FI81790C - Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxatiazin-4-on-2,2-dioxid och dess icke-toxiska salter. - Google Patents

Description

! 81790

Menetelmä 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni- 2,2-dioksidin ja sen myrkyttömien suolojen valmistamiseksi 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-5 dioksidi on yhdiste, jolla on seuraava kaava ^CH3 C ^ 0 = C 0 10 ^ N - S ^ H °2

Typpiatomiin liittyneen happaman vetyatomin vuoksi yhdiste voi muodostaa suoloja (emästen kanssa). Myrkyttö-15 miä suoloja - kuten esim. Na-, K- ja Ca-suoloja - voidaan käyttää niiden voimakkaan makeuden takia makeutusaineina elintarvikealalla, näistä K-suola ("asesulfaami K" tai vain "asesulfaami") on erityisen tärkeä.

6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-20 dioksidin ja sen myrkyttömien suolojen valmistamiseksi tunnetaan useita erilaisia menetelmiä; ks. Angewandte Che-mie 85, Heft 22 (1973) s. 965-973, jota vastaa Interna-tional Edition Voi. 12, No. 11 (1973), s. 869-876. Käy-tännöllisesti katsoen kaikki menetelmät lähtevät kloori-25 tai fluorisulfonyyli-isosyanaatista (XS02NCO, jossa X on Cl tai F). Kloori- tai fluorisulfonyyli-isosyanaatti muute-taan sitten monometyyliasetyleenillä, asetonilla, aset-etikkahapolla, asetetikkahapon tert-butyyliesterillä tai bentsyylipropenyylieetterillä (useimmiten monivaiheisessa 30 reaktiossa) asetoasetamidi-N-sulfokloridiksi tai -fluori- diksi, joka syklisoituu emäksen (kuten esim. K0H:n meta-noliseoksen) vaikutuksesta, jolloin muodostuu vastaavia 6-| metyyli-3,4-dihydro-l, 2,3-oksatiatsin-4-oni2,2-dioksidin suoloja. Suoloista voidaan haluttaessa saada vapaa oksa-35 tiatsinoni tavalliseen tapaan (hapolla).

2 81790

Oksatiatsinonin valmistuksessa välituotteena olevan asetoasetamidi-N-sulfofluoridin toisessa valmistusmenetelmässä käytetään lähtöaineena amidosulfofluoridia H2NS02F, fluorisulfonyyli-isosyanaatin osittaishydrolyysin tuotetta 5 (DE-hakemusjulkaisu 2 453 063). Tämän jälkeen amidosulfo- nihappofluoridi H2NS02F saatetaan reagoimaan suunnilleen ekvimolaarisen määrän kanssa asetoasetylointiaineena olevaa diketeeniä inertissä orgaanisessa liuottimessa amiinin läsnäollessa lämpötilassa noin -30 - +100 °C; reaktio ta- 10 pahtuu seuraavan reaktioyhtälön mukaisesti (amiinina tri-etyyliamiini): ^ch2 15 H2NSO2F + CH2 - 9 + N(C2H5)3 -> C - 0 // 0 ch3 20 /¾ - c' " ® 1 -> .·. o = <T o HN(C2h5)3

·· NN,__S02F

0 J

CH3 * O K / : /ch2 - C 0 4. H© o = c o + HN(C2H5)3

^ N - S02F H

30 Asetoasetamidi-N-sulfofluoridi

Asetoasetamidi-N-sulfofluoridi syklisoidaan tämän jälkeen tavalliseen tapaan emäksellä kuten esim. KOH:n metanoliliuoksella makeutusaineeksi: 35 3 81790 /CH3 „ /°V<^ 5 0=C^ 0 n-s°2f CH,

Ά CH=C

'll + 2KOH —>0=0^ N0 +KF + 2 H~0 Ιμ PH N / 2

/0tl3 N -S

10 .CH =C K 0?

0=C^ OH

N-SO-F Asesulfaami

H

15

Vaikka tunnetuilla menetelmillä saadaan hyvin tyydyttäviä 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni- 2,2-dioksidin ja sen myrkyttömien suolojen saantoja (jopa noin 85 % teoreettisesta laskettuna lähtöaineena olevasta 20 amidosulfonihappohalogenidista), olisi näitä menetelmiä kuitenkin ennen kaikkea teknisten syiden takia vielä parannettava, koska näissä menetelmissä tarvitaan lähtöai-·...· neena kloori- tai fluorisulfonyyli-isosyanaattia, joita ei ole helposti saatavissa; kloori- ja fluorisulfonyyli-iso-25 syanaattien valmistus vaatii nimittäin melko hankalasti ' käsiteltävien lähtöaineiden - erityisesti HCN ja HF - vuoksi erityisiä varotoimenpiteitä ja turvallisuustoimia. Kloori- ja fluorisulfonyyli-isosyanaattien valmistus perustuu seuraaviin reaktioihin: 30 HCN + Cl2 -> C1CN + HC1

