FI80455B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80455B FI80455B FI852445A FI852445A FI80455B FI 80455 B FI80455 B FI 80455B FI 852445 A FI852445 A FI 852445A FI 852445 A FI852445 A FI 852445A FI 80455 B FI80455 B FI 80455B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- pyrimido
- pyrimidine
- methylthio
- piperazino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 80455
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 8-alkyylitio- 2- piperatsino-pyrimido[5,4-d]pyrimidiinejä - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 8-alkyltio-2-pipe-razino-pyrimido[5,4-d]pyrimidiner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 8-alkyylitio-2-piperatsino-pyrimidot5,4-d]pyrimi-diinejä, joiden kaava I on
R, S
ί o
^ N . / N N-H
I pu / N \ R2 R3 jossa
Rl on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä, R2 on vetyatomi, 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, allyyli-fenyyli- tai bentsyyliryhmä, R3 on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä, allyyli-, syklohek-syyli-, 2-hydroksietyyli-, 2-hydroksi-n-propyyli- tai 3- hydroksi-n-propyyliryhmä tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin pyrrolidiino-, piperidiino-, heksametyleeni-imino tai heptametyleeni-iminoryhmän ja niiden happoadditio-suoloja.
Saksalaisessa julkaisussa DE-A 1.166.676 on kuvattu yhdisteitä, jotka vaikuttavat erityisesti sydämeen ja verenkiertoon. Julkaisun suojapiiriin kuuluu myöskin 2-piperatsino-pyrimido- 2 80455 [5,4-d]pyrimidiinejä, vaikkakaan tämän tyyppisiä yhdisteitä ei nimenomaan julkaisussa ole mainittu.
Lisäksi kuvataan julkaisussa EP-A 0.023.559 2-piperatsino-pyrimidol5,4-d]pyrimidiinejä, joiden 4-asemassa aina on syklinen iminoryhmä ja joilla yhdisteillä erityisesti on antitromboottisia ominaisuuksia. Julkaisussa FI-B-71.151 kuvataan trisubstituoituja pyrimidol5,4-d]pyrimidiinejä, joiden 4-asemassa aina on tiomorfoliino-, 1-oksidotiomorfo-liino- tai 1,1-dioksidotiomorfoliinoryhmä ja joilla yhdisteillä myöskin on antritromboottisia ominaisuuksia.
Keksinnön mukaisesti saadaan uudet edellä olevan yleiskaavan I mukaiset yhdisteet saattamalla yleiskaavan II mukainen pyrimidot 5,4-d]pyrimidiini
R^S
i i ' ^ n \ R2 R3 jossa
Rl - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on nukleofuuginen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi, esimerkiksi kloori- tai bromiatomi, substituoitu hydroksi-ryhmä, esimerkiksi fenoksiryhmä, tai sulfonyyliryhmä, esimerkiksi metyylisulfonyyliryhmä, reagoimaan yleiskaavan III mukaisen piperatsiinin kanssa 3 8G455 f \ H-N^_^n_R4 ' d1*) jossa on vetyatomi tai helposti lohkaistavissa oleva suojaryhmä, kuten trimetyylisilyyliryhmä, hiilihappoesteriryhmä, esimerkiksi karbetoksiryhmä, tai alkanoyyliryhmä, esimerkiksi formyyli- tai asetyyliryhmä, ja tarvittaessa sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä liuot-timessa, kuten asetonissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, mahdollisesti epäorgaanisen emäksen, kuten natriumkarbonaatin tai kaliumhydroksidin tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, jolloin jälkimmäiset voivat samanaikaisesti toimia myös liuottimena, lämpötiloissa välillä 0 ja 120°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa 'V välillä 20 ja 50°C.
" Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta • tai käytetyn yleiskaavan III mukaisen yhdisteen ylimäärässä.
Mahdollisesti tämän jälkeen suoritettava käytetyn suojaryhmän lohkaiseminen tapahtuu tarkoituksenmukaisesti hydrolyy11ise sti hapon tai emäksen läsnäollessa vesipitoisessa liuottimessa, kuten vesi/metanolissa tai vesi/etanolissa ja parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.
