FI80461B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80461B FI80461B FI874107A FI874107A FI80461B FI 80461 B FI80461 B FI 80461B FI 874107 A FI874107 A FI 874107A FI 874107 A FI874107 A FI 874107A FI 80461 B FI80461 B FI 80461B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- parts
- methyl
- dihydro
- compounds
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 80461
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
Jakamalla erotettu hakemuksesta 822511 5
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten piperidiinijohdannaisten, niiden stereokemiallisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi 10 S .N R1 r3 Γ Ύ ύ /2
A j, JJ / \/R
CH2-CH2-Nv_y\Q (I), 15 jossa kaavassa R1 on alempi alkyyli, Rz ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliä, A on kaksiarvoinen radikaali, jonka kaava on -(CH2)2- tai -(CH2)3-, ja Q on radikaali, jonka kaava on -X-Ar (a), 20 jossa X on >C=0, >CH-OH, >CH2 tai >C=N-0H ja
Ar on halogeeni f enyyli, tai Q on radikaali, jonka kaava 25 on S - 30 JP-hakemusjulkaisussa 7 6146-497 ja julkaisussa
Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29, 75-98 (1977) selostetaan eräitä 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni-johdannaisia, joiden 3-asemassa on aminoalkyyli-substituentti, jonka amino-35 ryhmä voi olla morfolino-, piperidino- tai piperatsiini- 2 80461 ryhmän osa. Näiden yhdisteiden on ilmoitettu vaikuttavan sydänverisuoniin ja keskushermostosysteemiin.
EP-hakemusjulkaisussa 37 265 selostetaan eräitä 3-(1-piperidinyyli)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni-johdan-5 naisia, joiden piperidiini-renkaassa on substituenttina aroyyliradikaali tai sen reaktiokykyinen johdannainen. Nämä yhdisteet ovat tehokkaita serotoniinin antagonisteja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat aikaisemmin tunnetuista yhdisteistä siten, että 4H-pyrido[1,2-a]pyri-10 midin-4-oni-ryhmä on korvattu 5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin- 5- oni tai 3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]tiatsin- 6- oni-ryhmällä. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa psykotrooppisia sairauksia.
Kaavan I mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä ter-15 millä "halogeeni" tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia tai jodia. Termi "alempi alkyyli" käsittää suora- ja sivu-ketjuiset 1-6 hiiliatomia sisältävät tyydytetyt hiilivety-radikaalit, kuten metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-dimetyylietyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli ja 20 näiden kaltaiset ryhmät.
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa A on -(CH2 )2-, Q on kaavan (a) mukainen radikaali, jossa X on >C=0, tai kaavan (b) mukainen radikaali ja R3 on vety.
25 Erityisen edullinen kaavan (I) mukainen yhdiste on 6-[2-[4-(4-fluoribentsoyyli)-1-piperidinyyli]etyyli]-2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-oni.
Kaavan (I) mukaisia piperidiinijohdannaisia, niiden stereokemiallisia isomeerejä ja farmaseuttisesti hyväksyt-30 täviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on c N R1
/jjC
0 3 80461 jossa R1 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on halogeeni, saatetaan reagoimaan piperidiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on • V_A (III),
Q
jossa R2 , R3 ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä, inertis-10 sä liuottimessa; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on Ar-CO-, muutetaan hydroksyyliamiinilla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q on Ar-C-
NOH
15 ja/tai saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai saatu happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi, ja/tai saatu yhdiste jaetaan stereokemiallisiksi isomeereikseen.
Kyseessä oleva N-alkylointimenetelmä on sinänsä 20 tunnettu. Reaktio suoritetaan sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa tai butanolissa; aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyyli-bentseenissä tai dimetyylibentseenissä; eetterissä, esim. 25 1,4-dioksaanissa tai 1,1'-oksibispropaanissa; ketonissa, esim. 4-metyyli-2-pentanonissa; N,N-dimetyyliformamidissa; nitrobentseenissä; tai näiden kaltaisessa liuottimessa. Sopivaa emästä, kuten alkali- tai maa-alkalimetallikarbo-naattia tai -vetykarbonaattia voidaan käyttää reaktion 30 aikana vapautuvan hapon sitomiseen. Reaktion edistämiseksi voidaan lisätä pieni määrä sopivaa metallijodia, esimerkiksi natrium- tai kaliumjodidia. Reaktionopeuden kohottamiseksi voidaan käyttää hiukan normaalia korkeampia lämpötiloja ja edullisesti reaktio suoritetaan reaktioseoksen 35 kiehumislämpötilassa.
4 80 461
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X merkitsee radikaalia, jonka kaava on >C=NOH, saadaan helposti vastaavista karbonyyli-yhdisteistä antamalla jälkimmäisten reagoida hydroksyyliamiini-hydrokloridin kanssa sinänsä 5 tunnetulla tavalla.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat emäksisiä ja tästä johtuen ne voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivien happojen kuten epäorgaanisten happojen, kuten halogeenivetyhapon, esim. kloorivedyn tai 10 bromivedyn tai rikkihapon, typpihapon tai fosforihapon kanssa; tai orgaanisten happojen kuten etikkahapon, pro-pionihapon, hydroksietikkahapon, 2-hydroksipropionihapon, 2-oksopropionihapon, malonihapon, meripihkahapon, (Z)-2-maleiinihapon, (E )-2-maleiinihapon, 2-hydroksimeripihka-15 hapon, 2,3-dihydroksimeripihkahapon, 2-hydroksi-l,2,3-pro-paanitrikarboksyylihapon, bentsoehapon, 3-fenyyli-2-akryy-lihapon, α-hydroksibentseenietikkahapon, metaanisulfoni-hapon, etaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, 4-metyy-libentseenisulfonihapon, sykloheksaani-sulfamidihapon, 2-20 hydroksibentsoehapon, 4-amino-2-hydroksibentsoehapon tai näiden kaltaisten happojen kanssa.
Suolamuoto voidaan myös alkalikäsittelyllä muuttaa vapaaksi emäsmuodoksi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä eri-25 laisissa stereokemiallisissa isomeerimuodoissa.
Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa Q on kaavan (a) mukainen radikaali, X:n ollessa >CH-0H, on rakenteessaan ainakin yksi kiraalinen keskus. Tämä kiraalinen keskus voi olla R- tai S-konfiguraatiossa (ks. R. S. Chan, 30 C. Ingold ja V. Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385 511 (1966)). Näin ollen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kahtena erilaisena enantiomeerimuotona, jotka voidaan erottaa toisistaan esimerkiksi muuttamalla enantiomeerien seos happoadditiosuolansa muotoon optisesti 35 aktiivisen hapon kanssa, erottamalla diastereomeerisuolat.
5 80 461 esim. kiteyttämällä selektiivisesti, ja vapauttamalla puhtaat enantiomeerit käsittelemällä alkalin kanssa.
Kun R3 on muu kuin vety, piperidiinirenkaassa on kaksi asymmetristä hiiliatomia ja kumpikin näistä kiraali-5 sista keskuksista voi esiintyä R- ja S-konfiguraatiossa ja kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla erilaisina diastereokemiallisina muotoina, minkä seurauksena piperi-diini-osan substituentit voivat olla cis- ja trans-konfi-guraation mukaiset, jotka voidaan erottaa toisistaan fysi-10 kaalisin erotusmenetelmin, kuten selektiivisin kiteytys-ja kromatograafisin menetelmin, esim. vastavirtajakauma-menetelmällä, kolonni-kromatograafisin ja näiden kaltaisin menetelmin.
Puhtaita stereokemiallisia isomeerimuotoja voidaan 15 saada myös sopivien lähtöaineiden vastaavista puhtaista stereokemiallisista isomeerimuodoista, edellyttäen, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti tai erittäin stereo-selektiivisesti.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa 20 kaaviossa 1 kuvatulla tavalla sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla reagoivia aineita sopivassa liuottimessa sopivan halogenointiaineen, esim. fosforyylikloridin, tio-nyylikloridin, fosforipentabromidin tai vastaavan aineen läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti syklisointi- ja halogenoin-25 tireaktio voidaan suorittaa happamassa väliaineessa, esim. kloorivetyhapon, 4-metyylifenyylisulfonihapon tai vastaavan hapon läsnäollessa.
6 80461
Kaavio 1 R1 /S o=C; syklisointi- ' '\ j. ^CH-Alk-OH reaktio A^tf n-r/ --"7“1
5 \ halogenointi- I
(IV) L aine
(XIII) I
' H,N^ R ...
/Ssi· 2 Y syklisointi- 1 'Il . il Λ„ reaktio | 15 l-c>-ai*-0H 5^—a-
(VI) 0 aine \ I
\ i 20 (II)
i'vA
25 (A w + Alk-OH halogenointi- '—x aine (VIII-a) (XV) syklisointi- R\ /W + (XV) reaktio 30 H —9 halogenointi- r5-C=0 aine <VIII-b) syklisointi- N w * (XXV) reaktio, -1
Hl /w haloqenointi- C / A aine 35 11 (X) 7 80461
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat tehokkaita neurotransmittor-yhdistesarjän antagonisteja ja tästä johtuen niillä on käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia.
5 Esimerkiksi kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on voimakas psykotrooppinen vaikutus, histamiinin vastainen vaikutus ja serotoniinin vastainen vaikutus.
Kohdeyhdisteiden vaikutus psykotrooppisina aineina 10 ilmenee koearvoista, joita on saatu ainakin toisella kahdesta erilaisesta koemenetelmästä, nimittäin menetelmällä, jotka on suoritettu käyttämällä rottia yhdistetyissä apomor-fiini-, tryptamiini- ja norepinefriini-kokeissa ja menetelmällä, jossa apomorfiinikoe on suoritettu koirilla. Kokeet 15 on suoritettu noudattamalla menetelmiä, joita on selostettu seuraavassa, ja koetulokset on koottu taulukkoon 1.
Yhdistetty apomorfiini (APO)-, tryptamiini (TRY)-ja norepinefriini (NOR)-koe rotilla Tässä kokeessa käytetyt koe-eläimet olivat täysi-20 kasvuisia Wistar-urosrottia (paino 240 * 10 g). Yön paastot-tamisen jälkeen eläimille annettiin ihonalaisesti (1 ml/100 g) tutkittavan yhdisteen vesiliuosta (aika = nolla) ja ne pantiin eristettyihin tarkkailuhäkkeihin. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua (aika = 30 minuuttia) niihin ruiskutettiin las-25 kimonsisäisesti 1,25 mg/kg apomorfiini-hydrokloridia (APO) ja rottia tarkkailtiin tunnin ajan ilmaantuisiko vai ei seuraavia apomorfiinin aiheuttamia ilmiöitä: kiihoittumista ja pakonomaista pureskelua. Tämän tunnin jakson päätyttyä (aika = 90 minuuttia) samoihin eläimiin ruiskutettiin laski-30 monsisäisesti 40 mg/kg tryptamiinia (TRY) ja huomioitiin tyypillisten tryptamiinin aiheuttamien bilateraalisten kou-ristuskohtauksien esiintyminen. Kahden tunnin kuluttua esikäsittelystä (aika = 120 minuuttia) samoille eläimille annettiin lopuksi laskimonsisäisesti 1,25 mg/kg norepinefrii-35 niä (NOR) ja mahdollinen kuolleisuus tarkistettiin 60 minuuttia myöhemmin.
8 80461
Taulukosta 1 saadaan useiden käsittelynalaisten yhdisteiden ED^g-arvot. Tässä käytettynä ED^Q-arvo edustavat annosta, joka suojaa 50 % eläimistä apomorfiinin, trypta-miinin tai norepinefriinin aiheuttamilta ilmiöiltä.
5 Apomorfiini-koe koirilla (APO-koira) Käytettyä menetelmää ovat selostaneet P.A.J. Janssen ja C.J.E. Niemegeers, Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 9, 765-767 (1959).
Taulukossa 1 lueteltuja yhdisteitä annettiin ihon-10 alaisesti jäniskoirille eri annoksin ja eläimille annettiin tunti tämän jälkeen (ihonalaisesti) standardiannos 0,31 mg/kg apomorfiinia.
Taulukossa 1 on esitetty yhdisteiden ED^-arvot.
Tässä käytettynä ED^Q-arvo edustaa annosta, joka suojaa 50 % 15 eläimiä oksentelulta.
9 80461
S
•H
P
I tn tn M 0) O ^ tn oo in
K öi-H no n H
<C 6 <0 o o o o ^' iH · · · ·
fÖ (Ö O O O O
o M C m -h O a oi
W Ai -H C? -H
O ta n in in in
Z cH ID (S CS CS
'— tji (¾ -H · · · ·
OM Ci O i—l rH rH
m ^ o en O ty-C 0) w ε -h tn
--I
— I
>H -H
K m EH >H io in n n
•— tjl <Ö -rl rl N ID ID I
0 A! C P · · · infoin o .H oo D 0) ; M ε -H tn ' g; 1 λ; es — i /V oi O tn-n κ ^ K E <d rH m r—4 n \/ <d rH n es n id '— (0 (0 Ή · · · ·
/ \ 0+JC4-» OrH OO
in +J o tn Q O K 0) M M -H in Z ------ ‘ro i0 en tn tn tn tn h aö :<0 ad :id , g :tts -h o ε ε ε ε Υ g id 3 (ϋαιαια) es ω h-> tn
bT g O 1 O I
υ γ 7 γ 7
\ I ΊΤ rH S' rH
\_1 α κοκο /-\ ιο Ό ιο Ό f Y-r> U C U e 2 I ·Η -rl I *ιΗ ·<Η
\\ / pL| I rH li| I rH
Vi-J. I K| >1 I K| >i J \ S' I—I >iS· rH i>i
v—J <S
*· <S K K K ffi
I I
cs cs
II KM
Ή es es c_) U
K K <s cs
0 O O K K
Ai I I u o
Ai CS (S CS CS
2 I K K K K
^ < o u o u
3 I I I I I
os in co co cn co
I I I I I
10 80461
Kohdeyhdisteiden tehokkuus serotoniini-antagonis-teina ilmenee selvästi tuloksista, jotka on saatu seuraa-vissa kokeissa, joissa on tutkittu kohdeyhdisteiden antagonistista aktiivisuutta serotoniinin vaikutukseen.
5 Vaikutukset mahavammakokeissa: vammat aiheutettu yhdisteellä 48/80
Yhdiste 48/80 (oligomeerien seos, jota saadaan kon-densoimalla 4-metoksi-N-metyylibentseenietaaniamiinia ja formaldehydiä) on tehokas vasoaktiivisia amiineja, kuten 10 esimerkiksi histamiinia ja serotoniinia sisäsyntyisistä varastoista vapauttava aine. Rotilla, joihin on ruiskutettu yhdistettä 48/80, esiintyy jatkuvia muutoksia veren virtaamisessa erilaisissa verisuonialustoissa: korvien ja raajojen sinertymistä ilmaantuu viiden minuutin kuluttua 15 yhdisteen ruiskuttamisesta; rotat kuolevat sokkiin 30 minuutin kuluessa. £okki, jota seuraa kuolema, voidaan välttää jos rottia esikäsitellään klassisella Hl-antagonistilla. Stimuloivat vaikutukset mahaeritykseen eivät kuitenkaan lakkaa, joten rotissa, joita on käsitelty yhdisteellä 48/80 >/ 2Q ja jotka on suojattu sokkia vastaan Hl-antagonistilla, voi ilmetä kaikkia merkkejä intensiivisestä maharauhasen aktiivisuudesta; suuri avaus paljastaa paisuneita mahoja epänormaaleina sisältöineen ja rosoisia kirkkaan punaisia täpliä kaikkialla limakalvossa, vastaten hajonneiden rauhasten 25 alueita. Monet tunnetut serotoniini-antagonistit kuten, esimerkiksi, methysergide, cyproheptadine, cinanserin, mianserin, pipamperone, spiperone, pizotifen ja metergoline, estävät täydellisesti korvien ja raajojen sinertymisen samoin kuin vauriot mahan rauhasalueella ja epänormaalin 30 mahan pullistumisen. Taulukko 2 esittää useita kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja annoksia (mg/kehon painon kiloa kohden), joita käytettäessä mahan pullistumista ei esiintynyt lainkaan 50 %:lla koerotista iEdj-Q-arvot) .
