 084 164 on jo esitetty menetelmä johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 10 ** C jT/ ~ cooh
H
ja niiden käyttö valmistettaessa yhdisteitä, jotka kyke-15 nevät inhiboimaan entsyymiä, joka osallistuu angiotensii-nin konversioon. Vastaava valmistus on esitetty samoin julkaisussa Tetrahedron Letters 24, 5343 ja 24 5347 (1983) ja se voidaan esittää seuraavasti: 20
Cl
Hg(N03)2,H20 1> ^CN
25 L J CHjCN I I EtOH I i CN
Na Cl 2) Na OH / H20 NH
λΝβ BH4 I
NaH
30 DMF
H H
rh -aaii. ftn ^"pN^COOH refluks 35 H H -HCI 30 « H Ϊ 30 o 70 β 70 6 2 84473 Tämän synteesin hankaluutena on teollisella tasolla kuitenkin se, että käytetty elohopea on nitraattimuo-dossa stoikiometrisenä määränä ensimmäisestä vaiheesta lähtien. Lisäksi viimeisessä vaiheessa nitriiliä on 30 % 5 epimeeriseoksena, ja sama suhde esiintyy hapon tasolla.
Edellä aaltomainen viiva tarkoittaa, että nitriili esiintyy alfa - beeta seoksena, ja paksu viiva 3a-hiilen tasossa sitä, että vety on joko alfa- tai beeta-asennossa.
10 Keksinnön kohteena on asymmetrinen menetelmä joh dannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (I)
H
15 CC)~C00H U>
H H
jossa vedyt asemissa 3a ja 7a ovat konfiguraatiossa cis tai trans, kuin myös niiden happoadditiosuolat, tunnettu 20 siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II)
H
(II) * 2
25 H
saatetaan reagoimaan Hofmännin reaktiolla, jonka jälkeen formaldehydin annetaan vaikuttaa siihen syanidi-ionien ja alifaattisen asyylihalogenidin, joka sisältää 1-5 hiili-atomia, tai bentsoyylihalogenidin läsnä ollessa, jotta 30 saadaan johdannainen, jonka kaava on (III):
H
(III) Ä l 35 jossa R tarkoittaa alifaattista asyyliradikaalia, joka 3 84473 sisältää 1-5 hiiliatomiati bentsyyliradikaalia, josta muodostetaan rengas, jolloin saadaan johdannainen, jonka kaava on (IV): 5
H
rb-N (iv) H ΊΙ 10 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jonka amidiryhmä hydrolysoidaan selektiivisesti mineraalihapon laimean vesiliuoksen avulla, jotta saadaan johdannainen, jonka kaava on (IV'); 15
H
(IV') U>"
H H
20 jonka jälkeen nitriili hydrolysoidaan mineraalihapon konsentroidun vesiliuoksen avulla, jotta saadaan haluttua johdannaista, jonka kaavan on (I), vastaava suola, joka 25 haluttaessa eristetään, tai vapautetaan suolanaan, ja haluttaessa eristetään, tai muutetaan toisella tavalla suolaksi ja haluttaessa eristetään.
Happoadditiosuolat voivat olla esim. seuraavien happojen avulla muodostettuja: kloorivety-, bromivety-, 30 typpi-, rikki-, fosfori-, etikka-, muurahais-, propio-ni-, bentsoe-, maleiini-, fumariini-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksaali- tai asparagiinihap-po, alkaanisulfonihappojen, kuten metaani- tai etaanisul-fonihapot, aryylisulfonihappojen, kuten bentseeni- tai 35 paratolueenisulfonihapot tai aryylikarboksyylihapot.
4 84473
Asymmetrisellä valmistusmenetelmällä tarkoitetaan, että hiilen 3a ja 7a absoluuttiset konfiguraatiot säilytetään prosessin aikana. Näin esimerkiksi kaavaa (I) vastaavasta johdannaisesta 3a(R) trans seuraa kaavaa (II) 5 vastaava johdannainen 3a(R) trans. Keksintö koskee niin cis- kuin trans-yhdisteiden valmistamista, ja edullisesti viimeksimainittujen, varsinkin 3aR.
Dekarbonyloituneeseen johdannaiseen, jonka kaava on (II), kohdistuva Hofmannin reaktio suoritetaan klassi-10 sissa olosuhteissa (cf. esimerkiksi Merck Index 9, Ed. p. ONR 45).
Formaldehydiä käytetään edullisesti sellaisenaan, mutta sitä voidaan käyttää natriumbisulfiitti-yhdisteenä, tai vielä polymeroituneena, varsinkin paraformaldehydi- 15 muodossa.
Syanidi-ionit lisätään edullisesti alkaalisena syanidina, kuten natriumsyanidina tai edullisesti kalium-syanidina.
Alifaattinen asyylihalogenidi tai bentsoyylihalo-20 genidi on jodidi, bromidi tai edullisesti kloridi. Ali faattinen asyyli sisältää 1-5 hiiliatomia, mutta edullisesti 2 tai 3.
Bentsoyylihalogenidia käytetään edullisemmin, varsinkin kloridia.
25 Kaikki nämä toimenpiteet voidaan edullisesti suo rittaa samassa reaktioastiassa ilman, että reaktion välituotteita eristetään. Välituotteet voidaan kuitenkin tarvittaessa eristää.
Johdannaisen, jonka kaava on (lii), renkaanmuodos-30 tus suoritetaan edullisesti saattamalla se reagoimaan al-kyylisulfonyyli- tai alkyylifenyylisulfonyylihalogenidin kanssa, jonka jälkeen vielä vahvan emäksen kanssa.
Alkyylisulfonyylihalogenidi voi olla jodidi, bromidi, ja edullisesti kloridi. Alkyyli voi sisältää 1-3 35 hiiliatomia, ja edullisesti vain yhden C-atomin.
5 84473
Metaanisulfonyyli(tai mesyyli)kloridi on edullisin.
Alkyylifenyylisulfonyylihalogenidi voi olla jodi-di, bromidi, ja edullisesti kloridi. Alkyyli voi sisältää 5 1-3 hiiliatomia, ja edullisesti vain yhden. Erikoisesti voidaan mainita 4-metyylifenyylisulfonyylikloridi (tai tosyyli).
Vahva emäs on edullisesti alkaalinen hydridi, kuten kaliumhydridi, ja varsinkin natriumhydridi. Myös mui-10 ta emäksiä voidaan käyttää, kuten alkaalista alkoholaat-tia, edullisesti kalium-tert-butylaattia.
Hydrolysoimalla johdannaista, jonka kaava on (IV) kaksi kertaa, saadaan hyvä/toivottu isomeeri saannolla 80-98 % lähtemällä kaavan (IV) johdannaisesta, jossa hy-15 vää isomeeriä on suhteessa ainoastaan nollasta 70 %:iin.
Hydrolysoimalla amidia selektiivisesti ensimmäistä kertaa, käytetään esim. 1,5-3,0 ekvivalenttia, edullisesti noin 2,5 ekvivalenttia laimeaa mineraalihappoa, kuten rikki-, bromivety-, ja varsinkin kloorivetyhappoa. Hapon 20 konsentraatio on esim. 1-3 N.
Lämpötilana voidaan käyttää reaktioseoksen refluk-soitumislämpötilaa tai matalampaa, hapon konsentraation mukaisesti.
Hydrolysoimalla nitriiliä toisella kerralla lisä-25 tään edullisesti noin 2-5 ekvivalenttia lisää happoa, vielä konsentroidummassa muodossa.
Lämpötilana käytetään edullisesti reaktioseoksen refluksoitumislämpötilaa konsentraatioilla 3N tai enemmän, edullisesti 5 tai 6N. Happo voi olla erilainen kuin 30 ensimmäisellä kerralla käytetty, mutta edullisesti se on samanlainen.
Näissä olosuhteissa, lähtemällä seoksesta, joka sisältää 0 % hyvää isomeeriä, saadaan hydrolyysin jälkeen noin 80 % haluttua isomeeriä, silloin kuin käytetään 70 % 35 hyvää isomeeriä sisältävää seosta saadaan 95 % haluttua isomeeriä.
6 84473
Saatu yhdiste, jonka kaava on (I), joka on suolana, voidaan haluttaessa muuttaa vapaaksi hapoksi tai muuttaa toiseksi suolaksi, klassisten menetelmien mukaisesti.
5 Edullisessa toteutusmuodossa johdannainen, jonka kaava on (II), valmistetaan joko avaamalla ja epimeroi-malla laktoni, jonka kaava on (V): CO <v> cis 0 15 jota seuraa esteröinti, jotta saadaan johdannainen, jonka kaava on (VI);
H
20 (VI) U-Cd°Älk
H
jossa Alk tarkoittaa alkyyliradikaalia, joka sisältää 1-25 5 hiiliatomia, joka muutetaan amidiksi, jotta saadaan ha luttu kaavan (II) johdannainen, jonka rakenne on esitetty kaavassa (IIA):
H
30 L/fco'Wj (IIa>
H
tai avaamalla ja samanaikaisesti amidoimalla em. laktoni, 35 jonka kaava on (V), jotta saadaan kaavan (II) toivottu johdannainen, jonka rakenne on esitetty kaavassa (IIB): 7 84473 Γ^Κ0Η <πΒ> 5
Laktonin, jonka kaava on (V) avaaminen ja epime-rointi suoritetaan esimerkiksi lineaarisen tai haarautu-10 neen sekundaarisen amiinin avulla, kuten dietyyliamiinin, ja edullisesti syklisen, kuten morfoliinin, piperidiinin tai varsinkin pyrrolidiinin avulla.
Liuottimen, kuten alkaalista alkoholaattia vastaavan alkanolin kanssa käytetään edullisesti katalyyttistä 15 määrää alkaalista alkoholaattia, joka sisältää 1-5 hiili-atomia, varsinkin Na-metylaattia.
Esteröinti suoritetaan edullisesti liuoksessa es-teröintiin valitussa alkanolissa, kuten isopropanoli, propanoli, ja varsinkin etanoli ja erityisesti metanoli, 20 mineraali- tai orgaanisen hapon kanssa, kuten konsentroitu rikkihappo tai paratolueenisulfonihappo.
Amidointi suoritetaan konsentroidun ammoniakin avulla.
Laktonin avaaminen ja samanaikainen amidointi suo-25 ritetaan konsentroidun ammoniakin avulla.
Yhdiste, jonka kaava on (V), on tunnettu (katso erityisesti P.D. Kennewell et Coll. Journal of Chemical Soc. Perkin I, 1982, 2563).
Muissa edullisissa olosuhteissa, yhdiste, jonka 30 kaava on (V), valmistetaan lähtemällä anhydridistä, jonka kaava on (VII) ;
Ccj> (vii> o s 84473 joko saattamalla se reagoimaan ylimäärän alkanolia, joka sisältää 1-5 hiiliatomia, kanssa, jotta saadaan johdannainen, jonka kaava on (VIII); 5
H
α/COOAlk (VIII) [VCOOAlk
H
10 jossa Alk tarkoittaa samaa kuin aikaisemmin, joka saatetaan reagoimaan sian maksan esteraasin kanssa, jotta saadaan johdannainen, jonka kaava on (IX): 15
H
^.f XOOAlk
Cl <ix>
\^pC00H
H
20 jossa Alk tarkoittaa samaa kuin aikaisemmin, joka pelkistetään ammoniakissa olevalla natriumilla tai Na-dietyyli-dihydroaluminaatilla jotta saadaan haluttu johdannainen, 25 jonka kaava on (V); tai saattamalla se reagoimaan jokseenkin stoikiometrisen määrän kanssa alkanolia, joka sisältää 1-5 hiiliatomia, jotta saadaan kaavan (IX) johdannaisten seos, jota käsitellään kuten edellä on esitetty, jotta saadaan haluttu kaavan (V) johdannainen sekä joh-30 dannainen, jonka kaava on (X): rf°" 35 ks^fvC00Alk
H
9 84473 jossa Alk tarkoittaa samaa kuin aikaisemmin, joka pelkistetään alkaalisella boorihydridillä, joka on reagoinut C1.3-alkyylihalogeeniformiaatin kanssa, jotta saadaan haluttu kaavan (V) johdannainen.
5 Anhydridin, jonka kaava on (VII), reaktio ylimää rän alkanolia kanssa suoritetaan edullisesti mineraaliha-pon, kuten kloorivetyhapon, ja edullisesti rikkihapon läsnä ollessa. Keskimäärin 2 moolia alkanolia saatetaan reagoimaan 1 moolin kanssa anhydridiä.
10 Johdannaisen, jonka kaava on (Vili), reaktio sian maksan esteraasin kanssa suoritetaan esim. olosuhteissa, jotka on esitetty Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 23 (1984) no 1, s. 67-68.
Johdannaiset, joiden kaavat ovat (IX) ja (X), ero-15 tetaan erityisesti kemiallisella kahtiajakamisella ja edullisesti uudelleenkiteyttämällä kloramfenikolin oikealle ja vasemmalle kiertävät dimetyyliemästen diaste-reoisomeerisuolat.
Keksinnön kohteena ovat myös yhdisteet, joiden 20 kaava on (III):
H
(III)
25 H" R
jossa R tarkoittaa samaa kuin aikaisemmin.
Keksinnön kohteena olevat menetelmät ja välituotteet mahdollistavat erityisesti angiotensiinin konversioon osallistuvan entsyymin inhibiittorien valmistuksen, 30 joiden kaava on:
H
*“^-«C00H
35 ^ CH—NH—CH—R,
Il I l 0 CH3 C00-R1 10 84473 jossa R^Cj.g-alkyyli, erikoisesti R^ etyyli, ja R2= C^-alkyyli, tai fenyyli, C1.4-alkyyli, erikoisesti R2= propyyli tai R2= fenyylietyyli, ja että vety asemassa 3a on asennossa 3 alfa (cis-johdannaiset) tai erikoisesti 3 5 beeta (trans-johdannaiset).
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä sitä mitenkään rajoittamatta.
Esimerkki 1 (2RS (2a, 3a alfa, 7a beeta))-oktahydro-lH-indoli-2-kar-10 boksyylihapon hydrokloridi
Vaihe A: N-(syanometyyli)-N-((trans)-2-hydroksime-tyylisykloheksyyli)bentsamidi.
Hofmännin hajotus 60 cm3:iin 5N NaOH:ia, jonka lämpötila on 5°C, li-15 sätään 10 minuutin aikana inerteissä olosuhteissa 3,6 cm3 bromia, sekoitetaan saatua liuosta 5°C:ssa 15 minuutin ajan, lisätään 10 g (IS,trans)-2-(hydroksimetyyli)syklo-heksaani-karboksiamidia, sekoitetaan 15 minuuttia, poistetaan jäähdytyshaude, sekoitetaan vielä 30 minuuttia, 20 viedään öljyhauteelle, kuumennetaan 30 minuutin ajan 75°C:ssa, jäähdytetään 10°C:een ja säädetään pH arvoon 7 lisäämällä tasaisesti 17 cm3 konsentroitua (36° B§) kloo-rivetyhappoa. Samalla lisätään 4,4 cm3 40-% formolin vesiliuosta ja 4,15 g kaliumsyanidia, sekoitetaan vallitse-25 vassa lämpötilassa 5 tuntia, jonka jälkeen vielä 16 tuntia 5°C:ssa, lisätään sen jälkeen 20°C lämpötilassa 8 g natriumkarbonaattia, 50 cm3 etyyliasetaattia ja 8,5 cm3 bentsoyylikloridia, sekoitetaan 20 minuuttia, suodatetaan, kuivataan alipaineessa, puhdistetaan silikageeli-30 kromatografiällä (eluentti: sykloheksaani-etyyliasetatti 1-1) ja saadaan 7,76 g haluttua yhdistettä, sp. 113°C isopropyylieetterissä uudellenkiteytyksen jälkeen.
Vaihe B 1-bentsoyyli-oktahydro-lH-indoli-2-karbo-nitriili 35 Valmistetaan sekoittamalla ja inerteissä olosuh teissa, liuos, jossa on 7,2 g vaiheen A yhdistettä 36 11 84473 cm3:ssa tetrahydrofuraania, joka on jäähdytetty 5°C:een, lisätään 4,3 cm3 trietyyliamiinia ja vielä 2,37 cm3 me-taanisulfonyylikloridia, sekoitetaan 1 tunti 5°C:ssa, lisätään 14,4 cm3 dimetyyliformamidia sekä 5,25 g natrium-5 hydridiä 50 %:na, sekoitetaan 16 tuntia 20°C:ssa, jäähdytetään 5°C:een, lisätään vähitellen 10 cm3 seosta, jossa on yhtä suuret osat vettä ja tetrahydrofuraania, laimennetaan etyyliasetaatilla, kaadetaan 100 cm3:iin mono-nat-riumfosfaattia, suodatetaan, uutetaan etyyliasetaatilla, 10 pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan, kuivataan alipaineessa ja saadaan 9,4 g haluttua tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti: syklo-heksaani-etyyliasetaatti 1-1) ja saadaan 4,43 g haluttua tuotetta. Sp. = 125°C isopropyylieetterissä uudelleenki-15 teytyksen jälkeen. Uudelleenkiteyttämällä seoksessa mety- leenikloridi-isopropyylieetteri 2-5, saadaan haluttua yhdistettä, jossa 96 %:ssa epimeeriä CN-radikaali on kon-figuraatiossa beeta. Sp seokselle 96 %: beeta - 4 % alfa on noin 135°C.
20 Muunnelma vaiheesta B
Vaihe B voidaan toteuttaa kahdessa vaiheessa eristämällä välituotteena muodostuva johdannainen.
Toimitaan kuten edellä käyttämällä liuottimena 10 tilavuutta metyleenikloridia, mutta sekoittamalla 2 tun-25 tia 30 minuuttia 5°C:ssa.
Saadaan N-(syanometyyli)-N-((trans)-2-metyylisul-fonyylioksimetyylisykloheksyyli)bentsamidi-välituote. Sp. = 115°C uudelleenkoteytyksen jälkeen isopropyylieetterissä. Natriumhydridi-käsittelyn jälkeen dimetyyliformami-30 dissa, saadaan haluttua tuotetta. Sp. = 115°C, CN beeta-asennossa 70 %, CN alfa-asennossa: 30 %.
Vaihe C: [(2RS (2a, 3a alfa, 7a beeta)]-oktahydro-lH-indoli-2-karboksyylihapon hydrokloridi 500 mg vaiheen B tuotetta (CN-beeta, CN-alfa 70-35 30 seos) liuotetaan sekoittamalla ja inerteissä olosuh teissa 1,5 cm3:iin dioksaania, lisätään 0,95 cm3 konsen- i2 84473 troltua 36° Βό kloorivetyhappoa, joka on laimennettu puoleen, sekoitetaan 1 tunti 30 minuuttia refluksoimalla (92°C), lisätään tämän jälkeen 0,42 cm3 konsentroitua kloorivetyhappoa, refluksoidaan 1 tunnin ajan, jäähdyte-5 tään vallitsevaan lämpötilaan, laimennetaan 1 cm3:llä vettä, eliminoidaan bentsoehappo uuttamalla kahdesti 5 cm3:11a etyyliasetaattia, pestään 0,5 cm3:llä vettä, haihdutetaan vesifaasit kuiviksi, otetaan metyleeniklo-ridiin, kuivataan, pestään, kuivataan 20°C:ssa alipai-10 neessa ja saadaan 465 mg odotettua tuotetta. CN-beeta = 96 %.
Toimimalla kuten yllä, mutta lähtemällä vaiheen B tuotteesta, jossa CN alfa = 100 %, saadaan odotettua tuotetta, CN beeta = 83 %.
15 (IS,trans)-2(hydroksimetyyli)sykloheksaanikarboksiamidin valmistus
Vaihe 1 (IS,trans)1-((2-(hydroksimetyyli)-1-sykloheksyyli)-karbo-20 nyyli)pyrrolidiini
Seosta, jossa on 4 g (3aS,cis)heksahydro-l-(3H)-isobentsofuranonia 20 cm3:ssä metanolia ja 4,76 cm3 pyrrolidiinia 0,386 g natriummetylaatin kanssa refluksoidaan 20 tunnin ajan, tislataan puolet metanolista 25 50°C:ssa alipaineessa, lisätään vettä, jäätä, säädetään pH arvoon 1 2N kloorivetyhapolla, uutetaan metyleeniklo-ridilla, pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan, haihdutetaan kuivaksi alipaineessa, kiteytetään isopropyylieet-terissä ja saadaan haluttua tuotetta 3,89 g. Sp= 115°C.
30 Vaihe 2: (IS,trans) 2-(hydroksimetyyli)sykloheksaanimetyylikarbok-sylaatti
Refluksoidaan 790 mg edellisen vaiheen tuotetta 8 cm3:ssa metanolia ja 0,2 cm3:ssa rikkihappoa (d=l,84) 8 35 tunnin ajan, tislataan osa metanolista, kaadetaan jäiseen veteen, uutetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuivaksi alipai- i3 84473 neessa, puhdistetaan silikageelikromatografialla (eluent-ti: metyleenikloridietyyliasetaatti 9-1) ja saadaan 506 mg haluttua tuotetta/alfa/D = +27,5° (c=0,5 %, kloroformi ).
5 Vaihe 3: (IS,trans)-2(hydroksimetyyli)syklohek- saani-karboksiamidi.
200 mg edellisen vaiheen tuotetta 2 cm3:ssä konsentroitua ammoniakkia sekoitetaan 16 tuntia, kuivataan, liuotetaan jäännös 10 % metyleenikloridiin metanolissa, 10 konsentroidaan kuivaksi, otetaan isopropyylieetteriin, konsentroidaan pieneen tilavuuteen, kuivataan, pestään pienellä määrällä isopropyylieetteriä ja saadaan 134 mg haluttua tuotetta. Sp. = 170°C.
/alfa/D = +45° (c = 0,9 %, metanoli).
15 (IS,cis)-2-hydroksimetyyli)sykloheksaanikarboksiamidin valmistus 250 mg (3aS,cis) heksahydro-l-(3H)-isobentsofura-nonia 2,5 cm3:ssä konsentroitua 28° Be ammoniakkia sekoi-20 tetaan 24 tuntia vallitsevassa lämpötilassa, kuivataan muodostunut sakka, ja saadaan 150 mg haluttua tuotetta. Sp. = 153°C. Tästä cis-yhdisteestä, käsiteltynä kuten esimerkissä 1, saadaan vastaava (3a 7a) cis-johdannainen.
25 (3aS,cis)heksahydro l-(3H)-isobentsofuranonln valmistus
Vaihe A: meso-cis-1,2-sykloheksaanidikarboksyylihapon dimetyyli-esteri
Refluksoidaan 20 tunnin ajan 100 g heksahydrof-30 taalihapon anhydridiä 78 cm3:ssä metyyliortoformiaattia ja 325 cm3:ssä metanolia 2,6 cm3 konsentroidun rikkihapon läsnä ollessa, jotta saadaan 123,3 g haluttua tuotetta. Vaihe B: (lS,cis)-l,2-sykloheksaanidikarboksyylihapon monometyy-35 liesteri
Vaiheen A yhdistettä 70 g 175 cm3:ssä vettä ja 175 cm3:ssä fosfaattipuskuria pH » 7 (0,2M) 4 cm3 sianmaksan esteraasin (40 mg) (Boehringer Mannheim) kanssa sekoite- i4 84473 taan 30°C:ssa 48 tunnin ajan pitämällä pH arvossa 7 lisäämällä IN NaOH, jonka jälkeen lisätään 3 cm3 96 tunnin kuluttua. 120 tunnin kuluttua uutetaan etyyliasetaatilla, säädetään emäliuosten pH arvoon 2 konsentroidulla suola-5 vetyhapolla, uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan suodatetaan, haihdutetaan kuivaksi alipaineessa ja saadaan 61 g haluttua tuotetta. Sp. > 50°C.
Vaihe A*: (dl,cis)-l,2-dykloheksaanidikarboksyy- lihapon monometyyliesteri 10 30 g heksahydroftaalihapon anhydridiä refluksoi- daan 2 tuntia 30 minuuttia 300 cm3:ssä metanolia, haihdutetaan kuivaksi alipaineessa, kromatografioidaan jäännös silikageelikromatografialla (eluentti: sykloheksaani-etyyliasetaatti 6-4) ja uudelleenkiteytetään heksaanissa 15 jotta saadaan 32,6 g haluttua tuotetta.
Vaihe B11; (IS,cis)-1,2-sykloheksaanidikarboksyylihapon monometyyliesteri
Lisätään 2,883 g kloramfenikolin oikealle kiertä-20 vää dimetyyliemästä liuokseen, jossa on 2,235 g vaiheen A' tuotetta 40 cm3:ssä metyleenikloridia, lisätään 40 cm3 etyyliasetaattia, tislataan metyleenikloridi alipaineessa, saadaan 2,655 g kiteistä tuotetta. Liuotetaan se me-tyleenikloridiin, lisätään jäätä, noin 80 cm3 0,1N suola-25 happoa, uutetaan metyleenikloridiin, haihdutetaan kuivaksi, kiteytetään heksaanissa -60°C:ssa ja saadaan 0,87 g haluttua tuotetta. Sp. = 50°C.
/alfa/D = +4° (c = 1 %, metanoli).
Vaihe B'2; 30 (1R,cis)-l,2-sykloheksaanidikarboksyylihapon monometyy liesteri
Toimitaan kuten yllä, lähtemällä 2,412 g:sta kloramfenikolin vasemmalle kiertävää dimetyyliemästä ja 1,862 g vaiheen A' tuotetta ja saadaan 2,216 g tuotetta 35 optisen emäksen suolana. Lähtemällä saadusta suolasta, saadaan 0,736 g haluttua tuotetta. Sp. = 50°C.
/alfa/D = -6° (c=0,3 %, metanoli).
is 84 473
Vaihe C: (3aS,cis)-heksahydro-1-(3H)-isobentsofuranoni
Muunnelma 1:
Kondensoidaan 400 cm3 ammoniakkia -65°C:ssa, lisä-5 tään liuos, jossa on 14,6 g vaiheen B tai B'l tuotetta 40 cm3:ssä etanolia, lisätään 18 g natriumia pieninä erinä sekoittamalla, sekoitetaan vielä 30 minuuttia lisäämisen jälkeen, lisätään hitaasti 120 cm3 etanolia, annetaan ammoniakin haihtua 16 tunnin ajan ja liuotetaan muodostunut 10 valkea kiinteä aine lisäämällä 60 cm3 etanolia, jonka jälkeen etyyliasetaattia ja vielä vettä. Muutetaan happamaksi 68 cm3:llä konsentroitua suolahappoa, uutetaan etyylieetterillä, pestään, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin. 5,5 g näin saatua jäännöstä refluksoidaan 70 15 cm3:ssä tolueenia 165 mg paratolueenisulfonihapon kanssa, tislataan vesi pois, jäähdytetään, lisätään jäitä ja nat-riumbikarobaattia, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään, kuivataan, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin, puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti: sykloheksaa- 20 ni-etyyliasetaatti) ja saadaan 2,9 g haluttua tuotetta. Kp. = 70° 1 mmHg paineessa.
/alfa/D = -26,5° (c=l,5 %, metanoli).
Muunnelma 2:
Liuos, jossa on 256 mg etyyliklooriformiaattia 0,6 25 cm3:ssä tetrahydrofuraania, lisätään muutaman minuutin aikana -5°C:ssa liuokseen, jossa on 440 mg vaiheen B'2 tuotetta ja 239 mg trietyyliamiinia 3,3 cm3:ssä tetrahydrof uraania, sekoitetaan 30 minuuttia, jonka jälkeen saostuma poistetaan. Suodos lisätään vähitellen suspensioon, 30 jossa on 235 mg natriumborohydridiä 95 %:na 2,3 cm3:ssä vettä, jonka lämpötila on pidetty noin 12°C:ssa, pidetään vielä 3 tuntia 30 minuuttia vallitsevassa lämpötilassa, sekoitetaan jäissä, muutetaan happamaksi 2N suolahapolla, uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan, haihdutetaan 35 kuiviin, puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti: sykloheksaanietyyliasetaatti 65-35) ja saadaan 228 mg haluttua tuotetta.
/alfa/D = -47°C (c = 0,6 %), kloroformi).

Claims (9)

1. Asymmetrinen menetelmä johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (I)
5 H CD~cooh u> H H jossa vedyt asemissa 3a ja 7a ovat konfiguraatioissa 10 cis tai trans, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II): H is Ct°H m) « 2 saatetaan reagoimaan Hofmannin reaktiolla ja sen jälkeen formaldehydin kanssa syanidi-ionien ja 1-5 hiili-20 atomia sisältävän alifaattisen asyylihalogenidin tai bentsoyylihalogenidin läsnä ollessa, jotta saadaan johdannainen, jonka kaava on (III): H <IIX) 25 jossa R'tarkoittaa alifaattista asyyliradikaalia, joka sisältää 1-5 hiiliatomia tai bentsoyyliradikaalia, josta johdannaisesta muodostetaan rengas, jolloin saadaan 30 johdannainen, jonka kaava on (IV): H Ctv™ (iv> H R 35 17 84473 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jonka johdannaisen amidiryhmä hydrolysoidaan selektiivisesti mineraali-hapon laimean vesiliuoksen avulla, jossa saadaan johdannainen, jonka kaava on (IV): φ- H H 10 minkä jälkeen nitriili hydrolysoidaan mineraalihapon väkevän vesiliuoksen avulla, kaavan I mukaisen halutun johdannaisen suolan saamiseksi, joka haluttaessa eristetään tai suola muutetaan vastaavaksi hapoksi, joka haluttaessa eristetään, tai muutetaan toiseksi suolaksi ja 15 haluttaessa eristetään.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vedyt asemissa 3a ja 7a ovat konfi-guraatioissa trans.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että Hofmannin reaktiossa synty nyt ja sen jälkeen formaldehydin kanssa CN -ionien läsnä ollessa reagoinut johdannainen saatetaan reagoimaan bentsoyylihalogenidin kanssa; ja että kaavan (III) mukaisen johdannaisen renkaanmuodostus suoritetaan saat- 25 tamalla reagoimaan alkyylisulfonyyli- tai alkyylifenyyli- sulfonyylihalogenidin kanssa ja sen jälkeen vahvan emäksen kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen johdan- 30 nainen valmistetaan joko avaamalla ja epimeroimalia kaavan (V) mukaisen laktonin rengas CO cis 6 35 ie 84473 mitä seuraa esteröinti, jotta saadaan johdannainen, jonka kaava on (VI): H α'ΟΗ (VI) ^OAlk 5 i jossa Alk tarkoittaa 1-J hiiliatomia sisältävää alkyyli-radikaalia, joka muutetaan amidiksi, jotta saadaan kaavan (II) mukainen toivottu johdannainen, jonka raken-10 ne on (HA) : r~f^0H m.) L4ar-"H2 H 15 tai avaamalla em. kaavan (V) mukaisen laktonin rengas ja samanaikaisesti amidoimalla, jotta saadaan kaavan (II) mukainen toivottu johdannainen, jonka rakenne on 20 (XIB): H UI.) H 25
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että avaaminen ja epimerointi suoritetaan sekundaarisen amiinin avulla alkalimetalli alkoho-30 laatin läsnä ollessa, joka sisältää 1-5 hiiliatomia, esteröinti suoritetaan happamassa ympäristössä esteröin-tiin valitulla alkoholilla, joka sisältää 1-5 hiiliatomia; amidointi suoritetaan väkevän ammoniakin avulla ; laktonin renkaan avaaminen ja samanaikainen amidointi 35 suoritetaan väkevän ammoniakin avulla- 84473
6. Yhdisteet, joiden kaava on (lii) H 5 kJ^CH2CN (III) H I jossa R tarkoittaa samaa kun edellä.
7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että laktoni, jonka kaava on (V) valmistetaan lähtemällä anhydridistä, jonka kaava on (VII):
15 CQ o joko saattajalla se reagoimaan ylimäärän kanssa alka-nolia, joka sisältää 1-5 hiiliatomia, jotta saadaan 20 johdannainen, jonka kaava on (VIII): (Vili) t'N^|s^C00Alk H : 25 jossa Alk tarkoittaa samaa kuin edellä, joka johdannainen saatetaan reagoimaan sian maksan esteraasin kanssa, jotta saadaan johdannainen, jonka kaava on (IX): 30 H ^Jl JCOOAlk [ J (IX) H 35 20 84473 jossa Alk tarkoittaa samaa kuin edellä, joka johdannainen pelkistetään ammoniakissa olevalla natriumilla tai Na-dietyylidihydroaluminaatilla jotta saadaan haluttu johdannainen, jonka kaava on (V); tai saattamalla se 5 reagoimaan oleellisesti stokiometrisen määrän kanssa alkanolia, joka sisältää 1-5 hiiliatomia, jotta saadaan kaavojen (IX) ja (X) mukaisten johdannaisten seos H 1^00Η [ (X) 10 ^'-"'^COOAlk H jossa,Alk tarkoittaa samaa kuin edellä, jota seosta käsitellään kuten edellä on esitetty, jotta saadaan haluttu kaavan (V) mukainen johdannainen tai joka seos pelkis-tetään alkalisella boorihydridillä _3-alkyylihalogeeni-formiaatin kanssa suoritetun reaktion jälkeen, jotta saadaan haluttu kaavan (V) mukainen johdannainen. 2i 84473
FI874639A 1986-10-22 1987-10-21 Foerfarande foer framstaellning av oktahydroindolderivat och mellanprodukter av framstaellningen. FI84473C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8614650 1986-10-22
FR8614650A FR2605630B1 (fr) 1986-10-22 1986-10-22 Procede de preparation de derives de l'octahydroindole et intermediaires de preparation

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI874639A0 FI874639A0 (fi) 1987-10-21
FI874639L FI874639L (fi) 1988-04-23
FI84473B true FI84473B (fi) 1991-08-30
FI84473C FI84473C (fi) 1991-12-10

Family

ID=9340061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI874639A FI84473C (fi) 1986-10-22 1987-10-21 Foerfarande foer framstaellning av oktahydroindolderivat och mellanprodukter av framstaellningen.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4879392A (fi)
EP (1) EP0267098B1 (fi)
JP (1) JPH082873B2 (fi)
AT (1) ATE71937T1 (fi)
CA (1) CA1292001C (fi)
DE (1) DE3776273D1 (fi)
DK (1) DK170095B1 (fi)
ES (1) ES2038684T3 (fi)
FI (1) FI84473C (fi)
FR (1) FR2605630B1 (fi)
GR (1) GR3004338T3 (fi)
HU (1) HU198452B (fi)
IE (1) IE60280B1 (fi)
PT (1) PT85964B (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19801646A1 (de) * 1998-01-17 1999-07-22 Bayer Ag Substituierte alpha,beta-annellierte Butyrolactone
DE19900205A1 (de) 1999-01-07 2000-07-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (2S,4R,9S)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure und Zwischenprodukte dafür
WO2003074048A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Warner-Lambert Company Llc Method of treating osteoarthritis
JP4884758B2 (ja) * 2005-12-12 2012-02-29 株式会社フジキン エントランス絞り溝付微小流量制御装置の設計方法、
US7570523B2 (en) * 2006-07-31 2009-08-04 Sandisk 3D Llc Method for using two data busses for memory array block selection
WO2011009021A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Abbott Laboratories Processes for the synthesis of (2s, 3ar, 7as)-octahydro-1h-indole carboxylic acid as an intermediate for trandolapril
AU2014200205B2 (en) * 2010-05-24 2016-03-31 Bgp Products Operations Gmbh Preparation of (3aS,7aR)-hexahydroisobenzofuran-1(3H)-one by catalyzed biological resolution of dimethyl cyclohexane-1,2-dicarboxylate
AU2011258453B2 (en) 2010-05-24 2013-10-24 Bgp Products Operations Gmbh Preparation of (3aS,7aR)-hexahydroisobenzofuran-1(3H)-one by catalyzed biological resolution of dimethyl cyclohexane-1,2-dicarboxylate
CN103360299B (zh) * 2012-04-06 2017-03-01 武汉启瑞药业有限公司 群多普利中间体的异构体的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2315661A (en) * 1939-05-27 1943-04-06 Winthrop Chem Co Inc Manufacture of nitrile compounds
DE1695609A1 (de) * 1967-01-12 1972-02-24 Ruetgerswerke Ag Verfahren zur Herstellung von Indolyl-3-acetonitril
US4156016A (en) * 1977-03-03 1979-05-22 Hoffmann-La Roche Inc. Indole compounds and process for their preparation
CA1125783A (en) * 1978-03-27 1982-06-15 Michael E. Condon Thioalkanoylalkanoic acid compounds
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
IE55867B1 (en) * 1981-12-29 1991-02-14 Hoechst Ag New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
US4490386A (en) * 1982-09-23 1984-12-25 Warner-Lambert Company Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUT45494A (en) 1988-07-28
EP0267098A1 (fr) 1988-05-11
ATE71937T1 (de) 1992-02-15
JPS63104957A (ja) 1988-05-10
IE60280B1 (en) 1994-06-29
ES2038684T3 (es) 1993-08-01
US4879392A (en) 1989-11-07
PT85964B (pt) 1990-07-31
DK170095B1 (da) 1995-05-22
FI874639A0 (fi) 1987-10-21
IE872652L (en) 1988-04-22
FR2605630A1 (fr) 1988-04-29
CA1292001C (fr) 1991-11-12
PT85964A (fr) 1987-11-01
GR3004338T3 (fi) 1993-03-31
FI84473C (fi) 1991-12-10
DK550587A (da) 1988-04-23
JPH082873B2 (ja) 1996-01-17
FR2605630B1 (fr) 1989-06-30
DK550587D0 (da) 1987-10-21
HU198452B (en) 1989-10-30
EP0267098B1 (fr) 1992-01-22
DE3776273D1 (de) 1992-03-05
FI874639L (fi) 1988-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64794B1 (bg) Метод за получаване на оксазолидинони
FI84473B (fi) Foerfarande foer framstaellning av oktahydroindolderivat och mellanprodukter av framstaellningen.
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
HU186776B (en) Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives
EP0113106A1 (en) New nitro aliphatic compounds, process for preparation thereof and use thereof
US7960582B2 (en) Process for the preparation and resolution of mandelic acid derivatives
FI81339C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande.
EP0220435B1 (en) A method for preparing optically active half esters
RU2248974C2 (ru) Способ получения {2-[4-(альфа-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-этокси}-уксусной кислоты и новые промежуточные соединения
BE897000A (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US5252747A (en) Chiral quinolone intermediates
BE1006403A3 (fr) Procede de fabrication d&#39;un derive a groupe benzo(b)thiophenyle-5 et intermediaire de fabrication.
ES2377890B1 (es) Procedimiento para obtener derivados de pirazol enantioméricamente enriquecidos.
SK20192000A3 (sk) Soli n-terc-butylhydroxylamínu
FR2766188A1 (fr) Nouveau procede de preparation de derives amines d&#39;alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes
EP0598765B1 (fr) Derive de l&#39;amino-2 naphtyridine, sa preparation et son emploi
JP4199318B2 (ja) キラルで、非ラセミの（４−アリール−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造方法
US5329008A (en) Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone
FR2499570A1 (fr) Nouveaux derives du b-amino-3 nor-tropane et leur procede de preparation
US5461148A (en) Process for preparing benzazepine intermediates for the synthesis of D1 antagonists
FI107605B (fi) Optisesti aktiivinen 2-[1-(4-t-butyylifenyyli)-2-pyrrolidoni-4-yyli]metoksikarbonyylibentsoehapon alfa-fenyylietyyliamidi, välituote ja menetelmä sen valmistamiseksi
SU500747A3 (ru) Способ получени производных борнанаминов
WO1993001189A1 (fr) Procede de preparation des isomeres optiques d&#39;un derive de l&#39;amino-2 naphtyridine
PT100161B (pt) Processo aperfeicoado e intermediario, relativos a preparacao de certos agentes ansioliticos bis-aza-biciclicos, nomeadamente derivados de piridopirazinona
JPH03167167A (ja) ３，４―エポキシ酪酸エステルの製法および中間体

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL

FG Patent granted

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: ABBOTT IRELAND

Free format text: ABBOTT IRELAND

MA Patent expired