FI80701B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 7-karboximetxi-furo-(3,4-c)-pyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 7-karboximetxi-furo-(3,4-c)-pyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80701B FI80701B FI844383A FI844383A FI80701B FI 80701 B FI80701 B FI 80701B FI 844383 A FI844383 A FI 844383A FI 844383 A FI844383 A FI 844383A FI 80701 B FI80701 B FI 80701B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- furo
- dihydro
- pyridine
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- IHWMIFMVQLOHLG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridine Chemical class C1=NC(C)=CC2=C1COC2 IHWMIFMVQLOHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 32
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 1,3-Dihydro-3-ethyl-4-chloro-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo- (3,4-c) pyridine 1,3-Dihydro-3-ethyl-4-chloro-6-methyl-7-hydroxy -furo- (3,4-c) pyridine Chemical compound 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- GJVNMIQVQXYJCP-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1=NC=CC2=[C]OC=C21 GJVNMIQVQXYJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- QCRBNKVRUXOCKI-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyfuro[3,4-c]pyridine-7-carboxylic acid Chemical class C(=O)(O)C=1C=2C(C=NC=1)=COC=2OC QCRBNKVRUXOCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHTWTWDSJLSJPA-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,6-dimethyl-3-pentyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C1=NC(C)=C(OCC(O)=O)C2=C1C(CCCCC)(C)OC2 GHTWTWDSJLSJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETVMPXLRIBHPB-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-ethyl-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C1=NC(C)=C(OCC(O)=O)C2=C1C(CC)OC2 HETVMPXLRIBHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTVZABPSDHVMDS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloro-3,6-dimethyl-3-phenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C(C)=NC(Cl)=C2C=1COC2(C)C1=CC=CC=C1 HTVZABPSDHVMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NROQVFMIKHXZEE-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(3-chlorophenyl)-3,6-dimethyl-1H-furo[3,4-c]pyridin-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)C1(OCC2=C1C=NC(=C2OCC(=O)O)C)C NROQVFMIKHXZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGHRBYISODHGNF-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(4-chlorophenyl)-3,6-dimethyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C(C)=NC=C2C=1COC2(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 PGHRBYISODHGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFALQWYGIWKMFS-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(4-chlorophenyl)-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound O1CC2=C(OCC(O)=O)C(C)=NC=C2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 SFALQWYGIWKMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMKBLSGUNJRJY-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(4-fluorophenyl)-3,6-dimethyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C(C)=NC=C2C=1COC2(C)C1=CC=C(F)C=C1 RHMKBLSGUNJRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKQNVACAQNLINB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-bromo-3-(4-chlorophenyl)-3,6-dimethyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C(C)=NC(Br)=C2C=1COC2(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 LKQNVACAQNLINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFRMZEBQCDKAKE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-bromo-3-(4-chlorophenyl)-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound O1CC2=C(OCC(O)=O)C(C)=NC(Br)=C2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 SFRMZEBQCDKAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCQIFJXJHAXPNB-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-methyl-3-(4-methylphenyl)-3-phenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)C(C=NC(C)=C2OCC(O)=O)=C2CO1 GCQIFJXJHAXPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNNXQKIUVGKNHW-UHFFFAOYSA-N 2-furo[3,4-c]pyridin-7-yloxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CN=CC2=COC=C12 VNNXQKIUVGKNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONPALGLQOQSAR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenoxy)-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound O1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 GONPALGLQOQSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWXDAFDYHBKRJI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-3,6-dimethyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC=1C(C)=NC=C2C=1COC2(C)C1=CC=C(F)C=C1 JWXDAFDYHBKRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANEYGXYUZGDDGH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound O1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 ANEYGXYUZGDDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIUDHWARDNZSSX-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-6-methyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=NC(C)=C(O)C2=C1C(CCCC)(CC)OC2 XIUDHWARDNZSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEVOEUZLYUNXHS-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=NC(C)=C(O)C2=C1C(CC)OC2 MEVOEUZLYUNXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBNHXVFMYJQKCY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(4-chlorophenyl)-3-ethyl-6-methyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound O1CC(C(=C(C)N=C2Br)O)=C2C1(CC)C1=CC=C(Cl)C=C1 OBNHXVFMYJQKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFSWLZBRAKTADY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(4-chlorophenyl)-6-methyl-3-propyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound O1CC(C(=C(C)N=C2Br)O)=C2C1(CCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 GFSWLZBRAKTADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQIOGCEVRUMIX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1OC(C2=C1C(=NC(=C2C(=O)O)C)Cl)OC TUQIOGCEVRUMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000645 histamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000005164 penile vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 80701
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 7-karboksi-metoksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdoksia - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 7-karboximetoxi-furo-(3,4-c)-pyridinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1,3-dihydro-6-metyyli-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdoksia, joiden yleiskaava on
I- O
HOOC-CH2-O 1 I 1 A2 h3c^ n^r jossa kaavassa, kukin ryhmistä Αχ ja Ä2 on toisistaan riippumatta vetyatomi, suoraketjuinen tyydytetty tai tyydyttymätön hiilivetyryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, tX-tienyyli, oi-furyyli, mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, fenyyli-alkyyliryhmä tai fenyylialkenyyliryhmä, jolloin kukin symbolien Ai ja A2 esittämä ryhmä on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla kloori- tai fluoriatomilla, trifluorimetyyliryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkyyliryh-mällä, 1-5 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkyylitioryhmällä, dialkyyliaminoryhmällä, jossa kussakin alkyyliryhmässä on 1 - 5 hiiliatomia, dialkyyli-aminoalkoksiryhmällä, jossa kussakin näistä kahdesta alkyyli-ryhmästä ja alkoksiryhmässä on 1 - 5 hiiliatomia, tai 0(- tai (i-alkoksi-N-pyrrolidinyyliryhmällä, jossa alkoksiryhmässä on 1 - 5 hiiliatomia, ja R on vety- tai halogeeniatomi; ja tällaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 2 80701 ovat mielenkiintoisia terapeuttisen aktiivisuutensa vuoksi, koska ne päinvastoin kuin FI 820353 mukaiset yhdisteet, di-ureettisen ja verenpainetta alentavan vaikutuksen lisäksi vaikuttavat munuaisia suojaavasti sekä antihistamiinisesti.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä yleiskaavan II mukainen yhdiste - O
-At· H3c N tr jossa Αχ, Ä2 ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään etyylibromiasetaatilla 10 - 70°C:ssa dimetyyliformamidin läsnäollessa ja saatu esteri hydrolysoidaan natriumhydroksidilla.
Lähtöyhdisteet II voidaan valmistaa patenttihakemuksessamme 820 353 (4.2.1982) kuvatulla tavalla.
Keksintöä on havainnollistettu seuraavien esimerkkien avulla. Esimerkki 1 1,3-dihydro-3-etyyli-6-metyyli-7-karboksimetoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini 2 litran reaktoriin, joka oli varustettu lämmitys-, jäähdytys-ja sekoituslaitteilla, kaadettiin 300 ml kuivattua dimetyyli-formamidia, 4,8 g natriumhydridiä ja hitaasti ja samalla sekoittaen 38,1 g (0,1 moolia) 1,3-dihydro-3-etyyli-6-metyyli- 7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Lämpötila nostettiin 40°C:een ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 1 tunti.
Sen jälkeen lisättiin hitaasti 20°C:ssa 11,4 ml (0,11 moolia) etyylibromiasetaattia. Sekoittamista jatkettiin 6 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin.
3 80701 Jäännös otettiin dikloorimetaaniin, pestiin vedellä, seostettiin uudelleen, erotettiin suodattamalla, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen petrolieetteristä. Valkoista kiteistä tuotetta saatiin 21 g (79 %). Tuotteen alkuaine-analyysi vastasi hyvin kaavaa C^H^NO^ (so. otsikkoyhdisteen etyyliesteri).
Näin saatu esteri - 20 g (0,74 moolia) - käsiteltiin samassa reaktorissa refluksoimalla sitä 2 tuntia yhdessä 100 ml kanssa etanolia, 11 g:n (0,275 moolia) kanssa soodatabletteja ja 200 ml:n kanssa vettä; jäähdyttämisen jälkeen lisättiin tipottain ja sekoittaen 200 ml 10-prosenttista etikkahappoa ja 100 ml vettä samalla, kun lämpötila pidettiin alle 20°C. Muodostunut sakka erotettiin, pestiin kaksi kertaa vedellä, kuivattiin ja kiteytttiin uudelleen asetonitrii-li/metanolin (50/50) lämpimästä seoksesta. Näin saatiin 10 n (saanto 80 ?i) valkoista kiteistä tuotetta, jonka alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^22^15^4* Sulamispi s^e 212°C (Tottoli).
Esimerkki 2 1.3- dihydro-3-vinyyli-3-p-tiometyylifenyyli-6-metyyli-7-karboksimetoksi-furo-(3.4-c)-pyridiini Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä l,3-dihydro-3-vinyyli-3-p-tiometyylifenyyli-6-metyy1i-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä. Saanto 42 S valkoista kiteistä tuotetta. Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C^H^NO^S. Sulamispiste 191-194°!":.
Esimerkki 3 1.3- dihydro-3-fenyyli-6-roetyyli-7-karboksimetoksi-fuγο-Ο,4-c) -pyridiini Tämä yhdiste on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä l,3-dihydro-3-fenyyli--6-metyyli-7-hydroksifuro-(3t4-c )-pyridiinistä. Saanto 67 Ä valkosita kiteistä tuotetta.
4 80701
Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa Sulamispiste 220°C.
Esimerkki 4 1.3- dihydro-3-p-kloorifenyyli-6-metyvli-7-karboksimetoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1 menetelmällä 1,3-dihydro-3-p-kloorifenoksi-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c )-pyridiinistä. Valkoisen kiteisen tuotteen saanto 63 %. Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C16H14N04C1· Sulamispiste 226-230°C.
Esimerkki 5 1.3- dihydro-3-p-fluori fenyyli-6-metyyli-7-karboksimetoksi-furo-C3,4-c)-pyridiini . . Tämä yhdiste on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla mene telmällä 1,3-dihydro-3-p-f 1 uori feny yli-6-metyy li-7-hydroksi-furo-(3,4-c )-pyridiinistä. Saanto 47 % valkoista kiteistä tuotetta. Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C H FNO. . Sulamispiste 214°C.
16 14 4
Esimerkki 6 1.3- dihydro-3-p-tri fluorimetyyli-f enyyli-6-metyyli-7-karboksimetoksi-furo-(3.4-c)-pyridiini Tämä yhdiste on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä 1,3-dihydro-3-p-trifluorimetyyli-fenyy1i-6-metyyli- 7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä. Saanto 58 % valkoista kiteistä tuotetta, jonka alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C Η,,Γ.Νϋ,, Sulamispiste 200°C.
17 14 3 4
Esimerkki 7 1.3- dihydro-3-p-(etoksi-N-pyrrolidinyyli)fenyyli-6-metyyli- 7-karboksimetoksi-furo-(3.4-c)-pyridiini 80701 Tämä yhdiste on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä l,3-dinydro-3-p-(etoksi-N-pyrrolidinyyli)-fenyyli-6-metyy1i-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä. Saanto 71 Ä valkoista kiteistä tuotetta, jonka alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C H N 0 Sulamispiste 197°C.
LL L6 L j
Esimerkki 8 1.3- dihydro-3-g-tienyyli-6-metyyii-7-karboksimetoksi-furo-(3,4-c )-pyridiim Tämä yhdiste on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä l,3-dihydro-3-a-tienyyl r- 6-metyyli-7-hydroksifuro-(. 3,4-c)-pyridiinistä. Saanto 73 % vaalean beigenväristä kiteistä tuotetta, jonka analyysi vastasi hyvin kaavaa C14H13N04S’ Sulamispiste 172-174°C.
Esimerkki 9 ·.*. l,3-dihydro-3-n-pentyyli-3,6-di me tyyli-7-karb oksi met ok si- furo-(3,4-c)-pyridiini Tämä yhdiste on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla menetel mällä 1,3-dihydro-3-n-pentyyli-3,6-dimetyyli-7-hydroksi-furo-( 3,4-c )-pyridiinistä . Saanto 76 S valkoista kiteistä tuotetta, jonka alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C16^23N04’ Sulamispiste 211°C.
Esimerkki 10 1.3- dihydro-3-p-kloorifenyyli-3,6-dimetyyli-7-karboksimetoksi-furo-(3.4-c)-pyridiini ; Tämä yhdiste on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla menetel- mällä l,3-dihydro-3-p-kloorifenyyli-3,6-dimetyyli-7-hydroksi- furo-(3,4-c)-pyridiinistä. Saanto 61 % kiteistä tuotetta, jonka analyysi vastasi riittävän hyvin kaavaa C H..C1NO .
o * Ίο 4
Sulamispiste 184°C.
6 80701
Esimerkki 11 1.3- dihydro-3.6-dimetyyli-3-m-kloorifenyyli-7-karboksimetoksi-furo-(3«4-c)-pyridiini Tämä yhdiste on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä 1,3-dihydro-3 »ö-dimetyyli^-m-kloorifenyyli-T-hydroksi-furo-O^-cJ-pyridiinistä. Saanto 43 Ä valkoista kiteistä tuotetta, jonka alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C H.,C1N0 . Sulamispiste 201-206°C.
1/16 4
Esimerkki 12 1.3- dihydro-3-p-fluorifenyyli-3.6-dimetyyli-7-karboksimetoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Tämä yhdiste on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä l,3-dihydro-3-p-fluorifenyyli-3,6-dimetyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä. Saanto 6Θ % kiteistä tuotetta, jonka analyysi vastasi riittävän hyvin kaavaa C -H...FN0. .
17 16 4
Sulamispiste 184-186°C.
Esimerkki 13 1.3- dihydro-3-etyyli-3-n-butyyli-6-roetyyli-7-karboksimetoksi-furo-(3.4-c)-pyridiini Tämä yhdiste on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä 1,3-dihydro-3-etyyli-3-n-butyyli-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä. Saanto 78 % valkoista kiteistä tuotetta, jonka alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa Sulamispiste 193°C.
Esimerkki 14 1.3- dihydro-3-etyyli-3-a-furyyli-6-metyyli-7-karboksimetoksi-furo-(3.4-c )-pyridiini Tämä yhdiste on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä 1,3-dihydro-3-etyyli-3- <*-furyyli-6-metyyli-7-hydroksi- 7 80701 furo-(3,4-c)-pyridiinistä. Saanto 71 % kiteistä tuotetta, jonka alkuaineanalyysi vastasi riittävän hyvin kaavaa C H.-.N0,. Sulamispiste 169°C.
Esimerkki 15 1.3- dihydro-3-vinyyli-3-p-metyylitiofenyyli-6-metyyli-7-karboksimetoksi-furo-(3.4-c)-pyridiini Tämä yhdiste on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä l,3-dihydro-3-vinyyli-3-p-metyylitiofenyyli-6-metyyli- 7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä. Saanto 81 % kiteistä tuotetta, jonka alkuaineanayysi vastasi riittävän hyvin kaavaa C^H^NO^S. Sulamispiste 191-194°C.
Esimerkki 16 1.3- dihydro-3-fenyyli-3-p-toluyyli-6-metyyli-7-karboksi-metoksi-furo-(3.4-c)-pyridiini rämä yhdiste on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla menetel-V; maila l,3-dihydro-3-fenyyli-3-p-toluyyli-6-metyyli-7-hydroksi- furo-(3,4-c )-pyridiinistä. Saanto 57 ?* valkoista kiteistä tuotetta, jonka alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa t'23H21N04‘ Sulamispiste 223°C.
Esimerkki 17 1.3- dihydro-3-a-furyvli-3-p-metyylitiofenyyli-6-metyyli-7-karboksimetoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Tämä yhdiste on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä l,3-dihydro-3-a-furyyli-3-p-metyylitiofenyyli-6-metyyli- 7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä. Saanto 43 % kiteistä tuotetta, jonka alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa *“21^19^5^' Sulamispiste 139°C.
Yksityiskohtaisia valmistusesimerkkejä ei ole toistettu 4-bromi- tai kloorι-7-karboksimetoksijohdoksi1le. Vain kunkin yhdisteen nimi, vastaavan lähtöaineen nimi, saanto, kaava ja sulamispiste on annettu.
β 80701
Esimerkki 18 1.3- dihydro-3-etyyli-4-kloori-6-metyyli-7-karboksimetoksi-furo-(3t4-c)-pyridiini 1.3- dihydro-3-etyyli-4-kloori-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinista..
Saanto 33 %. Kaava C H C1N0.. Sulamispiste 181°C.
1 JL o 4
Esimerkki 19 1.3- dihydro-3-n-butyyli-4-kloori-6-metyyli-7-karboksimetoksi-furo-(3t4-c)-pyridiini 1.3- dihydro-3-n-butyyli-4-kloori-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä.
Saanto 58 ?ί. Kaava ^ij^qCINO^. Sulamispiste 170°C.
Esimerkki 20 1.3- dihydro-3-p-kloorifenyyli-4-bromi-6-metyyli-7-karbok3i~ metoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini 1.3- dihydro-3-p-kloorifenyyli-4-bromi-6-metyyli-7-hydroksi-f'uro-(3,4-c)-pyridiinista.
Saanto 53 %. Kaava C H,,BrClN0 . Sulamispiste 194-196°C.
16 4
Esimerkki 21 1.3- dihydro-3-m-trifluorimetyylifenyyli-4-bromi-6-metyyli-7-karboksimetoksi-furo-(3.4-c)-pyridiinj 1.3- dihydro-3-m-trifluorimetyylifenyyli-4-bromi-6-metyyli- 7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä.
Saanto 43 %. Kaava C^H^BrF^NO^. Sulamispiste 207-209°C.
9 80701
Esimerkki 22 1.3- dihydro-3-p-metoksifenyyli-4-kloori-6-metyyli-7-karbok8i-metoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini 1.3- dihydro-3-p-metoksifenyyli-4-bromi-6-metyyli-7-hydroksi- furo-(3,4-c)-pyridiinistä.
Saanto 48 %. Kaava C H..C1N0,.. Sulamispiste 178°C.
1 / 16 j
Esimerkki 23 1.3- dihydro-3-p-metyylitiofenyyli-4-bromi-6-metyyli-7-karboksimetoksi-furo-(3.4-c)-pyridiini 1.3- dihydro-3-p-metyylitiofenyyli-4-bromi-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä.
Saanto 38 ?ί. Kaava C ^H1£BrN0.S. Sulamispiste 157-159°C.
1 / 16 4
Esimerkki 24 1.3- dihydro-3-a-tienyyli-4-kloori-6-metyyli-7-karboksimetok3i-furo-(3.4-c)-pyridiini 1.3- dihydro-3-a-tienyyli-4-kloori-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c )-pyridiinistä.
Saanto 35 %. Kaava . Sulamispiste 149-151°C.
Esimerkki 25 1.3- dihydro-3.3, 6-trimetyyli-4-kloori-7-karboksimetok8i- furo-(3,4-c)-pyridiini 1.3- dihydro-3,3,6-trimetyyli-4-kloori-7-hydroksi-furo-(3,4-c) -pyridiinistä.
Saanto 51 %. Kaava C^H^CINO^. Sulamispiste 192°C.
Esimerkki 26 1.3- dihydro-3-fenyyli-3,6-dimetyyli-4-kloori-7-karboksi-metoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini 1.3- dihydro-3-fenyyli-3,6-dimetyyli-4-kioori-7-hydroksi- 10 80701 furo-(3,4-c)-pyridiinistä.
Saanto 47 %. Kaava C H C1N0. . Sulamispiste 181-183°C.
17 16 4
Esimerkki 27 1.3- dihydro-3-p-kloorifenyyli-3, 6-dimetyyli-4-bromi-7-karboksimetoksi-furo-(3t4-c)-pyridiini 1.3- dihydro-3-p-kloorifenyyli-3,6-dimetyyli-4-bromi-7-hydroksi-furo-(3,4-e)-pyridiinistä.
Saanto 46 S. Kaava C^^BrClNO^. Sulamispiste 18Q-182°C. Esimerkki 28 1.3- dihydro-3-g-tienyyli-3,6-dimety yli^-bromi-^-karboksi-roetoksi-furo-Q^-cQ-pyridiini 1.3- dihydro-3-a-tienyyli-3,6-dimetyyli-4-bromi-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä.
Saanto 36 %. Kaava j,^BrNO^S. Sulamispiste 163-165°C.
Esimerkki 29 l^-dihydroO-etyyli-O-p-kloorifenvyli-^-bromi-e-metyvli-?- karboksimetoksi-furo-(3.4-c)-pyridiini 1.3- dihydro-3-etyyli-3-p-kloorifenyyli-4-bromi-6-metyyli- 7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä.
Saanto 38 “ό. Kaava C^gH^^BrClNO^. Sulamispiste 135-138°C. Esiemrkki 30 11 3-dihydro-3-propyyli-3-p-kloori fenyyli-4-bΓomi-6-metyyli- 7-kaΓboksimetoksi-fuΓo-(3.4-c)-pyΓidiini 1.3- dihydro-3-propyyli-3-p-kloorifenyyli-4-bromi-6-metyyli- 7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä.
Saanto 41 %. Kaava C^9H^9BrC1N0^. Sulamispiste 130°C.
80701
Esimerkki 31 1.3- dihydro-3-p-dietyyliaminoetoksifenyyli-3-fenyyli-4-kloori-6-metyyli-7-karboksimetoksi-furo-(3.4-c)-pyridiini 1.3- dihydro-3-p-dietyyliaminoetoksifenyyli-3-fenyyli-4-kloori-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä.
Saanto 33 %. Kaava C^yH^^ClN^O^. Sulamispiste 143-146°C.
Esimerkki 32 1.3- dihydro-3.3-di(p-kloorifenyyli)-4-kloori-6-metyyli-7- karboksimetoksi-furo-(3.4-c)-pyridiini 1.3- dihydro-3,3-di(p-kloorifenyyli)-4-kloori-6-metyyli- 7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinistä.
Saanto 44 %. Ε22Η16^*3Ν°4* SulamisPiste 126-128°C.
TOKSISUUS
määritettiin hiirillä per os ja IP. Yhdisteistä riippuen niitä annettiin 0,8 - yli 2 g/kg (per os) ja 0,45 - 1,35 g/kg IP.
FARMAKOLOGIA
Suoritettiin täydellinen farmakologinen tutkimus.
Seuräavaesa on annettu käytettyjä testejä. ^ A - Passiivinen ihoanafylaksia.
» m * Tämä koe suoritettiin Fiche'n tekniikalla n:o 48, J.Pharm. Paris 1979 10 (1), sivut 69-72.
Spraque-Dowley-urosrotat (180 - 200 g) injisoitiin selkään immuuniseerumilla kaksi kertaa intra-dermaalisti; 72 tunnin kuluttua niihin IV-injisoitiin (penislaskimo) 1 ml i2 80701 ovalbumiinin (5 mg/ml) ja Evans blue-värin (2,5 mg/ml) seosta: Tämä aiheutti näppylöiden muodostumisen immuuniseerumin injektiokohtien ympärille. Näpyt poistettiin 30 minuutin kuluttua tämän muodostumisen jälkeen, mitattiin ja sen jälkeen niitä inkuboitiin 24 tuntia 65°C:ssa 4 ml:ssa formamidia (Evans blue-värin uuttamista varten). Supernatantin optinen tiheys määritettiin spektrofotometrillä aallonpituudella 620 nm.
Kontrollia varten käytettiin ensimmäinen 8 rotan erä; toinen erä (8) käsiteltiin vertailuyhdisteellä (teofylliini, 25 mg/kg) ja kymmenen muuta erää (kaikissa 8 rottaa) käsiteltiin kymmenellä tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä (kaikkien annostus 25 mg/kg), jotka on identifioitu esimerkki-numeronsa avulla; näille yhdelletoista erälle annettiin kyseeseen tuleva yhdiste per os, yksi tunti ovalbumiini/Evans blue-seoksen injisointia. Näppyjen prosentuaalinen pieneneminen pinta-alan ja värin avulla määritettiin vertaamalla kontrolliin. Tulokset on ilmoitettu seuraavan taulukon vasemmassa osassa.
B - Antihistamiinivaikutus Tämä koe suoritettiin U. Doepfner'in ja A. Cerletti'n kuvaamalla tavalla, Int. Arch. Allergy 12_, 89 1958 ja J. Pharmac. and exp. Ther. (1974) 191 (2) sivut 300-310.
Spraque-Dourley-urosrot tia (140 - 160 g) paastotettiin nesteen suhteen 18 tuntia ennenkuin niille annettiin 1 ml/kg vettä (vertailu), 0,2 testattavien yhdisteiden vesi-, liuosta tai suspensiota. Vasemman takakäpälän tilavuus mitattiin pletysmograafilla ja sen jälkeen injisoitiin 0,1 ml 5-prosenttista histamiinihydrokloridia. Tulehdusreaktio arvioitiin määrittämällä tunnin kuluttua tilavuus.
Käytettiin eriä, joissa oli jokaisessa 8 eläintä: Yksi erä kontrollia varten, 10 erää testattuja yhdisteitä varten 13 80701 (samat kuin edellä kohdassa A) ja kaksi erää vertailuyhdis-teinä käytettyjä mekvitatsiinia ja prometatsiinia varten.
Kaikkien annostus oli 25 mg/kg. Tulehdusreaktion prosentuaalinen pieneneminen saatiin vertaamalla kontrolliin. Tulokset □n ilmoitettu seuraavan taulukon oikeassa osassa.
Näistä kahdesta kokeesta on selvää, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voimakas antihistamiini-vaikutus.
KÄYTTÖMUOTO - P0S0L0G1A
Oraalista tietä tapahtuvaan ihmiskäyttöön pidetään parhaana tabletteja tai gelatiinikapseleita, jotka sisältävät 0,25 g keksinnön mukaista yhdistettä. IV-tiessä injisoidaan per-fuusioimalla lääkepulloset, jotka sisältävät saman määrän. Ihmisterapiassa päivittäiset annokset ovat 0,25 - 2 g per os 02 0,25 - lg, IV. ! I* 80701 Näppyjen pienenemis-ft Histamiinilla indusoitu __ Ödeema
Yhdisteet__Pinta_ Väri_ Tulehduksen pienenemis-S
Teofyyliini -63 - 61
Esim. 1 -49 - 56 - 80
Esim. 3 - 61 - 62 - 58
Esim. 4 - 53 - 64 - 54
Esim. 5 - 56 - 81 - 48
Esim. 8 - 49 - 60 - 67
Esim. 11 - 44 - 47 - 77
Esim. 12 - 60 - 66 - 64
Esim. 15 - 76 - 85 - 37
Esim. 20 - 59 - 63 - 55
Esim. 27 - 48 - 56 - 66
Mekvitatsiini - 61
Prometatsiini - 39
Claims (1)
- is 80701 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1,3-dihydro-6-metyyli-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdoksia, joiden yleiskaava on - O hooc-ch2-o —x h3c^ nAr jossa kaavassa, kukin ryhmistä A^ ja A2 on toisistaan riippumatta vetyatomi, suoraketjuinen tyydytetty tai tyydyttymätön hiilivetyryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, o<-tienyyli, o(-furyyli, mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, fenyyli-alkyyliryhmä tai fenyylialkenyyliryhmä, jolloin kukin symbolien Ai ja A2 esittämä ryhmä on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla kloori- tai fluorlatomilla, trifluorimetyyliryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkyyliryh-mällä, 1-5 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkyylitioryhmällä, dialkyyliaminoryhmällä, jossa kussakin alkyyliryhmässä on 1 - 5 hiiliatomia, dialkyyliamino-alkoksiryhmällä, jossa kussakin näistä kahdesta alkyyliryh-mästä ja alkoksiryhmässä on 1 - 5 hiiliatomia, tai oi- tai /3-alkoksi-N-pyrrolidinyyliryhmällä, jossa alkoksiryhmässä on 1 - 5 hiiliatomia, ja R on vety- tai halogeeniatomi; ja tällaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka yleiskaava on: -O JL ai HO — 1 H3C^^· N R 16 80701 käsitellään etyy1ibromiasetaati1la 10 - 70°C:ssa dimetyyli-formamidilla ja hydrolysoidaan saatu esteri natriumhydrok-sidilla . i7 80 701 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 1,3-dihydro-6-metyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat med den allmänna formeln -O hooc-ch2-o I Az h3c N R i vilken formel, var och en av grupperna A^ och A2 oberoende av varandra Mr en väteatom, en rakkedjad mättad eller omättad kolvätegrupp med 1-5 kolatomer, o<-tienyl, o(-furyl, en even-tuellt substituerad fenylgrupp, en fenylalkylgrupp eller en fenylalkenylgrupp, varvid varje grupp med symbolerna A]^ och A2 är osubstituerad eller substituerad med en eller flera klor- eller fluoratomer, trifluormetylgrupp, 1-5 kolatoms alkylgrupp, 1-5 kolatoms olkoxigrupp, 1-5 kolatoms alkyl-tiogrupp, dialkylaminogrupp, där varje alkylgrupp har 1-5 kolatomer, dialkylaminoalkoxigrupp, där var och en av dessa tva alkylgrupper och alkoxigruppen har 1-5 kolatomer, eller c/- eller /4-alkoxi-N-pyrrolidinylgrupp, vilken alkoxigrupp har 1-5 kolatomer, och R är en väte- eller halogenatom; samt dylika föreningars farmaceutiskt godtagbara salter, kännetecknat därav, att en förening med den allmänna formeln - 0 η°Π^|ΓΧ H3C n R
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8330658 | 1983-11-17 | ||
| GB838330658A GB8330658D0 (en) | 1983-11-17 | 1983-11-17 | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844383A0 FI844383A0 (fi) | 1984-11-08 |
| FI844383L FI844383L (fi) | 1985-05-18 |
| FI80701B true FI80701B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80701C FI80701C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=10551897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844383A FI80701C (fi) | 1983-11-17 | 1984-11-08 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 7-karboximetxi-furo-(3,4-c)-pyridinderivat. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4569938A (fi) |
| JP (1) | JPS60116685A (fi) |
| AT (1) | AT391868B (fi) |
| BE (1) | BE900941A (fi) |
| CA (1) | CA1257272A (fi) |
| CH (1) | CH660737A5 (fi) |
| DE (1) | DE3441975A1 (fi) |
| DK (1) | DK157932C (fi) |
| DZ (1) | DZ702A1 (fi) |
| ES (1) | ES537666A0 (fi) |
| FI (1) | FI80701C (fi) |
| FR (2) | FR2555181B1 (fi) |
| GB (2) | GB8330658D0 (fi) |
| HK (1) | HK77987A (fi) |
| IE (1) | IE58097B1 (fi) |
| IT (1) | IT1177185B (fi) |
| LU (1) | LU85634A1 (fi) |
| MA (1) | MA20263A1 (fi) |
| MY (1) | MY100665A (fi) |
| NL (1) | NL8403318A (fi) |
| OA (1) | OA07865A (fi) |
| SE (1) | SE458277B (fi) |
| SG (1) | SG52687G (fi) |
| ZA (1) | ZA848128B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8402740D0 (en) * | 1984-02-02 | 1984-03-07 | Scras | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| EP1169322B8 (en) | 1999-03-08 | 2006-09-13 | Medicure Inc. | Pyridoxal analogues for the treatment of disorders caused by a deficiency in vitamin b6 |
| US6489345B1 (en) | 1999-07-13 | 2002-12-03 | Medicure, Inc. | Treatment of diabetes and related pathologies |
| WO2001013900A2 (en) * | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Medicure International Inc. | Compositions for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds |
| US6605612B2 (en) | 2000-02-29 | 2003-08-12 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosohonates and malonates |
| US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| JP2003528146A (ja) | 2000-03-28 | 2003-09-24 | メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド | 脳血管疾患の治療 |
| AU7226301A (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Medicure Int Inc | Pyridoxine and pyridoxal analogues: cardiovascular therapeutics |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| US6897228B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
| CA2570048A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | Medicure International Inc. | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
| US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
| US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
| JP2008517956A (ja) * | 2004-10-28 | 2008-05-29 | メディキュア・インターナショナル・インコーポレーテッド | 二重の抗血小板性／抗凝固性ピリドキシン類似体 |
| US20070105817A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Jim Page | Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension |
| US20070149485A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-06-28 | Medicure International, Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT297442B (de) * | 1970-04-01 | 1972-03-27 | Unilever Nv | Verfahren zum Reinigen, Entfetten, Entzundern und Beizen von Metallen |
| GB2008582B (en) * | 1977-11-25 | 1982-04-28 | Scras | Pyridine derivative |
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| IN156817B (fi) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras |
-
1983
- 1983-11-17 GB GB838330658A patent/GB8330658D0/en active Pending
-
1984
- 1984-10-17 ZA ZA848128A patent/ZA848128B/xx unknown
- 1984-10-19 GB GB08426489A patent/GB2149781B/en not_active Expired
- 1984-10-26 CH CH5127/84A patent/CH660737A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-10-30 BE BE0/213925A patent/BE900941A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-01 NL NL8403318A patent/NL8403318A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-11-05 US US06/668,394 patent/US4569938A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-07 LU LU85634A patent/LU85634A1/fr unknown
- 1984-11-08 MA MA20487A patent/MA20263A1/fr unknown
- 1984-11-08 FI FI844383A patent/FI80701C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-14 CA CA000467829A patent/CA1257272A/en not_active Expired
- 1984-11-14 IT IT23564/84A patent/IT1177185B/it active
- 1984-11-14 DZ DZ847329A patent/DZ702A1/fr active
- 1984-11-15 ES ES537666A patent/ES537666A0/es active Granted
- 1984-11-16 OA OA58442A patent/OA07865A/xx unknown
- 1984-11-16 FR FR8417478A patent/FR2555181B1/fr not_active Expired
- 1984-11-16 DK DK545684A patent/DK157932C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-11-16 JP JP59240900A patent/JPS60116685A/ja active Granted
- 1984-11-16 DE DE19843441975 patent/DE3441975A1/de active Granted
- 1984-11-16 FR FR8417479A patent/FR2555049B1/fr not_active Expired
- 1984-11-16 SE SE8405754A patent/SE458277B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-11-16 IE IE294784A patent/IE58097B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-19 AT AT0365584A patent/AT391868B/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-17 SG SG52687A patent/SG52687G/en unknown
- 1987-07-01 MY MYPI87000926A patent/MY100665A/en unknown
- 1987-10-22 HK HK779/87A patent/HK77987A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80701B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 7-karboximetxi-furo-(3,4-c)-pyridinderivat. | |
| CA1124244A (en) | Imidazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US3491114A (en) | 2-substituted phenyl-3-cyano-5,6-dimethoxy-indoles and their method of preparation | |
| CA1300148C (en) | 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7- hydroxy-furo(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| JPS6056143B2 (ja) | アミジン誘導体ならびにその製造法 | |
| US4808594A (en) | Imidopyridines useful in therapy | |
| CY1446A (en) | Chemical compounds derived from cyclobutene | |
| GB1573809A (en) | Basically substituted indole derivative and process for their manufacture | |
| US3823152A (en) | 3-substituted-2-piperidinethiones and homologues thereof | |
| IE41457B1 (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US3991194A (en) | Heterocyclic esters of benzopyranopyridines | |
| PL82440B1 (en) | Thioxanthene derivatives[gb1409893a] | |
| US3646020A (en) | 4-acyloxy-3-phenylcarbamyl-2h-1 2-benzothiazine 1 1-dioxides | |
| US4115569A (en) | Cyclic diamine derivatives | |
| US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
| CA1207774A (en) | 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US3501484A (en) | Certain substituted 3 - (2-indolyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridines and derivatives thereof | |
| US4077955A (en) | Amino derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrido[2,2-b]-pyrazine carboxylic acids and esters | |
| US3647802A (en) | 2-amino-4-aryl-3 4-dihydroquinolines | |
| US4649137A (en) | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine compounds, the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL115380B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of nitropyrrole | |
| US6057340A (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists | |
| CA1300150C (en) | 1,3-dihydro-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| US3856784A (en) | Alkylaminoalkyl 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxylate 1,1-dioxides and n-alkylaminoalkyl-4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides | |
| US3787433A (en) | 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |