FI83782B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerande isoxazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerande isoxazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83782B FI83782B FI861934A FI861934A FI83782B FI 83782 B FI83782 B FI 83782B FI 861934 A FI861934 A FI 861934A FI 861934 A FI861934 A FI 861934A FI 83782 B FI83782 B FI 83782B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- methyl
- mmol
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 83782
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita substitu-oituja isoksatsolijohdoksia - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla substituerande isoxazolderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita substitu-oituja isoksatsolijohdoksia, joilla on kaava (I)
Rl ^!^^>-(CH2)n-0-A (I) jossa Ri on alempi alkyyli, n on kokonaisluku 6, 7 tai 8, A on ryhmä, jonka yleiskaava on
"’ΤΗΊ TVO
s/ 'o/ (II) tai (III) ja R2 on vety, metyyli, kloori tai bromi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden eräässä parhaana pidetyssä ryhmässä Ri on metyyli tai etyyli, jolloin erityisen hyvänä pidetään metyyliä. R2 on parhaiten vety ja n on parhaiten luku 7 .
2 83782
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden eräässä erityisen hyvänä pidetyssä ryhmässä A on kaavan II mukainen 5_(4,5_dihydro-2-oksatsolyyli)-tienyyliryhmä, joka on rikkiatomiin nähden liittynyt alfa-asemassa isoksatso-lyyli-alkyylioksiryhmään.
Yksittäisiä, erityisen hyvänä pidettyjä yhdisteitä ovat 5_(7_(5_(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-tienyyli)oksi-heptyyli)-3-metyyli-isoksatsoli ja 5-(7-(2-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-4-tienyyli)oksiheptyyli)-3-metyyli-isoksatsoli.
Yleiskaavan I mukaisia isoksatsolijohdoksia voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että yleiskaavan IV mukainen yhdiste lNVirV(CH'2)n'"0""B · N~0
H
jossa * R1 j a n tarkoittavat samaa kuin edellä, B on ryhmä, jonka yleiskaava on : ; R2 o 0.
^-nh_CH2-C H2~ 0H nh“ CHf CH2- OH
Y tai 51 ia R9 tarkoittaa samaa kuin edellä, syklisoidaan käsitte-lemällä vettä poistavalla reagenssilla, jolloin muodostuu : : oksatsolirengas.
li 3 83782
Keksinnön mukainen reaktio voi tapahtua inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Jos reaktio suoritetaan liuottimen läsnäollessa, tällaisiksi sopivat esimerkiksi hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksylseni, halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, klooribentseeni, metyleenikloridi, hiilitetrakloridi, eetterit, kuten dioksaanr, tetrahydrofuraani, dimetyyli-formamidi ja vastaavat, tai tällaisten liuottimien seokset. V/että poistavina aineina tulevat tällöin kysymykseen tällaisessa syklisoinnissa tavallisesti köytetyt reagenssit, esimerkiksi fosforioksikloridi, fosforipentakloridi, tionyy1ikloridi ja vastaavat.
Vettä poistavaa reagenssia voidaan käyttää ekvivalentti määrä tai pieni ylimäärä, esimerkiksi 1,1 - 3 moolia yleiskaavan IV mukaisen yhdisteen moolia kohti. Reaktio tapahtuu -20 - +10°C:ssa, parhaiten -5 - +5°C:ssa.
Keksinnön mukaisen menetelmän eräässä erityisen hyvänä pidetyssä suoritusmuodossa syklisoidaan yleiskaavan IV mukaiset yhdisteet ilman mitään erityistä liuotinta käsittelemälJä ylimäärällä nestemäistä, vettä poistavaa reagenssia, joka tässä tapauksessa toimii samalla myös liuottimena -30 - +10°C:ssa, parhaiten -5 - +5°C:ssa, erityisen suosi tel lust i jäähauteessa noin 0°C:ssa.
Tähän tarkoitukseen sopivia reagensseja ovat jälleen fosforioksikloridi tai tionyylikloridi, jolloin erityisen ; edulliseksi on osoittautunut tionyylikloridin käyttäminen.
*- Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt yleiskaavan IV mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla tunnetuista tuotteista. Erityisesti ne voidaan syntetisoida seuraavan reaktiokaavion mukai- : : : sesti ja esimerkeissä annettujen yksityiskohtaisten *. tietojen mukaisesti,
Seuraavassa reaktiokaaviossa R^ ja n tarkoittavat 4 83782 samaa kuin kaavassa I. Reaktiokaaviossa annetun reaktio-järjestyksen mukaisesti voidaan syntetisoida sekä yleiskaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa B on kaavan V mukainen yhdiste että myös yleiskaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa B on kaavan VI mukainen ryhmä. Vastaavasti reaktiokaavion kaavoissa X, XI, Xlla ja XIII on hydroksi- tai isoksatsolyyli-alkyylioksiryhmä joko alfa- tai be ta-asemassa, ja mikäli tämä on alfa-asemassa, mahdollisesti läsnäoleva ryhmä on beta-asemassa sitoutunut tienyyliryhmään.
5 83782 R eakt iokaavio 8,T>'"3
R, N-0X
2±r\ ° w lb' /— C - OH j > BuLi i 2. JiCHj^Cl HO R1
X II V(CHjn-CI
I (R2*h,CH3) N-c/ I * J sm
Ro 1 Na J
\- ° Rlsr^\
iyi -°CH3 ί V(CH2)n- J
HO
XT (R^-H/CHj) EX
R,r\ ^X^-0"3 T V(CH )n-0/ . TytCH^-O7 2 S02Cl2/Et3N N^./ 2 - . . .Bl/K-CO-
Xlla (R2=H,CH3) 2' 2 3 ΧΠ b (R?-Cl , Br) : ^-oh ; xy°+-
ΣΗ (Rj-H.CHj.C^BrJ
; 1. soci2
,, 2 NHj-CHj-CHj-OH
U (Rv».alkyyli) (R2 = H/CH3iCI,Br) 6 83782
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on infektion-vastainen, erityisesti selvä virustenvastainen vaikutus. Nämä arvokkaat farmakologiset ominaisuudet voidaan määrittää in vitro ia in vivo käyttämällä standardi-menetelmiä. Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on tällöin huomattava vaikutus erityisesti erityyppisiä enteroviruksia, pikornaviruksia ja nuhaviruksia vastaan ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää ihmislääketieteessä virussairauksien hoitamiseen ja profylaksiaan.
Antiviraalisten ominaisuuksien tutkimuksessa käytettiin seuraavia testimenetelmiä:
Laakeapohjäisissä mikrotiitterilevyissä sarjalaimennettiin kolmasti tutkittavien aineiden liuokset MEM-alustalla (minimum essential medium). Kunkin MEM-alustalla olevan viruslaimennuksen ja MEM-alustasca olevan solususpension yhtä suuriin tilavuuksiin lisättiin 15 % FCS-seerumia (vasikansikiön veriseerumi). Tällöin valittiin solukon-sentraatio siten, että 1-2 päivän kuluttua muodostuu yhtenäinen solukenttä. Viruslaimennukset säädetään siten, että estoainetta lisäämättä saadaan täydellinen sytopaattinen vaikutus 3 - 4 päivän kuluttua. Kontrolleina oli mukana soluja ( solukontrol 1 i ) , soluja virusten : ' kanssa (viruskontrolli) ja soluja testattavien aineiden : kanssa eri konsentraatioissa (toksisuuskontrolli) .
• Pienimpänä toksisena konsentraationa (MTK) saatiin . .·. aineen se konsent raatio, jossa havaittiin vielä pienempi · solutiheys kuin solukontrollissa.
Testattavat aineet liuotettiin dimetyylisulfoksidiin, laimennettiin MEM-alustaan ja suspendoitiin hyvin ·.· ’ ultraäänen avulla.
.··. Keksinnön mukaisista yhdisteistä tutkittiin niiden 7 83782 antiviraalinen vaikutus tyypillisenä poikkileikkauksena Bl.-55-tyyppisillä nuhaviruksilla, B-9-tyyppisillä Echo-viruksilla ja tyypin 2 polioviruksilla. Näille saatiin pienin estokonstraatio (MHK, pg/ml).
Tässä standardimenetelmänä tunnetussa virusten estotes-tissä saatiin yleiskaavan I mukaisille yhdisteille, kuten esimerkiksi 5-(7-(5-(4,5-d.i hydro-2-oksatsolyyli)-2-tienyli)oksiheptyyli)-3-metyyli-isoksatsolille (yhdiste A) tai 5-( 7-(2-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-4-tienyyli)ok-siheptyy1i )-3-metyy1i-isoksatsoli1le (yhdiste B) taulukossa 1 annetut MHK-arvot.
Taulukko 1
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden virustenvastainen vaikutus in vitro
Orqanismi Pienin estokonsetnraatio (MHK, ug/ml)
Serotyyppi Yhdiste A Yhdiste B
Rhino, tyyppi 3 0,03 0,1 16 0,3 1,0 ·!' 26 0,3 1,0 32 1,0 3,0 37 0,03 0,03 40 0,1 1,0 55 0,3 0,3
Echo, tyyppi B-9 0,03 1,0
Polio, tyyppi 2 0,1 1,0 MTK1 10 10 1 Pienin toksinen konsentraatio
Tavallisiin yhdisteisiin, joilla on antiviraalisia ominaisuuksia, verrattuna keksinnön mukaisilla yhdisteillä 8 83782 on etuna paremmat lipofiiliset ominaisuudet, jotka mahdollistavat veri-aivoesteen ylittämisen.
Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisina preparaatteina, jotka sisältävät niitä seoksena enteraaliseen tai parenteraaliseen applikointiin sopivien farmaseuttisten, orgaanisten tai epäorgaanisten inerttien apu- ja/tai kantaja-aineiden kanssa. Näitä ovat esimerkiksi farmaseuttisesti vaarattomat liuottimet, gelatiini, arabikumi, maitosokeri, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasviöljyt, polyalkyleneiglykoli, vaseliini ja vastaavat. Farmaseuttiset preparaatit voivat olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, lääkerakeina, lääkepuikkoina, kapseleina ja vastaavina; puolikiinteässä muodossa, esimerkiksi voiteina tai nestemäisessä muodossa, esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina.
Ne on mahdollisesti steriloitu ja sisältävät apuaineita, kuten säilytys-, stabilointi- tai emulgointiaineita, osmoottista painetta muuttavia suoloja ja vastaavia.
Erityisesti voivat farmaseuttiset preparaatit sisältää keksinnön mukaisia yhdisteitä yhdistelmänä muiden -] terapeuttisesti arvokkaiden aineiden, esimerkiksi muiden tulehdustenvastaisen tai virusten vastaisten tehoaineiden kanssa. Näiden kanssa voidaan keksinnön mukaiset yhdisteet, esimerkiksi yhdessä edellä annettujen apu- ju/tai kanLaja-aineiden kanssa, formuloida yhdis-telmäpreparaateiksi.
Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksintöä: Esimerkki 1: 5-(7-(5-(4.5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-tienyyli)oksi- heptyyli)- 3-met\yli-isoksatsoli li ? 83782 0,60 g (1,64 millimoolia) N-(2-hydroksietyyli)-5-(7-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-heptyylioksi)-2-tiofeenikar-boksyylihappoamidia (II/) lisätään 2,5 ml:aan tionyyli-kloridia 0°C:ssa, sekoitetaan 15 minuuttia 0°C;ssa ja sen jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan tyhjössä. Jäännös jaetaan kyllästetyn natriumvetykarbonaatti 1 i uoksen ja etyyliasetaatin kesken. Uutetaan vielä kaksi kertaa etyyliasetaatilla, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä ja haihdutetaan. Puhdistamaton tuote (0,52 q kellertäviä kiteitä) puhdistetaan py1väskromatograafisesti (1:35, piihappogeeli 60, raekoko 0,040-0,063; eluointiaine: etyyliasetaattispetrolieetteri = 3:1).
Saanto: 0,29 g värittömiä kiteitä (50,7 % teoreettisesta) Sp. = 69 - 70°C (di-isopropyylieetteri) Lähtömateriaali voidaan valmistaa seuraavasti: 5- (7-klooriheptyyli)-3-metvvli-isoksatsoli (Vili) 21,0 g (0,216 moolia) 3,5-dimetyyli-isoksatsaliä; (VII, valmistus: C. Kashima et ai., Bul1.Chem.Soc.Jap.
46, 310, 1973) liuotetaan 200 ml:aan absoluuttista :· tetrahdyrofuraania, liuos jäähdytetään -80°C:een ja tässä lämpötilassa tiputetaan 40 minuutin sisällä 160 ml n-butyy1l1ltiumia (1,5 m liuos n-heksanissa, 0,216 moolia). Sexoitetaan vielä 15 minuuttia alle -75°C lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos lisätään tipottain liuokseen, jossa 53,5 g (0,217 moolia) 1-jodi- 6- klooriheksaania (valmistus: W.F.Huber, J.Am.Chem.Sqc. 73, 2730, 1951) 150 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofu- *·“- raania siten, että lämpötila ei ylitä -60°C. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan vielä 15 minuuttia -60°C:ssa ja annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan.
Reaktioseos jaetaan metyleenikloridin ja 0,2 n suolahapon 10 83782 kesken, vesifaasi uutetaan vielä kolme kertaa metyleeni-kloridilla, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raakatuote (noin 45 g) tislataan erittäin kuulakolonnissa (ilmahauteen lämpötila 80°C/U,2 mbar).
Saanto: 26,9 g, kellertävä öljy.
5-(7-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)heptyylioksi)-2-tiofeenikarboksyylihappo-metyyliesteri (Xlla) 9,3 g (43,1 millimoolia) 5-(7-klooriheptyyli)-3-metyyli-isoksatsolia ja 7,12 g (47,4 millimoolia) natriumjodidia kuumennetaan 24 tuntia refluksoiden 60 ml:ssa absoluuttista asetonia. Sen jälkeen jäähdytetään, saostunut NaCl erotetaan imulla, pestään pienellä määrällä asetonia ja suodokseen lisätään 7,16 g (45,3 millimoolia) 5-hyd-roksi-2-tiofeenikarboksyylihappometyyliesteriä (XI) ja 13,1 g (94,8 millimoolia) kaliumkarbonaattia. Kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden, .jäähdytetään ja suurin osa haihdutetaan. Jäännös jaetaan veden ja eetterin kesken ja vesifaasi uutetaan kaksi kertaa eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään pienellä määrällä kyllästettyä natriumvetysulfiittiliuosta, kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä ja haihdutetaan.
- " Raakatuote (11,9 g; 82 % teoreettisesta) kiteytetään ____ uudelleen di-isopropyylieetteristä.
Saanto: 5,2 g vaalean roosanvärisiä kiteitä (35;5 % teoreettisesta) · 5p. = 55-56°C (di-isopropyylieetteri) 5-(7-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)heptyylioksi)-2-tiofeenikarboksyylihappo (XIII) - - 0,98 g (2,90 millimoolia) 5-(7-(3-metyy 1 i-4-isoksatso- il 11 83782 lyyli)heptyylioksi)-2-tiofeenikarboksyylihappometyyli-estariä kuumennetaan refluksoiden seoksessa, jossa on 6 ml etanolia ja 4 ml vettä, ja tähän liuokseen lisätään tipottain 10 minuutin kuluessa 0,18 g (3,19 millimoolia) kaliumhydroksidia liuotettuna seokseen, jossa on 6 ml vettä ja 4 ml etanolia. Tämän jälkeen kuumennetaan vielä 2,5 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen suurin osa haihdutetaan, jaetaan veden ja eetterin kesken ja vesifaasi tehdään happameksi pH-arvoon 1,5 2 n suolahapolla. Uutetaan kolme kertaa yhteensä 80 ml:lla eetteriä, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä ja haihdutetaan.
