FI82455C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensotiazepinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensotiazepinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82455C FI82455C FI841590A FI841590A FI82455C FI 82455 C FI82455 C FI 82455C FI 841590 A FI841590 A FI 841590A FI 841590 A FI841590 A FI 841590A FI 82455 C FI82455 C FI 82455C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- compound
- formula
- benzothiazepine
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
1 82455
Menetelmä uusien, terapeuttisesti vaikuttavien bentsotiatse-piinijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt verksamma bensotiazepinderivat
Keksinnön kohteena on uusien bentsotiatsepiiniyhdisteiden valmistus, jotka yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääkeaineina.
Keksijät ovat suorittaneet laajaa tutkimusta löytääkseen yhdisteitä, joilla on estävä vaikutus angiotensiinia muuntavaan entsyymiin ja jotka ovat käyttökelpoisia terapeuttisina aineina käsiteltäessä verenkiertosairauksia (esim. kohonnutta verenpainetta, sydäntauteja, aivohalvausta), ja keksijät ovat onnistuneet valmistamaan uusia kondensoituneita, seitsemänjäsenisiä rengasyhdisteitä, joilla on erinomainen vaikutus.
Keksinnön mukaan valmistetaan uusia kaavan (I) mukaisia terapeuttisesti käyttökelpoisia bentsotiatsepiinijohdannaisia R4
r^VS—\ I
[ i )—NHCHCOOR1 (I) { I °
CHjCOOR
jossa R on vety tai Cj_4~alkyyli, R3 on vety tai Cj_4-alkyyli, ja R4 on aminolla substituoitu Cg-g-alkyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Kun R tai R3 esittävät alempaa alkyyliryhmää, tämä alkyyli-ryhmä sisältää noin 1...4 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli ja tert-butyyli.
R4 tarkoittaa alkyyliryhmää, esimerkiksi heksyyli, heptyyli, oktyyli, nonyyli, jossa on substituenttiosana amino. Kun R4 on 2 82455 yllä mainittu substituoitu aikyyliryhmä, on edullista, että alkyyliryhmä sisältää noin 6...9 hiiliatomia.
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä esittävät erityisesti seuraavat yhdisteet: 3(R)—(6-amino-1(S)-karboksiheksyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappo, 3(R)-(6-amino-1(S)-etoksikarbonyyliheksyyli)amino-4-okso- 2.3.4.5- tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappo, 3(R)-(7-amino-1(S)-karboksiheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappo, 3(R)-(7-amino-l(S)-etoksikarbonyyliheptyyli)amino-4-okso- 2.3.4.5- tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappo ja sen hydrokloridisuola, 3(R)-(8-amino-l(S)-karboksioktyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappo, 3(R)-(8-amino-1(S)-etoksikarbonyylioktyyli)amino-4-okso- 2.3.4.5- tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappo, 3 (R)-(9-amino-1(S)-karboksinonyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappo, 3(R)-(9-amino-1(S)-etoksikarbonyylinonyyli)amino-4-okso- 2.3.4.5- tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappo, 3(R)-(10-amino-1(S)-karboksidesyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappo, ja muut kemialliset yhdisteet.
Yhdisteen (I) suolat sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten suolat epäorgaanisten happojen kanssa, joista esimerkiksi voidaan mainita hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, nitraatti, fosfaatti, jne., suolat orgaanisten happojen kanssa, joista esimerkiksi voidaan mainita asetaatti, tartraatti, sitraatti, fumaraatti, maleaatti, tolueenisulfo-naatti, metaanisulfonaatti, jne., metallisuolat, joista esimerkiksi voidaan mainita natriumsuolat, kaliumsuolat, kalsium-suolat, alumiinisuolat, jne., ja suolat emästen kanssa, joista esimerkiksi voidaan mainita trietyyliamiinisuolat, guanidiini- 3 82455 suolat, ammoniumsuolat, hydratsiinisuolat, kviniinisuolat, kinchoniinisuolat, jne.
Keksinnön mukaiset yhdisteet (I) voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla yhdiste, jonka kaava on (II) [ A )—NH2
-( dU
I °
CH2COOR
jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (VII') mukaisen yhdisteen kanssa
Rcx \ N-A-CHCOOR3 */ I (VII,)
Va jossa Wa on halogeeni tai kaavan ReS02~0- mukainen ryhmä, jossa Re on Cj_4-alkyyli, fenyyli tai p-tolyyli, toinen ryhmistä Rc ja Rd on vety ja toinen on suojaryhmä tai molemmat on syklisoitu viereisen typpiatomin kanssa ftaali-imidon tai sukkinimidon muodostamiseksi, A on Cg-9-alkyleeni ja r3 on sama kuin edellä on määritelty, jonka jälkeen suoritetaan suojaryhmän poistoreaktio siten, että saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste A-NHi V S-\ 1 H >—NHCHCOOR3 (la) I "o ch2coor jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä.
Siinä tapauksessa, että yhdisteessä (I) R3 on vety ja/tai R on vety, yhdiste (I) voidaan myös valmistaa saattamalla esteri-yhdiste, jossa R3 on alempi-(Cj,4)-alkyyli tai/ja R on alempi- (Ci_4)-alkyyli, hydrolyysiin tai eliminointireaktioon si- 4 82455 ten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 ja/tai R on vety.
Siinä tapauksessa, että yhdisteessä (I) R3 on alempi-(Ci_4)-alkyyli tai/ja R on alempi-(Cχ_4)-alkyyli, sellainen yhdiste voidaan valmistaa myös saattamalla yhdiste, jossa R3 on vety tai/ja R on vety, esteröintireaktioon.
Kun yllä mainituissa reaktioissa käytetään yhdisteitä, joissa on ryhmä, joka voi häiritä reaktiota, käytetään reaktiossa yhdisteitä, joissa mainittu ryhmä on suojattu tunnetulla suo-jaavalla ryhmällä (esimerkiksi bentsyylioksikarbonyylillä, tert-butoksikarbonyylillä, klooriasetyylillä, ftaali-imidillä, sukkinimidillä), ja reaktion jälkeen suojaryhmä poistetaan tunnetulla tavalla, jolloin saadaan haluttu yhdiste.
Yhdiste, jonka kaava on A-NH2 ... v -s—\ 1 L J V-NHCHCOOR· (Ia) N N-( I 0
CHjCOOR
(jossa A on suora tai haarautunut alkyleeniryhmä, joka sisältää noin 6...9 hiiliatomia, ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty) voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmällä, jossa yhdiste (II) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
Rc·^ N-A-CHCOOR3 (VII')
/ I
M' I
Va (jossa Wa on halogeeni tai ryhmä, jota edustaa kaava ReS02-0-(jossa Re on alempi alkyyli, fenyyli tai p-tolyyli); toinen symboleista Rc ja R^ on vety ja toinen on suojaryhmä (esimer-
II
5 82455 kiksi bentsoyyli, asetyyli) tai molemmat on syklisoitu viereisen typpiatomin kanssa muodostaen ftalimidon tai sukkinimidon, ja muut symbolit tarkoittava samaa kuin edellä on määritelty), jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
A~N<^C
V * d (Ia<) (TR )—NHCHC00R3 ! xo
CHjCOOR
(jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty) .
Tämän yhdisteen (Ia') suojaryhmät poistetaan, jolloin saadaan kaavan (Ia) aminoyhdiste.
Keksinnön mukainen haluttu yhdiste (I), joka on saatu yllä olevilla menetelmillä, voidaan eristää reaktioseoksesta käyttäen tavallisia erotus- ja puhdistusmenetelmiä, kuten esimerkiksi uuttamista, konsentraatiota, neutralointia, suodattamista, uudelleen kiteyttämistä, pylväskromatografointia ja ohut-kerroskromatografointia.
Riippuen siitä substituentista, jota edustaa, yhdisteellä (I) voi olla ainakin kaksi stereoisomeeria. Nämä yksittäiset isomeerit ja niiden seokset luonnollisesti lankeavat keksinnön suojapiiriin ja tällaiset isomeerit voidaan valmistaa erikseen, jos näin halutaan. Esimerkiksi yhdisteen (I) erillinen optinen isomeeri voidaan saada suorittamalla yllä mainittu reaktio käyttäen yksittäistä isomeeriä lähtöaineesta ja kun tuotteena on kahden tai useamman isomeerin seos, tämä voidaan erottaa erillisiin isomeereihin käyttämällä tavallista erotus-tekniikkaa, kuten esimerkiksi erotusmenetelmiä, kuten suolan-muodostusta optisesti aktiivisilla hapoilla (esimerkiksi kam-ferisulfonihapolla, viinihapolla, dibentsoyyliviinihapolla, 6 82455 jne.) tai optisesti aktiivisilla emäksillä (esimerkiksi kin-choniinilla, kinchonidiinilla, kviniinillä, kvinidiinillä, oc-metyylibentsyyliamiini11a, dehydroabietyyliamiinilla, jne.), erilaisilla kromatografointitekniikoilla ja fraktioidulla uudelleenkiteyttämisellä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, eli kondensoituneet seitsemänjäseniset rengasyhdisteet, joita edustaa kaava (I) ja näiden suolat, osoittavat estävää vaikutusta angiotensiinin muuntavaan entsyymiin, bradikiinin hajottavaan entsyymiin (kininaa-siin), jne. eläimissä, erikoisesti imettäväisissä eläimissä (esimerkiksi ihmisissä, koirissa, kissoissa, jäniksissä, marsuissa, rotissa), ja yhdisteet ovat käyttökelpoisia esimerkiksi lääkkeinä diagnoosia varten, tai estettäessä tai käsiteltäessä korkeaa verenpainetta ja korkean verenpaineen aiheuttamia verenkiertosairauksia (esimerkiksi sydäntautia, aivohalvausta) . Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat vähäisessä määrin myrkyllisiä, imeytyvät helposti jopa suun kautta annettaessa ja ovat hyvin stabiileja ja niillä on pitkävaikutteinen vaikutus. Tämän takia, kun niitä käytetään yllä mainituissa lääkkeissä, niitä voidaan turvallisesti annostaa oraalisesti tai parente-raalisesti, sellaisinaan tai seoksina sopivien, farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien lisäaineiden tai laimennusai-neiden kanssa erilaisissa farmaseuttisissa muodoissa, kuten jauheissa, rakeissa, tableteissa, kapseleissa, ruiskeliuoksis-sa, jne. Vaikkakin annostusaste vaihtelee suuresti riippuen käsiteltävien sairauksien olosuhteista sekä annostustavasta, yhdisteitä annettaessa esimerkiksi aikuisille ihmisille munuaisten verenpainetautien tai itsenäisen verenpainetaudin hoitamiseksi yhdistettä voidaan haluttaessa antaa suun kautta yhtenä annoksena, joka on noin 0,02...20 mg/kg, edullisesti noin 0,02...2 mg/kg, vielä edullisemmin noin 0,04...0,8 mg/kg, tai suonensisäisesti noin 0,002...1 mg/kg, edullisesti noin 0,002...0,2 mg/kg, vielä edullisemmin noin 0,02...0,2 mg/kg, noin 1...5 kertaa, edullisesti noin 1...3 kertaa, vielä edullisemmin noin kerran tai kaksi kertaa päivässä, riippuen olosuhteista .
Il 7 82455 Lähtöaineita (II) voidaan helposti valmistaa esimerkiksi seu-raavassa reaktiokaaviossa esitetyillä menetelmillä: NH- I 2 S-CH-CHCOOH 1} Pelkistys | 1 (XIII) -> S-CH0CHCOOH p! _7 k &
O
_1 SCH CHNH CXOC-N(f I (XVI) R n^/SCH2CHNH2 2 5 y-k^l p l] COOH (XV) o } κ2/^Ν02
O
R1 v. ^ .SCH-CH-N/ P" ΪΙίΧνϊΙ) -»
5X
O
R. SCH-CH-N<* Γ^|](ΧνΐΙΙ) -* W i [ if COOH Ö R2' NH2 q-c h0 -y (xx) —-’ R H o o (XIX) '^>«00 - "‘SQ- R2^p0 p r2^ p0
cmH2m_Y CmH2m Y
(XXI) β 82455
Yllä mainituissa reaktioissa R1 ja R2 tarkoittavat vetyä, ja m on kokonaisluku 1, R7 on halogeeni tai diatsoniumryhmä; Q on halogeeni tai ryhmä, jota edustaa kaava R8sC>2-0-(jossa R8 on alempi alkyyli, fenyyli tai p-tolyyli); ja muut symbolit tarkoittavat samaa, kuin edellä on määritelty.
Yllä olevassa reaktiokaaviossa esitetty menetelmä yhdisteen (II) valmistamiseksi selitetään seuraavassa yksityiskohtaisemmin. Menetelmän mukaan, jonka on selittänyt E. Boyland et al.(J. Chem. Soc., 1962, 606), yhdiste (XV) saadaan L-kystii- nistä (XIII), jota käytetään lähtöaineena ja tämän jälkeen aminoryhmä suojataan sopivalla, aminoryhmän suojaavalla ryhmällä (esimerkiksi ftaloyyliryhmällä), siten että saadaan yhdiste (XVII). Tämä yhdisteen (XV) reaktio N-karboetoksiftal-imidin (XVI) kanssa vesiliuoksessa etenee helposti emäksen läsnäollessa, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin ja kaliumbikarbonaatin läsnollessa, tavallisesti lämpötilassa joka on välillä 0...+100 °C. Reaktio (XVII) --> (XVIII) käsittää nitroryhmän pelkistyksen aminoryhmäksi, ja yleisesti tunnettuja pelkistystekniikoita voidaan käyttää. Näin ollen reak-tiotekniikat käsittävät katalyyttisen pelkistyksen, jossa käytetään katalysaattorina esimerkiksi palladium-hiiltä, palladiumia bariumsulfaattikantajalla, sulfidoitua palladiumia, platinaa, jne, pelkistyksen metalleilla, kuten sinkillä, tinalla, tinakloridilla tai raudalla ja hapolla tai alkalilla, jne. Tuloksena saadun yhdisteen (XVIII) dehydratoiva renkaan-sulkureaktio yhdisteeksi (XIX) voidaan edullisesti suorittaa tavallisen, tunnetun dehydratoivan liitäntäyhdisteen läsnäollessa. Tällaisia dehydratoivia liitäntäyhdisteitä ovat esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidi, karbonyylidi-imidatso-li, dietyyli-fosforisyanidaatti, jne. Liuottimena käytetään esimerkiksi dioksaania, metyleenikloridia, asetonitriiliä, N,N-dimetyyliformamidia, tetrahydrofuraania, jne., ja reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa, joka on välillä -10 ...+100 °C. Reaktiokulun edistämiseksi voidaan reaktioliuok-seen myös lisätä emästä, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä katalysaattorina. Yhdisteen (XXI) valmistus kondensoimalla
II
9 82455 yhdisteet (XIX) ja (XX) voidaan tavallisesti aikaansaada kon-densoimalla liuottimessa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai asetonitriilissä, sellaisen emäksen kuin natriumhydridin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa, lämpötilan ollessa välillä -10...+100 °C. Sitten reaktio (XXI) (II') voidaan suorittaa käsittelemällä hydratsiinihydraa-tilla liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa tai dioksaa-nissa lämpötilan ollessa -10...+100 °C yhdisteen (II') valmistamiseksi .
Menetelmissä yhdisteen (I) ja sen välituotteiden valmistamisessa yhdisteet, joita käytetään reaktioissa voivat olla suolan muodossa, kuten epäorgaanisena suolana, joita esimerkiksi ovat hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, nitraatti, fosfaatti, jne., orgaanisena happosuolana, kuten esimerkiksi asetaattina, tartraattina, sitraattina, fumaraattina, maleaat-tina, tolueenisulfonaattina, metaanisulfonaattina, jne., me-tallisuolana esimerkiksi natriumsuolana, kaliumsuolana, kal-siumsuolana, alumiinisuolana, jne., ja suolana emästen kanssa, esimerkiksi trietyyliamiinisuolana, guanidiinisuolana, ammo-niumsuolana, hydratsiinisuolana, kviniinisuolana, kinchoniini-suolana, jne., kunhan ne eivät häiritse tällaisia reaktioita.
Välituotteista yhdisteellä (Ia) on estävä vaikutus angioten-siinin muuntavaan entsyymiin ja sitä voidaan käyttää lääkkeissä diagnoosiin, sekä estämään tai hoitamaan korkean verenpaineen sairauksia samalla tavalla kuin yhdistettä (I).
Seuraavat viite-esimerkit ja esimerkit kuvaavat keksinnössä käytettävien lähtöaineiden ja niiden kanssa läheisten yhdisteiden valmistusta sekä keksinnön mukaisten yhdisteiden ja niiden kanssa läheisten yhdisteiden valmistusmenetelmiä.
Viite-esimerkki 1 10 82455
Liuokseen, joka sisältää vettä (200 ml) ja 1,4 g natriumkarbonaattia lisätään 2,9 g S-(o-nitrofenyyli)-L-kysteiiniä ja 3,5 g N-etoksikarbonyyliftaali-imidiä. Sekoitetaan huoneenlämpötilassa 5 tuntia, ja reaktioseos suodatetaan tämän jälkeen liukenemattomien ainesten poistamiseksi, suodate tehdään heikosti happamaksi konsentroidulla suolahapolla. Laskeutuneet kiteet kerätään suodattamalla ja kiteytetään uudelleen 30 ml:sta etanolia, jolloin saadaan 3,6 g 3-(o-nitrofenyyli)tio-2(R)- ftaali-imido-propionihappoa vaaleankeltaisina neulasina. S.p. 220...222 °C. Alkuaineanalyysi: <3ΐ7Ηΐ2Ν206^ C(%) H(%) N(%)
Laskettu 54,84 3,25 7,53
Saatu 54,46 3,26 7,46 /®c_/p4 -79° (c = 0,9 metanolissa)
Viite-esimerkki 2 10 g 3-(o-nitrofenyyli)tio-2(R)ftaali-imido-propionihappoa 300 ml:ssa metanolia pelkistetään katalyyttisesti tavallisessa lämpötilassa ja ilmanpaineessa käyttäen 5 % palladium-hiiltä katalysaattorina. Kun laskettu määrä vetyä on absorboitunut, katalysaattori poistetaan ja metanoli haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen eetterin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saadaan 8,4 g 3-(o-aminofe-nyyli)tio-2(R)ftaali-imido-propionihappoa vaaleankeltaisina kiteinä. Sekoitettuun seokseen, jossa on 8,4 g tätä tuotetta 50 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain 5,5 g dietyylifosforisyanidaattia jääkylvyn lämpötilassa. Reaktio-seosta sekoitetaan 5 minuuttia, ja tämän jälkeen 2,28 g tri-etyylimiinia lisätään tipoittain jääkylvyn lämpötilassa. Näin saatua seosta sekoitetaan 30 minuuttia jääkylvyssä ja vielä tunnin huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen laimennetaan 200 ml :11a vettä ja annetaan seistä yli yön. Laskeutunut kiinteä aine kerätään suodattamalla ja puhdistetaan piihappogeelipyl-väskromatografoinnilla (dikloorimetaani: etyyliasetaatti 11 82455 2:1), jolloin saadaan 5,4 g 3(R)-ftaali-imido-2,3-dihydro-1,5(5H)-bentsotiatsepin-4-onia värittöminä prismoina. S.p. 202...205 0C.
Alkuaineanalyysi: Ci7Hi2N2°3s C(%) H(%) N(%)
Laskettu 62,95 3,73 8,64
Saatu 63,15 4,02 8,49 [~ 164° (c=0,9 metanolissa)
Viite-esimerkki 3
Sekoitettuun seokseen, jossa on 50 ml N,N-dimetyyliformamidia ja 0,5 g natriumhydridia (60 % öljyssä) lisätään 4 g 3(R)-ftaali-imido-2,3-dihydro-l,5(5H)-bentsodiatsepin-4-onia, jota on saatu viite-esimerkissä 2, jääkylvyn lämpötilassa. 5 minuutin jälkeen 2 g tert-butyyliklooriasetaattia lisätään jääkylvyn lämpötilassa. Näin saatua seosta sekoitetaan jääkylvyssä noin 15 minuuttia ja laimennetaan jäävedellä (200 ml). Laskeutuneet kiteet kerätään suodattamalla, kuivataan ja puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoinnilla (heksaani: etyyliasetaatti = 3:1), jolloin saadaan 4 g tert-butyyli-4-okso- 3(R)-ftaali-imido-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-bentsotiatsepiini-
5-asetaattia värittöminä kiteinä. Uudelleenkiteyttäminen suoritetaan osalle kiteistä etyylieetteristä, jolloin eaadaan värittömiä prismoja, joiden sulamispiste on 181...184 °C. Alkuaineanalyysi: C23H22N2°5S
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 63,01 5,06 6,39
Saatu 62,95 5,10 6,34 f-156° (c= 0,9 kloroformissa)
Viite-esimerkki 4 i2 82455
Seosta, jossa on 100 ml etanolia, 4 g tert-butyyli-4-okso-3(R)-ftaali-imido-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia, jota on saatu viite-esimerkiseä 3, sekä 1,4 g hydratsiinihydraattia keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunnin sekoittaen. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja siihen lisätään 300 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä, jonka jälkeen ravistetaan perusteellisesti. Etyyliasetaatti-kerros pestään perättäin vesipitoisella, laimealla natrium-hydroksidilla ja vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja tiivistetään alennetussa paineessa. Öljymäi-nen jäännös kiteytetään uudestaan eetterin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saadaan 2 g tert-butyyli-3(R)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia värittöminä prismoina, s.p. 86...89 °C.
Alkuaineanalyysi: C15H20N2O3S
C ( %) H(%) N(%)
Laskettu 58,42 6,54 9,08
Saatu 58,73 6,48 9,13
Ofl fo*JO -238° (c=l metanolissa)
Viite-esimerkki 5
Seosta, jossa on tert-butyyli-3(R)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia (2,0 g), etyyli-2- bromi-8-ftaali-imido-oktanoaattia (5,1 g), asetonitriiliä (100 ml) ja trietyyliamiinia (0,85 g) kuumennetaan palautusjäähdyttäen 66 tuntia. Asetonitriili haihdutetaan pois, jonka jälkeen lisätään vettä (150 ml) ja etyyliasetaattia (200 ml), jonka jälkeen suoritetaan uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesium-sulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Öljymäiselle jäännökselle suoritetaan kromatografointi pii-happogeelillä käyttäen heksaani-etyyliasetaattia (3:1) elu-enttina, jolloin saadaan tert-butyyli-3(R)-(l(R,S)-etoksi-karbonyyli-7-ftaali-imidoheptyyli)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetra- il i3 82 455 hydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia (3,0 g) värittömänä öljynä .
neat IR ^ cm-1: 3320, 1770, 1730, 1710, 1670 max
Viite-esimerkki 6
Seoksen, jossa on viite-esimerkissä 5 saatua tert-butyyli-3(R)-(1(R,S)-etoks ikarbonyyli-7-ftaali-imidoheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia (0,5 g) ja vetykloridi-etyyliasetaattiliuosta (5 N, 5 ml) annetaan seistä huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Seokseen lisätään petrolieetteriä (100 ml), jolloin saostuu 3(R)-(1(R,S)-etoksikarbonyyli-7-ftaali-imidoheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappohydrokloridia, joka trituroidaan petrolieetterillä, ja kuivataan, jolloin saadaan väritöntä jauhetta (0,10 g).
[*] - 105° (c=0,5 metanolissa)
Viite-esimerkki 7
Seoksen, jossa on viite-esimerkissä 5 saatua tert-butyyli-3(R)-(1(R,S)-etoksikarbonyyli-7-ftaali-imidoheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia (1,4 g), etanolia (15 ml) ja 98 % hydratsiinihydraattia (0,56 g) annetaan seistä yli yön huoneenlämpötilassa. Seos laimennetaan vedellä (50 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (30 ml x 3). Orgaaninen kerros pestään perättäisesti 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuoksella (30 ml) ja vedellä, jolloin saadaan liuos tert-butyyli-3(R)-(7-amino-l(R,S)-etoksikarbo-nyyliheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiat-sepiini-5-asetaattia etyyliasetaatissa. Tähän liuokseen lisätään seos, jossa on natriumbikarbonaattia (1,4 g) ja vettä (50 ml). Näin saatuun seokseen lisätään tipoittain liuos, jossa on di-tert-butyyli-dikarbonaattia (0,73 g) etyyliasetaatissa (5 ml) sekoittaen huoneenlämpötilassa. Kun seosta on i4 82455 sekoitettu 30 minuuttia, orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Öljymäiselle jäännökselle suoritetaan pylväskromatografointi käyttäen heksaani-etyyliasetaattia (2:1) eluenttina, jolloin saadaan tert-butyyli-3(R)-(7-tert-butoksikarbonyyliamino-1(R,S)-etoksikarbonyyliheptyyli)ami-no-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-asetaat-tia (1,0 g) värittömänä öljynä, neat IR ^ cm-1: 3350, 1730, 1710, 1670 max
Viite-esimerkki 8
Seosta, jossa on tert-butyyli-3(R)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro- 1 , 5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia (2,0 g), etyyli-2- bromi-11-ftaali-imidoundekanoaattia (7,1 g), asetonitriiliä (100 ml) ja trietyyliamiinia (0,85 g) kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 66 tuntia. Asetonitriili haihdutetaan pois, jonka jälkeen lisätään vettä (100 ml) ja etyyliasetaattia (200 ml), jonka jälkeen suoritetaan uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Öljymäiselle jäännökselle suoritetaan kromatografointi pii-happogeelillä käyttäen heksaani-etyyliasetaattia (3:1) eluenttina, jolloin ensimmäisestä fraktiosta saadaan tert-butyyli-3 (R) -(1(R)-etoksikarbonyyli-10-ftaali-imidodektyyli)-amino-4-okeo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia (1,2 g) värittömänä öljynä, neat IR V cm"1: 3320 (NH); 1770, 1740, 1710, 1680 (C=0) max D - 104° (c= 0,5 metanolissa) .
Toisesta fraktiosta saadaan tert-butyyli-3(R)-(1(S)-etoksi-karbonyyli-10-ftaali-imidodekyyli)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia (1,2 g) värittömänä is 82455 öljynä .
neat IR V cm-1: 3320 (NH); 1770, 1740, 1710, 1670 (C=0) max CD ~ 113° (c= 0,5 metanolissa) .
Viite-esimerkki 9
Seoksen, jossa on tert-butyyli-3(R)-(1(S)-etoksikarbonyyli-10-ftaali-imidodekyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia (0,5 g), etanolia (10 ml) ja 98 % hydratsiinihydraattia (0,2 g) annetaan seistä yli yön huoneenlämpötilassa. Seos laimennetaan vedellä (50 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (30 ml x 3). Orgaaninen kerros pestään 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuoksella (30 ml) ja vedellä, jolloin saadaan liuos tert-butyyli-3(R)-(10-amino-l(S)-etoksi-karbonyylidekyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentso-tiatsepiini-5-asetaattia etyyliasetaatissa. Tähän liuokseen lisätään seos, jossa on natriumbikarbonaattia (0,5 g) ja vettä (30 ml). Näin saatuun seokseen lisätään tipoittain liuos, jossa on di-tert-butyyli-dikarbonaattia (0,27 g) etyyliasetaatissa (5 ml) sekoittaen huoneenlämpötilassa. Kun seosta on sekoitettu 30 minuuttia, etyyliasetaattikerros erotetaan, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa, öljymäiselle jäännökselle suoritetaan pylväskromatografointi käyttäen heksaani-etyyliasetaat-tia (2:1) eluenttina, jolloin saadaan tert-butyyli-3(R)-(10-tert-butoksikarbonyyliamino-1(S)-etoksikarbonyylidekyyli)ami-no-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-aeetaat-tia (0,35 g) värittömänä öljynä, neat IR >) cm-1: 3400 (NH) ; 1740, 1710, 1670 (C=0) max [et_7d ~ 127° (c= 0,7 metanolissa).
Esimerkki 1 ie 82455
Seos, jossa on 50 ml etanolia, 1,5 g viite-esimerkissä 4 saatua tert-butyyli-3(R)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- bentsotiatsepiini-5-asetaattia, 0,3 g etikkahappoa, 4,2 g etyyli-2-okso-4-fenyylibutyraattia ja 8 g molekyyliseulaa 4A sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Tämän jälkeen liuos, jossa on 0,6 g natriumsyanoboorihydridiä 40 ml:ssa etanolia, lisätään tipoittain seokseen huoneenlämpötilassa 2 tunnin aikana. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yli yön, jonka jälkeen siihen lisätään 2,1 g etyyli-2-okso-4-fenyyli-butyraattia. Näin saatuun seokseen lisätään tipoittain liuosta, jossa on 1,3 g natriumsyanoboorihydridiä 40 ml:ssa etanolia 2 tunnin aikana. Seos konsentroidaan alennetussa paineessa, laimennetaan 100 ml :11a vettä ja uutetaan 200 ml :11a etyyliasetaattia. Liukenemattomat aineosat poistetaan suodattamalla ja etyyliasetaattikerros kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Seokseen lisätään 50 ml etyylieetteriä ja 2 g oksaalihappoa, seosta ravistetaan voimakkaasti ja seos laimennetaan 300 ml :11a petrolieetteriä. Näin saadun seoksen annetaan seistä yli yön. Pinnalle noussut kerros poistetaan dekantoimalla ja saostumaan lisätään 50 ml vettä, 300 ml etyyliasetaattia, jonka jälkeen neutraloidaan ylimäärällä natriumbikarbonaattia. Etyyliasetaattikerros kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy-mäinen jäännös, joka erotetaan ja puhdistetaan piihappogeeli-pylväskromatografoinnilla (heksaani:etyyliasetaatti = 5:1...
10:3), jolloin saadaan ensin 0,55 g tert-butyyli-3(R)-(1(R)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia öljynä. neat IR >) cm- *: 3320 (NH) , 1730 (esteri), 1670 (amidi) max
Alkuaineanalyysi: C27H34N2O5S
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 65,04 6,87 5,62
Todettu 65,36 6,91 5,61 i7 82455
Seuraavasta fraktiosta saadaan 0,4 g seosta jossa on yllä mainittua tert-butyyli-3(R)—(1(R)-etoksikarbonyyli-3-fenyyli-propyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepii-ni-5-asetaattia ja alla mainittua tert-butyyli-3(R)-(1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetra- hydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia,_eli kahden diaste- reomeerin seosta öljynä. Diastereomeerien suhde on noin 1:1.
Seuraavasta fraktiosta saadaan 0,75 g puhdasta tert-butyyli-3 (R) - (1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)amino-4-okso- 2.3.4.5- tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia värittömänä öljynä.
neat IR ^ cm-1: 3320 (NH), 1740 (esteri), 1670 (amidi) max
Alkuaineanalyysi: C27H34N2O5S
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 65,04 6,87 5,62
Todettu 64,90 6,63 5,66
Esimerkki 2
Seoksen, jossa on 5 ml 5 N vetykloridi-etyyliasetaattiliuosta ja 0,5 g esimerkissä 1 saatua tert-butyyli-3(R)-(1(R)-etoksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro- 1.5- bentsotiatsepiini-5-asetaattia, annetaan seistä yli yön huoneenlämpötilassa. 20 ml eetteriä ja 100 ml petrolieetteriä lisätään seokseen, jolloin saostuu väritöntä jauhetta, joka kerätään suodattamalla niin, että saadaan 0,42 g 3(R)-(1(R)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappohydrokloridia. Alkuaineanalyysi : C23H26N205S-HC1 C ( % ) H (% ) N ( % )
Laskettu 57,68 5,68 5,85
Todettu 57,53 5,76 5,70 22 C°*Jv - 173° (c=l, metanolissa) 16 82455
Esimerkki 3
Viite-esimerkissä 7 saatua bentsotiatsepiinijohdannaista käsitellään vetykloridilla samanlaisella tavalla kuin on selitetty esimerkissä 2, jolloin saadaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste, OO" NH'γ"00*12 *0 I 2HC1 (CH ) NH 2 n 2 jossa R12 on C2H5, n on 6, konfiguraatio asemassa 1 on R ja asemassa 2 on RS (diastereomeerinen seos).
[«]d - 118° (c=0,4 metanolissa)
Esimerkki 4
Sekoitettuun seokseen, jossa on esimerkissä 3 saatua 3(R)-(7-amino-1-etoksikarbonyyliheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tet-rahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahapon dihydrokloridia (0,7 g), trietyyliamiinia (0,5 g) ja etyyliasetaattia (10 ml), lisätään di-tert-butyylidikarbonaattia (0,45 g) huoneenlämpö-tilassa. Seosta sekoitetaan 4 tuntia, jonka jälkeen laimennetaan etyyliasetaatilla (100 ml) ja pestään vedellä (5 ml). Etyyliasetaattikerros kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan väritöntä öljymäistä jäännöstä, jolla suoritetaan piihappogee-lipylväskromatografointi käyttäen heksaani-asetoni-etikkahap-poa (70:30:1) eluanttina.
Ensimmäisestä fraktiosta saadaan 3(R)-(7-tert-butoksikarbo-nyyliamino-1(S)-etoksikarbonyyliheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappoa värittömänä öljynä. Toisesta fraktiosta saadaan 3(R)-(7-tert-butoksikarbo-
II
is 82455 nyyliamino-1(R)-etoksikarbonyyliheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahyd.ro-1,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappoa värittömänä öljynä .
Ensimmäisestä fraktiosta saatua liuosta, jossa on 3(R)-(7-tert-butoksikarbonyyliamino-1(S)-etoksikarbonyyliheptyyli)ami-no-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-etikka-happoa liuotetaan vetykloridi-etyyliasetaattiliuokseen (5N, 5 ml) ja annetaan seistä 1 tunnin huoneenlämpötilassa. Liuokseen lisätään etyylieetterin ja petrolieetterin (2:1, 50 ml) seosta ja näin saatua seosta ravistetaan voimakkaasti. Pinnalle noussut kerros poistetaan dekantoimalla ja saostuma kerätään ja kuivataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 3(R)-(7-ami-no-1(S)-etoksikarbonyyliheptyyli)amino-4-okeo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahapon dihydrokloridia (0,2 g) värittömänä jauheena. -122° (C=0,2 metanolissa)
Toisesta fraktiosta saatua liuosta, jossa on 3(R)-(7-tert-bu-toksikarbonyyliamino-1(R)-etoksikarbonyyliheptyyli)amino-4-ok-so-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappoa liuotetaan vetykloridi-etyyliasetaattiliuokseen (5 N, 5 ml) ja annetaan seistä 1 tunnin huoneenlämpötilassa.
Liuokseen lisätään etyylieetterin ja petrolieetterin seosta (2:1, 50 ml), ja näin saatua seosta ravistetaan voimakkaasti. Pinnalle noussut kerros poistetaan dekantoimalla ja saostuma kerätään ja kuivataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 3(R)-(7-amino-1(R)-etoksikarbonyyliheptyyli)amino-4-okso- 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahapon dihydrokloridia (0,18 g) värittömänä jauheena. f°<Jd -136° (C=0,6 metanolissa).
Esimerkki 5
Liuoksen, jossa on esimerkissä 4 saatua 3(R)-(7-amino-l(S)-etoksikarbonyyliheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini5-etikkahapon dihydrokloridia (0,16 g) ja IN
20 82455 natriumhydroksidia (4 ml) annetaan seistä huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Seokseen lisätään etikkahappoa (2 ml) ja vettä (5 ml), jonka jälkeen seokselle suoritetaan Amberlite XAD-2 pylväskromatografointi eluoiden metanoli-vedellä (1:1). Elu-aatti konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäähdytyskuiva-taan, jolloin saadaan 3(R)-(7-amino-l(S)-karboksiheptyyli)ami-no-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-etikka-happoa (0,11 g) värittömänä jauheena.
"148° (C = 0,6 metanolissa) .
Esimerkki 6
Seoksen, jossa on tert-butyyli-3(R)-(10-tert-butoksikarbonyy-liamino-1(S)-etoksikarbonyylidekyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-bentsotiatsepiini-5-asetaattia (0,3 g) vetyklori-di-etyyliasetaattiliuoksessa (5N, 10 ml) annetaan seistä 3 tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen seokseen lisätään eetterin ja petrolieetterin seosta. Liuosta ravistetaan voimakkaasti, jonka jälkeen pinnalle noussut neste poistetaan dekantoimalla. Saostunut saostuma kuivataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 3(R)-(10-amino-l(S)-etoksikarbonyyli-dekyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsotiatsepiini- 5-etikkahapon dihydrokloridia (0,23 g) värittömänä jauheena. Γ°*·7ό “116° (c=0,l metanolissa)
Esimerkki 7
Seoksen, jossa on esimerkissä 6 saatua 3(R)-(10-amino-l(S)-etoksikarbonyylidekyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappoa (0,28 g) 1 N natriumhydroksi-dissa (7 ml), annetaan seistä 1 tunnin huoneenlämpötilassa. Liuokseen lisätään etikkahappoa (2 ml) ja vettä (5 ml), jonka jälkeen seoksella suoritetaan Amberlite XAD-2 pylväskromatografointi (metanoli:vesi = 1:1). Eluaatti konsentroidaan alennetussa paineessa. Saostuneet kiteet kerätään suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 3(R)—(10-amino-l(S)-karboksidekyy-li)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiateepiini-5- il 21 82455 etikkahappoa (0,12 g). /" °<J-q -151° (c=0,l metanoli-vedessä (1:1))
Kokeiluesimerkki 1
Keksinnön mukaisten yhdisteiden estovaikutusta kokeiltiin angiotensiini I muuntavaan entsyymiin (ACE).
Koemenetelmä
Koe suoritettiin Cushman et ai:in (Biochemical Pharmacology, Voi. 20, pp. 1637, 1971) selittämän menetelmän muunnelman mukaan. Toisin sanoen substraattina käytettiin hippuryyli-L-histidyyli-L-leusiinia (HHL), ja ACE estovaikutus määritettiin inhibiittioprosentteina ACE:n tuottaman hippurihapon määrästä, kun keksinnön mukaista yhdistettä lisättiin. Liuos, jossa oli keksinnön mukaista yhdistettä liuotettuna 0,02...0,5 %:iseen dimetyylisulfoksidi-100 mM-boraatti-HCl-puskuriliuokseen (pH 8,3, sisälsi 300 mM natriumkloridia), lisättiin 100 ^l:aan ACE:tä (proteiinikonsentraatio, 20 mg/ml) ja 100 ^l:aan 1,25 mM HHL. Tässä kokeessa kontrollina käytettiin boraatti-HCl-puskuriliuosta, joka sisälsi dimetyylisulfoksidia konsentraa-tiona, joka oli sama kuin koeliuoksessa käytetty konsentraa-tio. Kun liuosta oli lämmitetty tunnin ajan 37 °C:ssa siihen lisättiin 150 ^1 1 N suolahappoa reaktion lopettamiseksi.
Tämän jälkeen liuokseen lisättiin 0,8 ml etyyliasetaattia ja sentrifugoitiin 11500 rpm 2 minuutin aikana. Etyyliasetaatti-kerroksesta erotettiin 0,5 ml näyte ja kuivattiin alle 40 °C lämpötilassa typpikaasuvirrassa. Jäännöstä sekoitettiin perusteellisesti 4,5 ml kanssa tislattua vettä ja seoksella suoritettiin kolorimetrinen määritys aallonpituudella 228 nm.
Koetulokset
Keksinnön mukaisella yhdisteellä saadut koetulokset on esitetty taulukossa 20.
22 82455
Taulukko 20
Koeyhdisteen Konsentraatio ACE-estävä esimerkki nro (μ M) vaikutus (%) 5 0,1 96 1 100
Koe-esimerkki 2
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus angiotensiinin I verenpainetta korottavaan aktiviteettiin.
Kokeilumenetelmä
Kokeessa käytettiin 300...400 g painoisia urospuolisia (Spra-gue-Dawley) rottia, jotka saivat vapaasti juomavettä ja ruokaa. Rotat nukutettiin antamalla niille vatsaontelon sisäisesti natriumpentobarbitaalia (50 mg/kg) koepäivää edeltävänä päivänä ja jokaisen eläimen reisivaltimoon asetettiin polyety-leeniputki verenpaineen mittaamiseksi ja reisilaskimoon angiotensiinin I ja II injektoimiseksi. Putket kiinnitettiin.
Koepäivänä eläinten keskiarvoinen verenpaine mitattiin kontrollivälineessä sähköisellä hemodynamometrillä (MPU-0,5-290-0-III malli, jonka on valmistanut NEC-Sanei, Japan) ja merkittiin muistiin polygrafilla (NEC-Sanei, Type 365 tai Nippon Kohden Type RM-45), jonka jälkeen ensin angiotensiinia I, annoksen ollessa 300 ng/kg, ja sitten angiotensiinia II, annoksen ollessa 100 ng/kg, injektoitiin eläinten reisilaskimoon verenpainetta korottavan vaikutuksen mittaamiseksi. Tämän jälkeen keksinnön mukaisia yhdisteitä annostettiin 300 ng/kg suonensisäisesti suolaliuoksena ja 5, 10, 30, 60, 90 ja 120 minuuttia annostuksen jälkeen angiotensiiniä I ja II injektoitiin toistuvasti korkean verenpaineen reaktioiden jäljittämiseksi. Laskettaessa angiotensiinin I aiheuttaman korkean 23 82455 verenpaineen vaikutuksen inhibiitioprosentti, tämä inhibii-tioprosenttiarvo korjattiin angiotensiinin II aiheuttaman korkean verenpainereaktion ajan mukaan tapahtuvan vaihtelun mukaan.
Yllä olevassa kokeessa saadut koetulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 21.
24 82455 c 0 •H c 1 ΐ- JD OH CO ro ^ cni :r3 ^ -5 a | g g 3 co r- tj o :dj co g) ·γλ
S
aj c ^ Es λ; >—i vo O —I σ> 0's ^ o 30 vo τι t» ·§ P t X Γ" o Φ _ H σ> o
£ OW rH
•H m ·γί •0 IN M — s c 5 in c <#> 1¾ r- r~ ~ -h o äo crv σι (j fl O r-l 1-1
N S ZJ
= 53 -h
U -S "H
(N Q£ C
j. rl!ti s
U Oi «N O
X o u u IN | (/) CJI .
= I (N Qx >
U“V~ IV O
J. «. O O
— - X nm
-I z Q
5 ry aT ÄT* “ “ w 2-0 2 Ö | ar “ “
<N
3 5 5,3 1 1 »sjä e Λ * 25 82455
Vertailukokeet
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä verrattiin sellaiseen bentsotiatsepiinijohdannaiseen, jonka substituenttina R4 on fenyylialkyyliryhmä (taulukossa 22 yhdiste 1).
Taulukko 22
Materiaalit _ , , (CH,) -R1 -S (S) I Ϊ»
CH2COOH
Nro n R1 r2 suola massaspektri 1 2 PL* C2H5 HC1 442(M+)a) 2 6 -NH2 C2H5 2HC1 437(M+)a> 3 6 -NH2 H - 410(MH+)b) 4 7 -NH2 C2H5 2HC1 451(M+)a) 5 7 -NH2 H - 424(MH+)b) * PL tarkoittaa fenyyliä a) : Massaspektri b) : Sekundäärinen ionimassaspektri
Ylläesitetyt yhdisteet saatettiin antihypertensiivisyyskokee-seen seuraavan menetelmän mukaisesti:
Kokeilumenetelmä
Kokeessa käytettiin 250...350 g painoisia urospuolisia (Spra-gue-Dawley) rottia, jotka saivat vapaasti juomavettä ja ruokaa. Rotat nukutettiin antamalla niille vatsaontelon sisäises- 26 82455 ti natriumpentobarbitaalia (50 ntg/kg) koepäivää edeltävänä päivänä ja jokaisen eläimen reisivaltimoon asetettiin polyety-leeniputki verenpaineen mittaamiseksi ja reisilaskimoon angio-tensiinin I ja II injektoimiseksi. Putket kiinnitettiin.
Koepäivänä eläinten keskiarvoinen verenpaine mitattiin kon-trollivaiheessa sähköisellä hemodynamometrillä (MPU-0,5-290-O-III malli, jonka on valmistanut NEC-Sanei, Japan) ja merkittiin muistiin polygrafilla (NEC-Sanei, Type 365 tai Nippon Kohden Type RM-45), jonka jälkeen ensin angiotensiinia I, annoksen ollessa 300 ng/kg, ja sitten angiotensiinia II, annoksen ollessa 100 ng/kg, injektoitiin eläinten reisilaskimoon verenpainetta korottavan vaikutuksen mittaamiseksi. Tämän jälkeen koeyhdistettä annettiin suun kautta annosten ollessa 10 mg/kg vesiliuoksena ja 20 minuuttia, 1 tunti, 2 tuntia, 3 tuntia, 5 tuntia ja 7 tuntia (paitsi yhdisteen 1 tapauksessa) annoksen antamisen jälkeen angiotensiiniä I ja II injektoitiin toistuvasti korkean verenpaineen reaktioiden jäljittämiseksi. Laskettaessa angiotensiinin I aiheuttaman korkean verenpaineen vaikutuksen inhibiitioprosentti, tämä inhibiitioprosenttiarvo korjattiin angiotensiinin II aiheuttaman korkean verenpaine-reaktion ajan mukaan tapahtuvan vaihtelun mukaan.
Koetulokset
Yllä olevassa kokeessa saadut koetulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 23.
Il 2? 82455
Taulukko 23
Angiotensiinin I aiheuttaman verenpainetta Yhdiste Rottien korottavan vaikutuksen inhibitio-l nro luku määrä 20 min. 1 h. 2 h. 3 h. 5 h. 7 h.
1 5 85±5 68-10 5U10 5418 30±11 2 3 79± 8 88±7 85±5 90*5 81±5 69±7 3 5 9H4 9U2 88±3 86±4 8H5 69±7 4 3 79±5 7717 7117 87±8 7016 6616 5 6 93t 4 95±4 96±2 95±3 89± 5 84*6
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsotiatsepiinijohdannaisen valmistamiseksi R4 ..· ,/S \ I (I) i >— NHCHCOOR3 / 7- I ° CH2COOR jossa R on vety tai Cj.^alkyyli, R3 on vety tai Cj_4-alkyyli, ja R4 on aminolla substituoitu Cg-g-alkyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen yhdiste (YS_Vnh, _( (ID I o CHjCOOR jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (VII') mukaisen yhdisteen kanssa Rc\^ N - A - CHCOOR5 / I (VII') Rd7 I «e jossa Wa on halogeeni tai kaavan ReS02*0- mukainen ryhmä, jossa Re on Ci_4~alkyyli, fenyyli tai p-tolyyli, toinen ryhmistä Rc ja Rd on vety ja toinen on suojaryhmä tai molemmat on syklisoitu viereisen typpiatomin kanssa ftaali-imidon tai sukkinimidon muodostamiseksi, A on C5_9~alkyleeni ja R3 on sama kuin edellä on määritelty, jonka jälkeen suoritetaan suojaryhmän poistoreaktio siten, että saadaan kaavan (Ia) 29 82455 mukainen yhdiste A-NHi / S-\ | [ j V-NHCHCOOR1 (Ia) -ζ i s° CH2COOR jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa b) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on Ci_4~alkyyli ja/tai R1 on Ci_4~alkyyli ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan hydrolyysi- tai eliminointireaktioon siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety ja/tai R1 on vety ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, tai haluttaessa c) muunnetaan näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan
3(R)-(7-amino-l(S)-karboksiheptyyli)-amino-4-okeo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatsepiini-5-etikkahappoa. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3(R)-(7-amino-1(S)-etoksikarbonyyli-heptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsotiatse-piini-5-etikkahapon dihydrokloridi. 3o 82455
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1983/000127 WO1984004306A1 (en) | 1983-04-22 | 1983-04-22 | Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation |
| JP8300127 | 1983-04-22 | ||
| PCT/JP1983/000342 WO1985001730A1 (en) | 1983-10-13 | 1983-10-13 | Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation |
| JP8300342 | 1983-10-13 | ||
| PCT/JP1984/000119 WO1985004402A1 (en) | 1984-03-24 | 1984-03-24 | Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation |
| JP8400119 | 1984-03-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841590A0 FI841590A0 (fi) | 1984-04-19 |
| FI841590A FI841590A (fi) | 1984-10-23 |
| FI82455B FI82455B (fi) | 1990-11-30 |
| FI82455C true FI82455C (fi) | 1991-03-11 |
Family
ID=27304084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841590A FI82455C (fi) | 1983-04-22 | 1984-04-19 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensotiazepinderivat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4564612A (fi) |
| EP (1) | EP0125056B1 (fi) |
| KR (1) | KR910007965B1 (fi) |
| AT (1) | ATE60061T1 (fi) |
| AU (1) | AU565188B2 (fi) |
| CA (1) | CA1209993A (fi) |
| DE (1) | DE3483920D1 (fi) |
| ES (2) | ES531740A0 (fi) |
| FI (1) | FI82455C (fi) |
| GR (1) | GR79905B (fi) |
| HU (1) | HU193008B (fi) |
| IE (1) | IE57599B1 (fi) |
| IL (1) | IL71617A (fi) |
| NO (1) | NO162235C (fi) |
| NZ (1) | NZ207915A (fi) |
| PH (1) | PH21294A (fi) |
| PT (1) | PT78454B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3423743A1 (de) * | 1983-06-29 | 1985-01-10 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc., Tokio/Tokyo | Benzothiazepin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU570710B2 (en) * | 1983-08-12 | 1988-03-24 | Takeda Chemical Industries Ltd. | 4-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 5-benzoxazepine derivatives |
| US4512988A (en) * | 1984-03-01 | 1985-04-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines |
| IL74004A (en) * | 1984-03-24 | 1991-12-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0187037A3 (en) * | 1984-12-21 | 1988-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Piperidine derivatives, their production and use |
| US4692522A (en) * | 1985-04-01 | 1987-09-08 | Merck & Co., Inc. | Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists |
| JPH0657707B2 (ja) * | 1987-05-25 | 1994-08-03 | 吉富製薬株式会社 | ピペリジン化合物 |
| JPS6450872A (en) * | 1987-08-21 | 1989-02-27 | Tanabe Seiyaku Co | Production of 1,5-benzothiazepine derivative |
| EP0322779A3 (en) * | 1987-12-29 | 1991-05-08 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzolactam compounds and pharmaceutical uses thereof |
| US5290927A (en) * | 1988-03-01 | 1994-03-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for preparing 2',3'-dideoxyadenosine |
| AT393998B (de) * | 1990-02-16 | 1992-01-10 | Troendle Peter Paul | Buch |
| AU4282993A (en) * | 1992-07-01 | 1994-01-31 | Pfizer Inc. | Benzothiazepine and benzoxazepine derivatives as cholecystokinin receptor antagonists |
| IL108633A (en) * | 1993-02-15 | 1998-07-15 | Wellcome Found | History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| ZA956647B (en) * | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
| FR2781483A1 (fr) * | 1998-07-21 | 2000-01-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Derives de thioazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2807039A1 (fr) * | 2000-03-31 | 2001-10-05 | Adir | NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE LA 11-AMINO-3-CHLORO-6,11- DIHYDRO-5,5-DIOXO-6-METHYL-DIBENZO[c,f][1,2]-THIAZEPINE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DE LA TIANEPTINE |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3341519A (en) * | 1965-04-28 | 1967-09-12 | Squibb & Sons Inc | Novel benzoxazines, benzothiazines, benzoxazepins and benzothiazepins |
| AU543804B2 (en) * | 1980-10-31 | 1985-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Amides having bicyclic substituents on nitrogen |
| EP0057998B1 (en) * | 1981-01-23 | 1984-08-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Alicyclic compounds, their production and use |
| EP0068173B1 (en) * | 1981-06-05 | 1984-09-26 | Merck & Co. Inc. | Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same |
| DE3269625D1 (en) * | 1981-08-11 | 1986-04-10 | Ciba Geigy Ag | Benzazepin-2-ones, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing these compounds and the compounds for therapeutical use |
| JPS5829779A (ja) * | 1981-08-17 | 1983-02-22 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | Ｎ−アミノアルキル−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
| US4477464A (en) * | 1983-02-10 | 1984-10-16 | Ciba-Geigy Corporation | Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use |
| US4460579A (en) * | 1983-02-28 | 1984-07-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiazine and thiazepine containing compounds |
| DE3423743A1 (de) * | 1983-06-29 | 1985-01-10 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc., Tokio/Tokyo | Benzothiazepin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1984
- 1984-04-11 US US06/599,187 patent/US4564612A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-13 EP EP84302564A patent/EP0125056B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-13 AT AT84302564T patent/ATE60061T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-13 IE IE927/84A patent/IE57599B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-13 DE DE8484302564T patent/DE3483920D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-17 NO NO841555A patent/NO162235C/no unknown
- 1984-04-18 PH PH30584A patent/PH21294A/en unknown
- 1984-04-18 GR GR74460A patent/GR79905B/el unknown
- 1984-04-18 ES ES531740A patent/ES531740A0/es active Granted
- 1984-04-19 NZ NZ207915A patent/NZ207915A/en unknown
- 1984-04-19 FI FI841590A patent/FI82455C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-19 CA CA000452446A patent/CA1209993A/en not_active Expired
- 1984-04-19 PT PT78454A patent/PT78454B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-19 AU AU27092/84A patent/AU565188B2/en not_active Ceased
- 1984-04-20 HU HU841550A patent/HU193008B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-21 KR KR1019840002110A patent/KR910007965B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-22 IL IL71617A patent/IL71617A/xx unknown
-
1985
- 1985-07-01 ES ES544748A patent/ES8609290A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0125056A2 (en) | 1984-11-14 |
| ES544748A0 (es) | 1986-07-16 |
| IE57599B1 (en) | 1993-01-27 |
| IL71617A0 (fi) | 1984-07-31 |
| KR910007965B1 (ko) | 1991-10-04 |
| DE3483920D1 (de) | 1991-02-21 |
| EP0125056B1 (en) | 1991-01-16 |
| PT78454B (en) | 1986-08-28 |
| PT78454A (en) | 1984-05-01 |
| NZ207915A (en) | 1986-10-08 |
| EP0125056A3 (en) | 1986-04-16 |
| GR79905B (fi) | 1984-10-31 |
| IL71617A (en) | 1988-05-31 |
| AU565188B2 (en) | 1987-09-10 |
| ATE60061T1 (de) | 1991-02-15 |
| NO162235B (no) | 1989-08-21 |
| FI841590A0 (fi) | 1984-04-19 |
| ES8602699A1 (es) | 1985-12-01 |
| CA1209993A (en) | 1986-08-19 |
| NO841555L (no) | 1984-10-23 |
| FI82455B (fi) | 1990-11-30 |
| NO162235C (no) | 1989-11-29 |
| HUT34176A (en) | 1985-02-28 |
| AU2709284A (en) | 1984-10-25 |
| IE840927L (en) | 1984-10-22 |
| KR840008346A (ko) | 1984-12-14 |
| ES531740A0 (es) | 1985-12-01 |
| PH21294A (en) | 1987-09-28 |
| FI841590A (fi) | 1984-10-23 |
| HU193008B (en) | 1987-08-28 |
| ES8609290A1 (es) | 1986-07-16 |
| US4564612A (en) | 1986-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82455C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensotiazepinderivat. | |
| FI82464B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bensoxazepinderivat med laekemedelsverkan. | |
| FI76074B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antihypertensiva 3-amino-/1/bensazepin-2-on-1-alkansyror. | |
| FI78690B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande substituerade acylderivat av 1,2,3,4- tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror. | |
| FI106464B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridotiatsepiini-, pyrido-oksatsepiini-, pyridotiatsiini-, pyrrolo-oksatsepiini- ja pyrrolotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI73698C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt verksamma n-indanylglycinderivat. | |
| FI87211B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara derivat av perhydro-1,4-tiazepin. | |
| IE62334B1 (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| EP0322779A2 (en) | Benzolactam compounds and pharmaceutical uses thereof | |
| EP0187037A2 (en) | Piperidine derivatives, their production and use | |
| FI82465B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya bensotiazepinderivat. | |
| US4400511A (en) | 2-Substituted octahydropyrrolo(1,2-A)-pyrazine-3-carboxylic acids | |
| JPH0564144B2 (fi) | ||
| CA1281718C (en) | Derivatives of 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5- acetic acid | |
| US4638000A (en) | Condensed seven-membered ring compounds, their production and use | |
| US4739066A (en) | Intermediates for the preparation of condensed seven-membered ring compounds | |
| FI81089C (fi) | 4-piperidyl-substituerade karboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning. | |
| WO1980002025A1 (en) | Bicyclic oxo-thiolactones | |
| JPH056544B2 (fi) | ||
| JPH04217995A (ja) | ペプチド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. |