Näin saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa sen jälkeen muuntaa happoadditiosuoloikseen, erityisesti happoadditiosuoloikseen fysiologisesti sopivien : epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina 4 80455 tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivety-happo, rikkihappo, fosforihappo, metaanisulfonihappo, p-tolu-eenisulfonihappo, etikkahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo tai salisyylihappo.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavan II mukaiset yhdisteet saadaan esimerkiksi korvaamalla vaiheittain 2,4,8-trikloori-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiinin klooriatomit, jolloin ensin vaihdetaan 4-aseman klooriatomi ja sen jälkeen 8-aseman klooriatomi sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Edellä jo mainittiin, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditio-suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, anti-troopisen vaikutuksen lisäksi erityisesti kuitenkin selektiivinen kasvain-PDE-estovaikutus, metastaaseja estävä ja kasvaimia estävä vaikutus.
Esimerkiksi seuraavien uuden yhdiseiden A - D ja tunnettujen yhdisteiden E - K kasvainsoluihin kohdistuva estovaikutus tutkittiin ja verrattiin keskenään jäljempänä esitetyllä tavalla: A = 8-metyylitio-2-piperatsino-4-pyrrolidino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini, B = 4-dietyyliamino-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido-[5,4-d]pyramidiini, C = 4-n-heksyyliamino-8-metyylitio-l-piperatsino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini, 5 80455 D = 4-heksametyleeni-imino-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimidot 5,4-d]pyrimidiini.
Vertailuyhdisteet: E = 8-metyylitio-4-morfoliino-2-piperatsino-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini (esim. 4, EP-A-0.023.559), F * 8-metyylitio-2-piperatsiino-4-tiomorfoliino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidiini (esim. 7, EP-A-0.023.559), G = 8-metyylitio-4-(l-oksino-tiomorfoliino)-2-piperatsiino- pyrimido[5,4-dJpyrimidiini (esim. 8, EP-A-0.023.559), H = 4-morfoliino-2-piperatsiino-8-propyylitio-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini (esim. 9, EP-A-0.023.559), I = 2,6-bis(dietanoliamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini (esim. 28, DE-A-1.116.676) ja K = 2-dietanoliamino-8-metyylitio-4-(1-okso-tiomorfoliino)-pyrimidot5,4-d]pyrimidiini (FI-B-71.151).
a) Entsyymin talteenotto:
Fosfodiesteraasi saatiin hiirten Bl6-melanoomakudoksesta sentrifugoimalla kudoshomogenaattia 5.000 x g (15 minuuttia, 4°C). Kudos homogenisoitiin pakastamalla ja sulattamalla useaan kertaan ja homogenisoimalla Potter-Elvehjem-menetelmällä tai ultraäänellä. PDE-pitoinen homogenaattijäännös säilytettiin syväpakastettuina erinä -25°C:ssa.
Fosfodiesteraasi saatiin ihmistrombosyyteistä samalla tavalla.
6 80455 b) PDE-estovaikutuksen määrittäminen (PDE-assav):
Tutkittavien aineiden PDE-estovaikutus määritettiin käyttämällä substraattina 1 umol/1 ^h-cAMP. PDE-estovaikutus laskettiin mittaamalla käytetyn ^H-cAMP-substraatin hajoaminen ^H-AMPtksi verrattuna kontrolliin, jossa ei ollut tutkittavaa ainetta. Muodostunut ^h-äMP erotettiin jäljelle jääneestä ^H-cAMPrstä saostamalla sinkkisulfaatti-bariumhydroksidilla.
ED50 laskettiin lineaarisen regressioanalyysin avulla sinä konsentraationa, joka esti PDE-aktiivisuuden 50-prosenttisesti.
PDE-estovaikutus ED50 ()imol/l) Selektiviteetti
Ihmis-trombosyytit Big-kasvainsolut kerroin
Aine_(a)_____(b_)________a: b___ A 1,6 0,066 24,0 B 1,3 0,037 35,0 C 1,2 0,12 10,0 D 1,7 0,028 61,0 E 0,09 0,061 1,5 F 0,07 0,054 1,3 G 0,01 0,081 0,1 H 0,0045 1,10 0,004 I 20,0 7,6 2,6 K 26,0 300 0,09
Tuloksista ilmenee, että uusilla yhdisteillä A - D on selvästi parempi selektiiviteettikerroin kuin tunnetuilla yhdisteillä.
Uusilla yhdisteillä on sitä paitsi hyvä siedettävyys. Kun ainetta A annettiin hiirille 20 mg/kg i.v. tai 100 mg/kg p.o., ei siten kuollut yksikään kummallakin kertaa käytetystä 10 eläimestä.
7 80455
Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella sopivat yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden happoadditiosuolat fysiologisesti sopivien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa trombo-embolisten sairauksien, kuten sydäninfarktin, aivoinfarktin, nk. transienttien verettömyys-kohtauksien, Amaurosis fugax-taudin, profylaksiaan, arterioskleroosin profylaksiaan, metastaasien profylaksiaan ja kasvaimen kasvun estämiseen.
Vastaavan vaikutuksen aikaansaamiseen tarvittava annostus on tarkoituksenmukaisesti 2-4 kertaa päivässä 0,1 -4 mg/painokilo, parhaiten 0,2 - 3 mg/painokilo. Tätä varten voidaan keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää yhdessä yhden tai useamman inertin tavanomaisen kantajan ja/tai laimentimen kanssa, joita ovat esimerkiksi maissitärkkelys, maitosokeri, ruokosokeri, mikrokiteinen selluloosa, magnesiumsteara a11i, polyvinyyli-pyrrolidoni, sitruunahappo, viinihappo, vesi, vesi/etanoli, vesi/glyseriini, vesi/sorbiitti, ei-ionilliset tensidit, - - kuten esimerkiksi polyoksietyleeni-rasvahappoesteri, vesi-polyetyleeniglykoli, propyleeniglykoli, setyylistearyyli-alkoholi, karboksimetyyliselluloosa tai rasvapitoiset aineet, kuten kovarasva tai niiden sopivat seokset, työstää tavanomaisiksi galeenisiksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, jauheiksi, suspensioiksi, tipoiksi, ampulleiksi, mehuiksi tai puikoiksi.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki A
2,8-dikloori-4-pyrrolidino-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini 4,7 g (0,02 moolia) 2,4,8-trikloori-pyrimido/5,4-d/pyri- 8 80455 midiiniä liuotetaan 200 ml:aan kloroformia, jäähdytetään 5°C:een ja lisätään 3,4 g (0,04 moolia) natriumvetykarbo-naattia 40 ml:ssa vettä. Sen jälkeen tiputetaan 1,65 ml (0,02 moolia) pyrrolidiinia 20 ml:ssa kloroformia ja liuosta sekoitetaan 15 minuuttia 5°C:ssa ja 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, pestään 100 ml:lla vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan pyöröhaihduttimessa.
Saanto: 4,7 g (87 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 144-146°C (etanoli)
Analogisesti saadaan seuraavat yhdisteet: 2.8- dikloori-4-piperidino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 114-117°C (etanoli) 2.8- dikloori-4-heksametyleeni-imino-pyrimido/5,4-d/pyri-midiini
Sulamispiste: 121-123°C (metanoli) 2.8- dikloori-4-dimetyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 161-163°C (etyyliasetaatti) 2.8- dikloori-4-dietyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 113-114°C (etanoli)
2.8- dikloori-4-di-n-propyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 51-52°C
2.8- dikloori-4-di-n-butyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 47-49°C
2.8- dikloori-4-(N-sykloheksyyli-metyyliamino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini
Sulamispiste: 143-145°C
4-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2,8-dikloori-pyrimido/5,4-d/- 9 80455 pyrimidiini
Sulamispiste: 136-138°C
2.8- dikloori-4-(N-metyyli-fenyyliamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini
Sulamispiste: 208-209°C
2.8- dikloori-4-(N-etyyli-3'-hydroksi-n-propyyliamino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini
Sulamispiste: 70-72°C
2.8- dikloori-4-metyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 196-197°C (etyyliasetaa11i/metano 1i ) 2.8- dikloori-4-n-heksyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 78-80°C (petrolieetteri) 2.8- dikloori-4-heptametyleeni-imino-pyrimido/5,4-d/pyri-midi ini
Sulamispiste: 129-131°C
2.8- dikloori-4-(N-metyyli-etyyliamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini
Sulamispiste: 108-110°C
4-diallyyliamino-2,8-dikloori-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 127-129°C
Esimerkki B
2-kloori-8-metyylitio-4-pyrrolidino-pyrimido/5,4-d/pyrimi- di in i 4,7 g (0,02 moolia) 2,8-dikloori-4-pyrrolidino-pyrimido- /3,4-d/py rimidiiniä liuotetaan 200 inhaan dioksaani/metanolia (1:1) ja lisätään 5°C:ssa liuos, jossa on 0,46 g (0,02 10 80455 moolia) natriumia ja 2,2 ml (0,04 moolia) metyylimerkaptaania 50 ml:ssa metanolia. Sekoitetaan 15 minuuttia 5°C;ssa ja sen jälkeen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Saatu suspensio lisätään 500 ml:aan vettä. Saostunut sakka erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.
Saanto: 96,2 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 288-291°C (etyyliasetaatti)
Esimerkki C
2-kloori-8-metyylitio-4-piperidino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini 4,26 g (15 millimoolia) 2,8-dikloori-4-piperidino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiiniä liuotetaan 150 ml:aan asetonia ja jäähdytetään 0°C:een. Tässä lämpötilassa lisätään tipottain liuos, joka sisältää 0,35 g (15 millimoolia) natriumia 25 ml:ssa metanolia ja 0,85 ml (15 millimoolia) metyylimerkaptaania. Sen jälkeen sekoitetaan jäähdyttäen 30 minuuttia. Saadun liuoksen haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan 300 ml:aan metyleenikloridia . Pestään kaksi kertaa 100 ml:lla vettä, kuivataan orgaaninen faasi natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan.
Saanto: 3,9 g (88 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 135-136°C (etanoli)
Analogisesti saadaan seuraavat yhdisteet: 2-kloori-8-etyylitio-4-piperidino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 110-111°C (etanoli) 2-kloori-4-piperidino-8-n-propyylitio-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini
Sulamispiste: 107-109°C (etanoli) 2-kloori-4-hek^etyleeni-imino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/-.. pyrimidiini
Sulamispiste: 173-175°C (dioksaani) li 80455 2-kloori-4-dimetyyliamino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini
Sulamispiste: 166-168°C (etyyliasetaatti) 2-kloori-4-dietyyliami no-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyri-midiini
Sulamispiste: 90-91°C (metanoli) 2-kloori-4-di-n-propyyliamino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/py- rimidiini
Sulamispiste: 92-94°C
2-kloori-4-di-n-butyyliamino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/py- rimidiini
Sulamispiste: 42-44°C
2-kloori-4-(N-sykloheksyyli-metyyliamino)-8-metyylitio- pyrimido/5,4-d/pyrimidiini
Sulamispiste: 135-137°C (etanoli) 4-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-kloori-8-metyylitio-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 93°C (sintrautuu) 2-kloori-4-(N-metyyli-fenyyliainino)-8-metyylitio-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini
Sulamispiste: 183-184°C (metanoli) 2-kloori-4-(N-etyyli-3'-hydroksi-n-propyyliamino)-8- metylitio-pyrimido/3,4-d/pyrimidiini
Sintrautuu 66°:sta lähtien 2-kloori-4-metyyliamino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyri- midiini
Sulamispiste: 233-234°C (dioksaani/vesi 1:1) 2-kloori-4-heksyyliamino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/- 12 80455 pyrimidiini
Sulamispiste: 80-82°C (metanoli) 2-kloori-4-heptametyleeni-imino-8-metyylitio-pyrimido- /5,4-d/pyrimidiini
Sulamispiste: 124-125°C (metanoli)
2-kloori-4-(N-metyyli-etyyliamino)-8-metyylitio-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 107-109°C
2-kloori-4-diallyyliamino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini
Sulamispiste: 83-84°C (metanoli)
Esimerkki 1 8-metyylitio-2-piperatsino-4-pyrrolidino-pyrimido/5.4-d/-pyrimidiini 2,8 g (0,01 moolia) 2-kloori-8-metyylitio-4-pyrrolidino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä liuotetaan lämpimään 300 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lisätään liuos, jossa on 4,3 q (0,05 moolia) piperatsiinia. Sekoiteaan 1 tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuos kaadetaan 1,5 litraan vettä. Saostunut sakka erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.
Saanto: 3 g (90 % teoreettisesta).
Jatkopuhdistusta varten liuotetaan 500 mlsaan 0,1 N suolahappoa ja seostetaan uudelleen väkevällä ammoniakilla. Sulamispiste: 188-189°C
Esimerkki 2 8-metyylitio-4-piperidino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini i3 80455 2,0 g (6,8 millimoolia ) 2-kloori-8-metyylitio-4-piperidi.no-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä liuotetaan 70 ml:aan lämmintä dimetyylisulfoksidia ja sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpö-tilasa liuoksen kanssa, jossa on 6 g piperatsiinia 70 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Sen jälkeen kaadetaan liuos 1 litraan vettä, erotetaan saostunut sakka imulla ja pestään vedellä. Jäännös otetaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja ravistellaan 50 ml:n kanssa 0,05 N natriumhydroksidia. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja pyöröhaihdutetaan.
Saanto*. 1,1 g (47 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 159-160°C.
Esimerkki 3 8-etyylitio-4-piperidino-2-piperatsino-pyrimido/5.4-d/py- rimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-B-etyyli-4-piperidino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 57 % teoreettisesta,
Sulamispiste; 130-131°C.
Esimerkki 4 4-piperidino-2-piperatsino-8-n-propyylitio-pyrimido/5.4-d/py- rimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-piperidino- 8-n-propyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 69 ?e teoreettisesta,
Sulamispiste: 144-146°C.
li 80455
Esimerkki 5 4-heksametyleeni-»imino-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido- /5.4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-heksa-mety1eeni-imino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 54 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 124-126°C (metanoli).
Esimerkki 6 4-dimetyyliamino-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido/5.4-d/py- rimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-dimetyyliäni ino-8-metyyl it io-py rimido/5 , 4-d/py r imid i i nist ä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 91 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 166-168°C (etyyliasetaatti).
Esimerkki 7 4-dietyyliamino-B-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido/5.4-d/-pyr imidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-dietyyli-amino-8-.nvetyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 69 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 136°C (metanoli; sintrautuu 110°C:sta lähtien).
Esimerkki 8 i5 80455 4-di-n-propyyliamino-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido- /5,4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-di-n-pro-pyyliamino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 95 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 78-80°C
Fsimerkki 9 4-di-n-butyyliamino-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-di-n-butyyliamino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 42 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 64-7Q°C.
Esimerkki 10 4-(N-sykloheksyyli-metyyliamino)-8-metyylitio-^-piperatsino-pyrimido/S^-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(N-sykloheksyy-limetyyliamino)-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa. Saanto: 64 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 153-154°C (etyyliasetaatti).
ie 80455
Esimerkki 11 4-(N-bentsyyli-metyyliamino)-8-metyylitio-2-piperatsino- pyrimido/5.4-d/nyrimidiimi
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(N-bentsyyli-metyyliamino)-8- vte tyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 45 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 129-131°C.
Esimerkki12 4-(N-metyyli-fenyyliamino)-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-(N-metyyli-fenyyliamino)-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 68 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 126-128°C.
Esimerkki 13 4-(N-etyyli-3t-hydroksi-n-propyyliamino)-8-metyylifciB-2-piperatsino-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(N-etyyli-3'-hydroksipropyyliamno)-8-metyylitio-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa .
Saanto: 55 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 123-125°C.
Il
Esimerkki 14 i7 80 4 55 4-metyyliamino-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido-/5.4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-metyyli-amino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja pi-peratsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 70 S teoreettisesta,
Sulamispiste: 193-194°C (vesi).
Esimerkki 15 4-n-heksyyliamino-8-metyylitio-2-piperatsirio-pyrimido- /5.4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaiessti 2-kloori-4-n-heksyy-liamino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/'pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 95 ?□ teoreettisesta,
Sulamispiste: 142-144°C.
Esimerkki 16 4-heptametyleeni-imino-8-metyylitio-2-piperatsino-pyri- mido/5,4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-heptame-tyleeni-imino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 82 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 146-148°C.
Esimerkki 17 ιβ 80455 4-(N-metyyli-etyyliaroino)-8-metyylitio-2-piperatsino- pyrimido/5.4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(N-metyyli-etyyliamino)-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 60 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 207-209°C.
Esimerkki 18 4-diallyyliamino-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido- /5.4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-diallyyli-amino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 66 ?ό teoreettisesta,
Hydrokloridin sulamispiste: 178-180°C.
Edellisten esimerkkien kanssa valmistettiin analogisesti seuraavat yhdisteet: 4-d imet yleeni-imino-8- me tyylitio-2-piperatsino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini 8-metyylitio-2-piperatsino-4-trimetyle eni-imino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini 8-metyylitio-4-oktametyleeni-imino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini
Claims (1)
- i9 80455 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 8-alkyylitio- 2- piperatsino-pyrimidot5,4-d]pyrimidiinejä, joiden kaava I on R1 λλ (I) N / \ R2 K3 jossa Rl on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä, R2 on vetyatomi, 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, allyyli-fenyyli- tai bentsyyliryhmä, R3 on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä, allyyli-, syklohek-syyli-, 2-hydroksietyyli-, 2-hydroksi-n-propyyli- tai 3- hydroksi-n-propyyliryhmä tai r2 ja R3 muodostavat yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin pyrrolidiino-, piperidiino-, heksametyleeni-imino tai heptametyleeni-iminoryhmän ja niiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukainen pyri-mido[5,4-d1pyrimidiini R1S »Vyx I I (II) N R2 R3 2o 8 G 4 5 5 jossa Rl - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on nukleofuuginen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi, substituoitu hydroksiryhmä tai sulfonyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen piperatsiinin kanssa H-N0HR4 (III) jossa R4 on vetyatomi tai helposti lohkaistavissa oleva suojaryhmä, ja tarvittaessa sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suoja-ryhmä ja näin saatu yleiskaavan I mukainen yhiste haluttaessa muunnetaan sen jälkeen happoadditiosuolakseen, erityisesti fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. 21 80455 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido(5,4-d]pyrimidinec med forroeln I R1S N N N-H l 1 Y w (I) / N\ R2 R3 . där Rl är en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, R2 är en väteatom, alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en allyl-fenyl- eller bensylgrupp, R3 är elkylgrupp med 1-6 kolatomer, en allyl-, cyklohexyl-, 2-hydroxietyl-, 2-hydroxi-n-propyl- eller R2 och R3 tillsammans med mellanliggande kväveatom bildar en pyrrolidino-, piperidino-, hexametylenimino-, eller heptametyleniminogrupp och deras syraadditiossalter, kännetecknat därav, att pyrimidot5,4-d]pyrimidin med den allmänna formeln II RXS I T ' (II) / N \ r2 r3 22 8 0 4 5 5 där Rl - R3 avser detsamma som ovan och X är en nukleofug avgaende grupp, sasom en halogenatom, substituerad hydroxigrupp eller sulfonylgrupp, bringas att reagera med en piperazin med den allmänna formeln lii /“Λ H-N^_^N-R4 (III) där R4 är en väteatom eller en lätt avspjälkbar skyddsgrupp, och därefter avspjälkes vid behov den använda skyddsgruppen och en pä sa sätt erhallen förening med den allmänna formeln I omvandlas därefter vid hebov tili' sitt syraadditionssalt, speciellt tili sitt fysiologiskt lämpliga syraadditionssalt med en oorganisk eller organisk syra.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3423092 | 1984-06-22 | ||
| DE19843423092 DE3423092A1 (de) | 1984-06-22 | 1984-06-22 | Neue 8-alkylthio-2-piperazino-pyrimido(5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852445A0 FI852445A0 (fi) | 1985-06-20 |
| FI852445L FI852445L (fi) | 1985-12-23 |
| FI80455B true FI80455B (fi) | 1990-02-28 |
| FI80455C FI80455C (fi) | 1990-06-11 |
Family
ID=6238919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852445A FI80455C (fi) | 1984-06-22 | 1985-06-20 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimider. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4714698A (fi) |
| EP (1) | EP0167817B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0694465B2 (fi) |
| KR (1) | KR920007435B1 (fi) |
| AT (1) | ATE46511T1 (fi) |
| AU (1) | AU579869B2 (fi) |
| CA (1) | CA1241325A (fi) |
| DE (2) | DE3423092A1 (fi) |
| DK (1) | DK282285A (fi) |
| ES (1) | ES8604590A1 (fi) |
| FI (1) | FI80455C (fi) |
| GR (1) | GR851467B (fi) |
| IE (1) | IE58432B1 (fi) |
| IL (1) | IL75596A0 (fi) |
| NO (1) | NO161620C (fi) |
| NZ (1) | NZ212515A (fi) |
| PH (1) | PH21319A (fi) |
| PT (1) | PT80670B (fi) |
| ZA (1) | ZA854683B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH075594B2 (ja) * | 1986-03-25 | 1995-01-25 | 三井石油化学工業株式会社 | 新規ピリドピリミジン誘導体 |
| GB8719368D0 (en) * | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| US4885300A (en) * | 1988-03-03 | 1989-12-05 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 4-Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidine derivatives |
| DE4325900A1 (de) * | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| TW414798B (en) * | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
| DE19608653A1 (de) * | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US8309562B2 (en) * | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| WO2005003100A2 (en) | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Myriad Genetics, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
| CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| US8258145B2 (en) * | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| WO2007135027A1 (de) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1116676B (de) * | 1955-03-14 | 1961-11-09 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von Pyrimido [5, 4-d] pyrimidinen |
| US3031450A (en) * | 1959-04-30 | 1962-04-24 | Thomae Gmbh Dr K | Substituted pyrimido-[5, 4-d]-pyrimidines |
| US3322755A (en) * | 1964-03-10 | 1967-05-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Basic-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimido [5, 4-d]-pyrimidines |
| GB1190419A (en) * | 1966-08-16 | 1970-05-06 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Substituted Pyrimido-Pyrimidines and a process for the preparation thereof |
| DE2926804A1 (de) * | 1979-07-03 | 1981-01-22 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimido- eckige klammer auf 5,4-d eckige klammer zu pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
| EP0023559B1 (de) * | 1979-07-03 | 1984-09-19 | Dr. Karl Thomae GmbH | 2-(Perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidine, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittel |
| DE3049207A1 (de) * | 1980-12-27 | 1982-07-29 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue trisubstituierte pyrimido (5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1984
- 1984-06-22 DE DE19843423092 patent/DE3423092A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-06-04 EP EP85106900A patent/EP0167817B1/de not_active Expired
- 1985-06-04 AT AT85106900T patent/ATE46511T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-04 DE DE8585106900T patent/DE3573119D1/de not_active Expired
- 1985-06-17 US US06/745,095 patent/US4714698A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-17 GR GR851467A patent/GR851467B/el unknown
- 1985-06-20 PT PT80670A patent/PT80670B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 FI FI852445A patent/FI80455C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 PH PH32439A patent/PH21319A/en unknown
- 1985-06-21 DK DK282285A patent/DK282285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-06-21 IE IE154585A patent/IE58432B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 CA CA000484743A patent/CA1241325A/en not_active Expired
- 1985-06-21 AU AU43968/85A patent/AU579869B2/en not_active Ceased
- 1985-06-21 ZA ZA854683A patent/ZA854683B/xx unknown
- 1985-06-21 IL IL75596A patent/IL75596A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 KR KR1019850004411A patent/KR920007435B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 ES ES544417A patent/ES8604590A1/es not_active Expired
- 1985-06-21 NZ NZ212515A patent/NZ212515A/xx unknown
- 1985-06-21 JP JP60135820A patent/JPH0694465B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-21 NO NO852514A patent/NO161620C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI80455C (fi) | 1990-06-11 |
| AU4396885A (en) | 1986-01-02 |
| ATE46511T1 (de) | 1989-10-15 |
| GR851467B (fi) | 1985-11-25 |
| EP0167817A1 (de) | 1986-01-15 |
| IE851545L (en) | 1985-12-22 |
| ES8604590A1 (es) | 1986-02-01 |
| KR920007435B1 (ko) | 1992-09-01 |
| ES544417A0 (es) | 1986-02-01 |
| FI852445A0 (fi) | 1985-06-20 |
| ZA854683B (en) | 1987-02-25 |
| IL75596A0 (en) | 1985-10-31 |
| NZ212515A (en) | 1988-10-28 |
| PT80670B (de) | 1987-05-08 |
| FI852445L (fi) | 1985-12-23 |
| IE58432B1 (en) | 1993-09-22 |
| US4714698A (en) | 1987-12-22 |
| NO161620B (no) | 1989-05-29 |
| DK282285D0 (da) | 1985-06-21 |
| DK282285A (da) | 1985-12-23 |
| AU579869B2 (en) | 1988-12-15 |
| PH21319A (en) | 1987-09-28 |
| PT80670A (de) | 1985-07-01 |
| DE3423092A1 (de) | 1986-01-02 |
| EP0167817B1 (de) | 1989-09-20 |
| JPH0694465B2 (ja) | 1994-11-24 |
| CA1241325A (en) | 1988-08-30 |
| NO161620C (no) | 1989-09-06 |
| KR860000287A (ko) | 1986-01-27 |
| JPS6115883A (ja) | 1986-01-23 |
| NO852514L (no) | 1985-12-23 |
| DE3573119D1 (en) | 1989-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3211731A (en) | Pyrazolo-pyrimidines and process for preparing same | |
| US4886807A (en) | Novel pyrimidopyrimidine derivative, process for producing it and pharmaceutical composition | |
| DE69836332T2 (de) | Benzyliden-1,3-dihydro-indol-2-on-derivate als inhibitoren von rezeptor tyrosin kinasen, insbesondere von raf kinasen | |
| US3551428A (en) | New 1- (or 2-) substituted 4-mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidines | |
| FI80455B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimider. | |
| KR20040087335A (ko) | 질소 함유 복소환 화합물 | |
| HU194562B (en) | Process for preparing new, condensed imidazo derivatives and pharmaceuticals comprising the same | |
| US4258045A (en) | Inhibitor of dihydrofolate reductase | |
| US4256886A (en) | Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| US4503050A (en) | Substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines | |
| US4528288A (en) | Substituted triazolo[1,5-c]pyrimidines | |
| EP0021292B1 (en) | Alkoxybenzylpyridopyrimidines, methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof | |
| DE2804519C2 (fi) | ||
| US3531482A (en) | Pyrazolo(1,5-c)quinazolines | |
| FI57104C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat | |
| US4225710A (en) | Pyrimido(4,5-c)pyridazines | |
| US4590271A (en) | 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials | |
| CA2049490A1 (en) | Pyrrolobenzimidazoles, imidazobenzoxazinones and imidazoquinolones, process for their preparation and their use and preparations containing the compounds | |
| US4705787A (en) | Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| US4450108A (en) | Pyrrolobenzotriazepines | |
| US4107308A (en) | Imidazo[1,5-d]-as-triazines | |
| US3673172A (en) | 1,4-diphenyl-3,6-{8 dimercapto or epi (dithia or tetrathia){9 2,5-piperazinediones | |
| Kökösi et al. | Nitrogen bridgehead compounds. Part 19. Synthesis of polymethylenepyrimidin‐4‐ones | |
| US4565864A (en) | Substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |