FI80272B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrazolderivat med ergolinskelett samt deras syraadditionssalter. - Google Patents

Description

80272

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, ergoliinirungon omaavien pyratsolijohdannaisten sekä niiden happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi

Keksinnön kohteena ovat·uudet yleiskaavan (I) Λ rXj mukaiset, ergoliinirungon omaavat pyratsoli-johdannaiset, jossa kaavassa x...y merkitsee -CH=C- tai -CHt-CH- ryhmää,

I I

R merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää,

Rl merkitsee vetyatomia, Ci_4~alkyyli-, karbetoksi- tai pyridyyliryhmää, R2 merkitsee vetyatomia, Ci_4-alkyyli-,-allyyli-, C2-4-°ksoalkyyli-, C2_4-hydroksialkyyli- tai C2-4-hydroksi-iminoalkyyliryhmää, R3 merkitsee vetyatomia, Ci_4-alkyyli-, hydroksi- tai pyridyyliryhmää, edelleen R2 ja R3 voivat yhdessä merkitä yleiskaavan (II) 2 80272 /, z-/, II 1 mukaista ryhmää, jossa Z merkitsee metyleeni-, karbonyyli-, hydroksimety-leeni- tai hydroksi-iminometyleeniryhmää, R4 merkitsee vetyatomia tai yhtä tai kahta Ci_4-al-kyyliryhmää ja n on 1 tai 2, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat suolat. Etenkin keksintö koskee menetelmää näiden yhdisteiden ja suolojen valmistamiseksi.

Ergoliini-rungon omaavien yhdisteiden vaikutus kohdun lihaksistoon on jo pitkään ollut tunnettu. Tehokkaimmat uteroto-niset yhdisteet, jotka saavat aikaan kohdun supistumisen ja joita käytetään laajalti terapiassa, kuuluvat tähän aineiden ryhmään (metyyliergometriini, ergometriini, ergotamiini). Samaan yhdisteiden luokkaan kuuluvat kuitenkin myös kohdun relaksantit (bromikryptiini, dihydroergotamiini, hydergiini). Siten ergoliini-rungolla on selvästi erityinen affiniteetti kohdun lihaksistoa kohtaan.

Käyttäen hyväksi tätä ilmiötä tarkoituksenamme oli valmistaa uusia ergoliini-rungon omaavia yhdisteitä, jotka ovat tehokkaimman endogeenisen, kohdun supistuksen aikaansaavan yhdisteen, prostaglandiini F2aifa:n (PGF2aifa=9 ,11 15(S)-trihyd-roksi-5cis,13trans-prostadieenihapon) reseptoriaktiivisuuden kilpailukykyisiä inhibiittoreita. Tällaiset yhdisteet ovat tähän asti olleet tuntemattomia, vaikka niillä voisi olla suuri terapeuttinen merkitys obstetriikassa, gynekologiassa ja neonatologiassa (dysmenorreassa, anovulaatiossa, raskaus-myrkytyksissä, habituaalisissa aborteissa, ennenaikaisessa synnytyksessä, Botallon käytävän tukkeumassa jne.), olosuhteissa, joissa esiintyy erittäin aktiivisen, endogeenisen 3 80272 uterotonisen aineen patogeenistä ylituotantoa. PGF2aifa:n patofysiologisen vaikutuksen johdosta näillä yhdisteillä voisi olla myös edullinen terapeuttinen aktiivisuus muissa olosuhteissa (bronkiaalinen astma, gastrointestinaalisen mo-tiliteetin häiriöt, reumaattiset tilat, anafylaksia jne.).

A. Hofmann on ensin maininnut ergoliini-rungon omaavat pyratsoli-johdannaiset CH-patentissa 392,531, mutta hänen esittämänsä (pyratsolyylikarbonyyli)-ergoliiniyhdiste oli happoherkkä ja muunnettaessa lysergihappohydratsidi lysergi-hapoksi voitiin ainoastaan välituote eristää. US-patentin 3,184,234 keksijät esittävät pyratsolikarboksamidoergoliini-johdannaisia, joilla on antiulkusaktiivisuus.

Keksinnön pyratsol-l-yylimetyleeniergoliini-johdannaiset poikkeavat aikaisemmista yhdisteistä sekä biologisten että kemiallisten ominaisuuksien suhteen eikä niitä ole tähän mennessä esitetty kirjallisuudessa.

Yleiskaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti saattamalla yleiskaavan (III) CH2-NH-NHz 111

K-N—L

mukainen yhdiste, jossa kaavassa x...y ja R merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan a) yleiskaavan (IV) 4 80272 % I iv Q-CO-CH-CO-Qj mukaisen beta-diketonin kanssa, jossa kaavassa ja Q2 merkitsevät toisistaan riippumatta Cj^-alkyyli-, etoksi-, karbetoksi- tai pyridyyli-ryhmää ja Q2 merkitsee vetyatomia, Ci_4~alkyyli-, allyyli- tai C2-4-oksoalkyyli-ryhmää, tai b) yleiskaavan (V) ^ H' 0 mukaisen sykloalkanonin kanssa, jossa kaavassa merkitsee vetyatomia, C^_4-alkyyli- tai pyridyyli-ryhmää, Z' merkitsee metyleeni- tai karbonyyli-ryhmää, R4 merkitsee vetyatomia tai yhtä tai kahta C^_4~alkyy-li-ryhmää ja n on 1 tai 2, sitten haluttaessa joko menetelmällä a) tai b) saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste pelkistetään tai muunnetaan ok-siimiksi ja/tai muunnetaan farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi.

Käytettäessä asymmetrisiä beta-diketoneja saattaa muodostua isomeerien seos, joka voidaan jakaa komponenteikseen pylväs-kromatografiällä. Yhdisteissä, joissa ergoliinimetyleeni-ryhmän asemaa pyratsolirenkaassa ei ole vielä selvitetty, vaihtoehtoinen rakenne on esitetty, kuten tavallista, sulkumerkeissä olevalla kuviolla.

Erään parhaimpana pidetyn menetelmän a) tai b) mukaisesti joko kaavan IV tai V mukainen diketoni lisätään huoneenläm- 11 5 80272

Potilassa yleiskaavan (II) mukaiseen yhdisteeseen, liuotettuna alempaan alkoholiin, mieluummin etanoliin, tetrahydro-furaaniin ja/tai asetonitriiliin, sitten seos tehdään happa-meksi pH-arvoon 3 tai 4 epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, mieluummin kloorivetyhapolla ja seosta sekoitetaan tunnin ajan.

Erään toisen edullisen menetelmän a) tai b) mukaisesti yleiskaavan (III) ja (IV) tai (V) mukaiset yhdisteet liuotetaan alempaan alkoholiin, mieluummin metanoliin, minkä jälkeen lisätään booritrifluoridia ja seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa.

Vielä erään edullisen menetelmän a) tai b) mukaisesti yleiskaavan (III) ja (IV) tai (V) mukaiset yhdisteet lisätään kiehuvaan 50%:seen etanoliin, reaktioseos tehdään 3-5 minuutin kuluttua happameksi vahvalla mineraalihapolla, mieluummin kloorivetyhapolla, sitten keittämistä jatketaan vielä 13 - 15 minuuttia ja seos kaadetaan jään päälle.

Reaktion päätyttyä tuote eristetään, puhdistetaan tarvittaessa pylväskromatografiällä ja haluttaessa muunnetaan happo-additiosuolaksi.

Lähtöaineet, yleiskaavan (III) mukaiset hydratsino-yhdisteet voidaan valmistaa HU-patentin 178,396 mukaisella menetelmällä.

Yleiskaavan (IV) mukaiset lähtöaineet ovat tunettuja kirjallisuudesta ja ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä [Archiv der Pharmazie 295 (8), 627 -639 (1962)].

Yleiskaavan (V) mukaiset lähtöaineet ovat myös kirjallisuudesta tunnettuja ja ne voidaan valmistaa tunnetuilla mentelmillä (Acta Chim. Scand. 1_7, 1801 (1963)).

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita biologisia ominaisuuksia, ne ovat tehokkaita PGF2aifa-reseptorin antagonisteja. In vitro eristetyssä rotan kohdussa (taulukko 1) 6 80272 ja in vivo kaniineissa uretaanianestesiassa (taulukko 2) ne vastustavat kohdun supistumisen aiheuttavaa PGF2alfa:n aktiivisuutta. Yhdisteiden kilpailukykyinen antagonistivai-kutus on selektiivinen ja pidennetty, samalla kun se jättää vaikuttamatta muiden endogeenisten yhdisteiden, so. oksito-siinin kohdun supistumisen aikaansaavaan tehoon. Tämä mahdollistaisi niiden käytön uuden toimintamekanismin omaavina spasmolyytisinä aineina obstetriikan ja gynekologian alalla dysmenorrean ja anovulaation hoidossa ja uhkaavan ja tavan-takaisen keskenmenon estämiseksi.

Antiprostaglandiinivaikutuksen lisäksi keksinnön mukaisilla yhdisteillä on muita farmakologisia ominaisuuksia, nimittäin antiserotoniini-, hypotensiivinen, prolaktiinitasoa alentava ja merkittävä dopamiinireseptorin antagonistivaikutus, jota voidaan käyttää hyväksi erilaisten sairauksien, kuten bron-kiaalisen astman, gastrointestinaalisen motiliteetin häiriöiden jne. terapiaan.

Yhdisteiden edullisiin terapeuttisiin ominaisuuksiin liittyy alhainen toksisuus (taulukko 3). Suunniteltu annos ihmiselle on 0,5 - 3 mg/kg päivittäin.

Esillä olevan keksinnön vielä erään piirteen mukaisesti saadaan aikaan farmaseuttinen koostumus, joka sisältää aktiivisena aineosana vähintään yhtä yleiskaavan (I) mukaista yhdistettä yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisen kanto-tai täyteaineen kanssa. Tällaiset koostumukset voivat olla esimerkiksi oraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön sopivassa muodossa. Sopivia muotoja ovat esim. tabletit, kapselit ja liuokset.

Taulukko 1

Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden PGF2aifa“antagonistivaikutus in vitro eristetyssä rotan kohdussa

Menetelmä: 1. J.H. Gaddum ja K.A. Hammed: Brit. J. Pharma col. 9, 240 (1954) 7 80272 2. O. Arunlakshana ja H.O.Schild: Brit. J. Pharmacol. 14, 48-58 (1959)

Yhdiste Prosentuaalinen esto 2xl0~6 M-konsentraatioissa (Esim. 1,4x10^ M PGF2a]_fa:a vastaan N :o) 1 70 2 58 5 46 9 40 10 66 11 80 14 77 15 40 16 18 17 44

Taulukko 2

Yleiskaavan (I) mukaisten pyratsoli-johdannaisten in vivo pGF2aifa-antagonistivaikutus uretaanille (l,2g/kg iv) nukutetuissa kaniineissa

Menetelmä: 1. D.F. Hawkins: Agents Acting on the Uterus, julkaisussa Evalution of Drug Activities: Pharmacometrics. Julkaisja R. Lawrence ja A.L. Bacharach. Academic Press, Lontoo, s.

680 (1964) 2. A.R. Cushny: J. Physiol. 35, 1 (1906) 8 80272

Yhdiste Eläinten Annos Esto Vaikutuksen (Esim. määrä mg/kg % kesto N:o) n intraduode- min.

naalisesti 12 0,5 38 >180 1 5 1,0 49 >180

Yhdisteen 1 vety- 12 3,0 63 >180 fumaraatti 7 3,0 58 >180 9 9 10,0 68 >180 6 10,0 55 120 17 6 20,0 77 >150 10 3 20,0 42 90 11 3 20,0 72 >120 PGF2alfa vakioannos 6,25 g/kg iv.

Taulukko 3

Yleiskaavan (I) mukaisten pyratsoli-johdannaisten akuutti toksisuus CPLP-hiirissä

Menetelmä: Probit-analyysi Litchfield-Wilcoxonin mukaisesti [J. Pharm. Exp. Ther. 9j>, 99 (1949 )] 9 80272

Yhdiste LD5Q m9/kg Eläinten lukumäärä (Esimerkin ip po n n :o) 1 3100 2450 10 2 >100 >100 4 >100 >100 5 >100 >100 6 >200 1000 7 >100 >100 8 >100 >100 9 >100 >100 10 >100 >100 11 >100 >100 14 >100 >100 15 >100 >100 16 >100 >100 17 >100 >100 18 _>100 >100_

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä rajoittamatta sen laajuutta.

Esimerkki 1 8-beta[3(5)-metyyli-syklopentano/4,5(3,4)/-pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyli-ergol-9-eeni 5,37 g (0,02M) 6-metyyli-8-beta-hydratsinometyyliergol-9-eeniä liuotetaan huoneenlämpötilassa voimakkaasti sekoittaen 100 ml.aan 50%:sta vesipitoista etanolia, sitten lisätään 3,0 g (0,024 M) 2-asetyylisyklopentanonia ja seos tehdään happameksi 1 N vesipitoisella kloorivetyhapolla pH-arvoon 3-4. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa pimeässä tun 10 80272 nin ajan, sitten sen pH säädetään arvoon 9 konsentroidulla ammoniumhydroksidiliuoksella, minkä jälkeen se laimennetaan 200 ml:11a vettä ja uutetaan kolme kertaa 100 ml:11a dikloo-rimetaania. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan nat-riumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tämän jälkeen kuiviin alennetussa paineessa. Reaktiotuote puhdistetaan pylväskro-matografiällä. Raaka tuote liuotetaan eluointiliuottimeen ja kerrostetaan pylvään päälle, joka on valmistettu 200 g:sta silikageeliä. Eluointi suoritetaan kloroformin, veden ja me-tanolin 100:0,17:3,7-seoksella ja yhdisteen puhtaus tarkastetaan ohutkerroskromatografiällä 0,25 mm:n silikageelile-vyillä (adsorbentti Stahlin mukainen Kieselgel G). Kehityksen pituus 20 cm, visualisointi van Urkin reagenssilla (E. Stahl: Dunnschichtchromatographie. Springer Verlag 1967, s. 825). Eluaatit haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen 150 ml:sta 96%:sta etanolia, jolloin saadaan värittömiä neulasia 4 g. Vielä 1 g tuotetta voidaan ottaa talteen emäliuoksesta. Saanto: 70%.

Sp.: 214 - 215°C, [ a]20 s + 90,3° (c = 0,2, etanoli).

Vetyfumaraattisuola: 1,25 g (0,0035 M) 8-beta-[3(5)-metyylisyklopentano/4,5(3,4)/ pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyliergol-9-eeniä liuotetaan 70 ml:aan lämmintä isopropanolia, sitten kuumaan liuokseen lisätään 0,402 g (0,0035 M) fumaarihappoa, joka on liuotettu seokseen, jossa on 16 ml isopropanolia ja 0,5 ml vettä. Kuuma liuos suodatetaan, haihdutetaan alennetussa paineessa puoleen sen tilavuudesta, sitten pullon seinämää raaputetaan kiteytymisen syntymiseen asti ja seos jätetään seisomaan pimeässä yön yli 0 - 5°C:ssa, jolloin saadaan 1,30 g kiteistä 8-beta[3(5)-metyyli-syklopentano/4,5(3,4)/pyratsol-l-yy-limetyleeni]-6-metyyli-ergol-9-eeni-vetyfumaraattia.

Sp.: 181 - 183°C (hajaantuminen), [a]20 = + 81,5° (c = 0,2, etanoli). Vielä 0,25 g:n osuus tuotetta voidaan saada konsentroimalla emäliuos. Saanto: 94%.

Esimerkki 2 u 80272 8-beta-C 3(5)-metyyli-syklopentano/4,5(3,4)/pyratsol-1-yylimetyleeni]-l,6-dimetyyli-erqol-9-eeni-vetymalei-naatti

Natriumamidia valmistetaan 0,29 g:sta (0,0126 gatomia) me-tallinatriumia 250 ml:ssa vedetöntä nestemäistä ammoniakkia, sitten lisätään 1,79 g (0,005 M) 8-beta-[3(5)-metyyli-syklo-pentano/4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyliergol-9-eeniä, joka on liuotettu 20 ml:aan vedetöntä tetrahydrofu-raania. 10 minuutin kuluttua seos jäähdytetään -50°C:seen ja lisätään tipoittain 2,5 g (0,018 M) metyyli-jodidia, joka on 10 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Sitten reaktioseos jätetään lämpenemään nestemäisen ammoniakin kiehumispisteeseen ja sitä sekoitetaan siinä vielä 30 minuuttia. Reaktion edistymistä valvotaan ohutkerroskromatografiällä. Reaktion päätyttyä lisätään 10 ml etanolia tipoittain seokseen ja ammoniakki haihdutetaan. Jäännös otetaan dikloorimetaaniin, pestään vedellä ja sitten se haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 20 mlraan etanolia ja käsitellään kiehuvassa liuoksessa hiilellä, sitten se suodatetaan. Tämän jälkeen suodokseen lisätään tipoittain liuos, jossa on 0,58 g malonihappoa etanolin (10 ml) ja veden (0,1 ml) seoksessa. Sitten liuos haihdutetaan puoleen sen tilavuudesta alennetussa paineessa. Annetaan seistä useita päiviä kylmässä, jolloin muodostuu valkoisia kiteitä. Saanto: 0,55 g (22,5%). Sp.: 160°C (hajaantuminen), [a]20 = + 69,7° (c = 0,2, etanoli).

Esimerkki 3 8-beta-[syklopentano/3,4(4,5)/pyratsol-l-yylimetylee-ni]-6-metyyli-erqol-9-eeni Lähtemästä 5,37 g:sta (0,02 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyliergol-9-eeniä ja 2,57 gista (0,023 M) 2-formyyli-syk-lopentanonia sovelletaan esimerkin 1 menetelmää. Saanto: 2,76 g (40%) kiteistä tuotetta. Sp.: 235 - 237°, [a]20 =

U

+ 90,1° (c = 0,2, etanoli).

Esimerkki 4 12 80272 8-beta-[3(5)-metyyli-syklopentano/4,5(3/4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyli-ergoliini Lähtemällä 5,41 g:sta (0,02 M) 8-beta-hydratsinometyylier-goliiniä ja 3 g:sta (0,024 M) 2-asetyyli-syklopentanonia sovelletaan esimerkissä 1 esitettyä menetelmää. Saanto: 4,9 g (68%) valkoista kiteistä tuotetta. Sp.: 188 - 190°C, [ot]20 -+ 101,2° (c = 0,2, tetrahydrofuraani).

Esimerkki 5 8-beta-[3(5)-(3-pyridyyli)-syklopentano/4,5(3,4)/py-ratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyli-ergol-9-eeni 5,37 g (0,02 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyli-ergol-9-eeniä liuotetaan 150 ml:aan vedetöntä metanolia huoneenlämpötilassa, sitten lisätään liuos, jossa on 4 g (0,021 M) 2-nikotinoyyli-syklopentanonia 20 ml:ssa metanolia, ja tämän jälkeen jääjäähdytyksessä lisätään tipoittain 3,3 ml (0,024 M) booritrifluori-etikkahappo-kompleksiliuosta (booritri-fluoridin pitoisuus 36%). Jäähdytys lopetetaan ja seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten seos kaadetaan seoksen päälle, jossa on 100 g murskattua jäätä ja 400 ml vettä, tehdään alkaliseksi ammoniumhydroksidiliuok-sella pH-arvoon 9 ja sitten se uutetaan neljä kertaa 80 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset, jotka on pesty vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saatu jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä. Saanto: 3,5 g vaaleankeltaista kiteistä tuotetta. Uudelleenkiteytettynä metanolista, sp. 140 - 141°C, [cc]20 = + 86,3° (c = 0,2, etanoli). Saanto: 42%.

Lähtöaineen, 2-nikotinoyyli-syklopenta-nonin valmistus Lähtemällä 15,3 g:sta (0,10 M) 1-morfolinosyklopenteeniä ja 16,6 g:sta (0,11 M) nikotinoyylikloridia noudatetaan Eister- li 13 80272 tin esittämää menetelmää [Berichte 94, 2591 (1961)], jolloin saadaan 9,5 g tuotetta (50,2%) vaaleankeltaisena öljynä, joka kiinteytyy huoneenlämpötilassa. Kp. 152 - 154°C/133 Pa.

Esimerkki 6 8-beta-[3(6)-metyyli-4(5)-oksosyklopenta-no/4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyli-erqol-9-eeni 2,68 g (0,01 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsinometyyliergol-9-eeniä ja 1,80 g (0,013 M) 2-asetyylisyklopenta-l,3-dionia lisätään samanaikaisesti voimakkaasti sekoittaen 150 ml:aan kiehuvaa etanolia. 4 minuutin kuluttua lisätään 15 ml 2 N vesipitoista kloorivetyhappoa yhtenä annoksena reaktioseok-seen, jota sitten kuumennetaan palautusjäähdyttäen vielä 15 minuuttia. Sitten se kaadetaan murskatun jään (200 g) päälle, säädetään ammoniumhydroksidillä pH-arvoon 9 ja uutetaan viisi kertaa 80 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatin päällä, sitten ne haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan pyl-väskromatografiällä käyttämällä pylvästä, joka on valmistettu 100 g:sta silikageeliä liuotettuna eluointiliuottimeen. Eluointi suoritetaan kloroformin, veden ja metanolin 100:0,2:5-seoksella. Eluaattien haihdutus alennetussa paineessa tuottaa 2,3 g valkoisia kiteitä. Saanto: 62%. Toistetun kiteytyksen jälkeen etanolista sp.: 216 - 218°C, [a]20 = + 100,6° (c = 0,2, kloroformi).

Esimerkki 7 8-beta-[3(6)-metyyli-4(5)-hydroksi-syklopentano/4,5 (3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyli-erqol-9-eeni

Liuos, jossa on 3,72 g (0,01 M) 8-beta-[3(6)-metyyli-4(5)-okso-syklopentano/4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-me-tyyliergol-9-eeniä (esimerkki 6) 80 ml:ssa vedetöntä tetra-hydrofuraania, lisätään 10 minuutin kuluessa voimakkaasti 14 80272 sekoitettuun suspensioon, jossa on 0,5 g (0,013 M) litium-aluminiumhydridiä 200 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen vakiosekoituksessa 20 minuuttia, sitten se jätetään jäähtymään. Litiumalumini-umhydridin ylimäärä hajotetaan vedellä, lisätään 100 ml etanolia ja suspensio suodatetaan. Suodatettu aluminiumoksidi uutetaan 100 ml:11a kuumaa etanolia. Yhdistetyt uutteet ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Lisätään 100 ml vettä jäännökseen, joka uutetaan kloroformin ja isopropanolin seoksella (3:1), kunnes orgaaninen kerros ei enää tuota positiivista van Urk-reaktiota. Yhdistetty orgaaninen uute kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi alennetuss paineessa, jolloin saadaan 3,0 g (80%) valkoisia kiteitä. Toistettu kiteytys tuottaa sp:n 226 - 228°C (hajaantuminen), [a]20 = + 86,3° (c = 0,2, etanoli).

Esimerkki 8 8- beta-[3(6)-metyyli-4(5)-hydroksi-iminosyklopentano/ 4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyylierqol- 9- eeni 1 g (0,0027 M) 8-beta-[3(6)-metyyli-4(5)-oksosyklopentano/ 4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyliergol-9-eeniä (esimerkki 6) liuotetaan 100 ml:aan 96%:sta etanolia, lisätään 1,0 g (0,014 M) hydroksyyliamiinihydrokloridia 1 ml:ssa vettä ja 1,95 ml:ssa (0,014 M) trietyyliamiinia ja koko seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 6 tuntia. Sitten liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Lisätään 40 ml vettä jäännökseen, joka uutetaan sitten kloroformin ja isopropanolin 3:1-seoksella, kunnes orgaaninen kerros ei tuota enää positiivista van Urk-reaktiota. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa, jolloin saadaan 1 g (96%) kiteistä tuotetta. Uudelleenkiteytettynä etanolista sp. on 260eC, [ a]2° = + 81,3° (c = 0,2, etanoli).

is 80272

Esimerkki 9 8-beta-[3(5)-metyyli-sykloheksano/4,5(3,4)/pyratsol-1-yylimetyleeni]-6-metyyliergol-9-eeni Lähtemällä 5,37 g:sta (0,02 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyliergol-9-eeniä ja 3,0 g:sta (0,021 M) 2-asetyyli-syk-loheksanonia sovelletaan esimerkissä 1 esitettyä esimerkkiä, jolloin saadaan 5,1 g (67%) valkoista kiteistä tuotetta, sp. 173 -175°C, [a]20 = + 68,3° (c = 0,2, etanoli).

Esimerkki 10 8-beta-[(3(7),6(4),6(4)-trimetyyli-4(6)-okso-syklo-heksano/4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyli-ergol-9-eeni Lähtemällä 2,68 g:sta (0,01 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyliergol-9-eeniä ja 2,36 g:sta (0,013 M) 2-asetyyli-5,5-dimetyyli-sykloheksa-1,3-dionia (2-asetyylidimedoni)sovelletaan esimerkissä 6 esitettyä menetelmää. Kromatografia suoritetaan eluointiliuottimella 100:0,1:3 kloroformi-vesi-metanoli. Saanto: 2,4 g (58%) valkoista kiteistä tuotetta. Uudelleenkiteytettynä etanolista, sp. 200°C, [a]20 = + 84,5° (c = 0,2, etanoli).

Esimerkki 11 8-beta[3(7),6(4),6(4)-trimetyyli-4(6)-hydroksi-imino-sykloheksano/4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyylierqol-9-eeni 4,14 g (0,01 M) 8-beta[3(7).6(4),6(4)-trimetyyli-4(6)-okso-sykloheksano/4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyylier-gol-9-eeniä (esimerkki 10) liuotetaan 150 ml:aan kuumaa etanolia. Ensin lisätään 5,15 g (0,10 M) hydroksyyliamiini-hydrokloridia ja sitten 13,9 ml (0,10 M) trietyyliamiinia ja koko seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 tuntia. Reaktion edistymistä valvotaan ohutkerroskromatografiällä. Ke-hitysliuoksena on kloroformin, metanolin ja veden 100:22:1,7 -seos samalla, kun visualisointireagenssina on van Urkin re- ie 80272 agenssi. Kun lähtöaine häviää liuoksesta, etanoli haihdutetaan alennetussa paineessa, lisätään 80 ml vettä jäännökseen, pH säädetään arvoon 9 ammoniumhydroksidiliuok-sella, sitten liuos uutetaan kloroformin ja isopropanolin 3:1-seoksella, kunnes orgaanisen faasin pisara ei tuota enää positiivista van Urkin reaktiota. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tämän jälkeen kuiviin alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös liuotetaan kuumaan etanoliin, siitä poistetaan väri hiilellä ja konsentroidaan kolmannekseen sen tilavuudesta. Konsentroidusta liuoksesta muodostuneet kiteet suodatetaan ja kuivataan. Saanto: 3,87 g (90%). Sp.: 230°C (hajaantuminen).

Esimerkki 12 8-beta-[3,S-dimetyylipyratsol-l-yylimetyleeni]-6-me-tyyliergol-9-eeni Lähtemällä 5,37 g:sta (0,02 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyliergol-9-eeniä ja 2,2 g:sta (0,022 M) pentaani-2,4-dionoa sovelletaan esimerkin 1 esimerkkiä, sillä erotuksella, että sen sijaan että dikloorimetaanili-uoksen haihdutusjäännös alistetaan kromatografiaan, se liuotetaan 250 mlraan kuumaa etanolia ja siitä poistetaan väri hiilellä. Liuoksen jäähtymisen aikana muodostuneet kiteet suodatetaan ja yhdistetään emäliuoksen konsentroinnilla saatujen kiteiden toisen ryhmän kanssa. Saanto 4,64 g (70%) valkoista kiteistä tuotetta. Sp.: 218 - 220°C, [a]20 = + 72,1° (c = 0,2, etanoli).

Esimerkki 13 8-beta-(3,5-dimetyyli-4-etyylipyratsol-l-yylimetylee-ni)-6-metyylierqol-9-eeni Lähtemällä 5,37 g:sta (0,02 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyliergol-9-eeniä ja 3 g:sta (0,023 M) 3-etyylipentaani- 2,4-dionia sovelletaan esimerkissä 1 esitettyä menetelmää. Saanto: 4,5 g (62%) valkoista kiteistä tuotetta. Sp.: 175 - 177°C, [a]20 _ + 61/5<> (c , 0f2, etanoli).

Esimerkki 14 i7 80272 8-beta-(3/5-dimetyyli-4-allyylipyratsol-l-yylimety-leeni)-6-metyylierqol-9-eeni Lähtemällä 5,37 g:sta (0,02 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyliergol-9-eeniä ja 3,4 g:sta (0,024 M) 3-allyylipentaa-ni-2,4-dionia sovelletaan esimerkissä 1 esitettyä menetelmää. Saanto: 4,5 g (60%) valkoista kiteistä tuotetta.

Sp.: 177 - 178°C, [ a]20 = + 63/5° (c _ 0,2, etanoli).

Esimerkki 15 8-beta-(3-karbetoksi-4-metyyli-5-hydroksipyratsol-l-yylimetyleeni)-6-metyylierqol-9-eeni Lähtemällä 5,37 g:sta (0,02 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyliergol-9-eeniä ja 4,85 g:sta (0,024 M) 2 oksalyylipro-pionihappo-dietyyliesteriä sovelletaan esimerkissä 1 esitettyä menetelmää. Saanto: 4,87 g valkoista kiteistä tuotetta. Sp.: 150 - 151°C, [a]20 = + 39,50 (c * 0,2, etanoli).

Esimerkki 16 8-beta-[3(5)-/2-pyridyyli/-5(3)-metyylipyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyylierqol-9-eeni Käyttämällä 5,37 g (0,02 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsinome-tyyliergol-9-eeniä ja 3,9 g (0,024 M) (2-pyridyyli)-butaani- 1,3-dionia sovelletaan esimerkissä 5 esitettyä menetelmää. Sp.: 226 - 228°C, [a]20 = + 73,8° (c = 0,2, etanoli).

Esimerkki 17 8-beta-t 3(5)-/2-pyridyyli/-5(3)-metyylipyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyylierqoliini Lähtemällä 5,41 g:sta (0,02 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyliergol-9-eeniä ja 3,9 g:sta (0,024 M) (2-pyridyyli)-butaani-l,3-dionia sovelletaan esimerkissä 5 esitettyä menetelmää. Saanto: 4,3 g (54%). Uudelleenkitey- 18 80272 tettynä dikloorietaanin ja kloroformin seoksesta sp. 265 -267°C.

Esimerkki 18 8-beta-[3f5-dimetyyli-4-(1-okso-etyyli)-pyratsol-1-yylimetyleeni 3-6-metyylierqol-9-eeni Lähtemällä 2,68 g:sta (0,01 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyliergol-9-eeniä ja 2,80 g:sta (0,02 M) triasetyylime-taania sovelletaan esimerkissä 6 esitettyä menetelmää. Uu-delleenkiteytys etanolista tuotti 1,42 g (38%) tuotetta.

Sp.: 228 - 232°C, [a]20 = + 78,6° (c * 0,2, kloroformi). Kromatografiän aikana voidaan saada 0,07 g 8-beta-(3,5-dime-tyylipyratsol-l-yylimetyleeni)-6-metyyliergol-9-eeniä viimeisistä fraktioista sivutuotteena. Sp.: 218 - 220°C, [a]20

D

= + 72,1° (c = 0,2, etanoli). Sekoitettuna edelliseen tuotteeseen saadaan merkittävä sp.:n lasku.

Esimerkki 19 8-beta-t 3,5-dimetyyli-4-(1-hydroksi-etyyli)-pyratsol-1-yylimetyleeni 3-6-metyylierqol-9-eeni Lähtemällä 3,75 g:sta (0,01 M) 8-beta-[3,5-dimetyyli-4-(1-oksoetyyli)-pyratsol-l-yylimetyleeni J-6-metyyliergol-9-eeniä (esimerkki 18) ja 0,5 g:sta (0,013 M) litiumaluminiumhydri-diä sovelletaan esimerkissä 7 esitettyä menetelmää, jolloin saadaan 2,71 g (72%) tuotetta. Kiteytettynä toistetusta etanolista Sp.: 212 - 214°C, [a ]20 e + 40,1° (c = 0,2, kloroformi ).

Esimerkki 20 8-beta-[3,5-dimetyyli-4-(1-hydroksi-iminoetyyli)-py-ratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyylierqol-9-eeni Lähtemällä 3,75 g:sta (0,01 M) 8-beta-[3,5-dimetyyli-4-(1-oksoetyyli)-pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyliergol-9-eeniä (esimerkki 18), 3,48 g:sta (0,05 M) hydroksyyliamiinihydro-

II

i9 80272 kloridia ja 7 ml:sta (0,05 M) trietyyliamiinia sovelletaan esimerkissä 8 esitettyä menetelmää, jolloin saadaan 3,72 g (90%) tuotetta. Uudelleenkiteytettynä 96%:sta etanolista sp. yli 260°C. [a ]2° = + 37,9° (c = 0,2, 96% etanoli).

Esimerkki 21

Farmaseuttinen koostumus Yhden tabletin koostumus: 8-beta-[3(5)-metyylisyklopentano/4,5(3,4)/-pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyliergol--9-eeni-vetyfumaraattia 50,0 mg

Avicel PH* (mikrokiteistä selluloosaa) 46,5 mg

Aerosil-200** (kolloidista SiC>2:a) 0/5 mg steariinihappoa (jauhe) 2,5 mg magnesiumstearaattia 0,5 mg * FMC Corporation (Pennsylvania USA) ** Degussa (BRD)

Claims (3)

20 8 0 2 7 2

1. Menetelmä yleiskaavan (I) R, N-^-N R—N—® mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten, ergoliinirungon omaavien pyratsolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa x...y merkitsee -CH=C- tai -CH2-CH- ryhmää, R merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää, Rl merkitsee vetyatomia, Ci_4-alkyyli-, karbetoksi- tai pyridyyliryhmää, R2 merkitsee vetyatomia, Ci_4-alkyyli-,-allyyli-, C2-4“oksoalkyyli-, C2-4~hydroksialkyyli- tai C2-4“hydroksi-iminoalkyyliryhmää, R3 merkitsee vetyatomia, Ci_4-alkyyli-, hydroksi- tai pyridyyliryhmää, edelleen r2 3a r3 voivat yhdessä merkitä yleiskaavan (II) 2i 80272 z-i II I J^X mukaista ryhmää, jossa Z merkitsee metyleeni-, karbonyyli-, hydroksimety-leeni- tai hydroksi-iminometyleeniryhmää, R4 merkitsee vetyatomia tai yhtä tai kahta Ci_4~al-kyyliryhmää ja n on 1 tai 2, tunnettu siitä, että yleiskaavan (III) Cli-NH-NH, Λ R-T-J mukainen hydratsiiniyhdiste, jossa kaavassa x...y ja R merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan a) yleiskaavan (IV) ^ ,2. I IV q-co-ch-co-q3 mukaisen beta-diketonin kanssa, jossa kaavassa Ql ja Q2 merkitsevät toisistaan riippumatta Cj^-alkyyli-* etoksi-, karbetoksi- tai pyridyyli-ryhmää ja Q2 merkitsee vetyatomia, Ci_4-alkyyli-, allyyli- tai C2-4~oksoalkyyli-ryhmää, tai 22 80272 b) yleiskaavan (V) ri. t-λ R.-CO-^CH,), V 0 mukaisen sykloalkanonin kanssa, jossa kaavassa Ri merkitsee vetyatomia, Ci_4-alkyyli- tai pyridyyli-ryhmää, Z' merkitsee metyleeni- tai karbonyyli-ryhmää, R4 merkitsee vetyatomia tai yhtä tai kahta Ci_4-alkyy-li-ryhmää ja n on 1 tai 2, minkä jälkeen haluttaessa pelkistetään tai muunnetaan joko menetelmällä a) tai b) saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste oksiimiksi ja/tai muunnetaan farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-beta-l3(5)-metyylisyklo-pentano/4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyliergol- 9-eeni.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 8-beta-[3(5)-metyylisyklo-pentano/4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyliergol- 9-eeni-vetyfumaraatti. 23 80272