FI80259C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara isotiuronium-salter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara isotiuronium-salter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80259C FI80259C FI854790A FI854790A FI80259C FI 80259 C FI80259 C FI 80259C FI 854790 A FI854790 A FI 854790A FI 854790 A FI854790 A FI 854790A FI 80259 C FI80259 C FI 80259C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- aminoiminomethyl
- allyl
- isothiuronium
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- -1 hydroxy, mercapto Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- PQHJXKOVINDQES-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;(e)-hydrazinylmethylidenethiourea Chemical compound OC(O)=O.NN\C=N\C(N)=S PQHJXKOVINDQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 8
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 3
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001748 allylthiourea Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- TWUUONFGHQPWBB-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;(1e)-1-(hydrazinylmethylidene)-3-propan-2-ylthiourea Chemical compound OC(O)=O.CC(C)NC(=S)NC=NN TWUUONFGHQPWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMPYMDDJOMYIEU-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;1-(hydrazinylmethylidene)-3-methylthiourea Chemical compound OC(O)=O.CNC(=S)N=CNN KMPYMDDJOMYIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- INDZTCRIYSRWOH-UHFFFAOYSA-N undec-10-enyl carbamimidothioate;hydroiodide Chemical compound I.NC(=N)SCCCCCCCCCC=C INDZTCRIYSRWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- CGRFDAGBURXLCV-UHFFFAOYSA-N (3e)-1-butyl-3-(hydrazinylmethylidene)thiourea;carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.CCCCNC(=S)NC=NN CGRFDAGBURXLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TVDCSPSRGSLXOV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CBr TVDCSPSRGSLXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULIKDJVNUXNQHS-UHFFFAOYSA-N 2-Propene-1-thiol Chemical compound SCC=C ULIKDJVNUXNQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANKGBEWXYVSQKQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropyl N'-[(E)-hydrazinylidenemethyl]carbamimidothioate Chemical class N\N=C\N=C(N)SCCCCl ANKGBEWXYVSQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDZPQDRCDNDFQL-UHFFFAOYSA-N CC(C(NC(=S)N)Cl)O Chemical class CC(C(NC(=S)N)Cl)O YDZPQDRCDNDFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001093181 Homo sapiens Short coiled-coil protein Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480843 Ixodes ricinus Species 0.000 description 1
- GBKLAYXZNQSPBS-XYSQQLOGSA-N Mannomustine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl GBKLAYXZNQSPBS-XYSQQLOGSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108091093105 Nuclear DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100036292 Short coiled-coil protein Human genes 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- QKIGEGSKOLMYBO-UHFFFAOYSA-N [3-chloropropylsulfanyl-(hydrazinylmethylideneamino)methylidene]-propan-2-ylazanium;bromide Chemical compound [Br-].NN/C=N/C(=[NH+]C(C)C)SCCCCl QKIGEGSKOLMYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAISTJMHQFJKCK-UHFFFAOYSA-N [Br-].NN=CNC(SCCC)=[NH2+] Chemical compound [Br-].NN=CNC(SCCC)=[NH2+] RAISTJMHQFJKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKMTWRSCVWPAJ-UHFFFAOYSA-N [amino(2-bromoethylsulfanyl)methylidene]-methanehydrazonoylazanium;bromide Chemical compound [Br-].N\N=C\[NH+]=C(N)SCCBr HPKMTWRSCVWPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVMGAEPSTKSJBC-UHFFFAOYSA-N [amino(2-chloroethylsulfanyl)methylidene]-methanehydrazonoylazanium;bromide Chemical compound [Br-].N\N=C\[NH+]=C(N)SCCCl OVMGAEPSTKSJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNCDWXFRJOMUPU-UHFFFAOYSA-N [amino(2-hydroxyethylsulfanyl)methylidene]-methanehydrazonoylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].N\N=C\[NH+]=C(N)SCCO FNCDWXFRJOMUPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYHHXUBXSKNBMM-UHFFFAOYSA-N [amino(3-bromopropylsulfanyl)methylidene]-methanehydrazonoylazanium;bromide Chemical compound [Br-].N\N=C\[NH+]=C(N)SCCCBr QYHHXUBXSKNBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DELBAVAZHVUWIE-UHFFFAOYSA-N [amino(3-chloropropylsulfanyl)methylidene]-methanehydrazonoylazanium;bromide Chemical compound [Br-].N\N=C\[NH+]=C(N)SCCCCl DELBAVAZHVUWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVOHAPDHTIIEOL-UHFFFAOYSA-N [amino(3-hydroxypropylsulfanyl)methylidene]-methanehydrazonoylazanium;bromide Chemical compound [Br-].N\N=C\[NH+]=C(N)SCCCO XVOHAPDHTIIEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPXQWFVAAZXTI-UHFFFAOYSA-N [amino(3-methylbutylsulfanyl)methylidene]-methanehydrazonoylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC(C)CCSC(N)=[NH+]\C=N\N AGPXQWFVAAZXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FASCHSFYAJQHNY-UHFFFAOYSA-N [amino(3-sulfanylpropylsulfanyl)methylidene]-methanehydrazonoylazanium;bromide Chemical compound [Br-].N\N=C\[NH+]=C(N)SCCCS FASCHSFYAJQHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCJDGNVVSRLVLP-UHFFFAOYSA-N [amino(butylsulfanyl)methylidene]-methanehydrazonoylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCSC(N)=[NH+]\C=N\N SCJDGNVVSRLVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAMLAISPAYGTTR-UHFFFAOYSA-N [amino(prop-2-ynylsulfanyl)methylidene]-[(z)-hydrazinylidenemethyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].N\N=C/[NH+]=C(N)SCC#C SAMLAISPAYGTTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- BVBWYXDQKWFFFQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;(1z)-1-(hydrazinylmethylidene)-3-propylthiourea Chemical compound OC(O)=O.CCCNC(=S)NC=NN BVBWYXDQKWFFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSQUSLMKNUBPCH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;(3e)-1-cyclohexyl-3-(hydrazinylmethylidene)thiourea Chemical compound OC(O)=O.NN=CNC(=S)NC1CCCCC1 SSQUSLMKNUBPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQQGUPGSXFENBD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;(3e)-1-ethyl-3-(hydrazinylmethylidene)thiourea Chemical compound OC(O)=O.CCNC(=S)NC=NN JQQGUPGSXFENBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003583 cytomorphological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N diaminomethylidenethiourea Chemical compound NC(N)=NC(N)=S OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000007760 free radical scavenging Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- RMUFSRMRRDOUHH-UHFFFAOYSA-N hydrazinylmethylidenethiourea Chemical compound NN=CNC(N)=S RMUFSRMRRDOUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045681 other alkylating agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- LSJJIWWDYYDQEH-UHFFFAOYSA-N propyl N'-[(E)-hydrazinylidenemethyl]carbamimidothioate Chemical class CCCSC(N)=N\C=N\N LSJJIWWDYYDQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
80259
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten isotiuronium-suolojen valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten isotiuronium-suolojen valmistamiseksi. Mainitut isotiuronium-suolat ovat uusia yhdisteitä. Näillä yhdisteillä on käyttökelpoinen antituumori-, antiparasiittinen ja immu-nostimulanttinen vaikutus ja niitä voidaan käyttää ihmisten ja eläinten terapiassa.
Yleisen kaavan I
H2N-C-NH-C=N-R2·HX (I)
Uh Ui mukaiset yhdisteet, joissa R1 merkitsee metyyliä, etyyliä tai bentsyyliä ja R2 merkitsee vetyä, ovat tunnettuja (FR-patenttijulkaisu 788,429 ja DOS 2,426,683). Näissä julkaisuissa nämä yhdisteet on kuitenkin mainittu vain välituotteina ja julkaisuissa ei puhuta mitään niiden biologisesta aktiivisuudesta eikä näiden yhdisteiden käytöstä terapiassa.
Simons ja Davis (Int. J. Rad. Biol., Voi. 10, nro 4, 343 -352) ovat tutkineet edellä mainituista patenttijulkaisuista tunnetun S-etyyliguanyylitiourean vetybromidisuolan biologista aktiivisuutta. He päätyivät kuitenkin siihen tulokseen, että se ei ole merkittävä, "not significant".
US-patenttijulkaisusta 3,960,949 tunnetaan edelleen sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen käyttö 1,2-biguanidien valmistuksen lähtöaineena, jossa R1 merkitsee metyyliä ja R2 merkitsee etyyliä. Tässäkään julkaisussa ei kuitenkaan mainita mitään tämän yhdisteen terapeuttisista ominaisuuksista.
Tämän keksinnön mukaisesti saadaan siten aikaan terapeuttisesti käyttökelpoisia uusia yleisen kaavan I
H2N-C-NH-C=N-R2·HX (I) 11 li NH S-R1 2 80259 mukaisia yhdisteitä (jossa kaavassa R1 on Ci_g-alkyyli, C2-6-al^enyyli/ C2_6"alkynyyli tai bentsyyli, jolloin mainitut alkyyliryhmät on valinnanvaraisesti substituoitu yhdellä tai useammalla hyd-roksilla, merkaptolla ja/tai halogeenilla, R2 merkitsee vetyä, Ci-g-alkyyliä, C2-6-alkenyyliä tai C3_g-sykloalkyyliä ja X merkitsee halogeeni-ionia, edellyttäen, että jos R2 merkitsee vetyä, R1 on muu kuin metyyli, etyyli tai bentsyyli ja mikäli R2 on etyyli, R1 on muu kuin metyyli).
Käsite "Ci-g-alkyyli" merkitsee suoraketjuisia tai haarautuneita tyydyttyneitä alifaattisia hiilivetyryhmiä (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyy-li jne.) Käsite "C2-6-alkenyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarauneita olefiinisiä tyydyttymättömiä ryhmiä (esim. vinyyli, allyyli, metallyyli jne.). Käsite "C2-6“al^ynyyli" merkitsee suoraketjuisia tai haarautuneita alifaattisia ryhmiä, joissa on vähintään yksi kolmoissidos (esim. propargyy-li jne.). Käsite "C3_0-sykloalkyyli" merkitsee syklisiä tyydyttyneitä alifaattisia hiilivetyryhmiä (esim. syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli jne.). Käsite "halogeeni" merkitsee fluori-, kloori-, bromi- ja jodiatomeja.
Esimerkkeinä mainituista substituoiduista alkyyliryhmistä voidaan mainita seuraavat ryhmät: 2-kloorietyyli, 3-bromi-propyyli, 2-hydroksietyyli, 3-kloori-2-hydroksipropyyli jne.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden eräänä edullisena ryhmänä ovat ne johdannaiset, joissa R1 on allyyli.
Eräänä toisena yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisena ryhmänä ovat ne johdannaiset, joissa R1 on 2-halogeeni-etyyli.
R2 merkitsee sopivimmin vetyä, metyyliä, etyyliä, n-propyy-liä, isopropyyliä, n-butyyliä, allyliä tai sykloheksyyliä.
il 3 80259 X merkitsee sopivimmin etenkin kloridia, bromidia tai jodi-dia.
Etenkin etusijalla olevia yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden edustajia ovat seuraavien johdannaisten farmaseuttisesti sopivat suolat: N-aminoiminometyyli-S-propyyli-isotiuronium-suolat, N-aminoiminometyyli-S-allyyli-isotiuronium-suolat, N-aminoiminometyyli-S-(2-kloorietyyli)-isotiuronium-suolat, N-aminoiminometyyli-S-(l-kloori-2-hydroksipropyyli-isoti-uronium-suolat, N-aminoiminometyyli-S-(3-klooripropyyli)-isotiuronium-suolat ja N-aminoiminometyyli-S-(2-hydroksietyyli)-isotiuronium-suolat.
Edelleen etusijalla olevia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat N-aminoiminometyyli-N'-alkyyli-S-allyyli-isoti-uronium-suolat, etenkin vastaavat N'-metyyli-, N'-etyyli-, N'-n-propyyli- ja N'-isopropyyli-yhdisteet.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadaan aikaan menetelmä yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan
yleisen kaavan II
HoN-C-NH-C-NH-R2 (II)
Z II II NH S
mukainen yhdiste (jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin yllä) tai sen sopiva suola saatetaan reagoimaan alkylointi-aineen kanssa, joka pystyy liittämään R1-ryhmän, mieluummin yleisen kaavan r!-Y mukaisen alkylointiaineen kanssa (jossa kaavassa R1 merkitsee samaa kuin yllä ja Y merkitsee poistuvaa ryhmää, mieluummin halogeenia) ja tarvittaessa muunnetaan näin saatu tuote suolaksi saattamalla se reagoimaan yleisen kaavan HX mukaisen hapon kanssa (jossa kaavassa X merkitsee halogeeni-ionia).
4 80259
Mainitussa reaktiossa muodostuu isotiuronium-suoloja. Reaktiota seuraa yleensä N-alkyloitujen sivutuotteiden muodostuminen .
Menetelmän erään edullisen toteutusmuodon mukaisesti yleisen kaavan II mukaisia lähtöaineita ei käytetä vapaassa emäsmuo-dossa, vaan sopivan suolan, etenkin karbonaatin muodossa. Näin N-alkyloitujen johdannaisten muodostuminen estyy, mikä luultavasti johtuu siitä seikasta, että kehittynyt hiilidioksidi vähentää vahvasti emäksisen väliaineen pH-arvoa.
Alkylointiaineena voidaan käyttää mieluummin vastaavia alkyylihalideja tai dialkyylisulfaatteja, mutta yhtä hyvin voidaan käyttää muita alkylointiaineita.
Reaktantteja voidaan käyttää ekvimolaarisina määrinä tai alkylointiainetta voidaan lisätä ylimääränä. Reaktioväli-aineena voidaan käyttää inerttejä orgaanisia liuottimia, sopivimmin alkoholia, alifaattista ketonia, alifaattlsta nitriiliä tai eetteriä.
Reaktio voidaan suorittaa atmosfäärisessä paineessa ja 20...80°C:n lämpötilassa.
Menetelmän erään edullisen toteutusmuodon mukaisesti yleisen kaavan II mukaiset lähtöaineet ja alkylointiaine saatetaan reagoimaan 1:1...1:1,8 moolisuhteessa vedettömässä etanolissa, asetonitriilissä, dimetyyliformamidissa, asetonissa tai eetterissä 20...30*C:n lämpötilassa.
Yleisen kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Niinpä N-aminoiminometyyli-tiourea voidaan valmistaa helposti saattamalla disyaanidiamidi reagoimaan vety-sulfidin kanssa (Houben-Weyl VIII., 214). Yleisen kaavan II mukaiset N-aminoiminometyyli-N'-alkyylitiourea-johdannaiset voidaan valmistaa saattamalla guanidiiniemäs reagoimaan vastaavan alkyyli-isotiosyanaatin kanssa (US-patenttijulkaisu 4,009,163).
(( 5 80259
Voidaan myös ajatella edellä esitetystä menetelmästä poikkeavia ratkaisuja yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Niinpä yleiskaavan IV
H2N-C-NH=C=NH (IV)
Il I .
NH S-R1
mukaiset yhdisteet (jotka muodostavat yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden rajoitetumman alaryhmän, R2 on vety) voidaan valmistaa saattamalla kaavan III
H2N-C-NH-C=N (III)
NH
mukainen yhdiste reagoimaan yleisen kaavan R1-SH mukaisen tioalkoholin kanssa (kaavassa R1 merkitsee samaa kuin yllä). Reaktantteja voidaan käyttää ekvimolaarisinä määrinä tai voidaan käyttää yleisen kaavan Ri-SH mukaisen tioalkoholin ylimäärää. Reaktioväliaineena voidaan käyttää alkoholia, etenkin metanolia. Reaktio voidaan suorittaa tarvittaessa paineessa. Sopivimmin työskennellään 1...5 bar:n paineessa ja 20...100#C:n lämpötilassa. Kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Näin saatu tuote voidaan muuntaa farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi, joka on muodostettu halogeenivetyhapon kanssa. Suolanmuodostusta varten voidaan käyttää mieluummin kloori-vetyhappoa tai bromivetyhappoa.
Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antituumori- (eli kasvaimia estäviä) ja antiparasiittisiä immunostimulanttisia ominaisuuksia. Aktiivisuuden voimakkuus ja suunta ja toksisuus riippuvat molekyylin substituenteista.
On tunnettua, että gutimiinia, joka on rakenteellisesti läheinen yleisen kaavan I mukaisille yhdisteille, on kokeiltu antihypoksiaalisena aineena [C.A. 66, 452,929 (1972);
Pathol. Phys. Exp. Ther. 10, (6)] ja farmakologisissa ja kliinisissä testeissä aineena, joka saa aikaan mikroveren- 6 80259 kiertohäiriöitä (Gematol. Transfusiol. (1984), 29 (1), 49-52).
On todettu, että yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet pystyvät palauttamaan organismin vähentyneen luonnollisen imuuni-järjestelmän normaaliin arvoon tai lisäämään sitä yli normaalin tason.
Näin eläinten ja ihmisten organismilla on immuunijärjestelmä (esim. tuumoria eliminoiva järjestelmä). Kun mainitun järjestelmän aktiivisuus on vähentynyt tai se lakkaa toimimasta, erilaisia tauteja ja tuumoreita ilmeää. Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet aktivoivat luonnollisia immuunijärjestelmiä ja siten niitä voidaan käyttää kaikissa tapauksissa, joissa on toivottavaa lisätä immuunijärjestelmän vähentynyttä aktiivisuutta ja nostaa edelleen sen normaalia aktiivisuutta.
Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on muita käyttökelpoisia biologisia vaikutuksia, esim. ne parantavat mikrove-renkiertohäiriöitä, sitovat terveydelle haitallisia radikaaleja, parantavat happivajettä kärsivien solujen toimintaa ja pidentävät niiden kestoikää.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden biologinen aktiivisuus esitetään seuraavien testien avulla. Todettakoon kuitenkin, että kaikkia erittäin aktiivisten yhdisteiden vaikutuksia ei ole esitetty.
Vaikutusten testauksesta Immunologiset testit:
Lymfosyytit. Lymfosyytit eristettiin Ficoll-Uromiro- (Böyum 1968) gradientilia terveiden luovuttajien ja sellaisten potilaiden laskimoverestä, jotka sairastivat pahanlaatuista imukudoskasvainta ja vastaavasti etäispesäkkeitä muodostavia kiinteitä kasvaimia. Kun valittiin viimeksi mainittuun ryhmään kuuluvia potilaita, otettiin huomioon vähentyntyt ADCC- il 7 80259 ja NK-aktiivisuus. Fagosyytit poistettiin käsittelemällä rautajauheella ja magneetilla.
ADCC. ADCC määritettiin Perlamannin & Perlamannin menetelmän (1970) mukaisesti pienin muunnelmin (Läng et ai, 1981). Kananpoikien erytrosyyttejä, jotka oli merkitty 105 51Cr:lla ja päällystetty antikananpoikaerytrosyytti-kaniiniseeru-milla, inkuboitiin lymfosyyttien kanssa 4 tunnin ajan 37eC:ssa. Kun reaktio oli pysähtynyt, sentrifugoitujen solujen emäliuoksen aktiivisuus määritettiin gamma-laskimella. Kromin vapautumisnopeus ilmaistiin sytotoksisuus-indeksillä (CI %). Tämä arvo laskettiin yhdessä aikaisemmista julkaisuistamme määritellyllä tavalla (Läng et ai, 1980) - (ks. taulukko I).
NK: NK-aktiivisuus määritettiin Jondalin ja Prossin menetelmällä (1975) käyttämällä pienehköjä muutoksia (Läng et ai, 1981). K-562-kasvainsoluja, jotka oli merkitty 51Cr:lla, inkuboitiin efektorisolujen kanssa TC 199 nestemäisessä ravin-toväliaineessa, joka sisälsi 10 % dekomplementoitua vasikan seerumia. Kun reaktio oli päättynyt, sentrifugoitujen solujen emäliuoksen radioaktiivisuus (kromin vapautuminen) laskettiin gamma-laskimella. Aiottujen solujen kuoleminen (sytotoksisuus-indeksi %) ilmaistiin kokeessa tapahtuneen vapautumisen ja spontaanin vapautumisen erona.
Tilastolliset laskelmat suoritettiin mononäytetestin avulla. Useilla yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erinomainen immunostimulanttinen vaikutus (esim. esimerkkien 10, 11 ja 15 mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä). Mainitut yhdisteet pystyvät lisäämään normaalia ja voimakkaasti Vähentynyttä NK- ja K-soluaktiivisuutta, jopa yli normaalin tason. Mainittu vaikutus voi olla niin voimakas, että syto-toksinen aktiivisuus, joka on vähentynyt kymmenesosaan alkuperäisestä arvosta, voidaan palauttaa alkuperäiselle tasolle (taulukko II).
Annosalueella, joka vastaa odotettua ihmisen plasmakonsent-raatiota, yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet lisäävät ih- 8 80259 misten lymfosyyttien NK- ja K-soluaktiivisuutta ja parantavat vastaavasti NCMC- ja ADCC-reaktiota annoksesta riippuvaisella nopeudella. Muiden immunologisten testien alustavien tulosten mukaisesti yhdisteet lisäävät blastos-transformaatiota ja -migraatiota.
Suoritettaessa substituutio typpiatomeissa molaarinen suhteellinen immunostimulanttinen vaikutus vähenee yleensä suhteessa toksisuuteen.
Koska kasvaimia sairastavien potilaiden sytotoksinen aktiivisuus vähenee verrannollisesti sairauden tilan suhteen ja lisäksi se vähenee edelleen tavanomaisten sytostaattisten hoitojen ansiosta, on erittäin tärkeää, että yleisen kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä on vahva immunostimulanttinen vaikutus eivätkä ne ole immunodepressoreita. Tämä voi olla erittäin tärkeää toipumisen kannalta.
Leukosyyttien migraatio:
Leukosyyttien spontaani (satunnainen) migraatio mitattiin agaroosimikropisaroilla McCoy et ai:in menetelmän mukaisesti (1977) suorittamalla muutamia pienehköjä muunnelmia (Kalmär ja Gergely, 1982).
2 ml agaroosipisaroita (0,2 %) sijoitettiin migraatiolevyille (Greiner, Saksan Liittotasavalta). TC 199 nestemäistä ravin-toväliainetta lisättiin ja levyt suljettiin ilmatiiviisti.
24 tunnin kuluttua migraatioalue mitattiin stereomikroskoo-pilla. Migraatioalue ilmaistiin mm^:nä.
Leukosyyttien migraatio:
Terveiden luovuttajien polymorfiytimisten solujen suoraa (satunnaista) migraatiota lisättiin esimerkkien 10, 11 ja 13 mukaisilla yhdisteillä. Optimiannos oli 1,0 ug/ml. Korkeammassa annoksessa (10 ug/ml) vaikutus oli vähemmän selvä (taulukko III).
Il 9 80259
Mitogeeni-indusoitu blastos-transformaatio:
Lymfosyyttejä viljeltiin TC 199 nestemäisessä ravintoväliai-neessa, jota oli täydennetty 10 %:lla dekomplementoitua vasikan seerumia, antibiooteilla ja 25 mH HEPES:illä (Serva).
200 ui solususpensiota, joka sisälsi 2·ιο5 lymfosyyttejä, sijoitettiin mikrolevylle (valmistaja Sterilin, Iso-Britan-nia); viisi rinnakkaisvertailua suoritettiin.
2 ja vastaavasti 10 ug/ml Phytohaemagglutinineraa (Leucoag-glutinine; valmistaja Pharmacia, Ruotsi) ja 25 ug/ml Conca-navalini A:ta (Carbiochem) lisättiin viljelyihin; yllä olevat arvot on ilmoitettu suhteessa lopulliseen konsentraati-oon. Viljelmiä viljeltiin 37eC:sSa 72 tunnin ajan. Kahdeksan tuntia ennen viljelyjakson päättymistä näytteisiin lisättiin 0,5 uCi 3H-tymidiiniä (Chemapol. Tsekkoslovakia). Inkubaa-tio pysäytettiin jäädyttämällä viljelmät. Sulamisen jälkeen näytteet suodatettiin automaattisessa korjuulaitteessa (Dynatech). Näytteiden radioaktiivisuus mitattiin tuikeaine-laskimella. Aktiivisuus ilmaistiin cpm:nä (taulukot IV ja V).
Tilastollinen analyysi
Merkittävyys määritettiin mononäyte-2T2-testin avulla. Esimerkin 10 mukaisella tuotteella saadut tulokset on esitetty taulukoissa I, II ja III.
Alustava nopea testi antituumori- ja immunostimulanttisen vaikutuksen määrittämiseksi Tämä menetelmä suoritettiin laboratorioissamme suuren näyte-määrän testaamiseksi nopeasti. Koiraspuolisia CFLP-hiiriä (keskimääräinen paino 30 g) inokuloitiin i.p. neljällä mil-j oonalla askiiteslymfoomasoluilla.
Testissä käytettiin niitä eläimiä, joissa oli kehittynyt neljäntenä päivänä helposti näkyvä kasvain - s.o. askiites. Vähintään 10 eläintä käytettiin jokaisessa ryhmässä ja hiiret käsiteltiin oraalisesti LDso-arvon kymmensosalla.
10 80259 24 tuntia oraalisen käsittelyn jälkeen tulokset arvioitiin Giemsa-värjätyllä askiites-voiteluaineella sytologisen analyysin perusteella. Kontrolliryhmässä käytettiin sama määrä eläimiä kuin käsitellyssä ryhmässä.
Arvioitiin kasvainsolujen vauriot, organismin aktivointi ja mahdolliset toksiset vaikutukset.
Arvioitaessa antituumorivaikutusta kuolleiden ja ehjien kasvainsolujen prosenttlsuhde arvioitiin. Tulokset ilmaistiin seuraavan asteikon mukaisesti:
Kasvainsolujen kuolemisnopeus vaikutus 0...30 ei vaikutusta 30.. .70 % keskivahva vaikutus 70.. .100 % vahva vaikutus (esto)
Organismin immuunijärjestelmän kasvu arvioitiin neutrofii-listen granulosyyttien, lymfosyyttien ja makrofagien määrän ja aktiivisuuden perusteella, joita esiintyi askiites-tuumo-risoluissa ja jotka olivat mukana immuunijärjestelmässä. Immuunijärjestelmän aktiivisuus ilmeni nopeudella, jolla yllä mainitut askiitesissä olevat solut muodostavat plasmasilta-sidoksen kasvainsolujen kanssa. Tämän arvioinnin mukaisesti, jos ei ole mitään eroa mainittujen solujen määrässä eikä aktiivisuudessa, ei voida todeta mitään kasvua kontrolliin verrattuna. Keskivahva vaikutus havaittiin, jos solumäärän ja aktiivisuuden kasvu kontrollin suhteen oli 20 %. Vaikutus oli vahva, jos immuunijärjestelmän solumäärän ja aktiivisuuden kasvu oli yli 20 % korkeampi kuin kontrollin (taulukko VII).
Toksisuus määritettiin arvioimalla neutrofiilisten granulosyyttien ja lymfosyyttien morfologiset muutokset, plasman verisuonitus, tuman fragmentoituminen, polysegmenttien muodostus ja toksinen granuloituminen. Toksisuus ilmaistiin seuraavan asteikon mukaisesti: il 11 80259
Havaitut tulokset toksisuus ei yllä mainittuja muutoksia omissa soluissa ei toksisuutta 20 %:n muutoksia keskisuuri toksisuus yli 20 %:n muutoksia korkea toksisuus
Antituumorivaikutuksen testaus 1. In vitro: K-562 ihmisen erytroleukemia-solujen ja P-388 hiiren lymfoomasoluviljelyjä käsiteltiin 1 - 100 ug/ml:lla testi-ainetta: 2. In vivo: a) NK-ly-askiites-lymfooma 1 miljoona N6meth-Kellner-askiites-lymfooma-soluja siirrettiin i.p. 20 koiraspuoliseen CFLP-hiireen (keskimääräinen paino 30 g). [Uutta hiiren askiites-tuumoria käytettiin seu-lontavälineenä. Neoplasma 8, 337 (1961)]. Puolet eläimistä toimivat kontrollina ja loput käsiteltiin LD5Q-arvon kymmenesosalla erilaisia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä p.o. ja i.p. yhtenä ja vastaavasti viitenä seuraavana päivänä. (Jos LD5Q-arvon kymmenesosa oli tehokas, käytettiin pienempää annosta). Käsitteltävässä ryhmässä suoritettiin askiites-voiteluaineen sytomorfologinen määritys 24 tunnin kuluttua ja vaurioituneiden ja vastaavasti kuolleiden solujen suhde arvioitiin. 5 päivän ajan käsitellyissä eläimissä määritettiin eloonjääntimäärä.
b) L1210-kasvain 106 L1210-kasvainsoluja siirrettiin i.p. 20 naaraspuoliseen BDFi-hiireen (paino 20 g). Käsittely aloitettiin 24 tuntia kasvaimen siirron jälkeen ja sitä jatkettiin 8 päivän ajan. Jokainen ryhmä koostui 5 eläimestä; annos: 5, 50 ja 500 12 80259 mg/kg p.o. päivittäin. Kontrolliryhmässä oli samoin 5 eläintä. Eloonjääntimäärää tarkkailtiin.
c) Lewis-pitkäaikaiskasvain
Jokaisessa ryhmässä käytettiin 6 eläintä. Annos: 5 ja 50 mg/kg. Kontrolliryhmässä oli samoin 6 eläintä. Testissä käytettiin naaraspuolisia Cs7Bl-hiiriä (paino 20 g).
Kasvain siirrettiin s.c. oikean jalan lihakseen. 10 päivän kuluttua jalka amputoitiin, oraalinen käsittely käynnistettiin ja sitä jatkettiin 9 päivän ajan. Eläimet tapettiin ja etäispesäkkeet laskettiin stereomikroskoopilla.
d) Erilajisia koiria, joilla oli spontaani rintasyöpä (ductus cc.), käsiteltiin 4 viikon ajan 1...10 mg/kg:n oraalisilla testiaineiden annoksilla. Testileikkaus suoritettiin ja kudosnäytteet kerättiin histologista analyysiä varten.
Esimerkkien 10, 12, 13, 14, 22, 23, 29, 30, 31, 33 mukaisilla yhdisteillä on erinomainen antituumorivaikutus. Näin esimerkin 10 mukainen yhdiste estää ihmisen K-562 erytroleuke-mia-solut kudosviljelyissä 4 ug/ml:n konsentraatiossa. Toisaalta tämä yhdiste estää P-388-solujen uudiskasvua ainoastaan 40 ug/ml:n konsentraatiossa ja korotettaessa konsent-raatio 400 ug:aan/ml, aktiivisuudesta ei tule vahvempaa. Suuren aktiivisuuden omaavilla yhdisteillä on annoksesta riippuvainen vaikutus 0,5...5 ug/ml:n konsentraatiossa, kun taas alhaisen aktiivisuuden omaavat yhdisteet eivät ole annoksesta riippuvaisia. In vivo-testien mukaisesti tämän yhdisteryhmän jäsenet eivät ole joko ollenkaan aktiivisia L^io-kasvainta vastaan tai vain hyvin pienessä määrin.
Yhdisteet vähentävät merkittävästi Lewis-pitkäaikaiskasvai-men keuhkoetäispesäkkeiden määrää. Yhdisteet 10, 12, 13, 14, 22, 23, 39 ovat tehokkaita annoksessa, joka on alhaisempi kuin LD5Q-arvon kymmenesosa. Esimerkin 13 mukainen yhdiste vähentää 50 %:lla keuhkometastaasien määrää jo 5 mg/kg:n annoksessa ja tämä tulos on erittäin merkittävä sen seikan johdosta, että LD50 = 2380 mg/kg.
Il 13 80259
On todettu, että vaikutusta voidaan vahvistaa suuremmassa määrin toistamalla hoito kuin lisäämällä annosta.
Esimerkkien 10, 12, 13, 17, 22, 39 mukaiset yhdisteet osoittautuivat aktiivisiksi Nk-ly-askiites-kasvaimen suhteen konsentraatiossa, joka oli alle kymmenesosan LDsQ-arvosta. Viimeksi mainitut yhdisteet lisäävät eloonjääntiä ja elinikää annoksen mukaan. Näillä yhdisteillä on immunostimulant-tinen vaikutus pienissä annoksissa, kun taas korkeammissa annoksissa suora antituumorivaikutus ilmenee samoin. Näin esimerkin 10 mukaisilla yhdisteillä on immunostimulanttinen vaikutus 25 mg/kg:n annoksissa. Esimerkin 10 mukainen yhdiste on sytotoksinen 250...500 mg/kg:n annnosalueella. Yleisen kaavan I mukaiset S-allyyli-, S-l-kloori-2-hydroksipropyyli-tai S-l-bromi-2-hydroksi-propyyli-substituoidut yhdisteet ovat erittäin aktiivisia koirien spontaaneja rintakasvaimia vastaan. 3...4 viikkoa kestävän käsittelyn jälkeen elävästä kudoksesta otetussa näytteessä todettiin tunkeutuvan luonteen omaavaa lymfosyyttien ja neutrofiilisten granulosyyt-tien, makrofagien ja silloin tällöin eosinofiilisten granu-losyyttien soluinfiltraatiota kasvaimissa (ductus cc.). Kasvainsoluissa havaittiin rappeutumista osoittavia muutoksia ja voimakasta hajoamista.
NK-solut muodostavat plasmasiltasidoksia kasvainsolujen kanssa ja tämä saa aikaan kasvainsolujen plasman solurakku-lan rappeutumista ja tuman DNS-rakenteen suurta ohenemista. Tuma-plasma-suhde muuttuu, tumat paisuvat voimakkaasti ja plasman basofiilisyys eli emäshakuisuus pienenee.
Noin neljäsosassa tapauksista leukosyyttien tunkeutuminen kasvaimeen on mitättömän pieni; toisaalta kasvainsolut ovat paisuneet ja lasimaisesti rappeutuneita. Solujen väliseen rakenteeseen saostuu hyvin suuri määrä lasimaisesti värjäytynyttä materiaalia.
Annettaessa esimerkin 10 mukaista yhdistettä oraalisesti 30 ...120 mg:n päivittäisenä annoksena (0,5 - 2 mg/kg) 6...12 11 80259 kuukauden ajan havaittiin merkittävä parannus tai vastaavasti toipuminen rintasyövän, munasarjasyövän ja haimasyövän aiheuttamien ihmisen luumetastaaseissa.
Antituumorivaikutuksen testauksesta yhdistelmissä 1) Yhdistelmät tunnettujen sytostaattisten aineiden kanssa:
Erilaisia sytostaattisia eli solun kasvua ehkäiseviä aineita, joilla oli biologinen alkylointivaikutus, annettiin yhdessä yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa CFLP-hiirille, joilla oli NK-ly-askiites-kasvain. Sytostaattiset aineet annettiin oraalisesti, intraperitoneaalisesti tai intravenöösisesti annoksena, joka vastasi viidesosaa tai kymmenesosaa LDsQ-arvosta tai tekniikan tasolla tehokkaimmaksi esitettynä annostuksena. Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet annettiin oraalisesti annoksena, joka vastasi kymmenesosaa tai kahdeskymmenesosaa LDsQ-arvosta, yhtenä annoksena tai useina kertoina 48 tunnin kuluttua sytostaattisella aineella suoritetun käsittelyn jälkeen. Näin annettiin syk-lofosfamidin, karnomustiinin, degranolin, dibromidulsitolin ja dibromimannitolin yhdistelmiä toisaalta ja toisaalta esimerkkien 10, 12, 13, 14, 15, 22, 23, 39 mukaisia yhdisteitä. Verrattuna ainoastaan tunnetuilla sytostaattisilla aineilla käsiteltyyn kontrolliryhmään antituumorivaikutus vahvistui ja immunodepressio väheni.
2) Yhdistelmä tunnettujen vitamiinien kanssa:
Yleisen kaavan I mukaisia isotiuronium-suoloja voidaan tehokkaasti yhdistellä vitamiinien A ja D3 keskisuurien annosten ja vitamiinin C suurien annosten kanssa. Hyviä tuloksia saatiin sekä farmakologissa testeissä että ihmisten kliinisissä tapauksissa.
3) Yhdistelmä tunnettujen hormonien kanssa: Käsiteltäessä hormoni-riippuvaisia kasvaimia yhdistelmä osoittautui käyttökelpoiseksi sekä farmakologisissa testeissä että ihmisten kliinisissä tapauksissa.
tl 15 80259 4) Käyttö kirurgiassa:
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä käytettiin onnistuneesti farmakologisissa testeissä kiinteiden kasvaimien tapauksessa kirurgiseen esi- ja jälkihoitoon (NK-ly kiinteä, Yosida). Voidaan todeta farmakologisten testien perusteella, että yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat luultavasti sopivia myös käytettäviksi ihmisten kirurgiassa esi- ja jälkihoidossa.
Antiparasiittivaikutuksen testaus:
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä annettiin oraalisesti koirille, jotka oli infektoitu punkeilla (Ixodes ricinus) kolmen päivän ajan. Näin N-aminoiminometyyli-S-allyyli-iso-tiureniumhydrokloridia annettiin oraalisesti 1-2 mg/kg ja punkkien kuolinmäärä rekisteröitiin. 6-8 tuntia yleisen kaavan I mukaisen aktiivisen aineen antamisen jälkeen kaikki punkit olivat kuolleet koirissa.
Vapaiden radikaalien sitominen:
Esimerkkien 9, 10, 15 ja 24 mukaiset yhdisteet vähentävät merkittävästi vetyperoksidin, orgaanisten peroksidien ja biologisten alkylointi- (vapaan radikaalin muodostavien) aineiden toksisuutta (LD50). Perustuen yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisiin toksisuusarvoihin ne ovat sopivampia vapaiden radikaalien sitomiseen ja suojaavat paremmin säteilyltä kuin tunnetut isotiurenium-johdannaiset, jotka saadaan vastaavasta tioureasta.
Kardioprotektiivinen vaikutus isoprenaliini-nekroosissa: 5 mg/kg isoproterenolia annettiin i.p. koiraspuolisille CFY-rotille (paino 250-300 g). Jokaisessa ryhmässä oli 10 eläintä. Osa eläimistä toimi kontrollina ja loput käsiteltiin 1... 5 mg:llä/kg i.p. tai 10...50 mg:llä/kg p.o yhdistettä n:o 13. Kahden viikon kuluttua sydämet tutkittiin histologises-ti. Sydänlihaksen kuolioituneiden ja terveiden alueiden 16 80259 suhde määritettiin. Todettiin, että kaikki käsittelyt yleisen kaavan I mukaisella N-aminoiminometyyli-S-allyyli-iso-tiurenium-hydrokloridilla tuottivat kuolion eli nekroosin merkittävän vähenemisen.
Vaurioituneella alueella testiyhdiste saa oletettavasti aikaan vaikutuksensa sitomalla neutrofiilisten granulosyyt-tien tuottaman vetyperoksidin. Tässä mallissa muilla vapaita radikaaleja sitovilla ja antioksidanttimolekyyleillä on samanlainen vaikutus.
Vaikutus verenkiertoon ja hengitykseen:
Esimerkin 10 mukainen yhdiste i.v. 10 mg/kg-annoksena annettuna ei vaikuta huomattavasti sellaisten kissojen hemodynaa-misiin parametreihin ja hengitystoimintaan, joilla oli avattu ja suljettu rinta. Seuraavat parametrit testattiin: kammio- ja ääreispaine, sydämen lyöntitiheys (toiminta) EKG, tilavuus/minuutti, supistuvuus, hengitystilavuus, hengitys-nopeus ja vastus. Yli 10 mg/kg:n intravenöösisessä annoksessa vasen kammiopaine ja lyöntitiheys vähenivät. 50 mg/kg:n annoksessa vaikutukset olivat merkittäviä ja pitkään kestäviä. 100 mg/kg:n i.v.-annoksessa havaittiin voimakkaita he-modynaamisia muutoksia, mutta kissat eivät menehtyneet.
N-(aminoiminometyyli)-S-allyyli-isotiuronium-suoloj en (halogenidien) vaikutukset (yhdiste A).
it 80259 td rl
P
c 3
P
=x cd
.M
•rH
cd •H ________
P
c
•H
O
-O
3
J* CO
C I X X
m o cd n a« :--¾¾ __ ,-t ·Η * • >> rH LT» CM CM ΠΓ iH Ή X O +1 Ό +1 Λ
.. <1> r-N O CM OJ CM
LPi -P C— C-— E " + * P ·> CO O +
Il *H -a· \0 VO rH
. co CT» /—x Φ xd th m. t3 i< x: ··-- 3 o
•H co C
to *H
^ c cd ct»
QJ <D Οι I
Ό -r-3 *H O Cd CO CT» C 3 rH I—I ·Η “ “ H ·Η ιΗ O rH LA rH en COO O X O CM -H C--
O3co S O +1 LT» r— rH
^SCOC “ + e +
D ·Η 0) Ό VO
h3 co ·<~3 0^3--- < OP _
E-ι p p O
O O C ^ ^
>» cd dj 2 <M
n m -*-* 'oino-Mvo
. * W. “ x g +. n en CM
e- m H e in n rH
Se 2 « 4.
C S +. £ ^ ° +
·· •'-J
Q 3 ··__ Q rH e
< O ·Η -H
CO O rH C3 CO
CO -rl Xd rH
- - 3 ti xd O in q -p ° ε O +, +| ^
3 P ή p O CO
Ä Csi ϋ C ^ ^ °
•H <u CO O CM CM _T
CÖ 'm Φ ii <r °
:- > td ^ 'X
_______Oi O ""
O
|P-V O O *£u o o < > Q :cd
C <C p -P
>»
CO •Hr-' e ‘H
3 -H O >, o ·* xd cd cd th ,ρ *h p E a cd ^ e w o .e cd ε <u ε >> -p *- ,c CC -—- O xd 2: > x ie 80259
•H
Ρ c - 5 x 3«
** CO -T J< (M
I ^ n J O “J <-* in n ^ 2 C Ή +1 +1 25 c ^ X g + +
2 ® t^. O vO CM
3 .2 a- t- <\J
£ ^ ON Ό <r CO
•rt O ^___ ° ° ~ o ON >- CM i*
3 I ti A
·* -π o 2 cm cm n oo *- *7 m i-t 'H n vo M da d +· +» 2 .h x 2 + + • +» Jj O ri ^ +2 o e- e - - ” ‘m Ο Λ ro in
Ο vO »χ CM
in χύ Σ II . - - - ------ - w <u o v cn < —I o C I se ·* Ϊ* 2 +* 5 2 3 °i « n „ cp « x 8 " " +1 ^ ΦΟ £ S+I + NO +
·<-» > 2 t- B
3 u r; ή p
Η ίί O <T CM
Ο -H ---- M IQ ϋ
M CO
C <u in -x •. O · 0) « ·Η
C ---1 ,Η CM C\J
5»S Φ 3 fH
O <U P ^ O +1+1 vJ P p 3 3 0 11—' p ON '—< «S 3 -H C ' ^
Ehcoco-h o cm in Ln
•h co uz cn r-i '-I
> rt .* o •η ·ο <υ c.
•Η Ό Ο.
Ρ C C--/7
Jsi <ϋ ·Η f ’5 2 « a» « 2 3 ς- * 2 > s o co 2 ^ 3 w ·Η C >, Ρ CO ·Η CO C ·Η C ·Η
ΐί°° 3 (Ö CO ^ N- U
3νο aöca g w c w dj ·πω2 6 a f o e d t sz ca ^ z: g ω en >1 p o λ p> ui en (Τ'— x 11 19 80259
CM
cn
vO
·*.
O +1 •s
O <T
r-t CM
·« r-l
CM
1-4 CO
a m c ^
¢) bQ O I—I
•H · 3.
4_> ___ <H +1
P OJ
>> E to 10 >> E o ™ o 5 cv cd ^ ^ 3 3
<U rH
H Cd ~ “ o
C *H
0) P ,
P «5 CM
CO CO · ™ •H C S ^ ε m · , •η ·η ω p s · ^+, •H · ^ ° ‘ s § +· · s o O ·· 0 M 6 -H P 2 M >5 P O ^ • . I—I r—I c0 S»
0 CO C
o a c co ___
« bO -H
S*5 C -H Ä
3) ω £ CO
J CO CU
35 -H r-, X
< EC
E-ι C cu c
•H 0) *H
CO r-l ·Η tn CO *H i—I r-l \n
3 cd O rH
P C C O _h
3 C P C
λ: 3 c p +i
H P O C
m Λ il O C\J
- - > co m O
1 v_, c O 0) o U C Q5 r-| p cd > ^ 'Z'
•H cd U £ JQ
: : > u <u o o OP " "
C 3 O O
M ω ^ xd a a > w w red p xd xd «e p > > >j ·η xd rco
rH ω Jsi p P
CU ” U P P
p t; a) -H -H
p ” E X
•H CC
CO ^ -H <U CU
red e (U E E
r-l CM m 20 80259 Ο Π (M Ό O O 00 (M CM O c\j lt» rt
O +1 +1 -M
P
. <r O GO
O σ\ n -r c-- o .. in o c— " cm en p c c <u Ή · * ^ 'P _---
P -H
·—I .
>i f-H — W n ®
O ¥ ^ c- CO CM
ft y) n n o et: 3 C— Ό Ό
>s O ^ „ CM n CM
^ ·* - +. +. +.
S ^ ” 1-1 Ό Ό CT» ω S 2 tn cm cd
•h ^ £ p co O
e 2 S rt en -a· £ g < im rt h
•H O
e e <u Φ-- •<~3 Ό 3 3 P 3
•H CO CO C— <T
o ·η co m o co > ό tn e— 3 -h en en en
Ό -H
CP + · +1 +1 •H jsj p ί> cd - en σχ «t
M cd cu O en Ό vO
i—i f-ι cm σ' in
O P CM O' O
^ ·· C CM CM —l
« < -H
35 P
»-J e cd-- 33 O cd
< O E
E·· ί-ι cd O «T p <r z e—· in p S ·ρ r— O -j- cd * · p en «r en
rH C W P
p O O +1 Ή Ή : ·· o co e <c ·η p ό σχ m re p -m C ό m cu cd o ή σχ m cd i*s p σχ o
co E E CM CM P
3 f-, · P o o.
3 5-1 ^ CO u ω •H C ~ cd Cd C h f 5ΐ 3 1 2 M Λ g = ^ 3 P O E Ϊ. == ^ 3 •H p P C ^ SO \ > W v -P «3 m ω c 3 e P α> Φ -o - M -° ·*“ SO CM P «a:
O
P «s e e >» X X o
s: CU a. CJ
II
21 80259 £ 0> Ή Ο; 09 νΟ νΟ •h o r\j νθ η Ρ ίβ /* ^ ^ ρ .ρ ο >5 ·Η -Η +1 +' + · ^ CQ _ m r-ι Ό °0 <?
Ο ·Η -Ή Ρ OJ
ς_, ,ρ Γ— θ' Ο
gO ~Τ Ό <—I
>> Ο.
(—I
Cd------------- C ·Η φ > W et! __ H Cd ^ ^ <-* ^ ε ε , m ό o £ Ο Ή rH Ή Π Η Ξ <-* Ή e \ Ο e φ to - +1 +1 +1 φ Ό 3^ ^ •Γ-, 3 w <r n m 3 3 <Γ CM η -Ρ m m n rn σ' •Η ·Η Ο <Τ \0 Ο > e
rH ·Η C
3 ·Η < ε -ρ •Η ϋ-- Ρ cd η φ Sh > <α Ο Η Φ <Γ ο <Γ 2 „ m CO LH in * < c σχ n 3 e ρ Ί +· +· +· < u « £ o S; ^ M 5 O =0 o *" 5? t\i in h •r-a p> · __ cd · · · tH e VO W rH O 1 · ·· O K 00 < ·Η X P C -H n cm Ρ- cd ·Η σχ σχ >-
cd · rH cm n O
φ £ ·*- H rH rH rH O
3 tr ~ · O
P O Cd Q. tr -M +1 +1 3 ti J · p 3siwcoo C <r r— <r •H e o noo cd cd cd C Ui o cm co > tr ·<-ϊ ·η n in I P tr o i ή ad tr M tr ad
ρ O O E •HP ε -H
> M 3 ϋ -H
cd 3 co = C rH Ρ Φ <0 -H ^ C rH = t0 *H S ^ 3 Λ \ bo \ r- tO 3 C m 3 \ S\
® ^ >. <M
C m ° C -H ™ Φ ”2 «a: <a: e Φ r- x = o bO x a. o O P >1
S rH
Taulukko VI
22 80259
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden 24 tunnin akuutti toksisuus
Esim. R2 r! ΙΌ50 mg/kg i.p.
n:o p.o.
9 H propyyli 28001260 20 H butyyli 27001310 19 H i-propyyli 22601210 21 H i-amyyli 22601241 12 H 2-kloorietyyli 11201140 22 H 2-bromietyyli 10501280 13 H l-kloori-2-OH-pro- pyyli 12401160 14 H 3-klooripropyyli 12101180 23 H 3-bromipropyyli 9801640 15 H 2-hydroksietyyli 32801460 16801210 24 H 1-oksipropyyli 28601180 10 H allyyli 23801320 320130 38 H metallyyli 16401210 17 metyyli allyyli 600154 7516,3 29 etyyli allyyli 780162 8417,6 18 isopropyyli allyyli 280126 3214 39 allyyli allyyli 380141 3614
Taulukko VII
23 80259
Testiyhdiste antituumori- immunostimu- toksinen esim. n:o vaikutus lanttinen vaik. vaikutus 9 keskisuuri keskisuuri 0 20 keskisuuri keskisuuri 0 19 keskisuuri keskisuuri 0 21 keskisuuri keskisuuri 0 12 vahva heikko 0 22 vahva heikko 0 13 vahva heikko 0 14 vahva heikko 0 23 vahva heikko 0 15 keskisuuri vahva 0 24 keskisuuri keskisuuri 0 10 vahva vahva 0 38 keskisuuri keskisuuri 0 17 vahva heikko 0 29 keskisuuri keskisuuri 0 18 vahva heikko 0 39 vahva heikko 0 24 80259
Farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa sinänsä farmaseuttisessa teollisuudessa tunnetuilla menetelmillä. Yleisen kaavan I mukaiset aktiiviset aineosat voidaan viimeistellä kapselien muodossa, joihin on sekoitettu tavanomaisia yleisesti käytettyjä apuaineita (liukuaineita jne.); kapselit voidaan valmistaa käyttämällä automaattisia kapselointiko-neita. Farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa myös jau-heampullien muodossa, injektioita ja infuusioita varten pa-renteraalisina koostumuksina; nämä koostumukset voidaan valmistaa myös sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Liuottimena voidaan käyttää tislattua vettä tai fysiologista suolaliuosta.
Yleisen kaavan I mukaiset aktiiviset aineosat voidaan viimeistellä myös voiteen muodossa, etenkin lyofiilisinä voiteina. Yleisen kavan I mukaiset aktiiviset aineosat, jotka tuoksuvat voimakkaasti, voidaan viimeistellä mieluummin mik-rokapseloinnin avulla, esim. muodostamalla syklodekstriiniin sisällytettyjä komplekseja.
Farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää myös yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen lisäksi yhtä tai useampaa tunnettua biologisesti aktiivista ainetta aktiivisena aineosana.
Farmaseuttisia koostumuksia voidaan käyttää sekä ihmisten että eläinten terapiassa. Käytettäessä immunostimulanttina oraalinen tai rektaalinen annos voi olla mieluummin noin 0,5 - 25 mg/kg. Paikalliseen käsittelyyn käytetään mieluummin suurempia annoksia.
Teollinen soveltuvuus:
Keksinnön koskee etupäässä uusia yhdisteitä, joilla on antituumori- ja immunostimulanttinen vaikutus.
Tämän keksinnön muita yksityiskohtia on esitetty seuraavissa esimerkeissä rajoittamatta suojan piiriä esimerkkeihin.
11 25 80259 Lähtöaineet Esimerkki 1 N-aminoiminometyylitiourea-karbonaatti 84,0 g (1,0 moolia) disyaanidlamldla ja 300 ml vettä laitetaan autoklaaviin. Suljettuun autoklaaviin johdetaan 34,0 g (1 moolia) kaasumaista vetysulfidia seuraavalla tavalla: 20eC:n lämpötilassa johdetaan niin paljon vetysulfidikaasua, että paine autoklaavissa on 1,5 baaria. Kaasun johtaminen lopetetaan ja autoklaavi lämmitetään hitaasti 80*C:seen. Tällä välin kaasumaista vetysulfidia johdetaan sellaisella nopeudella, että autoklaavissa tulisi olla vakiosuuruinen 1,5 baarin paine. Sen jälkeen kun koko vetysulfidikaasumäärä on johdettu autoklaaviin, autoklaavi pidetään 80*C:ssa, kunnes paine laskee 0,3...0,4 baariin. Reaktioseos jäähdytetään 20eC:seen, huuhdellaan typellä ja suodatetaan. Kirkas suodos jäähdytetään 0eC:seen ja hiilidioksidikaasua lasketaan sisään. Saostunut valkoinen kiteinen N-(aminoiminometyyli)-tiourea-karbonaatti suodatetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan 60-80°C:ssa. Näin saadaan 100 g haluttua yhdistettä, saanto 67 %, sp. 127...129aC.
Näin saadun tuotteen IR-spektriä verrataan yhdisteen vakio-näytteen iR-spektriin.
Esimerkki 2 N-aminoiminometyyli-N'-metyylitiourea-karbonaatti
Liuokseen, jossa on 5,9 g (0,1 moolia) guanidiiniemästä ja 30 ml asetonia, lisätään liuos, jossa on 7,3 g (0,1 moolia) metyyli-isotiosyanaattia 10 ml:ssa asetonia. Isotiosyanaat-ti-liuos lisätään sellaisella nopeudella guanidiini-liuok-seen, että seoksen lämpötila ei pääse nousemaan yli 40*C. Reaktioseoksen annetaan seistä 40°C:ssa 4 tunnin ajan, minkä jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä. Jäljelle jäävä vaaleankeltainen öljy suspendoidaan veteen, jolloin saadaan opaakki liuos. Hiilidioksidikaasua johdetaan näin saatuun liuokseen ja haluttu yhdiste saostuu valkoisten kiteiden muodossa. Saanto: 12,0 g (73,5 %). Sp.: 132...134*C.
Esimerkit 3-8 26 80259
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 2 voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 3. N-aminoiminometyyli-N'-etyylitiourea-karbonaatti, 4. N-aminoiminometyyli-N'-n-propyylitiourea-karbonaatti, 5. N-aminoiminometyyli-N'-isopropyylitiourea-karbonaatti, 6. N-aminoiminometyyli-N'-n-butyylitiourea-karbonaatti, 7. N-aminoiminometyyli-N'-allyylitiourea-karbonaatti, 8. N-aminoiminometyyli-N'-sykloheksyylitiourea-karbonaatti.
Seuraavissa esimerkeissä selitetään yleisen kaavan I mukaisten lopputuotteiden valmistusta.
Esimerkki 9 N-aminoiminometyyli-S-n-propyyli-isotiuronium-bromidi 14.9 g (0,05 moolia) N-aminoiminometyylitiourea-karbonaattia suspendoidaan 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Suspensioon lisätään 14,8 g (0,12 moolia) n-propyyli-bromidia. Reaktioseos kuumennetaan hitaasti kiehumaan sekoittaen samalla, jolloin kehittyy hiilidioksidia. Reaktioseos kuumennetaan kiehumaan 45 minuutin kuluessa ja jäähdytetään huoneenlämpötilaan.
Seos suodatetaan mahdollisesti saostuneen aineen poistamiseksi. Kirkas suodos haihdutetaan tyhjössä ja öljyinen jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Valkoiset kiteet suodatetaan ja kuivataan 40...50eC:ssa. Näin saadaan 19,5 g haluttua yhdistettä, saanto 81 %, sp.: 122...124*C.
Esimerkki 10 N-aminoiminometyyli-S-allyyli-isotiuronium-bromidi 14.9 g (0,05 moolia) N-aminoiminometyylitiourea-karbonaat-tia lisätään 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Näin saatuun suspensioon lisätään 14,5 g (0,12 moolia) allyylibromidia. Reaktioseos kuumennetaan kiehumaan sekoittaen samalla voimakkaasti. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan ja jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Seos suodatetaan mahdollisesti saostuneen aineen poistamiseksi. Suo- ti 27 80259 dos haihdutetaan tyhjössä ja öljyinen jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Saostuneet kiteet suodatetaan ja kuivataan 40...50°C:ssa. Näin saadaan 19,6 g haluttua yhdistettä, saanto 82 %, sp.: 123...125°C.
Esimerkki 11 N-aminoiminometyyli-S-allyyli-isotiuronium-kloridi 14.9 g (0,05 moolia) N-aminoiminometyylitiourea-karbonaattia lisätään 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Näin saatuun suspensioon lisätään 9,18 g (0,12 moolia) allyylikloridia ja reaktioseos kuumennetaan hitaasti kiehumaan sekoittaen samalla voimakkaasti. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjääh-dyttäen tunnin ajan ja jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Seos suodatetaan mahdollisesti saostuneen aineen poistamiseksi. Suodos haihdutetaan tyhjössä. Öljyinen jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Saostuneet kiteet suodatetaan ja kuivataan 40...50°C:ssa. Näin saadaan 15,7 g haluttua yhdistettä, saanto 81 %, sp.: 125...127eC.
29
Esimerkki 12 N-aminoiminometyyli-S-(2-kloorietyyli)isotiuronium-bromidi 14.9 g (0,05 moolia) N-aminoiminometyylitiourea-karbonaattia lisätään 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Näin saatuun suspensioon lisätään 17,2 g (0,12 moolia) l-bromi-2-kloorietaania ja reaktioseos kuumennetaan kiehumaan sekoittaen samalla voimakkaasti. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Seos suodatetaan mahdollisesti saostuneen aineen poistamiseksi. Kirkas suodos haihdutetaan tyhjössä. Öljyinen jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Saostuneet valkoiset kiteet suodatetaan ja kuivataan 40...50*C:ssa. Näin saadaan 17,2 g haluttua yhdistettä, saanto 66 %, sp.: 142...143°C.
28 80259
Esimerkki 13 N-aminoiminometyyli-S-(l-kloori-2-hydroksipropyyli)iso-tluronium-bromidi 14.9 g (0,05 moolia) N-aminoiminometyylitiourea-karbonaattia lisätään 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Näin saatuun suspensioon lisätään 20,8 g (0,12 moolia) l-bromi-2-hydroksi-3-klooripropaania. Reaktioseos kuumennetaan hitaasti kiehumaan sekoittaen samalla voimakkaasti. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 90 minuutin ajan ja jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Seos suodatetaan mahdollisesti saostuneen aineen poistamiseksi. Kirkas suodos haihdutetaan tyhjössä. Öljyinen jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Saostuneet hieman kermanväriset kiteet suodatetaan ja kuivataan 40... 50eC:ssa. Näin saadaan 17,8 g haluttua yhdistettä, saanto 61 %, Sp.: 118...119®C.
Esimerkki 14 N-aminoiminometyyli-S-(3-klooripropyyli)isotiuronium-bromidi 14.9 g (0,05 moolia) N-aminoiminometyylitlourea-karbonaattia lisätään 80 ml:aan asetonitriiliä. Näin saatuun suspensioon lisätään 18,9 g (0,12 moolia) l-bromi-3-kloori-propaania ja reaktioseos kuumennetaan hitaasti kiehumaan sekoittaen samalla voimakkaasti. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 90 minuutin ajan, kiinteä aine poistetaan suodattamalla kuuma reaktioseos ja suodoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan. Saostuneet valkoiset kiteet suodatetaan ja kuivataan 40...50*C:ssa. Näin saadaan 17,3 g haluttua yhdistettä, saanto 65 %, sp.: 129...131eC.
Esimerkki 15 N-aminoiminometyyli-S-(2-hydroksietyyli)isotiuronium-kloridi 14.9 g (0,05 moolia) N-aminoiminometyylitiourea-karbonaattia lisätään 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Näin saatuun suspensioon lisätään 9,7 g (0,12 moolia) etyleenikloorihydriiniä ja reaktioseos kuumennetaan hitaasti kiehumaan sekoittaen samalla voimakkaasti. Reaktioseosta kuumennetaan palautus- 11 29 802 59 jäähdyttäen 90 minuutin ajan ja jäähdytetään huoneenlämpö-tilaan. Seos suodatetaan mahdollisesti saostuneen aineen poistamiseksi ja kirkas suodos haihdutetaan tyhjössä. Öljyinen jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Kiteet suodatetaan ja kuivataan 40...50*C:ssa. Näin saadaan 13,5 g haluttua yhdistettä, saanto 68 %, sp.: 134...136eC.
Esimerkki 16
Esimerkkien 9-15 mukaisesti valmistetut isotiuronium-suo-lat voidaan haluttaessa kiteyttää uudelleen seuraavalla tavalla. Menetelmää selostetaan käyttämällä N-aminoiminome-tyyli-S-allyyli-isotiuronium-kloridia.
10 g N-aminoiminometyyli-S-allyyli-isotiuronium-kloridia lisätään 60 ml:aan etanolin ja metanolin 5:l-seosta. Pieni määrä liukenemattomia kiteitä poistetaan suodattamalla kuuma seos. Suodos selkeytetään tarvittaessa aktivoidulla hiilellä. Kirkkaan suodoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan, jolloin saostuu valkoisia kiteitä. Seos jäähdytetään 0...5*C:seen, sen annetaan seistä tässä lämpötilassa tunnin ajan ja suodatetaan. Kiteet pestään jääkylmällä etanolilla ja kuivataan 40...50eC:ssa. Näin saadaan 8,1 g haluttua yhdistettä, saanto 81 %.
Esimerkki 17 N-aminoiminometyyli-N’-metyyli-S-allyyli-isotiuronium-kloridi 16,3 g (0,05 moolia) esimerkin 2 mukaisesti valmistettua N-aminoiminometyyli-N'-metyylitiourea-karbonaattia lisätään 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Näin saatuun suspensioon lisätään 9,18 g (0,12 moolia) allyylikloridia ja reaktioseos kuumennetaan kiehumaan sekoittaen samalla voimakkaasti. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen tunnin ajan ja jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Seos suodatetaan mahdollisesti saostuneen aineen poistamiseksi. Kirkas suodos haihdutetaan tyhjössä. Öljyinen jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Valkoiset kiteet suodatetaan ja kuivataan
Jo 80259 40...50"C:ssa. Näin saadaan 13,6 g haluttua yhdistettä, saanto 61 %, sp.: 137...139eC.
Esimerkki 18 N-aminoiminometyyli-N'-isopropyyli-S-allyyli-isotiuronium-kloridi 19,1 g (0,05 moolia) N-aminoiminometyyli-N'-isopropyyli-tiourea-karbonaattia (valmistettu esimerkin 5 mukaisesti) lisätään 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Näin saatuun suspensioon lisätään 9,18 g (0,12 moolia) allyylikloridia ja reak-tioseos kuumennetaan kiehumaan sekoittaen samalla voimakkaasti. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen tunnin ajan ja jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Seos suodatetaan mahdollisesti saostuneen aineen poistamiseksi. Kirkas suodos haihdutetaan tyhjössä ja öljyinen jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Saostuneet valkoiset kiteet suodatetaan ja kuivataan 40...50eC:ssa. Näin saadaan 13,3 g haluttua yhdistettä, saanto 56 %, sp.: 134...135°C.
Esimerkit 19 - 26
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 11 valmistetaan seuraa-vat yleisen kaavan I mukaiset isotiuronium-yhdisteet: 19. N-aminoiminometyyli-S-isopropyyli-isotiuronium-bromidi, sp.: 120...122eC; 20. N-aminoiminometyyli-S-n-butyyli-isotiuronium-bromidi, sp.: 116...118 eC; 21. N-aminoiminometyyli-S-isoamyyli-isotiuronium-bromidi, sp.: 111. . .H3eC; 22. N-aminoiminometyyli-S-(2-bromietyyli)isotiuronium-bromidi, sp.: 129...131°C; 23. N-aminoiminometyyli-S-(3-bromipropyyli)isotiuronium-bromidi, sp.: 127...129*C; 24. N-aminoiminometyyli-S-(3-hydroksipropyyli)isotiuronium-bromidi, sp.: 132...135eC; 25. N-aminoiminometyyli-S-(3-merkaptopropyyli)isotiuronium-bromidi, sp.: 141...142*C;
II
3i 80259 26. N-aminoiminometyyli-S-propargyyli-isotiuronium-bromidi, sp.: 131...133 *C.
Esimerkit 27 - 34
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 18 valmistetaan seuraa-vat yhdisteet: 27. N-aminoiminometyyli-N'-metyyli-S-(2-hydroksietyyli)iso-tiuronium-bromidi, sp.: 147...148*C; 28. N-aminoiminometyyli-N'-etyyli-S-(2-kloorietyyli)iso-tiuronium-bromidi, sp.: 143...144*C; 29. N-aminoiminometyyli-N'-etyyli-S-allyyli-isotiuronium-kloridi, sp.: 138...139eC; 30. N-aminoiminometyyli-N'-isopropyyli-S-(3-klooripropyyli)-isotiuronium-bromidi, sp.: 140...142*C; 31. N-aminoiminometyyli-N'-isopropyyli-S-metallyyli-iso-tiuronium-kloridi, sp.: 138...139*C; 32. N-aminoiminometyyli-N'-sykloheksyyli-S-n-propyyli-iso-tiuronium-bromidi, sp.: 133...135*C; 33. N-aminoiminometyyli-N'-sykloheksyyli-S-metallyyli-iso-tiuronium-kloridi, sp.: 130...132*C; 34. N-aminoiminometyyli-N'-sykloheksyyli-S-bentsyyli-iso-tiuronium-kloridi, sp.: 147...149eC.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden sulamispisteet ja IR-spektrit on esitetty seuraavassa taulukossa VIII.
Taulukko VIII
32 80259 R2 R1 X Sp./"C luonteenomaiset IR- spektrin piikit H n-propyyli Br 122-124 3300, 3120, 2925, 2850, 1685, 1570, 730 H allyyli Br tai Cl 123-125 3290, 3260, 3160, 3105, 1640, 1605, 1550, 1375, 1090, 980, 910, 705, 650 H 2-kloorietyyli Br 142-143 3300, 3110, 2925, 1640, 920, 720 H l-kloori-2-hydr- Br 118-119 3300, 3110, 3000, oksipropyyli 2850, 1685, 1610, 720 H 3-klooripropyyli Br 129-131 3300, 3275, 3165, 3105, 2900, 2825, 1680, 695 H 2-hydroksietyyli Cl 134-136 3310, 3280, 3110, 3000, 2990, 1675, 1610 H isopropyyli Br 120-122 3300, 3120, 1680, 1380, 1365 H n-butyyli Br 116-118 3315, 3300, 3210, 3180, 2850, 1690, 1450 H isoamyyli Br 111-113 3305, 3300, 3205, 3175, 2960, 2845, 1695, 1470
II
Taulukko VIII jatkuu 33 80259 R2 R1 X Sp./eC luonteenomaiset IR- spektrin piikit H isopropyyli Br 120-122 3300, 3120, 1680, 1380, 1365 H n-butyyli Br 116-118 3315, 3300, 3210, 3180, 2850, 1690, 1450 H isoamyyli Br 111-113 3305, 3300, 3205, 3175, 2960, 2845, 1695, 1470 H 2-bromietyyli Br 129-131 3300, 3205, 2910, 1670, 1090, 715 H 3-bromipropyyli Br 127-129 3305, 3215, 2920, 1665 H 3-hydroksipro- Br 132-135 3590, 3300, 3220, pyyli 2925, 1680 H 3-merkaptopro- Br 141-142 3320, 3305, 3210, pyyli 3180, 2920, 2570, 1690 H propargyyli Br 131-133 3310, 3300, 3200, 2180, 1680 metyyli allyyli Cl 137-139 3305, 3290, 2960, 2690, 1640 metyyli 2-hydroksietyyli Br 147-148 3583, 3300, 3285, 1680, 1375, 1360 etyyli 2-kloorietyyli Br 143-144 3305, 3285, 2965, 1660, 765 etyyli allyyli Cl 138-139 3310, 3300, 3210, 3180, 1650, 990, 905
Taulukko VIII jatkuu 34 8 0 2 5 9 R2 R1 X Sp./eC luonteenomaiset IR- spektrin piikit isopro- allyyli Cl 134-135 3305, 3295, 3200, pyyli 3170, 1655, 985, 895 isopro- metallyyli Cl 138-139 3305, 3295, 3200, pyyli 3175, 1650, 890 isopro- 3-klooripropyyli Br 140-142 3320, 3300, 3195, pyyli 3160, 1690, 775 syklohek- n-propyyli Br 133-135 3320, 3300, 3210, syyli 3175, 2925 syklohek- metallyyli Cl 130-132 3315, 3300, 3215, syyli 3180, 885 syklohek- bentsyyli Cl 147-149 3300, 3275, 3120, syyli 3000, 1675, 1590, 750 I! 35 80259
Esimerkki 35
Tablettien ja rakeiden valmistus
Tabletit ja rakeet valmistetaan puristuskoneella, joka on varustettu automaattisella syöttölaitteella. Aktiivinen aineosa on edellä granuloitu sopivien apuaineiden kanssa kuiva- tai märkämenetelmän avulla. Jos valmistetaan märkiä rakeita, rakeet kuivataan mieluummin tyhjössä. Tablettien ja raeydinten valmistukseen käytetyt raket puristetaan sopivan metallivapaan seulan läpi. Rakeiden valmistamiseksi voidaan käyttää etenkin Pharmacopiean mukaista granule simplex-koostumusta tai jotain muuta sopivaa koostumusta. Valmistetaan tabletteja ja raeytimiä, jotka sisältävät 30 mg aktiivista aineosaa, johon on lisätty 70 mg apuainetta (esim. granulatum simplex).
Esimerkki 36 Kapseleiden valmistus
Mieluummin käytetään automaattisia täyttökoneita. Aktiivinen aineosa granuloidaan sopivien apuaineiden (esim. granulatum simplex) tai jonkin muun inertin lisäaineen kanssa. Rakeet saatetaan sopivaan hiukkaskokoon, seulotaan ja täytetään kapseleihin. Kapseleiden aktiivisen aineosan pitoisuus on 30 mg.
Esimerkki 37
Jauheampullien valmistus
Mitään erillisiä apuaineita ei käytetä jauheampullien valmistuksessa. Jauheampullien aktiivisen aineosan pitoisuus on 10 ja vast. 20 mg. Liuosampullit sisältävät 1 tai 2 ml tislattua vettä tai vast, fysiologista suolaliuosta. On edullista laimentaa vähintään 100 ml:11a infuusioliuosta ja käyttää ampullien sisällöt suoraan liuottamisen jälkeen.
36 80259
Esimerkki 38 N-(aminoiminometyyli)-S-metallyyli-isotiuronium-bromidi 14,9 g N-aminoiminometyyli-tiourea-karbonaattia suspendoi-daan 50 ml:aan abs. etanolia. Lisätään 16,1 g metallyyli-bromidia ja reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan. Suodattamisen jälkeen liuotin tislataan pois tyhjössä. Saadaan 21 g hunajamaista tuotetta, joka kiteytyy seistessään.
Esimerkki 39 N-(aminoiminometyyli)-N'-allyyli-S-allyyli-isotiuronium-bromidi 17,6 g N-(aminoiminometyyli)-N'-allyyli-tiourea-karbonaattia suspendoidaan 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Lisätään 14,5 g allyyli-bromidia ja reaktioseosta kuumennetaan palautusjääh-dyttäen sekoittaen samalla voimakkaasti tunnin ajan, minkä jälkeen seos suodatetaan ja liuotin tislataan pois tyhjössä. Saadaan 23 g öljyistä viskoosia tuotetta.
Esimerkki 40 N-aminoiminometyyli-S-allyyli-isotiuronium-kloridi
Seos, jossa on 4,2 g disyaanidiamidia, 20 ml etanolia, joka on kyllästetty kloorivetyhapolla, ja 3,7 g allyylimerkaptaa-nia, kuumennetaan hitaasti kiehumaan sekoittaen samalla voimakkaasti. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan ja jäähdytetään 0eC:seen. Saostuneet kiteet suodatetaan pois ja pestään etanolilla. Näin saadaan 7 g haluttua yhdistettä. Sp.: 125-127eC.
Il
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yleiskaavan H2N-C-NH-C=N-R2·HX (I) NH S-R1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on Ci_g-alkyyli, C2-6"alkenyyli/ C2-6_alkynyyli tai bentsyyli, jolloin mainitut alkyyliryhmät on valinnanvaraisesti substituoitu yhdellä tai useammalla hydrok-silla, merkaptolla ja/tai halogeenilla, R2 merkitsee vetyä, Ci_6-alkyyliä, C2_g-alkenyyliä, tai C3_6-sykloalkyyliä, ja X merkitsee halogeeni-ionia, edellyttäen, että mikäli R2 edustaa vetyä, R1 on muu kuin metyyli, etyyli tai bentsyyli, ja mikäli R2 edustaa etyyliä, R1 on muu kuin metyyli, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan II HoN-C-NH-C-NH-R2 (II) Z II II NH S mukainen yhdiste, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin yllä, tai sen sopiva suola saatetaan reagoimaan sellaisen alkylointiaineen kanssa, joka pystyy liittämään R1-ryhmän, sopivimmin yleisen kaavan R1-Y mukaisen alkylointiaineen kanssa, jossa kaavassa R1 merkitsee samaa kuin yllä ja Y merkitsee poistuvaa ryhmää, edullisesti halogeenia, tai b) kaavan III H2N-C-NH-C=N (III) z II NH mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan R^-SH mukaisen tioalkoholin kanssa, jossa kaavassa R1 merkitsee 38 80259 samaa kuin yllä, ja tarvittaessa muunnetaan näin saatu tuote suolaksi saattamalla se reagoimaan yleisen kaavan HX mukaisen hapon kanssa, jossa kaavassa X merkitsee halogeeni-ionia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että yleisen kaavan II mukaista lähtöainetta käytetään suolan, sopivimmin karbonaatin muodossa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkylointiaineena käytetään alkyylihalidia.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan orgaanisen liuottimen, sopivimmin alkoholin, alifaattisen ketonin, nitriilin ja/tai eetterin läsnäollessa. 39 80259
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU132484 | 1984-04-03 | ||
| HU841324A HU196745B (en) | 1984-04-03 | 1984-04-03 | Process for producing n-/amino-imino-methyl/-isothiuronium derivatives with immunostimulant and cytostatic effect |
| HU132485 | 1985-03-19 | ||
| HU132485 | 1985-03-19 | ||
| PCT/HU1985/000022 WO1985004399A1 (en) | 1984-04-03 | 1985-04-02 | Isothiuronium salts |
| HU8500022 | 1985-04-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854790L FI854790L (fi) | 1985-12-03 |
| FI854790A0 FI854790A0 (fi) | 1985-12-03 |
| FI80259B FI80259B (fi) | 1990-01-31 |
| FI80259C true FI80259C (fi) | 1990-05-10 |
Family
ID=26317358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854790A FI80259C (fi) | 1984-04-03 | 1985-12-03 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara isotiuronium-salter. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0825992B2 (fi) |
| CN (1) | CN1008093B (fi) |
| DE (1) | DE3590133T1 (fi) |
| FI (1) | FI80259C (fi) |
| GB (1) | GB2167750B (fi) |
| IL (1) | IL74743A (fi) |
| NZ (1) | NZ211639A (fi) |
| PL (1) | PL145636B1 (fi) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR788429A (fr) * | 1934-12-14 | 1935-10-10 | Ig Farbenindustrie Ag | Production de combinaisons du guanyle et biguanyle |
| DE2426683A1 (de) * | 1974-06-01 | 1975-12-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Biguanide und verfahren zu deren herstellung |
-
1985
- 1985-03-27 IL IL74743A patent/IL74743A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-03-29 NZ NZ211639A patent/NZ211639A/xx unknown
- 1985-04-02 DE DE19853590133 patent/DE3590133T1/de not_active Withdrawn
- 1985-04-02 GB GB08529529A patent/GB2167750B/en not_active Expired
- 1985-04-02 JP JP60501619A patent/JPH0825992B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-03 PL PL1985252744A patent/PL145636B1/pl unknown
- 1985-04-24 CN CN85103160A patent/CN1008093B/zh not_active Expired
- 1985-12-03 FI FI854790A patent/FI80259C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2167750A (en) | 1986-06-04 |
| JPS61501849A (ja) | 1986-08-28 |
| PL145636B1 (en) | 1988-10-31 |
| FI854790L (fi) | 1985-12-03 |
| IL74743A0 (en) | 1985-06-30 |
| JPH0825992B2 (ja) | 1996-03-13 |
| PL252744A1 (en) | 1986-08-12 |
| DE3590133T1 (de) | 1986-06-26 |
| CN85103160A (zh) | 1986-09-17 |
| FI80259B (fi) | 1990-01-31 |
| GB2167750B (en) | 1988-04-27 |
| IL74743A (en) | 1992-09-06 |
| FI854790A0 (fi) | 1985-12-03 |
| GB8529529D0 (en) | 1986-01-08 |
| CN1008093B (zh) | 1990-05-23 |
| NZ211639A (en) | 1989-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI68820B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara amnotiazoler | |
| KR20020011973A (ko) | 퀴나졸린 및 이의 치료 용도 | |
| US3949089A (en) | Substituted guanidine compounds as antifibrillatory agents | |
| KR20080004475A (ko) | 표면적으로 양친매성인 중합체 및 올리고머, 그 조성물 및암치료방법으로서의 그 용도 | |
| JPH0460987B2 (fi) | ||
| KR840001965B1 (ko) | 안트라센-9,10-비스-카르보닐-히드라존 유도체 제조방법 | |
| EP0318330A3 (en) | Glutathione esters for treating ventricular arrhythmia | |
| AU621431B2 (en) | Castanospermine esters in the inhibition of tumor metastasis | |
| US4370329A (en) | Piperazine derivatives as circulation-enhancing substances | |
| EP0202673B1 (de) | Cytostatisch wirksame Titanocen-Komplexe | |
| FI80259C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara isotiuronium-salter. | |
| KR101191733B1 (ko) | 파골세포 분화 억제 효과를 갖는 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| DE2060968A1 (de) | Neue Thipyrane und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US6060480A (en) | Preventives/remedies for muscle tissue degenerations | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| US4710578A (en) | Isothiuronium salts | |
| US7732485B2 (en) | Treatment of cancer | |
| US5091410A (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| FI75809B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vattenloesliga derivat av 6,6'-metylen-bis(2,2,4- trimetyl-1,2-dihydrokinolin). | |
| US4510147A (en) | Compositions for and medical use of water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline) | |
| JP7587526B2 (ja) | Ｉａｐ阻害剤としてのｓｍａｃ模倣物の結晶及びその製造方法 | |
| FI69630C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kvaternaera salter av n,n3-di(beta-brompropionyl)-n1-dispirotripiperazinium vilka salter aer anvaendbara laekemedel mot leukos och tumoerer | |
| RU2108100C1 (ru) | Иммуномодулятор | |
| RU2021260C1 (ru) | Соли акриловой кислоты, проявляющие цитопротекторную и противоязвенную активность, и состав, обладающий цитопротекторной и противоязвенной активностью | |
| WO1994006781A1 (en) | New compounds for use in the treatment of cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: THYREOS CORPORATION |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THYREOS CORPORATION |