FI81782B

FI81782B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-styrensulfonyl-2-oxo-5-hydroxi-pyrrolidinderivat.

Info

Publication number: FI81782B
Application number: FI871353A
Authority: FI
Inventors: Emilio Toja; Carlo Zirotti; Giulio Galliani; Fernando Barzaghi
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1986-03-28
Filing date: 1987-03-27
Publication date: 1990-08-31
Also published as: MX5785A; IE870793L; PT84475A; ZA871804B; AU591255B2; DK157487A; FI81782C; DE3776171D1; US4810722A; MX173415B; IT1204494B; JPS62270558A; PT84475B; DK157487D0; EP0239500B1; GR3003643T3; FI871353A0; HU198181B; EP0239500A2; CA1282072C

Description

χ 81782

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-sty- reenisulfonyyli-2-okso-5-hydroksipyrrolidiini johdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 10 (I) so9 I 1

CH

k

R

15 jossa Rj^ on suoraketjuinen tai haarautunutta alkyyliryhmä, joka sisältää enintään 8 hiiliatomia; ja R on fenyyliryh-mä, joka voi olla substituoitu 1-5 hiiliatomia sisältäväl-20 lä alkoksiryhmällä tai N02-, CF3- tai fenyyliryhmällä.

Kaksoissidoksen geometria voi olla trans tai cis. Keksintö koskee sekä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamista, jossa kaksoissidoksen geometria on trans tai cis, että geometrialtaan trans ja cis olevien yhdis-25 teiden seosten valmistamista.

Alkyyliryhmällä tarkoitetaan esimerkiksi metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyy-li-, terbutyyli- tai n-pentyyliryhmää.

Keksinnön kohteena on etenkin menetelmä kaavan (I) 30 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on fenyy-liryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu alkoksiryhmällä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, esimerkiksi metoksi-.. ryhmällä.

Keksinnön kohteena on aivan erityisesti menetelmä 35 kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R

on etyyllryhmä.

2 81 782

Keksinnön kohteena on aivan erityisesti menetelmä esimerkin 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

Keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä esimerkissä 2 ja sitä seuraavissa esimerkeissä kuvattujen yhdis-5 teiden valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; ne hidastavat ehdollisen väistämisreaktion häviämistä, ne hidastavat opitun reaktion häviämistä. Ne parantavat huomiokykyä, valppautta ja 10 muistia.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan siis käyttää lääkkeinä ja etenkin hoidettaessa älyllistä tai hermostollista heikkoutta, muistinmenetystä, vanhenemista, henkistä liikarasitusta.

15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden joukosta voidaan mainita erityisesti esimerkin 1 mukainen yhdiste.

Tavanomainen annostus riippuu taudin aiheuttajasta, hoidettavasta potilaasta ja annostustavasta, se voi olla 50-3000 mg/vrk esimerkiksi 150-1500 mg/vrk yhtenä tai 20 useampana annoksena esimerkin 1 yhdisteelle suun kautta annosteltuna.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan siis käyttää niitä sisältävien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseen, joissa yhdiste on vaikuttavana aineena.

25 Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteitä tai nesteitä ja esiintyä yleisesti ihmislääketieteessä käytetyissä farmaseuttisissa muodoissa, esimerkiksi päällystämättöminä tai päällystettyinä tabletteina, kapseleina, ra-keina, suppositoreina, injektoitavina valmisteina; ne val-30 mistetaan tavanomaisilla menetelmillä.

Vaikuttava(t) aine(et) voidaan sekoittaa näissä valmisteissa yleisesti käytettäviin täyteaineisiin sekoitettuina kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, eläin- tai 35 kasvirasvoihin, paraffiinijohdannaisiin, glykoleihin, eri-

II

3 81782 laisiin vaahdottajiin, dispersantteihin tai emulgaattorei-hin, säilöntäaineisiin.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmälle, joka on keksinnön kohteena, on tunnusomaista, että 5 kaavan (11) mukainen yhdiste: R1°^>0 (II)

10 I

H

jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 15 kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: RCH=CH-S02Hal (III) jossa Hai esittää kloori- tai bromiatomia ja R merkitsee 20 samaa kuin edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste.

Eräässä keksinnön mukaisessa parhaassa toteuttamistavassa kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan 25 a) vahvan emäksen kuten butyylilitiumin tai alkaa- lihydridin, kuten natriumhydridin läsnäollessa, b) liuottimessa, joka on jokin seuraavista: tetra-hydrofuraani, bentseeni, dimetyyliformamidi, dimetyylisul-foksidi, dietyleeniglykolin monoetyylieetteri tai diety-30 leeniglykolin dietyylieetteri.

Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden lähtöaineina käytetyt yhdisteet ovat yleisesti tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa menetelmillä, joita on kuvattu julkaisuissa Tetrahedron 31, 1437 (1975), Tfetrahedron 41, 2007 (1985) tai 35 Synthesis (4) 315-17 (1980).

4 81782 5-n-propyylioksipyrrolidin-2-oni ja 5-isopropyyli-oksipyrrolidin-2-oni ovat kuitenkin uusia yhdisteitä.

Kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa lähtöaineina käytetyt yhdisteet ovat yleisesti tunnettuja, 5 niitä voidaan valmistaa julkaisussa CA 47 3262 c (1953) kuvatulla menetelmällä.

4-metoksistyreenisulfonyylikloridi on kuitenkin uusi yhdiste.

Farmakologinen tutkimus 10 Akuutti toksisuus ja käyttäytyminen

Olemme käyttäneet koirashiiriä (CDX Charles Rivers), joiden paino on 22-23 g ja joita on pidetty paastolla 16 tuntia. Yhdisteitä on annettu normaalisti niille suun kautta 1000-500-250 mg:n annoksina/kg.

15 Yhdisteiden vaikutusta eläinten käyttäytymiseen on tutkittu Irvinin kuvaamalla menetelmällä (Psychopharmaco-logia 13, 222-257, 1968) ensimmäisten 8 tunnin ja 24. tunnin aikana.

Kuolleisuus arvioidaan 7 päivän aikana hoidon alet- 20 tua.

Näin mitattu LD50 arvo on suurempi kuin 1000 mg/kg esimerkeissä 1-9 kuvatuille yhdisteille.

Oppiminen ja muistaminen

Olemme käyttäneet koirashiiriä (CDj Charles Rivers), 25 joiden paino on 25-30 g. Eläimet on pantu valoisaan osaan laatikkoa, jossa on kaksi osastoa, joita yhdistää aukko (F. Barzaghi ja G. Guiliani, Brit. J. Pharmacol. 86, 661 P. 1985). Sillä hetkellä, kun hiiri siirtyy valoisasta osastosta pimeään osastoon, aukko sulkeutuu ja eläintä 30 rankaistaan heti sähköiskulla käpäliin. Eläin, joka on saanut rangaistuksen, oppii muistamaan sen. Itse asiassa, jos eläin pannaan uudelleen valoisaan osastoon, se välttää astumasta pimeään osaan johtavaan aukkoon.

Takautuvan muistinmenetyksen aikaansaamiseksi eläi-35 mille annetaan heti oppimisen jälkeen sähköisku. Sähköis- 5 81 782 kun jälkeen annetaan tutkittavia yhdisteitä suun kautta annokset 12,5; 25; 50; 100 ja 200 mg/kg.

Olemme käyttäneet 10-30 eläintä annosta kohti. Yhdisteiden muistinmenetystä ehkäisevä vaikutus on 5 määritetty 3 tuntia käsittelyn jälkeen käyttämällä samanlaista menettelyä kuin sen aikaansaamiseksi oli käytetty.

Arviointiparametrina käytettiin eläimiltä kulunutta aikaa palata pimeään osastoon (aikaraja 180 sek).

Meidän koeolosuhteissamme kontrollieläimet palasi-10 vat 40-50 sekunnin latenssiajan jälkeen.

Tulokset on ilmaistu prosentuaalisen osuuden lisääntymisenä vastaavien kontrollieläinten latenssiaikoihin verrattuna.

On saatu seuraavat tulokset: 15 Latenssiajan lisääntymisen prosentuaalinen osuus kontrolleihin verrattuna -,-

Esimerkin yhdiste 1 Annos : mg/kg : suun kautta _| 200 l 100 i 50 i 25 ' 12,5 20 I [ +108* 1 +110* 1+91* j+50* [+19* 2 , + 50* 1 + 20 | +14 | +14 | - 3 | +102* J + 47 ' +12 I +21 » 4 I +103* +103* I +50* I +29 1 5 I +130* ' + 98* 1 +66* | +22 1

* I I

25 7 ' + 68* + 40* 1 - I -.- , I | , 1 8 + 49* + 53* +29 ' +23 .

I I I | 1 9 , + 57* ,+ 60* 1 +39 +27 , + 9

1 i I

Pyrasetaami +20 | + 48* ( +10 ( +19 I

Antrasetaami 1 +32 I + 88* t +77* I +39 1 -1-1-!-1-1- 30 ♦Erittäin huomattavasti kontrolleista eroavat arvot

Esimerkkien 1-5 ja 7-9 yhdisteet ovat osoittautuneet vaikuttaviksi. Erityisesti esimerkin 1 yhdiste paran-35 taa huomattavasti eläinten käyttäytymistä kaksi kertaa 6 81782 pienemmillä annoksilla kuin antrasetaamilla. Lisäksi vaikuttavien annosten vaikutusalue on suurempi kuin antrasetaamilla.

Vertailukokeet 5 Uusia yhdisteitä verrattiin EP-patentista 138 721 parhaiten tunnettuun yhdisteeseen 0 i° ^-^3

UU

15 Tämä yhdiste on kuvattu artikkelissa Drugs of the Future Voi. 10 No 12, 1985.

Koemenetelmä oli edellä selostettu oppimis- ja muistamistesti. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukos-20 sa.

Yhdiste Annos : mg/kg : suun kautta esimerkistä 200 100 1 +108* +110* 2 +50* + 20* 25 3 +102* + 47* 4 +103* +103* 5 +130* + 98* 7 + 68* + 40* 8 + 49* + 53* 30 9 + 57* + 60*

Tunnettu yhdiste 27 4

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Il 7 81782

Esimerkki 1 l-styreenisulfonyyli-2-okso-5-etoksipyrrolidiini

Liuotetaan 2,6 g 2-okso-5-etoksipyrrolidiiniä 80 cm3:iin vedetöntä tetrahydrofuraania, jäähdytetään 5 -5°C:een, lisätään 12,6 cm3 butyylilitiumia. 20 minuutin sekoituksen jälkeen lisätään samassa lämpötilassa hitaasti 4,05 g styreenisulfonyylikloridia (CA 47. 3262c (1953) 10 cm3:ssä tetrahydrof uraania. Annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, 4 tunnin kuluttua konsentroidaan kuiviin ja jään-10 nös kromatografoidaan silikageelillä. Näin saadaan 1,3 g haluttua yhdistettä, joka kiteytetään etyylieetteriheksaa-niseoksesta. Sp. =* 61-63°C.

Analyysi: C14H17N04S

Laskettu: % C 56,93; H 5,8; N, 4,74 15 Havaittu: 56,85; 5,63; 4,57

Esimerkki 2 1- (4-metoksistyreenisulfonyyli )-2-okso-5-etoksipyr-rolidiini

Liuotetaan 2,2 g 2-okso-5-etoksipyrrolidiiniä 170 20 cm3: iin vedetöntä tetrahydrof uraania, sitten lisätään iner-tissä kaasuatmosfäärissä -10°C,-15°C:ssa 10,6 cm3 1,6M bu-tyylilitiumi-liuosta heksaanissa. 30 minuutin kuluttua lisätään hitaasti 4,1 g 4-metoksistyreenisulfonyyliklori-dia, annetaan liuoksen lämmetä huoneen lämpötilaan ja kon-25 sentroidaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan 1,5 g yhdistettä, joka kiteytetään isopropanolista. Näin saadaan 1,15 g haluttua yhdistettä. Sp. - 134-136°C.

Analyysi: c15h19no5s 30 Laskettu: % C 55,36; H 5,89; N 4,30 Havaittu: 55,24; 5,83; 4,16 4-metoksistyreenisulfonyylikloridin valmistus Kuumennetaan 110°C:ssa 9 tuntia ja 30 minuuttia suljetussa astiassa 5,5 g parametoksistyreeniä, 13 g S03-pyridiiniä ja 35 5 cm3 dikloorietaania. Jäähdytetään, laimennetaan metylee- 81782 8 nikloridiin, konsentroidaan sitten kuiviin. Seokseen lisätään 7,6 g fosforipentakloridia ja kuumennetaan noin 85°C:ssa, kunnes aine on liuennut täysin, sitten 3 tuntia 45°C:ssa. Konsentroidaan kuiviin, kaadetaan jää-vesi-seok-5 seen, uutetaan kloroformilla, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin. Seos kromatografoidaan nopeasti silikageelillä eluoimalla heksaani-kloroformilla (1-1). Näin saadaan yhdiste (65-67°C), joka sitten kiteytetään heksaani-klorofor-miseoksesta jäähdyttämällä 40 minuuttia. Näin saadaan 10 3,4 g haluttua yhdistettä. Sp. = 73-74°C.

Esimerkki 3 l-(styreenisulfonyyli-2-okso-5-metoksipyrrolidiini

Liuotetaan 3,29 g 5-metoksi-2-oksopyrrolidiiniä (Synthesis 4, 315-17 (1980) 100 cm3:iin vedetöntä tetrahyd-15 rofuraania. Jäähdytetään -20°C:een, sitten lisätään 17,86 cm3 1,6M N-butyylilitiumia heksaanissa pitämällä lämpötila noin -30°C:ssa. Sekoitetaan 30 minuuttia -35°C - 30°C:ssa, sitten lisätään hitaasti 5,80 g styreenisulfonyylikloridia (CA 47, 3262c, 1953) 14 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraa-20 nia. Annetaan seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti-n-hek-saani-seoksella (1-1). Saatu yhdiste kiteytetään isopropa-nolista, jolloin saadaan 3 g haluttua yhdistettä. Sp. = 25 98-99°C.

Analyysi: C13 H15N04S

Laskettu: % C 55,50; H 5,37; N 4,98 Havaittu: 55,22; 5,17; 4,89

Esimerkki 4 30 l-styreenisulfonyyli-2-okso-5-N-propoksipyrrolidii- ni

Liuokseen, jossa on 4,09 g 2-okso-5-N-propyylioksi-pyrrolidiiniä 100 cm3:ssä vedetöntä, -30°C:een jäähdytettyä tetrahydrofuraania, lisätään 17,89 cm3 1,6M butyylilitium-35 liuosta heksaanissa pitämällä lämpötila -30,-25°C: ssa.

Il 9 81782

Sekoitetaan 30 minuuttia -30°C:ssa, lisätään hitaasti liuos, jossa on 5,8 g styreenisulfonyylikloridia 14 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraania (CA 47, 3262c, 1953). Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, liuotin haihdutetaan 5 alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan silika-geelillä eluoimalla etyyliasetaatti-n-heksaani-seoksella (1-1). Jäännös kiteytetään isopropanolista, jolloin saadaan 3 g haluttua yhdistettä. Sp. = 74-75°C.

Analyysi: C15H19N04S (309,40) 10 Laskettu: % C 58,23; H 6,19; N 4,53 Havaittu: 58,35; 6,18; 4,49 2-okso-5-propyylioksipyrrolidiinin valmistus Jäähdytetään -7°C:een seos, jossa on 28,64 g suk-kinimidiä 1200 cm3:ssä n-propanolia, lisätään 7 g natrium-15 boorihydridiä. Sekoitetaan 4 tuntia -7,0°C:ssa ja lisätään joka 15 minuutti 15 tippaa 2N kloorivetyhappoliuosta n-propanolissa. Liuoksen pH säädetään noin 2:een, sekoitetaan 1 tunnin ajan noin 0°C:ssa, pH nostetaan 7:ään lisäämällä kyllästettyä kaliumhydroksidiliuosta n-propanolissa. 20 Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, sitten liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan 550 cm3:iin kloroformia, orgaaninen faasi suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Näin saadaan 27,5 g haluttua yhdistettä.

25 Sp. * 52-54°C.

Esimerkki 5 l-styreenisulfonyyli-2-okso-5-isopropyylioksipyr- rolidiini

Liuokseen, jossa on 3,53 g 2-okso-5-propyylioksi-30 pyrrolidiiniä 85 cm3:ssä vedetöntä -10°C:een jäähdytettyä tetrahydrofuraania, lisätään 15,42 g 1,6M butyylilitium-liuosta heksaanissa, reaktio suoritetaan -10,-5°C:en välillä. Sekoitetaan 30 minuutin ajan jäähdyttämällä -45°C:ssa. Lisätään hitaasti liuos, jossa on 5 g styreenisulfonyyli-35 kloridia (CA 47, 3262c, 1953) 35 cm3:ssä vedetöntä tetra- 10 81 782 hydrofuraania toimimalla -45,-40°C:ssa. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan silikageelil-lä eluoimalla etyyliasetaattiheksaaniseoksella (1-1). Saa-5 tu jäännös kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 3,1 g haluttua yhdistettä. Sp. = 92-94°C.

Analyysi: C15H19N04S

Laskettu: % C 58,23; H 6,19; N 4,53 Havaittu: 58,04; 6,07; 4,42 10 2-okso-5-isopropyylioksipyrrolidiinin valmistus

Seokseen, jossa on 28,64 g sukkinimidiä 1200 cm3:ssä -10°C:een jäähdytettyä isopropanolia, lisätään 32,8 g nat-riumboorihydridiä ja sekoitetaan 4 tuntia pitäen lämpötila -10,0°C:ssa. Joka 15. minuutti lisätään 15 tippaa 2N kloo-15 rivetyhappoliuosta isopropanolissa. Pitämällä lämpötila 0:n ja +2°C:een välillä reaktioseoksen pH säädetään 2-3:een lisäämällä 2N kloorivetyhappoliuosta isopropanolissa, sitten sekoitetaan 2 tuntia samassa lämpötilassa. Seos neutraloidaan lisäämällä kyllästettyä kaliumhydroksidiliuosta 20 isopropanolissa 0°C:een lämpötilassa. Isopropanoli haihdutetaan alennetussa paineessa, uutetaan kloroformilla, liuotin suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Näin saadaan 20,5 g haluttua yhdistettä. Sp. = 68-71°C.

Esimerkki 6 25 l-( 4-nitrostyreenisulfonyyli )-2-okso-5-etoksipyrro- lidiini

Liuotetaan 3,25 g 5-etoksipyrrolidi-2-onia 100 cm3:iin vedetöntä tetrahydrofuraania ja lisätään -25°C:ssa sekoittaen 16,25 cm3 15 % butyylilitiumia heksaanissa. 15 30 minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään -30°C:ssa 6,2 g beeta-4-nitrostyreenisulfonyylikloridia (J. Am. Chem. Soc. 68, 1778, 1946), joka on liuotettu 100 cm3:iin tetrahydro-furaania. 2 tunnin kuluttua seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, konsentroidaan kuiviin, lisätään vettä 35 ja annetaan kiteytyä. Kiteet suodatetaan, kuivataan ja

II

11 81782 kromatografoidaan silikageellllä käyttämällä eluanttlna tolueenietyyliasetaatti-seosta (8-2). Näin saadaan 2,7 g haluttua yhdistettä, joka kiteytetään isopropanolista. Näin saadaan 2,4 g yhdistettä. Sp. 162-163eC.

5 Analyysi: C14H16N206S: 340,36.

Laskettu: % C 49,40; H 4,74; N 8,23 Havaittu: 48,93; 4,72; 8,08

Esimerkki 7 l-(4-metoks i st y reeni sul f onyy 1 i)-2-okso-5-i sopropok -10 sipyrrolidiini

Liuotetaan 2,89 g isopropoksipyrrolidi-2-onia 100 cm3: iin vedetöntä tetrahydrofuraania, sitten lisätään iner-tissä kaasuatmosfäärissä -30°C,-32°C:ssa 13,4 cm3 1,6M bu-tyylilitium-liuosta heksaanissa. 25 minuutin kuluttua 15 -40°C:ssa lisätään hitaasti 4,7 g beeta-4-metoksistyreeni- sulfonyylikloridia liuotettuna 15 cm3:iin tetrahydrofuraa-nia. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, konsentroidaan kuiviin ja kromatografoidaan silikageellllä käyttämällä eluanttlna tolueeni-etyyliasetaatti-seosta (8-20 2). Yhdiste kiteytetään isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 2,4 g haluttua yhdistettä. Sp. = 101-103°C. Analyysi: C16H21N05S: 339,41 Laskettu: % C 56,62; H 6,23; N 4,12 Havaittu: 56,83; 6,31; 4,21 25 Esimerkki 8 l-(4-nitrostyreenisulfonyyli )-2-okso-5-isopropoksi-pyrrolidiini

Liuotetaan 3,46 g 5-isopropoksipyrrolidin-2-onia 100 cm3:iin vedetöntä tetrahydrofuraania ja lisätään se-30 koittaen -30°C:ssa 16 cm3 15 % butyylilitiumliuosta heksaanissa. 20 minuutin kuluttua lisätään -35°C:ssa 6 g beeta- 4-nitrostyreenisulfonyylikloridiliuosta 100 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraania. 2 tunnin kuluttua seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, se konsentroidaan ja 35 kiteytetään isopropanolista. Kiteet suodatetaan ja kitey- 12 81 782 tetään uudelleen isopropanolista. Näin saadaan 3 g haluttua yhdistettä. Sp. = 178-179°C.

Analyysi: C15H18N206S: 354,396 Laskettu: % C 50,84; H 5,12; N 7,90 5 Havaittu: 50,66; 5,24; 7,87

Esimerkki 9 l-styreenisulfonyyli-2-okso-5-pentyylipyrrolidiini Liuotetaan 2 g 5-pentyylioksipyrrolidin-2-onia 90 cm3:iin vedetöntä tetrahydrofuraania. Jäähdytetään 10 -30°C:een sekoittaen inertissä kaasuatmosfäärissä ja lisä tään 7,7 cm3 1,5M butyylilitiumliuosta heksaanissa. 25 minuutin kuluttua lisätään hitaasti -40°C:ssa 2,36 g beeta-styreenisulfonyylikloridia tetrahydrofuraaniliuoksessa. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, se konsent-15 roidaan kuiviin, kromatografoidaan silikageelillä käyttämällä eluanttina tolueeni-etyyliasetaatti-seosta (8-2), kiteytetään uudestaan isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 2,1 g haluttua yhdistettä. Sp. = 66-68°C.

Analyysi: C17H25N04S : 337,44 20 Laskettu: % C 60,51; H 6,87; N 4,15 Havaittu: 60,46; 6,79; 4,28 Käyttämällä esimerkeissä 1-9 käytetyille menetelmille analogisia menetelmiä voidaan valmistaa etenkin seu-raavia yhdisteitä: 25 1-(3-trifluorimetyylistyreenisulfonyyli)-2-okso-5-etoksi- pyrrolidiiniä, Sp. = 72-73°C; 1- ( 4-fenyylistyreenisulfonyyli)-2-okso-5-etoksipyrroli-diiniä, Sp. = 132-134°C; 1-(3-trifluorimetyylistyreenisulfonyyli)-2-okso-5-isopro-30 poksipyrrolidiiniä, Sp. = 125-127°C; l-( 4-f enyylistyreenisulfonyyli )-2-okso-5-isopropoksipyrro-lidiiniä, Sp. = 137-139°C.

35 li

Claims

13 81 782 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-sty-reenisulfonyyli-2-okso-5-hydroksi-pyrrolidiinijohdannais-5 ten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) RtO-^N^0 (I)

1 I SO 9 I

2 CH 10 * CH R 15 jossa Rx on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, joka sisältää enintään 8 hiiliatomia ja R on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-5 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä tai N02- CF3- tai fenyyliryhmällä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) 20 RtO-'CXo (ii)