FI82239C - Framstaellning av aminderivat. - Google Patents

Description

1 82239

Ami im'johdosten valmistaminen - Framstä11 ning av aminderivat

Esillä olevan keksinnön kohteena on amiinijohdosten valmistaminen. N-metyy1i- 1-a 1 kyy 1i t io-2-n i troeteen i amii n i johdokset ovat hyödyllisiä välituotteita valmistettaessa ranitidiinia ja muita histamiini H2-antagonisteja, joissa on -NHC(=CHN02)NHCH3 pääte-ryhmä, kuten nitsatidiinia.

Tällaisia välituotteita on aikaisemmin valmistettu korvaamalla suoraan yksi ainoa alkyy1itioryhmä 2,2-bisa1 kyy 1itio-1-nitro-eteenijohdoksissa saattamalla reagoimaan metyy1iamiinin kanssa. Tämä reaktio ei ole kuitenkaan selektiivinen ja sillä saadaan N-metyyli-l-alkyy1itio-2-nitroeteenejä, jotka ovat kontaminoituneet sekä reagoimattomalla lähtöaineella että bis-aminoidulla sivutuotteella eli 2,2-bismetyy1iamino-1-nitroeteeni11ä.

Brittiläisessä patenttijulkaisussa 1.421.792 on esitetty yhdisteiden, joiden kaava on

R2S NHR

II

c jossa X ja Y, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyä, nitroa, syanoa tai ryhmää S02Ar (jossa Ar on valinnaisesti substituoitu fenyyli) paitsi, että X ja Y eivät molemmat voi tarkoittaa vetyä, R on alempi alkyyli ja R2 on alempi alkyyli tai aralkyyli, valmistaminen seuraavalla reaktiosarjalla

CH2XY -> Sv NHR -> R2S NHR

RN=C=S / R2Ha 1 \ /

X C C

I II

CHXY C .

X*^ ^ Y

2 82239

Substituoidun metaanin CH2XY sanotaan saatetun reagoimaan isotiosyanaattiesterin kanssa vahvalla emäksellä, kuten natriumhydridi1lä tai natriumhydroksidi1 la suoritetun käsittelyn jälkeen. Tämän reaktion ainoassa spesifisessä esitetyssä esimerkissä saatetaan metyyli-isotiosyanaatti reagoimaan malononitrii1 in kanssa natriumhydridin ja dimety1iformamidin läsnäollessa. Reaktion toinen vaihe suoritetaan lisäämällä metyy1i jodidia d imetyy1i formami d issa.

Chem. Ber. 100 591-604 (1967) julkaisussa on esitetty fenyyli-isotiosyanaatin reaktio nitrometaanin kanssa ja julkaisussa on myös esitetty, että reaktio tulisi suorittaa natriumhydridin läsnäollessa dimetyy1iformamidissa. Reaktiota seuraa metylointi metyylijodidi1 la, jolloin saadaan N-fenyyli-1-metyylitiööni troeteeniami inia.

Edellä viitatuissa dokumenteissa opetettu natriumhydridin käyttö dimetyy1iformamidissa ei sovi suurimittaisiin valmistuksiin niiden tunnettujen vaarojen vuoksi, jotka liittyvät näiden reagenssien yhdistelmään.

Esillä oleva keksintö tuo esiin kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistusmenetelmän QS\ C=CHN02 (I) CH3NH ^ jossa metyy1i-isotiosyanaatti saatetaan reagoimaan nitrometaanin karbanionin kanssa dimetyy1isulfoksidin ollessa läsnä liuottimena, valinnaisesti keraliuottimen kanssa. Karbanioni muodostetaan tarkoituksenmukaisesti in situ nitrometaanista saattamalla reagoimaan sopivan emäksen kanssa. Kaavassa (I) Q on kationi, joka on peräisin nitrometaanin karbanionin valmistamiseen käytetystä emäksestä.

3 82239

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Q on vetyatomi, voidaan valmistaa kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, jossa Q on kationi, lisäämällä yksi ekvivalentti sopivaa happoa.

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Q on vety tai kationi, voidaan käsitellä sopivalla alkylointiaineella, kuten alkyyli-halogenidi1 la (esimerkiksi metyy1ibromidi tai metyy1ijodidi) tai dialkyy1isulfaatiMa (esimerkiksi dimetyy1isu1faatti), jolloin muodostuu kaavan (I) mukaista N-metyy1i-t-alkyylitiööni troeteeni am i ini johdosta

R1S

C=CHN02 ( M )

CH3NH

jossa Ri on C1-4 alkyyliryhmä, parhaiten metyyli.

Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostuminen ja siten kaavan (II) mukaisten N-metyyli-1-alkyy1 itio-2-nitroetaaniamiini johdosten valmistaminen tapahtuu erityisen hyvällä saannolla edellyttäen, että metyy1i-isotio-syanaatin ja nitrometaanin karbanionin välinen reatkio suoritetaan käyttämällä liuottimena dimetyyli-sulfoksidia, valinnaisesti keraliuottimen läsnäollessa. Kun metyy1i-isotiosyanaatin reaktio nitrometaanin kanssa suoritetaan emäksenä toimivan natriumhydridin läsnäollessa, niin saanto nousee 22 35:sta, jolloin liuottimena on käytetty dimetyy 1 iformamidia, 59 35: iin, kun liuottimena käytetään dimetyy1isulfoksidia.

Kaavan (I) mukainen yhdiste saatetaan parhaiten reagoimaan in situ alkylointiaineen kanssa. Tässä tapauksessa reaktio suoritetaan myös yleensä samassa 1 luotinmediumissa.

4 82239

Keksinnön mukaisessa suositellussa menetelmässä, jolla valmistetaan kaavan (II) mukaisia N-metyyli-1-alkyylitio-2-nitro-eteeniamiinijohdoksia, saatetaan metyyli-isotiosyanaatti reagoimaan nitrometaanin karbanionin kanssa niin, että saadaan kaavan (l) yhdiste in situ, minkä jälkeen alkyloidaan edellä viitatulla sopivalla alkylointiaineella suorittamalla reaktio liuottimena käytetyn dimetyylisulfoksidin läsnäollessa, valinnaisesti keraliuottimen läsnäollessa. Sopivia keraliuottimia, joiden valinta riippuu käytetystä emäksestä, ovat aproottiset liuottimet (kuten dimetyy1iformamidi ja N-metyylipyrrolidinoni) ja ves i.

Tämän menetelmän eräässä erityisessä suoritusmuodossa metyloi-daan in situ valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste käyttämällä sopivaa metylointiainetta, kuten metyy1ijodidia tai dimetyy1isu 1 faattia, jolloin saadaan N-metyy1i-1-metyylitio-2-nitroeteeniamiini, so. kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Ri on metyy1i.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat uusia. Ne voivat esiintyä tautomeerisissa muodoissa, ja kaava (I) kattaa kaikki tällaiset muodot. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Q on vety tai aikaiimetal1ikationi, erityisesti natrium tai kalium), ovat myös osa keksinnöstä.

Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä tuottaa hyvällä saannolla kaavan (II) mukaisia N-metyy1i-1-alkyylitio-2-nitro-eteeniamiineja ja muodossa, jota voidaan käyttää enempää puhdistamatta sellaisten yhdisteiden valmistamiseen kuin rani-tidiini. Siten menetelmä, jossa käytetään halpoja, yksinkertaisia ja kaupallisesti saatavissa olevia lähtöaineita, voidaan yleisesti suorittaa turvallisesti suuressa mitassa ja lievissä olosuhteissa. Keksinnön mukaista menetelmää voidaan erityisesti soveltaa N-metyyli-1-metyylitio-2-nitroeteeniamiinin valmistamiseen.

5 82239

Nitrometaanin karbanioni valmistetaan tarkoituksenmukaisesti in situ käsittelemällä nitrometaani sopivalla emäksellä.

Erityisen sopiviin emäksiin kuuluvat ai kaiimetal1ihydridit, aikaiimetal1ihydroksidit tai a 1 ka 1 imetä 11 ia 1koksidit, esimerkiksi natriumhydridi, natriumhydroksidi, ka 1iumhydrok-sidi, natriumetoksidi, natriumisopropoksidi ja kalium-tert-butoksidi. Aikaiimetal1ihydroksidit ovat suositeltavia ja kun emäs on aikaiimetal1ihydroksidi, se voidaan lisätä vesi-1i uoksena.

Kun in situ valmistetulle kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle suoritetaan myöhempi reaktio alkylointiaineen kanssa, niin alkylointireaktiossa voidaan käyttää yleensä samaa liuotin-mediumia.

Reaktion lämpötila on tarkoituksenmukaisesti välillä 0 - 50°C. Reaktio suoritetaan parhaiten huoneen lämpötilassa.

Keksintö tuo esiin myös menetelmän valmistaa yhdisteitä, eri-tyisesti histamiini H2~antagonisteja, jotka sisältävät “NHC(=CHN02)NHCH3-pääteryhmän. Tässä menetelmässä saatetaan edellä kuvatulla tavalla valmistettu kaavan (II) mukainen N-metyy1i-1-alkyylitio-2-nitroeteeniamiini johdos reagoimaan sopivan amiinin kanssa. Siten tämän keksinnön osan mukaisesti voidaan ranitidiini valmistaa amiinina käytetystä 2-[5-(N,N-dimetyy1iaminometyy1i)-2-furaanimetyy1itio]etyyliami inistä, parhaiten käyttämällä kaavan (II) mukaisena yhdisteenä N-metyyli-1-metyylitio-2-nitroeteeniamiinia. Reaktio voidaan suorittaa 1iuottimessa, kuten vedessä, valinnaisesti kuumentaen .

Keksintöä on havainnollistettu seuraavien esimerkkien avulla ei-rajoitetu1 la tavalla: 6 82239

Esimerkki 1 N-metvvl i-1-metvvl itio-2-nitroeteeniami ini (i) Nitrometaania (1,25 g) lisättiin 1 minuutin aikana hiutalemaisen kaiiumhydroksidin (1,15 g) suspensioon dimetyyli- su1 foksidissa (jossa on 7,5 % vettä) (18 ml). Metyy1i-isotio-syanaatin (1,5 g) liuos d imetyy 1 i su 1 f oks i d i ssa (jossa 7,5 SS vettä) (2,5 ml) lisättiin 2 minuutin aikana pitämällä lämpötila 20 - 26°C:ssa. Liuosta sekoitettiin vielä 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja 2 minuutin aikana lisättiin tipottain metyy1ijodidia (3,19 g) pitämällä lämpötila 22 - 24°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen liuos laimennettiin vedellä (200 ml) ja uutettiin di k 1oorimetääni11 a. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,5 g), saanto 49,4 SS, sp. 113-116,5®C.

(ii) Nitrometaania (1,32 g) dimetyy 1 isulfoksidissa (jossa 7,5 SS vettä) (5 ml) lisättiin 5 minuutin aikana 0 - 5°C:ssa natrium-hydridiin (0,52 g) d imetyy 1 i su 1 f oks idi ssa (jossa 7,5 SS vettä) (20 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja 30 minuutin jälkeen lisättiin 5 minuutin aikana metyy1i-isotio-syanaattia (1,58 g) d imetyy 1 i su 1 f oks id i ssa (jossa 7,5 SS vettä) (5 ml). Seos käsiteltiin metyy1ijodi di 11 a (3,07 g) dimetyyli-su 1 f oks i d i ssa (jossa 7,5 Ss vettä) (5 ml) pitämällä lämpötila alle 30°C, minkä jälkeen saatua liuosta sekoitettiin yön yli. Liuotin poistettiin, lisättiin jäännökseen vettä (50 ml) ja seos työstettiin esimerkin 1(i) menetelmällä, jolloin saatiin otsikkovhdiste (1,88 g), saanto 58,7 SS, sp. 112-114°C.

(iii) Nitrometaania (0,62 g) lisättiin tipottain 2 minuutin aikana kalium tert-butoksidin (1,1 g) suspensioon kuivassa 7 82239 dimetyylisulfoksidissa (9 ml) typpikaasukehässä pitämällä lämpötila 20 - 25°C:ssa. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja 2 minuutin aikana lisättiin tipottain metyy1i-isotiosyanaatin (0,715 g) liuos dimetyylisulfoksidissa (jossa 7,5 % vettä) (3 ml). Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia ja sen jälkeen lisättiin 2 minuutin aikana tipottain metyy1ijodidia (1,52 g) pitämällä lämpötila 20 - 25°C:ssa. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, laimennettiin vedellä (100 ml) ja työstettiin esimerkin 1(i) menetelmällä, jolloin saatiin otsikkovhdiste (0,96 g), saanto 66,1 %, sp. 113-115,5®C.

(iv) Toimittiin esimerkin 1 (i i i ) menetelmällä, mutta kalium tert-butoksidi korvattiin natriumhydroksidi1 la (1,6 g), käyttämällä nitrometaania (2,44 g) dimetyylisulfoksidissa (jossa 7,5 % vettä) (35 ml) ja metyy1i-isotiosyanaattia (2,92 g) dimetyylisulfoksidissa (jossa 7,5 % vettä)(5 ml), minkä jälkeen alkyloitiin metyy1ijodidi11 a (6,25 g). Näin saatiin otsikko-vhdiste (2,64 g), saanto 44,5 X, sp. 113-116°C.

Esimerkki 2 N-metvvli-1-metvvlitio-2-nitroeteeniami ini

Kaiiumhydroksidia (20,88 g) vedessä (12,4 ml) lisättiin sekoitettuun metyy1i-isotiosyanaatin (27,22 g) ja nitrometaanin (22,75 g) liuokseen dimetyy1isu 1 foksidissa (185 ml) pitämällä lämpötila 10-15°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin 60 minuuttia 10-15°C:ssa, minkä jälkeen liuos jaettiin kahteen yhtä suureen osaan (jokainen 120 ml).

(i) Ensimmäistä osaa sekoitettiin 10-15°C:ssa samalla, kun lisättiin 15 minuutin aikana dimetyylisulfaattia (17,62 ml). Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 8 82239 vettä (90 ml) ja seos käsiteltiin esimerkin 1(i) mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (12,45 g), saanto 45,1 *, sp. 112,5-114°C.

(ii) Toinen osa käsiteltiin metyylijodidi1 la (11,66 ml) ja työstettiin samalla tavoin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (14,61 g), saanto 52,9 *, sp. 112,5-114®C.

Esimerkki 3 N-metvvli-1-metyy1 itio-2-nitroeteeniami ini

Nitrometaania (1,05 g) ja metyyli-isotiosyanaattia (1,26 g) kuivassa dimetyy1isulfoksidissa (6,71 g) lisättiin 70 minuutin aikana natriumhydridin (0,41 g) sekoitettuun suspensioon dimetyy1iformamidissa (4,3 1) pitämällä lämpötila alle 25°C. Sekoittamista jatkettiin 3 tuntia, minkä jälkeen 15 minuutin aikana lisättiin metyylijodidia (2,45 g) pitämällä lämpötila alle 30°C. Saatua liuosta sekoitettiin 30 minuuttia, lisättiin vettä (9 ml) ja liuos käsiteltiin esimerkin 1(i) mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,30 g), saanto: 50,8 *, sp. 113,5-115,5<>C.

Esimerkki 4 N-metvvli-1-metvv1 itio-2-nitroeteeniami ini

Nitrometaania (22,7 g) lisättiin 8 minuutin aikana hiutalemaisen kaiiumhydroksidin (20,86 g) sekoitettuun suspensioon dimetyy1isu 1 foksidissa (157,5 ml) ja vedessä (6,4 ml) pitämällä lämpötila 15-20°C:ssa. 20 minuutin aikana lisättiin tipottain metyyli-isotiosyanaatin (27,19 g), dimetyy1isu 1 f-oksidin (27 ml) ja veden (1 ml) liuos pitämällä lämpötila 15-25°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin vielä 1 tunti huoneen 9 82239 lämpötilassa ja 10 minuutin aikana lisättiin metyylijodidia (52,78 g) pitämällä lämpötila 15-20°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin vettä (178 ml) ja seos käsiteltiin esimerkin 1(i) menetelmällä, jolloin saatiin otsikkovhdiste (25,86 g), saanto 46,6 %, sp. 113-116°C.

Esimerkki 5 N-Γ 2-Γ 5-(dimetvv1i ami nolmetvv1i-2-furanvvlimetvv1itiol-etvvlil-N’-metvvli-2-nitro-1.1-eteen i d i ami i n i 2-[5-(N,N-dimetyyliaminometyy1i)-2-furaan imetyy1itio]etyyli-amiinin (32,1 g) liuos vedessä (25 ml) lisättiin 4 tunnin aikana tipottain N-metyyli-1-metyylitio-2-nitroeteeniamiinin (23 g) sekoitettuun liuokseen vedessä (40 ml) 50°C:ssa. Reak-tioseosta kuumennettiin vielä 2 tuntia 50°C:ssa ja sen jälkeen kuumennettiin 90°C:een. Liuokseen lisättiin metyy1i-isobutyy1i-ketonia (150 ml) ja vesi poistettiin tislaamalla aseotrooppi-sesti. Liuos jäähdytettiin 60°C:een ja lisättiin hiiltä (1,5 g). Seos suodatettiin, hiilijäännös pestiin metyyli-iso-butyy1iketoni11 a (50 ml) ja yhdistetty suodos ja pesuliuokset jäähdytettiin 0°C:een. Otsikkoyhdiste (39 g), sp. 68-70°C kiteytyi ja erotettiin suodattamalla.

Claims (6)

10 82239

1. Menetelmä valmistaa kaavan (I) mukaista yhdistettä QS ^C=CHN02 (I) CH3NH jossa Q on vety, sopivasta emäksestä peräisin oleva kationi tai C·) -C4-alkyyli, jossa metyyli-isotiosyanaatti saatetaan reagoimaan nitrometaanin karbanionin kanssa liuottimessa, mahdollisesti vielä lisä-liuottimen läsnäollessa, joka nitrometaanin karbanioni on muodostettu in situ nitrometaanista ja emäksestä, ja mahdollisesti vielä käsittelemällä yhdiste, jossa Q on kationi, sopivalla hapolla yhdisteen muodostamiseksi, jossa Q on vety, ja mahdollisesti alkyloimalla yhdiste, jossa Q on vety tai kationi kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Q on C1-C4-alkyyli, tunnettu siitä, että liuotin metyyli-isotio-syanaatin ja nitrometaanin karbanionin välisessä reatkiossa on dimetyylisulfoksidi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on alkalimetallihydroksidi, edullisesti kaliumhydroksidi, erityisesti vesiliuoksena.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on alkalimetallihydridi, erityisesti natrium-hydridi, tai alkalimetallialkoksidi, erityisesti kaliumtert.-butoksidi.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio alkylointiaineen kanssa suoritetaan in situ valmistetulla kaavan (I) mukaisella yhdisteellä, jossa Q on vety tai kationi. li 11 82239

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkylointiaine on alkyylihalo-genidi tai dialkyylisulfaatti.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä valmistaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Q on metyyli, tunnettu siitä, että alkylointiaine on metyylijodidi tai dimetyylisulfaatt i. i2 82239 Patentkray