C1CN + S03 -► ClSOjNCO

*' C1S02NCO + HF -* FSOjNCO + HC1

Sen vuoksi on jo esitetty mm., että 6-metyyli-3,4-| dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidia ja sen myr- 35 kyttömiä suoloja voidaan valmistaa antamalla asetoasetami- 4 81790 din reagoida vähintään 2-molaarisen määrän kanssa S03:a mahdollisesti inertissä epäorgaanisessa tai orgaanisessa liuottimessa ja mahdollisesti lopuksi neutraloimalla tällöin happomuodossa muodostuva 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-5 oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidi emäksellä (DE-patenttihake-mus P 34 10 440.2).

Reaktiossa syntyy todennäköisesti ensin yhdestä moolista asetoasetamidia ja yhdestä moolista S03:a aseto-asetamidi-N-sulfonihappo, joka sitten syklisoituu toisen 10 moolin kanssa S03:a 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiat-sin-4-on-2,2-dioksidiksi: /CH3 /CH2-% 15 CH3-C0-CH2-C0NH2 + S05 o=c o ^ N-S0,H H -5 CH5

20 CH2"CC

0=C o

N-SO^H

'·· H CH

A CH=C^ : *5 + SO-z —» 0=C 0 + HoS0, y X N -S ^ /CH3 H °2

CH=C

0=C ^ X OH

30 ^ N-S-0H

H 02

Jos halutaan suola, voidaan 6-metyyli-3,4-dihydro- 1,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidi vielä neutraloida 35 esim. KOHrlla: 5 81790 CH, . CH-i CH=C^ CH=Cx 0=c ^ X 0 + KOH -> 0=C ^ X 0 + H~0 X N -S ^ N -S ^ 5 H 02 K 02 Tällöin saadaan saantoja, jotka ovat noin 30 - 90 % teoreettisesta laskettuna asetoasetamidista.

Kun asetoasetamidin annetaan reagoida S03:n sijasta 10 sulfuryylikloridin S02C12 kanssa, tapahtuu asetoasetamidin α-kloorautuminen a,α-diklooratuksi tuotteeksi CH3-C0-CC12-CONH2, joka hajoaa emästen vaikutuksesta seuraavan reaktio-yhtälön mukaisesti: 15 CH3-CO-CCl2-CONH2 + NaOH -> CH3COONa + HCC12-C0NH2; vrt. JP-hakemusjulkaisu 73-39531, referoitu julkaisussa Chemical Abstracts voi. 79 (1973) 65827a.

Nyt on yllättäen havaittu, että sulfuryylifluoridi 20 sekä tietyt muut fluorisulfonyyliyhdisteet reagoivat asetoasetamidin ja emäksen kanssa täysin eri tavalla, nimit-täin siten, että muodostuu 6-metyyli-3,4-dihydro-l, 2,3-ok-·"/. satiatsin-4-oni-2,2-dioksidia tai sen vastaavia suoloja.

Keksinnön kohteena on siten 6-metyyli-3,4-dihydro-25 1,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidin ja sen myrkyttömien .·. suolojen valmistusmenetelmä, jossa käytetään lähtöaineina asetoasetamidia ja S-0-yhdistettä ja jolle on tunnusomaista, että asetoasetamidi saatetaan reagoimaan emäksen läsnäollessa S-O-yhdisteen kanssa, jolla on kaava I 30 FS02Y (I) jossa Y on F, Cl, -OS02F tai -OS02C1, edullisesti F.

Reaktio perustuu seuraavaan reaktioyhtälöön (emäk-: senä on K2C03): 81790

O

CH, CH,

CH2-C^ CH =CX

0=07 + FSO-Y +3K9C0, ->0=(/ 0 + KF+KY + \ ^ 2 \ / NH2 N-S02 3KHC03

1C

5

Menetelmän saannot ovat edellä mainitussa patenttihakemuksessa esitettyä suuruusluokkaa ja ne ovat noin 20 -90 % teoreettisesta laskettuna lähtöaineena olevasta ase-toasetamidista.

10 Asetoasetamidi saadaan esim. asetoasetyylikloridis- ta tai diketeenistä ja NH3:sta ja se on yleensä myös kaupallisesti saatavissa oleva tuote.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sulfuryylifluori-di S02F2, kloorisulfonyylifluoridi S02C1F, pyrosulfuryyli-15 fluoridi FS02-0-S02F ja klooripyrosulfuryylifluoridi C1S02-0-S02F; edullisesti kaavan I mukainen yhdiste on sulfuryy-lifluoridi S02F2.

Näiden sulfuryylihalogenidien valmistus tapahtuu tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi S02F2 ja S02C1F saa-20 daan kuumentamalla S02Cl2:a NaF:n kanssa lämpötilassa noin 60 - 80 eC [C.W. Tullock ja D.D. Coffman, J. Org. Chem. 25 (1960) s. 2016].

Keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan emäksenä käyttää periaatteessa mitä tahansa emäksisesti reagoivaa 25 ainetta; edullisesti käytetään kuitenkin tertiääristä amiinia, jossa on korkeintaan 15 C-atomia, sekä emäksisiä ioninvaihtimia ja alkali- ja maa-alkalimetallien oksideja, hydroksideja, karbonaatteja ja vetykarbonaatteja.

Sopivia tertiäärisiä amiineja ovat esimerkiksi tri-30 metyyliamiini, trietyyliamiini, N-etyylidi-isopropyyli- amiini, bentsyylidimetyyliamiini, dimetyylianiliini, N,N-dimetyylipiperatsiini, N-etyylipiperidiini, pyridiini, α,β- ja jf-pikoliini, diatsabisyklo-oktaani, diatsabisyklo-undekeeni j ne.

35 Emäksisiksi ioninvaihtimiksi sopivat kaupallisesti

II

7 81790 saatavat tuotteet.

Alkali- ja maa-alkalimetallien oksideista, hydroksideista, karbonaateista ja vetykarbonaateista voidaan mainita esim. seuraavat: 5 Li OH, Li2C03, LiHC03,

NaOH, Na2C03, NaHC03, KOH, K2C03, KHC03,

CaO, Ca(OH)2, CaC03, Ca(HC03)2 jne.

Erityisen edullisia emäksiä ovat tertiääriset amii-10 nit, joissa on kaikkiaan vain korkeintaan 10 C-atomia, sekä natriumin ja kaliumin hydroksidit ja karbonaatit. Aivan erityisen edullinen on K2C03, koska asesulfaami K saadaan tällöin on erityisen yksinkertaisella tavalla.

Myös useampien emästen yhdistelmät ovat mahdolli-15 siä, esim. siten, että ensin lisätään tertiääristä amiinia ja sen jälkeen alkalihydroksidia.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään aseto-asetamidia ja kaavan I mukaista S-O-yhdistettä edullisesti moolisuhteessa noin 1:(1-1,5); täydellistä renkaanmuodos-20 tusta varten lisätään vähintään noin 3, edullisesti 3-5 emäsekvivalenttia asetoasetamidimoolia kohti. Tällöin syn-tyy 6-metyyli-3,4-dihydro-l, 2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-di-oksidi suolana, josta haluttaessa voidaan erottaa happo-muoto tavallisella tavalla esim. mineraalihapon (suolaha-: 25 pon, rikkihapon jne.), happaman suolan (esim. KHS04:n) tai : happaman ioninvaihtimen avulla.

Keksinnön mukainen reaktio voidaan suorittaa joko ilman liuotinta tai käyttäen inerttiä liuotinta tai ohen-ninta, eli liuotinta tai ohenninta, joka ei reagoi haital-30 lisesti lähtöaineiden eikä lopputuotteiden kanssa.

Sopivia liuottimia ovat sekä proottiset että **·*' aproottiset orgaaniset liuottimet kuten alemmat alkoholit '*' * (metanoli, etanoli, i-propanoli, tert-butanoli, jne.), alemmat alifaattiset halogeenihiilivedyt (etyleenikloridi, 35 1,2-dikloorietaani, kloroformi, hiilitetrakloridi, tetra- 8 81790 kloorietyleeni, jne.), aromaattiset kloorihiilivedyt (klooribentseeni, klooritolueeni, jne.), ketonit (asetoni, etyylimetyyliketöni, sykloheksanoli, asetofenoni, jne.), alifaattiset karboksyylihappoesterit (etikkahapon etyyli-5 esteri, etikkahapon butyyliesteri, propionihapon metyyli- esteri, malonihapon dietyyliesteri, meripihkahapon dime-tyyliesteri, etikkahapon metoksietyyliesteri, glykolimono-asetaatti, glykolidiasetaatti, syaanietikkahapon etyylies-teri, jne.), aromaattiset karboksyylihappoesterit (bent-10 soehapon metyyliesteri, bentsoehapon etyyliesteri, jne.), alifaattiset karboksyylihappoamidit (dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, jne.), virtsa-ainejohdannaiset (tetra-metyylivirtsa-aine, tetrabutyylivirtsa-aine, jne.), alifaattiset ja aromaattiset nitriilit (asetonitriili, bent-15 sonitriili, jne.).

Liuottimia ja ohentimia voidaan käyttää sekä yksin että seoksina toistensa kanssa (myös sekoittumattomuusalu-eella).

Myös epäorgaanisia liuottimia kuten nestemäistä 20 S02:a ja haluttaessa myös vettä voidaan käyttää. Veden lisääminen ei kuitenkaan ole mahdollista silloin, kun käytetään kaavan I mukaisina yhdisteinä klooria sisältäviä tuotteita tai pyrosulfuryylifluoridia, koska nämä hydrolysoituvat nopeasti ja helposti veden vaikutuksesta. Sul-25 furyylifluoridi on suhteellisen kestävä vettä vastaan ai nakin kun ei käytetä liian korkeita lämpötiloja.

Edullisia liuottimia ovat asetonitriili ja vesipitoinen asetoni, erityisesti vesipitoinen asetoni, jossa on noin 1-12 paino-% vettä.

30 Liuottimen tai ohentimen määrä ei periaatteessa ole kriittinen ja se tulisi sovittaa niin, että reaktio-seos on helposti sekoitettavissa. Liuottimen ja ohentimen suurinta käytettävää määrää rajoittaa taloudellisuus; liian laimeat liuokset eivät enää ole edullisia.

35 Myös reaktiolämpötila voi vaihdella suhteellisen 9 81 790 paljon. Reaktio voidaan emäksen ja liuottimen tai ohenti-men valinnan mukaan suorittaa lämpötilassa -70 °C:sta liuottimen tai ohentimen kiehumispisteeseen asti. Alemmissa lämpötiloissa reaktio tapahtuu hitaammin, liian korkeissa 5 lämpötiloissa pienenee saanto. Yleensä sopiva lämpötila-alue on välillä -70 °C - +100 °C, edullisesti välillä -10 °C - +60 °C.

Edullisin reaktiopaine on yleensä ilmanpaine. On kuitenkin myös mahdollista käyttää ylipainetta; alipaine 10 tulee harvemmin kysymykseen.

Toteutettaessa keksinnön mukainen menetelmä voidaan reaktion aineosat periaatteessa annostella reaktioastiaan halutussa järjestyksessä peräkkäin tai samanaikaisesti. Edullisessa suoritusmuodossa asetoasetamidiin ja emäkseen 15 (emäksiin), jotka mahdollisesti ovat liuotettuina inert- tiin liuottimeen tai ohentimeen, lisätään kaavan I mukainen S-O-yhdiste.

Reaktioseosta käsitellään edelleen tavalliseen tapaan.

20 Keksinnöllä on suuri taloudellinen merkitys, koska lähtöaineet ovat yksinkertaisia ja toteutus on helppo ja saannot ovat hyviä.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä tarkemmin.

Esimerkki 1 25 Hiilihappojääjäähdyttimellä varustettuun sekoitus- * astiaan valmistettiin liuos, jossa oli 10,1 g (0,1 mol) asetoasetamidia ja 33,0 g (0,33 mol) trietyyliamiinia 100 ml:ssa asetonitriiliä. Tähän liuokseen johdettiin sitten -70 eC:ssa 10,2 g (0,1 mol) sulfuryylifluoridia kaasumai-30 sena 30 minuutin aikana.

Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia ja sen annet-*·-' tiin samalla lämmetä huoneenlämpötilaan. Sen jälkeen reak- ' tioseos lisättiin tipoittain 90 ml:aan 4n K0H:n metanoli- liuosta ja imusuodatettiin. Saatiin 7,2 g (36 % teoreetti-35 sesta) asesulfaarni K:ta, jonka IR-spektri oli identtinen 10 81 790 autenttisen aineen kanssa.

Esimerkki 2

Hiilihappojääjäähdyttimellä varustettuun reaktioas-tiaan kuten esimerkissä 1 lisättiin 10,1 g (0,1 mol) ase-5 toasetamidia, 50,5 g (0,5 mol) trietyyliamiinia ja 100 ml asetonitriiliä. Seokseen johdettiin 15,3 g (0,15 mol) sul-furyylifluoridia kaasumaisena 20 minuutin aikana. Tämän jälkeen seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan samalla sekoittaen. Seosta sekoitettiin 2 tuntia, minkä 10 jälkeen lisättiin 230 ml (0,46 mol) 2n K0H:n metanoliliu-osta ja imusuodatettiin. Saatiin 9,7 g (48 % teoreettisesta) asesulfaami K:ta.

Esimerkki 3

Liuokseen, jossa oli 20,2 g (0,2 mol) asetoasetami-15 dia ja 23,7 g (0,2 mol) kloorisulfonyylif luoridia 70 ml:ssa nestemäistä S02, lisättiin -10 °C:ssa kokonaistilavuudeltaan 50 ml:n seos, jossa oli 40,4 g (0,4 mol) trietyyliamiinia ja nestemäistä S02:ta. Sekoitettiin 2 tuntia ja sen jälkeen nestemäinen S02 tislattiin pois, lopuksi 20 vakuumissa. Jäännös lisättiin tipoittain 400 ml:aan NaOH:n vesiliuosta, tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla jäähdyttäen samalla jäähauteessa ja uutettiin etikkahapon etyyliesterillä. Etikkaesterifaasia käsiteltiin luuhiilel-lä ja Na2S04:lla, minkä jälkeen uute haihdutettiin vakuu-25 missä. Saatiin 15 g (noin 20 % teoreettisesta) 6-metyyli- 3,4-dihydro- 1,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidia.

Esimerkki 4 150 ml:aan asetonia lisättiin erilaisia määriä vettä. Näihin seoksiin lisättiin kuhunkin 10,1 g (0,1 mol) 30 asetoasetamidia ja 69 g (0,5 mol) hienoksi jauhettua, kuivattua K2C03:a. Tämän jälkeen seoksiin johdettiin - aloittaen huoneenlämpötilassa - kaasumaisena 15,3 g (0,15 mol) sulfuryylifluoridia. Tällöin reaktioseoksen lämpötila nousi noin 40 °C:seen. Sekoitettiin vielä 2 tuntia ja suoda-35 tettiin. Suodatusjäännös sisälsi asesulfaami K:ta, joka 11 81790 identifioitiin ohutkerroskromatografiällä (silikageeli, kantajana etikkahapon etyyliesteri/etikkahappo 5:1) ver-tailunäytteen avulla. Suodatusjäännös lisättiin seokseen, jossa oli ylimäärin suolahappoa sekä jäätä, ja uutettiin 5 etikkahapon etyyliesterillä. Etikkaesterifaasi kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin kiteistä 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksi-dia, joka muutettiin asesulfaarni K:ksi käyttämällä KOH:n metanoliliuosta. Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon. 10 Taulukossa viimeisenä esitetyssä kokeessa K2C03:a käytettiin 50-%:isena vesiliuoksena.

15 Taulukko

Lisätty vesimäärä Asesulfaami K -saanto ml paino-% lasket- g % teor.

_tuna asetonista_ 20 0 - 3,75 23 2 1,7 10,86 67 6 5,1 12,15 75 8 6,7 14,10 86,5 10 8,4 12,20 75 25 12 10,1 11,54 71 14 11,8 8,3 51 69_58_6^4_39_

Claims (6)

81790

1. Menetelmä 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiat-sin-4-oni-2,2-dioksidin ja sen myrkyttömien suolojen val- 5 mistamiseksi lähtien asetoasetamidista ja S-O-yhdisteestä, tunnettu siitä, että asetoasetamidi saatetaan reagoimaan emäksen läsnäollessa S-O-yhdisteen kanssa, jolla on kaava I FS02Y (I) 10 jossa Y on F, Cl, -OS02F tai -0S02C1, edullisesti F.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäksenä käytetään tertiääristä amiinia, jossa on kaikkiaan korkeintaan 10 C-atomia, tai Nain ja K:n hydroksidia tai karbonaattia, edullisesti

15 K2C03:a.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhtä asetoasetamidimoolia kohti käytetään noin 1-1,5 moolia kaavan I mukaista S-O-yhdistettä ja vähintään 3, edullisesti 3-5 emäsekviva- 20 lenttia.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen me-netelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan inertin liuottimen tai ohentimen läsnäollessa, edullisesti CH3CN:ssa tai vesipitoisessa asetonissa, erityisesti vesi- 25 pitoisessa asetonissa, jossa on vettä noin 1-12 paino-%.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa -70 °C - +60 °C.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen me- 30 netelmä, tunnettu siitä, että asetoasetamidi ja emäs tai emäkset ensin liuotetaan inerttiin liuottimeen : tai ohentimeen ja sitten lisätään kaavan I mukainen S-O- yhdiste. Il 13 81 790