Saanto: 0,90 g värittömiä kiteitä (95,8 % teoreettisesta) Sp. = 96-97°C (di-isopropyylieetteri) N-(2-hydroksietyyli)-5-(7-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli) -heptyylioksi)-2-tiofeenikarboksyylihappoamidi (IV) 2 ml tionyylikloridia lisätään hitaasti tipottain samalla jäähdyttäen ja sekoittaen 0,81 g:aan (2,51 millimoolia) 5-(7-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)heptyyli-oksi )-2-1iofeenikärboksyylihappoa, jolloin muodostuu kirkas liuos. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 6 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia ja 15°C lämpötilassa lisätään tipottain liuos, jossa on 0,34 g (5,51 millimoolia) etanoliamiinia 5 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia. Sekoitetaan vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa, haihdutetaan vähän ja jaetaan veden ja etyyliasetaatin kesken. Vesifaasi uutetaan vielä kerran pienellä määrällä etyyliasetaattia, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä ja haihdutetaan.
Saanto: 0,81 g kellertäviä kiteitä (88,2 % teoreettisesta) Sp. = 107-10°C (asetonitriili) 12 83782
Esimerkki 2: 5-(7-(2-(4,5-dihydro-2-oksatsoLyyli)-4-tienyyli)oksi-heptyyli)-3-metoksi-isoksatsoli 2,06 g (5,62 miJlimoolia) N-(2-hydroksietyyli)-4-(7-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-heptyylioksi)-2-tio-feenikarboksyylihappoamidia (IV) lisätään 5 ml:aan tionyylikloridia 0°C:ssa, sekoitetaan 10 minuuttia 0°C:ssa ja sen jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan tyhjössä lämmittämättä. Jäännös jaetaan kyllästetyn natriumvetykarbonaattiliuoksen ja etyyliasetaatin kesken. Uutetaan vielä kaksi kertaa etyyliasetaatilla, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä ja haihdutetaan.
Raakaöljy puhdistetaan py1väskromatograafisesti (1:40, piihappogeeli 6U, raekoko 0,040 - 0,063; eluointiaine: etyy1ia setaa11i : petro 1ieetteri = 3:1).
Saanto: 0,52 g kellertäviä kiteitä (26,5 % teoreettisesta) Sp. = 67 - 68°C (di-isopropyylieetteri).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 4-hydroksi-2-tiofeenikarboksyylihappometyyliesteri (XI) 50,0 g (0,347 moolia) 4-hydroksi-2-tiofeenikarboksyyli-happoa ja 58,3 g (0,694 moolia) natriumbikarbonaattia 990 ml:ssa absoluuttista 2-butanonia kuumennetaan typen alla kiehuttaen ja lisätään tipottain 43,7 g (0,347 moolia) dimetyy1isulfaattia 20 minuutin aikana. Kuumennetaan vielä 2,5 tuntia refluksoiden. Tämän :: jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan kyliäs- : tetyn natriumbikarbonaatti liuoksen ja eetterin kesken.
Vesi faasi uutetaan vielä viisi kertaa käyttämällä kulloinkin 80 mi eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit 13 83782 kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan.
Saanto: 49,6 g kellertäviä kiteitä (90 ?ό)
Sp. = 84 - 85°C (di-isopropyylieetteri/petrolieetteri) 5-(7-.iodiheptyyli)-3-metyyli-isoksatsoli (IX) 16,66 q (77,23 millimoolia) 5-(7-klooriheptyy1i )-3-metyyli-isoksatsolia (VIII) ja 12,75 g (85,06 millimoolia) natriumjodidia NaJ kuumennetaan refluksoiden 110 ml:ssa vedetöntä asetonia. 7 tunnin kuluttua on ^H-NMR:n perusteella reagoinut noin 85 ¾ ja 22 tunnin kuluttua noin 89 %. 27 tunnin kuluttua haihdutetaan ja jaetaan dikloorimetaanin ja veden kesken (lisäämällä muutama ml 2 n suolahappoa). Vesifaasi ravistellaan vielä yhteensä 250 ml:n kanssa dikloorimetaania ja orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaati1la ja haihdutetaan. Saanto: 22,95 g ruskeaa nestettä (96,7 % teoreettisesta) 4-(7-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-heptyylioksi)-2-tio-feenikarboksyylihappometyyliesteri (Xlla) 6,42 g (40,60 millimoolia) 4-hydroksi-2-tiofeenikar-boksyylihappometyyliesteriä (XI) ja 11,88 g (38,67 millimoolia) 5-(7-jodiheptyyli)-3-metyy1i-isoksatsolia (IX) sekä 5,34 g (40,60 millimoolia) kaliumkarbonaattia (K^COj) 130 ml:ssa vedetöntä asetonia kuumennetaan 8 tuntia refluksoiden. Seisotetaan yön yli, minkä jälkeen haihdutetaan, jaetaan 2 n natriumhydroksidin ja eetterin kesken ja vesifaasi uutetaan useita kertoja yhteensä 150 ml:lla eetteriä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumculfaatti/aktiivihiilellä ja haihdutetaan.
Saanto: 12,56 g keltaisia kiteitä (96,3 % teoreettisesta) Sp. = 58-60°C
14 83782 4-(7-(3-metyyli-3-isoksatsolyyli)-heptyylioksi)-2-tio-feenikarboksyylihappo (XIII) 11,34 g (33,61 millimoolia) 4-(7-(3-metyyli-5-isoksatso-lyyli)-heptyylioKsi)-2-tiofeenikarboksyylihappometyyli-esteriä kuumennetaan refluksoiden seoksessa, jossa on 95 ml etanolia ja 45 ml vettä, ja tähän liuokseen lisätään tipottain 2,18 g (38,9 millimoolia) kaliumhydroksidia liuotettuna seokseen, jossa on 70 ml vettä ja 46 ml etanolia. Kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia, minkä jälkeen jäähdytetään, haihdutetaan, jäännös jaetaan veden ja eetterin kesken ja vesifaasi uutetaan useita kertoja eetterillä sen jälkeen, kun se on tehty happameksi pH-arvoon 1 2n suolahapolla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä ja haihdutetaan. Saanto: 0,28 g keltaisia kiteitä (85,6 S teoreettisesta) Raakatuote voidaan sen jälkeen käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa tai kiteyttää uudelleen di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan värittömiä kiteitä.
Sp. 110-13°C
N-(2-hydroksietyyli)-4-(7-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-heptyylioksi)-2-tiofeenikarboksyylihappoamidi (IV)
Noin 15 ml tionyylikloridia lisätään 0°C:sas 5,3 g:aan (16,44 millimoolia) 4-(7-(3-metyy1i-5-isoksatsolyy1i)-heptyylioksi)-2-tiofeenikarboksyylihappoa ja sekoitetaan 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Erotetaan imulla vesipumpun tyhjössä, minkä jälkeen jäännös otetaan 40 ml:aan vedetöntä dikloorimetaania ja lisätään tipottain ja jäähdyttäen liuos, jossa on 2,2 g (36,09 millimoolia) ____: etanoliamiinia 40 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania.
..· Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen jäähdytetään, jaetaan veden ja dikloorimetaanin kesken, jolloin faasien erottamista helpotetaan lisäämällä hieman 2n suolahappoa. Kummankin faasin takaisinravistelun 15 83782 jälkeen orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatti/ak-tiiv/ihiilellä ja haihdutetaan.
Saanto: 5,74 g ruskeita kiteitä (95,6 % teoreettisesta)
Sp. 56-57°C (raakatuote, jota voidaan ilman saantotappiota käyttää suoraan yleiskaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseen ).
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita substitu-oituja isoksatsolijohdoksia, joilla on kaava (I) Rl ^ V-(CH2)n-0-A (I) \C> jossa Ri on alempi alkyyli, n on kokonaisluku 6, 7 tai 8, A on ryhmä, jonka yleiskaava on XK) TK) (II) tai (III) ja R2 on vety, metyyli, kloori tai bromi, tunnettu siitä, että yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste Ri ^-(CH2)n-0-B (IV) o' jossa Ri ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, B on ryhmä, jonka yleiskaava on R2 tj \_____\ O y— c-nh-ch2-ch2-oh g y— c-nh-ch2-ch2-oh (v) tai (VI) li 83782 ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, syklisoidaan käsittelemällä vettä poistavalla reagenssi11 a, jolloin muodostuu oksatsoli-rengas.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(7-(5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-tienyyli)oksiheptyyli)-3-metyy1i-isoksatso1i.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(7-(2-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)- 4-tienyyli)oksiheptyy1i)-3-metyy1i-isoksatsoli. 18 83782
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT149385 | 1985-05-17 | ||
| AT149385 | 1985-05-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861934A0 FI861934A0 (fi) | 1986-05-09 |
| FI861934A FI861934A (fi) | 1986-11-18 |
| FI83782B true FI83782B (fi) | 1991-05-15 |
| FI83782C FI83782C (fi) | 1991-08-26 |
Family
ID=3515076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861934A FI83782C (fi) | 1985-05-17 | 1986-05-09 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerande isoxazolderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4812472A (fi) |
| EP (1) | EP0211157B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0680059B2 (fi) |
| KR (1) | KR930006776B1 (fi) |
| AT (1) | ATE59647T1 (fi) |
| AU (1) | AU588315B2 (fi) |
| CA (1) | CA1271481A (fi) |
| CS (1) | CS254349B2 (fi) |
| DD (1) | DD258812A1 (fi) |
| DE (1) | DE3676378D1 (fi) |
| DK (1) | DK167679B1 (fi) |
| ES (1) | ES8801805A1 (fi) |
| FI (1) | FI83782C (fi) |
| HU (1) | HU197003B (fi) |
| NO (1) | NO164352C (fi) |
| NZ (1) | NZ216125A (fi) |
| SG (1) | SG43191G (fi) |
| SU (1) | SU1493106A3 (fi) |
| UA (1) | UA5548A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA863652B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4861791A (en) * | 1983-08-29 | 1989-08-29 | Sterling Drug Inc. | Dihydro-oxazolyl substituted-phenyl-aliphatic lower alkyl and their use as antiviral agents |
| MY102282A (en) * | 1987-01-28 | 1992-05-15 | Cl Pharma | Isoxazole derivatives with antiviral activities and pharmaceutical products containing these. |
| US5070090A (en) * | 1989-05-15 | 1991-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers |
| GB8911158D0 (en) * | 1989-05-16 | 1989-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pyridazinamines |
| WO1999024427A1 (en) * | 1997-11-07 | 1999-05-20 | American Cyanamid Company | Herbicidal furanyl- and thienyloxyazines |
| CN116196752A (zh) * | 2023-02-22 | 2023-06-02 | 吴桥县六合德利化工有限责任公司 | 一种利用氯化亚砜为原料生产ob酸的尾气处理工艺 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2714082A (en) * | 1955-07-26 | New oxazoline derivatives | ||
| US4451476A (en) * | 1982-12-13 | 1984-05-29 | Sterling Drug Inc. | Isoxazoles as antiviral agents |
| NZ209209A (en) * | 1983-08-29 | 1988-02-12 | Sterling Drug Inc | Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1986
- 1986-05-09 FI FI861934A patent/FI83782C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-12 NZ NZ216125A patent/NZ216125A/xx unknown
- 1986-05-13 CA CA000508965A patent/CA1271481A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-13 DD DD86290190A patent/DD258812A1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-14 NO NO861923A patent/NO164352C/no unknown
- 1986-05-14 EP EP86106529A patent/EP0211157B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-14 DE DE8686106529T patent/DE3676378D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-14 AT AT86106529T patent/ATE59647T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-15 KR KR1019860003792A patent/KR930006776B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 JP JP61110975A patent/JPH0680059B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-16 HU HU862078A patent/HU197003B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 AU AU57508/86A patent/AU588315B2/en not_active Ceased
- 1986-05-16 UA UA4027501A patent/UA5548A1/uk unknown
- 1986-05-16 ES ES555030A patent/ES8801805A1/es not_active Expired
- 1986-05-16 ZA ZA863652A patent/ZA863652B/xx unknown
- 1986-05-16 DK DK228086A patent/DK167679B1/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-16 SU SU864027501A patent/SU1493106A3/ru active
- 1986-05-16 CS CS863572A patent/CS254349B2/cs unknown
-
1987
- 1987-11-12 US US07/120,264 patent/US4812472A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-11 SG SG43191A patent/SG43191G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5750886A (en) | 1986-11-20 |
| NZ216125A (en) | 1988-10-28 |
| DK228086A (da) | 1986-11-18 |
| ES555030A0 (es) | 1987-07-16 |
| UA5548A1 (uk) | 1994-12-28 |
| HUT43594A (en) | 1987-11-30 |
| HU197003B (en) | 1989-02-28 |
| ATE59647T1 (de) | 1991-01-15 |
| SG43191G (en) | 1991-08-23 |
| NO861923L (no) | 1986-11-18 |
| NO164352B (no) | 1990-06-18 |
| DE3676378D1 (de) | 1991-02-07 |
| NO164352C (no) | 1990-09-26 |
| ES8801805A1 (es) | 1987-07-16 |
| EP0211157A1 (de) | 1987-02-25 |
| KR860009011A (ko) | 1986-12-19 |
| DD258812A1 (de) | 1988-08-03 |
| AU588315B2 (en) | 1989-09-14 |
| JPS61268680A (ja) | 1986-11-28 |
| CA1271481A (en) | 1990-07-10 |
| CS254349B2 (en) | 1988-01-15 |
| ZA863652B (en) | 1987-01-28 |
| FI83782C (fi) | 1991-08-26 |
| JPH0680059B2 (ja) | 1994-10-12 |
| US4812472A (en) | 1989-03-14 |
| SU1493106A3 (ru) | 1989-07-07 |
| FI861934A (fi) | 1986-11-18 |
| DK167679B1 (da) | 1993-12-06 |
| FI861934A0 (fi) | 1986-05-09 |
| DK228086D0 (da) | 1986-05-16 |
| KR930006776B1 (ko) | 1993-07-23 |
| EP0211157B1 (de) | 1991-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2183632C2 (ru) | Антагонисты эндотелина: n-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1'- бифенил]-2-ил]метил]-n,3,3-триметилбутанамид и n-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил ]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид и их соли | |
| US5395839A (en) | Imidazopyridine derivatives and their use | |
| US5786355A (en) | 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
| JP5640002B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有する、ｈｓｐ９０調節性５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボキシアミド | |
| ES2358801T3 (es) | Derivados tricíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sus preparaciones y composiciones farmacéuticas que los contienen. | |
| CS208798B2 (en) | Method of making the new derivatives of the n-substituted aziridin-2-carboxyl acid | |
| EP0238202A2 (en) | Glycerol derivatives, their preparation and their therapeutic use | |
| US5258397A (en) | 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions | |
| JP3101677B2 (ja) | ジフェニルピペラジン誘導体及びこれを含有する循環器用薬 | |
| FI83782B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerande isoxazolderivat. | |
| RU2737085C2 (ru) | Новое соединение 2,4,6-тризамещенного s-триазина, способ его получения и его применение | |
| JPS609716B2 (ja) | １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
| DK163580B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexancarboxylsyrederivater | |
| CN102367239B (zh) | 2-芳基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物及其用途 | |
| FI89267B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| CS196333B2 (en) | Method of producing/alpha-aminoacetyl/benzene derivatives | |
| US4923870A (en) | 2-Carbonyl substituted N,N'-di-(trimethoxygenzoyl)piperazines, process for preparing the same and therapeutical compounds containing them | |
| DK153942B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylpenylethylsulfonyl- eller -sulfinylderivater | |
| FI61187B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitumoera 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-0-acylgalaktitolderivat | |
| FI68622C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat | |
| US4841065A (en) | Isoxazole derivatives with antiviral activities and pharmaceutical products containing these | |
| KR20020025091A (ko) | 벤즈 이미다졸 화합물 및 그것을 함유하는 의약 | |
| KR100245957B1 (ko) | (-)-(3r)-3-메틸-4-(4-(4-(4-피리딜)피페라진-1-일)페녹시)부티르산 세포부착 저해제 | |
| KR20020022728A (ko) | 벤즈 이미다졸 화합물 및 그것을 함유하는 의약 | |
| JPS63250374A (ja) | 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHEMISCH PHARMAZEUTISCHE |