Antagonistinen aktiivisuus serotoniinin vaikutuk-35 seen rotan häntävaltimossa
Kokeessa käytettiin paastotetuista urosrotista (210-235 g) otettuja häntävaltimoita. Kustakin valtimosta saa- il n 80461 tiin kaksi spiraalimaista suikaletta, joiden pituus oli 5-6 cm ja leveys 2 mm ja ne kiinnitettiin pystysuoraan asentoon 100 ml:n elinhauteeseen, jossa oli hapetettua Krebs-Henseleit-liuosta. Valtimosuikaleiden supistumiset 5 saatiin lähes maksimaalisiksi lisäämällä ainoina annoksina serotoniinia (40 ng/ml) elinkylpyyn 2 minuutin aikana, kullakin kerralla 10 minuutin aikavälein. Supistuma-amplitudi mitattiin ennen lääkkeen lisäämistä ja 5 minuuttia sen jälkeen. Huuhtelun jälkeen vaikuttavaa ainetta li-10 sättiin jälleen kolme kertaa jotta nähtäisiin, oliko supistuminen parantunut ennalleen ja normalisoitunut.
Taulukko 2 esittää ED^-arvoja ng/ml useiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen osalta edellä mainitussa 15 kokeessa. Tässä yhteydessä ED^Q-arvot ovat kyseisten lääkkeiden minimikonsentraatioita, jotka alentavat kontraktio-amplituudia ainakin 50 %:iin normaalista arvostaan.
Serotoniinin aiheuttaman marsun henkitorven kontrak-tion estäminen 20 Henkitorvenrenkaita, 5 mm pitkiä, jotka oli saatu marsuista (400-500 g, paastottu yön ajan) suspendoitiin esikuormituksen ollessa 2 g, 100 ml:aan tyrode-kylpyä, johon oli johdettu kaasua seoksena, jossa oli 95 % 02:ta ja 5 % C02:ta (33°C). Kontraktiot tallennettiin isometrisesti 25 (StathamUC2, JSI anturivahvistin, Kipp BD-9 kynäpiirturi). Serotoniini-pilleri (0,31 mg/1, kontaktiaika 8 min.) lisättiin kylpynesteeseen 30 minuutin välein, ennen hauto-misjaksoa ja 30 minuuttia sen jälkeen, käyttämällä yhtä antagonisti-konsentraatiota. Reaktiota vaikuttavaan ainee-30 seen antagonistin läsnäollessa verrattiin reaktioon ennen antagonistin lisäystä. (Preparaatti ei näyttänyt soveltuvan aika-aktiivisuus-tutkimuksiin). Taulukossa 2 esitetyt EDj-Q-arvot edustavat antagonistin konsentraatioita, jotka vähentävät vaikutusaineen vaikutusta 50 %.
35 Kohdeyhdisteiden tehokkuutta histamiini-antagonis teina osoittavat tulokset, jotka on saatu seuraavassa ko- 12 80461 keessa, jossa on tutkittu kohdeyhdisteiden antagonistista aktiivisuutta histamiinin vaikutukseen.
Rottien suojaaminen yhdisteen 48/80 aiheuttamaa kuolleisuutta vastaan 5 Yhdistettä 48/80, oligomeerien seosta, jota on saatu kondensoimalla 4-metoksi-N-metyyli-fenetyyliamiinia ja formaldehydiä, on selostettu tehokkaana histamiinia vapauttavana aineena (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)). Suojaa-va vaikutus yhdisteen 48/80 aiheuttamaa tappavaa verenkierto tokollapsia vastaan näyttää olevan yksinkertainen tapa arvioida kvantitatiivisesti koeyhdisteiden histamiinin vastaista vaikutusta. Kokeessa käytettiin synnynnäisiä Wistar-ro-dun urosrottia, joiden paino oli 240-260 g. Yön paastotta-misen jälkeen rotat siirrettiin ilmastoituihin laborato-15 rioihin (lämpötila = 21 - 1°C, suhteellinen kosteus 65 - 5 %).
Rotille annettiin ihonalaisesti tai suun kautta koe-yhdistettä tai liuotinta (NaCl-liuos, 0,9 %).
Tunnin kuluttua annosta laskimonsisäisesti ruiskutettiin yhdistettä 48/80, tuoreeltaan veteen liuotettuna, 2Q annoksen ollessa 0,5 mg/kg (0,2 ml kehon painon 100 grammaa kohden).
Kontrollikokeiden perusteella, joissa 250 reen liuottimena käsiteltyyn eläimeen ruiskutettiin standardi-annos yhdistettä 48/30, 4 tunnin kuluttua eläimistä ei ollut elos-25 sa enempää kuin 2,8 %, lääkkeen antoa voidaan sen vuoksi pitää varmana kriteriona lääkkeen suojäävästä vaikutuksesta.
Taulukko 2 esittää ED-g-arvoja (mg/kg) useiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen osalta edellä maini-30 tussa kokeessa. Tässä yhteydessä ED^g-arvot ovat kyseisten yhdisteiden minimiannoksia, ihonalaisesti annettuina, joilla 50 prosenttia rotista saadaan suojatuksi yhdisteen 48/80 kuoleman aiheuttavaa vaikutusta vastaan.
Il 13 80461 -- <D A! 0 \
AS tJi ro tN «S' [_ VD
1 6 id o o . iH
° · * · · fM · 00 o o o o o o \ m
00 Q
w 1 --------
G
a:
AS
U -H
3 £ AS ^ io H m . oo O' Η ΙΊ I ID 1 o G C · · · ·
G -H O O O O
M > O V I
G m its O Q
S -p w I-- I—I (0 > KÖ
4-1 I—I
4G (Τ'
G
G (N 1-) CN (N ID
(tSO o m m mm . m +J S m · · · 1 O-Hpoooo o
«41 H <N
m <oS .O -----I
*\%C 0 / \ M m m O In o o
•HAS ο Ί· H (4 ,. O
V J H ''», o o o o ' Z 3 S’ ’ * ’ ’ <N ° I <ts £ ο σ o o
CM
as 5 ° U 4G in
, (0 Q
m nj S W----m--
J tu MW W to .G I—I
π rj Ml :itj :rt :G :<ö "2 U
\ I :g -π ο ε ε ε ε g « \ gGGuJMOOJdJ^ /=\ w 41 Μ Η-ι-f— ^ V- ° 8 tn 8 m ^ 8
\i / I i I i V I
)-Z ·*3* r-1 r—i *.
/ \ σ K OtnOoK
CO 1 ID T3 ID Ό GS ID
V ' a G U G ^ u
\---< | -rl -ι-l | ·γ| ·Η J , I
Cu I i—1 Cu I .-I 7 Ί Pm I Κ|>ι I KOiiiV, I
PS K ® K K {jT0 33 m -y— <? PS « K « ffi K g i i
w CM CM
rl i x ® i m <N υ U I nj n aa aa m cn m cc H o u aa aa aa u i i o u u i
s < m CN <N (N <N (N
a HpH HiH HpH M HlH l-Y*
. J I M-( |JLf »-M |_L| M-4 HM
^ w auuuuu
G I I I I I I I
ti cn cn cn cn cn cn
^ I I I I I I
i4 80461
Taulukossa III kaavan I mukaisia yhdisteitä on verrattu FI-patenttijulkaisussa 71737 kuvattuihin yhdisteisiin. ED^fl-arvot osoittavat kaavan I mukaisten yhdisteiden olevan selvästi tehokkaampia kuin mainitut 5 tunnetut yhdisteet.
Taulukko III
/ Y Y'r1
10 V^'N ''f' ch2-ch2-i/Q
15 -S-A- Q Mahavaurion koe ED^q mg/kg -S-(CH2)2- CO-C6H4-4F 0,0005 -S-(CH2)2 lH-indol-3-yyli 0,004 -S-(CH0),- CO-CcH.-4F 0,01 20 * J o 4 -S-(CH2)lH-indol-3-yyli 0,02 -CH=CH-CH=CH* CO-C6H4-4F 0,016 -CH=CH-CH=CH* lH-indol-3-yyli 0,08 25 * FI-patentti 71737 is 80461
Farmakologisten vaikutuksien vuoksi kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja voidaan käyttää psykotrooppisten sairauksien hoitamiseen ja erilaisten tuskaisuustilojen hoitamiseen, joiden yh-5 teydessä serotoniinin vapautumisella on ensijäinen merkitys, kuten esimerkiksi pyrittäessä estämään serotoniinin aiheuttamia keuhkoputkikudosten ja verisuonien, valtimoiden samoin kuin laskimoiden kontraktioita. Kohdeyhdisteillä on myös käyttökelpoisia ominaisuuksia rauhoittavina, tuskaisuutta lievittävinä, 10 hyökkäilyhalua ehkäisevinä, stressinvastaisina, lihasta suojaa-vina ja sydänverisuonia suojäävinä aineina, ja niin ollen, ne ovat käyttökelpoisia pyrittäessä suojaamaan lämminverisiä eläimiä, esimerkiksi stressitilanteissa, esim. kuljetusten aikana ja vastaavissa tilanteissa. Lisäksi yhdisteet ovat käyttökel-15 poisia suoja-aineina hajaantumismyrkkySokkeja vastaan ja ripu-linvastaisina aineina.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ellei toisin ole mainittu, kaikki osat ovat paino-osia ja kaikki lämpötilat Celsius-asteita.
2 0 Esimerkkejä A. Lähtöaineiden valmistus
Esimerkki I
Sekoitettuun, kuumaan (40°C) seokseen, jossa oli 52 osaa 4,5-dihydro-2-tiatsoliamiinia, 76 osaa 3-asetyyli-25 4,5-dihydro-2(3H)-furanonia ja 450 osaa metyylibentseeniä, lisättiin 340 osaa fosforyylikloridia. Koko seos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin tässä lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös kaadettiin jäämurskan ja ammoniumhydroksidin seok-30 seen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kroma-tografoimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluent-tina trikloorimetaanin, metyylibentseenin ja metanolin seosta (70:20:10, tilav.). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen 35 ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli 2,2'-oksibispropaania ja pieni määrä 16 80461 2-propanolia, jolloin saatiin 7,5 osaa 6-(2-kloorietyyli)- 2.3- dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo/3,2-a7_pyrimidin-5-oni (väliyhdiste 2),
Esimerkki II
5 Seosta, jossa oli 30 osaa 4-hydroksi-2-merkapto-6- metyyli-5-pyrimidiinietanolia, 25 osaa kaliumkarbonaattia, 270 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja 75 osaa vettä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja lisättiin kerralla 36 osaa 1.3- dibromipropaania: lämpötila kohoaa 50°C:seen. Koko 10 seosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos haihdutettiin kuiviin ja jäännökseen lisättiin vettä. Kiinteä tuote pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 100°C:ssa, saannon ollessa 21 osaa (58 %) 3,4-dihydro-7-(2-hydroksietyyli)-8-metyyli-2H,6H-pyrimido/2,l-b//l,3/tiat-15 sin-6-onia: sp. 155°C (väliyhdiste 8).
Samalla tavalla valmistettiin myös yhdistettä: 2.3- dihydro-6-(2-hydroksietyyli)-7-metyyli-5H-tiatsolo/- 3,2-a/pyrimidin-5-oni; sp. 148,7°C (väliyhdiste 9).
Esimerkki lii 20 Seosta, jossa oli 20 osaa 3,4-dihydro-7-(2-hydroksi- etyyli) -8-metyyli-2H,6H-pyrimido/2,l-b//l,3/tiatsin-6-onia, 50 osaa etikkahappoa ja 180 osaa bromivetyhapon 67-prosent-tista etikkahappoliuosta, sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuvaksi. Sekoittamista jatkettiin yön ajan kiehumislämpö-25 tilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja kiinteätä jäännöstä trituroidiin 2-propanonissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 24 osaa (100 %) 7-(2-bromietyyli)-3,4-dihydro-8-metyyli-2H,6H-pyrimido/2,1-b/ /1,3/tiatsin-6-oni-monohydrobromidia; sp. 215°C (väliyhdis-30 te 10) .
Samalla tavalla valmistettiin myös: 6-(2-bromietyyli)-2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo/3,2-a/-pyrimidin-5-oni-monohydrobromidia; sp. 237,2°C (väliyhdiste 11) .
i7 8 0 461
Esimerkki IV
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 80 osaa 3-metyyli-pyridiiniä, 50,4 osaa lH-indolia ja 360 osaa bentseeniä, lisättiin huoneen lämpötilassa tipoittain 57 osaa bentso-5 yylikloridia (reaktio on eksoterminen, lämpötila nousi 33eC:seen. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin ensin 2 tuntia 50°C:ssa ja sitten vielä yön ajan huoneen lämpötilassa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloo-10 rimetaanin ja metanolin seosta (9,8:2 tilav.). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin poin. Jäännös pestiin muutama kerta heksaanilla, jolloin heksaa-ni jokaisen pesun jälkeen dekantoitiin. Jäännös otettiin kaksi kertaa metyylibentseeniin, joka haihdutettiin, jol-15 loin saatiin 108 osaa (80 %) 1-bentsoyyli-l,4-dihydro-4-(lH-indol-3-yyli)-3-metyylipy-ridiiniä öljymäisenä jäännöksenä (väliyhdiste 20).
Esimerkki V
Seosta, jossa oli 108 osaa 1-bentsoyyli-l,4-dihyd-20 ro-4-(lH-indol-3-yyli)-3-metyylipyridiiniä ja 560 osaa metanolia, hydrattiin parr-laitteistossa käyttämällä katalyyttinä 5 osaa palladium-puuhiiltä (10 %). Kun vetyä oli sitoutunut laskettu määrä, katalyytti suodatettiin pois ja suodos otettiin talteen. Suodatuskakku liuotettiin N,N-25 dimetyyliasetamidiin kuumentaen. Liuotin haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin aikaisemmin talteenotettuun suodok-seen. Saostunut tuote suodatettiin pois ja puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (85:15 30 tilav.). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös keitettiin 2-propanolissa. Jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatettiin ja kuivattiin 170°C:ssa, jolloin saatiin 41,1 osaa cis-l-bentsoyyli-4-( lH-indol-3-yyli )-3-metyylipiperidiiniä 35 sp. 230,7°C (väliyhdiste 22).
i8 8 0 461
Esimerkki VI
Seosta, jossa oli 21 osaa cis-l-bentsoyyli-4-(1H-indol-3-yyli)-3-metyylipiperidiiniä, 60 osaa kaliumhydrok-sidia, 385 osaa 1,2-etaanidiolia ja 80 osaa vettä, sekoi-5 tettiin ja kiehutettiin (noin 130°C) yön ajan. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty jonkin aikaa, lisättiin noin 200 osaa vettä, jolloin tuote kiteytyi. Koko erää jäähdytettiin edelleen ja kiinteä tuote suodatettiin erilleen, pestiin suurehkolla vesimääärällä ja 2,2'-oksibispropaanilla ja 10 kuivattiin, jolloin saatiin 11,2 osaa (80 %) cis-3-(3-me-tyyli-4-piperidinyyli)-lH-indolia (väliyhdiste 23).
Esimerkki VII
Seosta, jossa oli 60 osaa etyyli-4-(4-fluoribentso-yyli)-4-metyyli-l-piperidiinikarboksylaattia ja 675 osaa 15 bromivetyhappoliuosta (48 %) vedessä, sekoitettiin ja ref-luksoitiin 1,5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 2-propanoliin. Liuos suodatettiin ja suo-dos haihdutettiin. Jäännös kiteyttiin 2-propanonin ja 1,1-oksibisetaanin seoksesta, jolloin saatiin 43 osaa (4-flu-20 orifenyyli)(4-metyyli-4-piperidinyyli)-metanoni-hydrobro- midia.
B. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus
Esimerkki VII
Seosta, jossa oli 3,3 osaa 6-(2-kloorietyyli)-2,3-25 dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia, 3 osaa (4-fluorifenyyli)-(4-piperidinyyli)metanoni-hydro-kloridia, 8 osaa natriumkarbonaattia ja 120 osaa 4-metyy-li-2-pentanonia, sekoitettiin ja kiehutettiin 20 tuntia käyttämällä vedeneroitinta. Reaktioseos suodatettiin kuu-30 mana Hyflo'n läpi ja suodatinkakku pestiin trikloorimetaa-nilla. Suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (til.suhde 95:5). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haih-35 dutettiin pois. Jäännös kiteytettiin 2-propanonin ja 2,2'- 19 80461 oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 2 osaa 6— [2 — [4-( 4-f luoribentsoyyli )-l-piperidinyyli] -etyyli] -2,3-di-hydro-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-]pyrimidin-5-onia; sp. 165,6°C (yhdiste 1).
5 Samalla tavalla valmistettiin myös: 7- [2- [4-( 4-fluoribentsoyyli )-l-piperidinyyli] -etyyli] -3,4-dihydro-8-metyyli-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]tiatsin-6-onia; sp. 165,2°C (yhdiste 2).
Esimerkki IX
10 Seosta, jossa oli 3,5 osaa 6-(2-kloorietyyli)-2,3- dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia, 2,6 osaa 3-( 4-piperidinyyli)-lH-indolia, 0,01 osaa kaliumjodi-dia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin ja kiehutettiin 22 tuntia käyttämällä vedenerotinta. Reaktio-15 seos suodatettiin kuumana Hyflo'n läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloo-rimetaanin ja metanolin seosta (til.suhde 90:10). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois.
20 Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibisetaanista ja 4-metyyli- 2-pentanonista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,8 osaa 2.3- dihydro-6-[2-[4-(lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli]-etyyli]-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia; sp.
25 238,2-241,7eC (hajote) (yhdiste 15). Analogisesti valmis tettiin cis-2,3-dihydro-6-[2-[4-(lH-indol-3-yyli)-3-met-yyli-l-piperidinyyli]-etyyli]-7-metyyli-5H-tiatsolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-oni; sp. 234,0°C (yhdiste 23) ja 3.4- dihydro-7-(2-[4-(lH-indol-3-yyli)-1-piperidinyyli]-30 etyyli]-8-metyyli-2H,6H-pyrimido[2,1-b]tiatsin-6-onia; sp.
227,1°C (yhdiste 3).
Esimerkki X
Seosta, jossa oli 5,6 osaa 7-(2-bromietyyli)-3,4-dihydro-8-metyyli-2H, 6H-pyrimido[2,1-b] [1,3]tiatsin-6-oni-35 monohydrobromidia, 3,14 osaa a-3-(4-fluorifenyyli)-4-pipe- 20 80461 ridiinimetanolia, 8 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia, 1 osa natriummetoksidiliuosta (30 %) ja 144 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin ja refluksoitiin yön yli käyttämällä vedenerotinta. Reaktioseos jäähdytet-5 tiin, vettä lisättiin ja kerrokset erotettiin. 4-metyyli- 2-pentanonifaasi kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin noin 75 osan tilavuuteen. Kiteytetty tuote suodatettiin, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin 120 osasta ase-tonitriiliä, jolloin 140°C:ssa suoritetun kuivauksen jäl-10 keen saatiin 3,3 osaa (52 %).
7-[2-[4-[(4-fluorifenyyli)hydroksimetyyli]-1-piperidinyy-li]etyyli]-3,4-dihydro-8-metyyli-2H,6H-pyrimido[2,1-b]-[1,3]tiatsin-6-oni; sp. 174,1°C (yhditse 27). Käyttämällä lähtöaineina (4-fluorifenyyli)(4-metyyli-4-piperidinyy-15 li)metanoni-hydrobromidia ja etyyli-4-(4-fluoribentsoyy- li ) -4-metyyli-l-piperidiinikarboksylaattia saadaan analogisella tavalla 6-[2-[4-(4-fluoribentsoyyli)-4-metyyli-l-piperidinyyli] etyyli] -2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo-[3,2-a]pyrimidin-5-oni-dihydrokloridi, s.p. 257,1°C.
20 Esimerkki XI
Seosta, jossa oli 6,8 osaa 6-(2-bromietyyli)-2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia, 3,15 osaa a-(4-fluorifenyyli)-4-piperidiinimetanolia, 4,8 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa 25 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin ja kiehutettiin 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, pestiin 50 osalla vettä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa sili-kageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaani/meta-30 noli-seosta (til.suhde 90:10). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös muuttui kiinteäksi trituroitaessa asetonitriilissä. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin kahdesti asetonitriilillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,5 osaa (42 %) 6-[2-[4-[(4-fluorifenyy-35 li )hydroksimetyyli] -1-piperidinyyli]etyyli] -2,3-dihydro- 2i 80461 7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia; sp. 204,3°C (yhdiste 33).
Esimerkki XII
Seosta, jossa oli 4 osaa 6-[2-[4-(4-fluoribentso-5 yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia, 0,7 osaa hydroksyyliamii-nihydrokloridia, 1 osa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 20 osaa etanolia, sekoitettiin ja refluksoitiin 5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin veden 10 kanssa. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatogra-foitiin kolonnissa silikageelillä käyttäen eluenttina tri-kloorietaani/metanoli-seosta (til.suhde 95:5).
Ensimmäinen fraktio [(E)-isomeeri] otettiin talteen 15 ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propano-lista, jolloin saatiin 1 osa (24 %) (E)-6-[2-[4-[(4-fluo-rifenyyli) (hydroksi-imino)metyyli]-1-piperidinyyli]etyyli] -2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia, sp. 214,1°C.
20 Toinen fraktio [(Z)-isomeeri] otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolis-ta, jolloin saatiin 0,2 osaa (4,6 %) (Z)-6-[2-[4-[4- (4-fluorifenyyli) (hydroksi-imino)metyyli]-1-piperidinyy-li]etyyli] -2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyri-25 midin-5-oni, sp. 220,8°C.
Esimerkki XIII
Seosta, jossa oli 5,3 osaa 6-(2-bromietyyli)-2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-oni-mono-hydrobromidia, 5,45 osaa 4-[(4-f luorifenyyli )metyyli]pipe-30 ridiinin 4-metyylibentseenisulfonaattia (1:1), 5,3 osaa natriumkarbonaattia ja 160 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin 6 tuntia refluksointilämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin vettä ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-35 tiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti kolonnissa 22 8 G 461 silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaani/meta-noli-seosta (til.suhde 95:5). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)- 2-buteenidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatet-5 tiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,5 osaa (34 %) 6-[2-[4- [ (4-f luorifenyyli )metyyli] -1-piperidinyyli] etyyli] -2,3-dihydro-7-metyy1i-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onin (E)-2-buteenidioaattia (1:1) sp. 197,9°C.
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten piperidiinijohdannaisten, niiden stereoke-5 miallisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, e /N 1 R3 / Y JT r<? V .N. CHo-CH0-N X ' ; 10 2 2 N_/\ O V jossa kaavassa R1 on alempi alkyyli, R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliä, A on kaksiarvoinen radikaali, jonka kaava on -(CH2)2- tai 15 ~(CH2 )3 - ja Q on radikaali, jonka kaava on -X-Ar (a), jos sa X on >C=0, >CH-OH, >CH2 tai >C=N-OH ja
20 Ar on halogeenifenyyli, tai Q on radikaali, jonka kaava on -O- o tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on „ „ R1 ΐΎ Y A CH 2 CH 2 ~ W jossa R1 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on 35 halogeeni, saatetaan reagoimaan piperidiinijohdannaisen 24 8 0 4 61 kanssa, jonka kaava on ™, A\ (III),
5. Q jossa R2 , R3 ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä, inertis-sä liuottimessa; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, 10 jossa Q on Ar-CO-, muutetaan hydroksyyliamiinilla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q on Ar-C- NOH ja/tai saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai saatu happoadditiosuola 15 muutetaan vapaaksi emäkseksi ja/tai saatu yhdiste jaetaan stereokemiallisiksi isomeereikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-[2-[4-( 4-fluoribentsoyyli )-l-piperidinyyli]etyyli]-2,3-dihyd-ro-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onin tai sen 20 farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 6-(2-kloorietyyli)- 2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo-[3,2-a]pyrimidin-5-onin annetaan reagoida (4-fluorifenyyli)-(4-piperidinyyli)meta-nonin kanssa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan far-25 maseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 25 80 461
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28359081A | 1981-07-15 | 1981-07-15 | |
US28359081 | 1981-07-15 | ||
US06/370,653 US4443451A (en) | 1981-07-15 | 1982-04-21 | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
US37065382 | 1982-04-21 | ||
FI822511 | 1982-07-14 | ||
FI822511A FI75828C (fi) | 1981-07-15 | 1982-07-14 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidinderivat. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI874107A0 FI874107A0 (fi) | 1987-09-21 |
FI874107A FI874107A (fi) | 1987-09-21 |
FI80461B true FI80461B (fi) | 1990-02-28 |
FI80461C FI80461C (fi) | 1990-06-11 |
Family
ID=27241071
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI874107A FI80461C (fi) | 1981-07-15 | 1987-09-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidinderivat. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI80461C (fi) |
-
1987
- 1987-09-21 FI FI874107A patent/FI80461C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI874107A0 (fi) | 1987-09-21 |
FI80461C (fi) | 1990-06-11 |
FI874107A (fi) | 1987-09-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI75828C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidinderivat. | |
FI71737C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat. | |
FI66604B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet | |
RU2114848C1 (ru) | Фторалкоксибензиламинные производные азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическая композиция, способ ингибирования действия вещества р у млекопитающих | |
US4711899A (en) | 2-(4-benzoyl-1-piperidyl)-1-phenylalkanol derivatives | |
SU1313349A3 (ru) | Способ получени производных (1-пиперидинилалкил)пиримидинона | |
US4977159A (en) | 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indole derivatives, and their application in treating depressive state, anxiety state or hypertension | |
KR930001411B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
DE69713255T2 (de) | Pharmazeutische Pyridin-Derivate, ihre Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte dafür | |
JPS6289679A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
AU2007286659A1 (en) | 8-Hydroxyquinoline Compounds and methods thereof | |
FI81340C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara oxindolkarboxamidderivat. | |
EP0222474B1 (en) | Gamma-carbolines | |
US6200991B1 (en) | Imidazole derivatives, preparation and therapeutic application thereof | |
FI71936C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat. | |
US4591589A (en) | 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones | |
FI80461B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidinderivat. | |
US4529727A (en) | Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines | |
Keshari et al. | Novel Mannich-bases as potential anticonvulsants: syntheses, characterization and biological evaluation | |
Archibald et al. | Benzamidopiperidines. 2. Heterocyclic compounds related to indoramin | |
RU2330020C2 (ru) | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGIuR5 | |
US6057340A (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists | |
US4810828A (en) | Anti-inflammatory imidazole compounds | |
EP0287971B1 (en) | Benzimidazole derivatives and process for their preparations | |
FI91864B (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-piperidinyyli-indatsolin valmistamiseksi |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |