FI80034C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara mjoeldrygaalkaloider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara mjoeldrygaalkaloider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80034C FI80034C FI840587A FI840587A FI80034C FI 80034 C FI80034 C FI 80034C FI 840587 A FI840587 A FI 840587A FI 840587 A FI840587 A FI 840587A FI 80034 C FI80034 C FI 80034C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- preparation
- bases
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 3
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- URVBQKKGTVOJGH-RJPUVWTNSA-N C(C)(C)N(S(=O)(=O)N)C1CN([C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C Chemical compound C(C)(C)N(S(=O)(=O)N)C1CN([C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C URVBQKKGTVOJGH-RJPUVWTNSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 101000687509 Rattus norvegicus Prolactin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 80034
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten torajyväalka-loidien valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten torajyväalkaloidien valmistamisek
si, joilla on kaava I
NH-SCL-<f 2 3 10 ! ^CH2~CH3 15 R-N-ϋ jossa R merkitsee etyyli- tai isopropyyliryhmää, vapaiden emästen tai niiden happoadditiosuolojen muodossa.
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä 20 ja niiden suoloja saadaan alkyloimalla kaavan II
NH-S0--NC" 3 ! * xch2-ch3 25 “'-il 11 C^r HN-*1 30 mukaista yhdistettä ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet otetaan talteen emäksinä tai happoadditiosuolojen muodossa.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa indoli-typen alkylointiin tavallisesti käytetyin mene 2 80034 telmin. Kaavan II mukaisen yhdisteen voidaan esimerkiksi antaa reagoida sinänsä tunnetulla tavalla kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa R-X III, 5 jossa R:llä on edellä mainittu merkitys ja X merkitsee happotähdettä, ensisijaisesti halogeenia tai orgaanista sulfonihappotähdettä. Reaktio tapahtuu ensisijaisesti neutraalissa orgaanisessa liuottimessa lämpötilojen ollessa välillä noin -40 ja +100°C, emäksen läsnäolles-10 sa.
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja puhdistaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Vapaat emäkset voidaan muuttaa tunnetulla tavalla 15 happoadditiosuoloiksi ja päinvastoin.
Kaavan II mukainen lähtöyhdiste on tunnettu yhdiste.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältyvät saksalaisen hakemusjulkaisun 26 56 344 yleiseen suojapiiriin. Kaikis-20 sa tämän saksalaisen hakemusjulkaisun ensisijaisissa ja erityisesti kuvatuissa yhdisteissä on kuitenkin asemassa 1 metyyliryhmä. Kaavan I mukaisia yhdisteitä ei ole tähän saakka vielä spesifisesti kuvattu.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happo-25 additiosuoloilla osoittautuu eläinkokeessa, tunnettuihin saksalaisen hakemusjulkaisun 26 56 344 yhdisteisiin verrattuna, olevan erityisen mielenkiintoinen farmakologinen vaikutusprofiili ja sen vuoksi niitä voidaan käyttää lääkeaineina .
30 Erityisesti näillä yhdisteillä on dopamiiniresep- toreita stimuloiva vaikutus. Dopaminergiset ominaisuudet voitiin todeta rotilla, joihin aiheutettiin mustatumak-keeseen suoritetulla 6-hydroksidopamiini-ruiskutuksella toispuolinen nigro-neostriataalisen dopamiiniradan vamma, li 3 80034 annosten ollessa välillä noin 3-30 mg/kg suun kautta annettuna ^tJ. Ungerstedt' in mukainen menetelmä, Acta physiol, scand. Suppl. 387, 69-93 (1973),7. Vaikutusaineen antamisen jälkeen selvä aktivoituminen oli todettavissa siten, 5 että rotat kiersivät suuntaan, jolta hermoa ei oltu pois tettu. Yhdisteillä on tällöin hidastunut, mutta erityisen kauan säilyvä vaikutus.
Dopaminergisten ominaisuuksiensa perusteella yhdisteille voi löytyä käyttöä Parkinsonin taudin hoidossa.
10 Edelleen yhdisteillä on prolaktiinin erittymistä estävä vaikutus. Siten ne estävät rotalla implantointeja sen jälkeen kun nahanalaisesti on annettu annoksia 0,03-3 mg/kg C&i-icj.: Experientia 34, 1330 (1978),7 ja urosrotal-la prolaktiinin erittymistä annosten ollessa 0,05-5 mg/kg 15 suun kautta annettuna /kirj.; FlUckiger ym., Postgraduate
Med. Journal, 52 Suppl. 1, 57 (1976),?.
Prolaktiinin erittymistä ehkäisevän vaikutuksensa perusteella yhdisteille voi löytyä käyttöä veren liiallisen prolaktiinipitoisuuden hoitamiseksi.
20 Sen lisäksi yhdisteillä on masentuneisuuden vas taisia ominaisuuksia. Siten ne estävät rotalla reserpii-nillä tai tetrabenatsiinilla aiheutettua laskeutumaa ja katalepsia /J.M. Vigouret ym., Pharmacology 16 (Suppl. 1), 156-193 (1978),?, annosten ollessa välillä noin 0,5 ja 25 10 mg/kg suun kautta annettuna. Näistä ominaisuuksista johtuen niitä voidaan käyttää masennuslääkkeinä.
Edellä mainittuihin käyttötarkoituksiin päivittäinen tarkoituksenmukainen annostus on alueella noin 0,5-100 mg ainetta, sopivat annostusmuodot esim. suun kautta 30 tapahtuvaa käyttöä varten, sisältävät yleensä noin 0,1-50 mg vaikuttavaa ainetta kiinteiden tai nestemäisten kantaja-aineiden tai laimentimien ohella.
Yhdisteiden edullisena ominaisuutena on niiden yllättävän hyvä siedettävyys. Siten esim.koiralle suun 35 kautta annetun päivittäisen annoksen ollessa 0,3 mg/kg, ei 4 80034 todettu mitään mainittavaa oksettavaa vaikutusta. Edelleen niillä ei ilmene kissoilla suoritetussa ruiskekokees-sa, esim. annoksen ollessa noin 37 jug/kg laskimoruiskee-na, oleellista vaikutusta verenpaineeseen ja sydämen sy-5 kinnän tiheyteen. Nämä tulokset merkitsevät vaikutuksen suurta selektiivisyyttä, mikä on edullista erityisesti käytettäessä niitä Parkinsonin taudin vastaisina lääkkeinä .
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on 10 yllättävän hyvä siedettävyys myös rakenteeltaan läheisim- piin tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna. Niillä on esimerkiksi odottamattoman hyvä siedettävyys sydänverisuonien kannalta. Siten tämän keksinnön esimerkin 1 mukaisesti valmistetulla yhdisteellä on vähemmän ilmeisiä vaikutuksia 15 sydänverisuonisysteemiin kuin tässä hakemuksessa mainitun saksalaisen hakemusjulkaisun esimerkin 1 mukaisella yhdisteellä, joka on 1,6-dimetyyli-8 -(N,Ν-dimetyylisulfamo-yyliamino) ergoliini tai N,N-dimetyyli-N '-/~(8 oc )-1,6-di-metyyliergolin-8-yyli7sulfamidi. Viimeksi mainittu edul-20 lisena pidetty yhdiste, aiheutti verenpaineen laskua suh teellisen alhaisina annoksina. Kokeissa käytettiin nukutettua kissaa, spontaanisti hypertensiivisiä rottia ja normaali verenpaineen omaavaa silkkiapinaa standardimalleina.
Täten esimerkiksi tämän hakemuksen esimerkin 1 mu-25 kaisesti valmistettu yhdiste kumulatiivisina annoksina an nettuna annokseen 16,5 mg/kg (i.v.) asti ei aiheuta mitään verenpaineen muutosta nukutetussa kissassa verrattuna kont-rolliarvoihin, kun taas edellä mainitun saksalaisen hake-musjulkaisun esimerkin 1 mukainen yhdiste aiheuttaa annok-30 sesta riippuvan verenpaineen laskun, joka on 30 % kumula tiivisen annoksen ollessa 18,7 mg/kg (i.v.).
Näiden tulosten perusteella voidaan olettaa, että tämän keksinnön esimerkin 1 mukaisesti valmistetulla yhdisteellä on vähemmän selviä dopamiinin kaltaisia vaiku-35 tuksia sydänverisuonten kontrollimekanismiin ja sen vuok si voidaan olettaa vähemmän hypertensio- ja pahoinvointi-tapauksia ihmisellä, varsinkin hoidon alussa.
Il 5 80034 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen parempi siedettävyys liittyy itse asiassa toiseen farmakologisen profiilin olennaiseen eroavuuteen: tämän keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä on kaksivai-5 heinen vaikutus dopamiinireseptoreihin, jota ei voitu ha vaita kirjallisuudesta tunnetuilla samankaltaisilla yhdisteillä.
Dopamiinin kaltaisesti vaikuttavat yhdisteet, joiden dopaminerginen vaikutus on viivästynyt mainitun kak-10 sivaiheisen aktiviteetin johdosta, ovat erityisen mielen kiintoisia, koska tämä ominaisuus viittaa siihen, että niitä siedettäisiin paremmin, ts. vältetään alkavaa dopaminergistä puhkeamista, joka johtaa pahoinvointiin.
Tämän hakemuksen esimerkin 1 mukaisesti valmiste-15 tun yhdisteen ja mainitun saksalaisen hakemusjulkaisun esimerkin 2 mukaisen yhdisteen (joka rakenteeltaan eroaa tämän hakemuksen esimerkin 1 mukaisesti valmistetusta yhdisteestä siinä, että 1-asemassa on metyyliryhmä etyyli-ryhmän sijasta) viivästynyt dopaminerginen vaikutus on 20 määritettyv^-butyrolaktoni (GBL)-määrityksen avulla.
Dopamiinin kaltaisesti vaikuttavat yhdisteet estävät L-D0PA:n akkumulaatiota aivojuovioon GBL:n antamisen jälkeen, stimuloimalla presynaptisia dopamiinin reseptoreita. Esimerkin 1 mukaisesti valmistettu yhdiste vai-25 kuttaa GBL:n vaikutuksen vastaisesti vasta tietyn ajan jälkeen. Täten tunnin kuluttua suun kautta annetusta 25 ptiol/kg annoksesta tämän hakemuksen esimerkin 1 mukaisesti valmistetulla yhdisteellä ei vielä ole mitään GBL:n vaikutuksen vastaista vaikutusta, ts. ei mitään dopamiinin 30 kaltaista vaikutusta, kun taas edellä mainitun saksalai sen hakemusjulkaisun esimerkin 2 mukaisen yhdisteen GBL:n vaikutuksen vastainen vaikutus oli 50 % enimmäismäärästä.
Seuraavissa esimerkeissä, jotka selventävät lähemmin keksintöä, kaikki lämpötilailmoitukset ovat Celsius-35 asteina ja ne ovat korjaamattomia.
6 80034
Esimerkki 1; N,N-dietyyli-N1 -Λ 8 «O -l-etyyli-6-metyyli-ergolin-8-yyli7sulfamidi Seokseen, jossa oli 35 mg (0,22 mmoolia) rauta-trikloridia, 7,52 ml (80 mmoolia) tertiääristä butyyli-5 alkoholia ja 40 ml nestemäistä ammoniakkia, lisättiin sekoittaen ja kuivajää-jäähdytystä käyttäen annoksittain kaikkiaan 1,61 g (70 mmoolia) natriummetallia ja sen jälkeen 7,53 g (20 mmoolia) N ,N-dietyy li-N '-/'(βο*.)-6-me-tyyli-ergolin-7-yy1 i^-sulfamidia. Palautusta käyttäen 10 lisättiin 4 tunnin kuluessa tiputtamalla 1,938 ml (24 mmoo lia) etyylijodidia ja sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin edelleen palautusta käyttäen 3 tuntia.
Ammoniakin annettiin haihtua pois yön ajan sekoittaen ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpö-15 tilaan. Sen jälkeen kun seos oli jaettu 80 ml:aan 2-mol.
ammoniumsulfaatin vesiliuosta ja metyleenikloridiin liukeneviin osiin, sen jälkeen uutettu, pesty ja kuivattu nat-riumsulfaatilla, orgaaniset faasit haihdutettu kuiviin ja kromatografioitu 170 grammalla silikageeliä tolueeni/ 20 metanoli-seoksella (98/2), kiteytettiin tolueeni/heksaani- seoksesta (50/50). Sp. 101-102°; = -64,6° (1,018 % kloroformissa).
Esimerkissä 1 selostetun menetelmän mukaisesti valmistetaan seuraavaa yhdistettä: 25 Esimerkki 2: N,N-dietyyli-N * -/*(8«Q -l-isopropyyli-6-me- tyyli-ergolin-8-yylipsuifamidi Sp.: 108-110°; = -63,5° (1,038 % kloroformissa).
I!
Claims (4)
1 80034 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten torajy-väalkaloidien valmistamiseksi, joilla on kaava I
5 CH„-CH.j S Δ ό NH-S0--Nζ \ 2 \ il ch2-ch3 H. | | il I i R-N- 15 jossa R merkitsee etyyli- tai isopropyyliryhmää, vapaiden emästen tai happoadditiosuolojen muodossa, tunnet- t u siitä, että alkyloidaan kaavan II mukainen yhdiste CH_-CH^ / NH-SO_-N/^
20 I 2 \ . CH_-CH^ -.Λ TY H ja saadut kaavan I mukaiset emäkset otetaan talteen emäksinä tai happoadditiosuoloina. β 80034 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd- bara mjöldrygaalkaloider med formeln I 5 CH„-CH, / NH-S02-N^ ch2-ch3 H. i I I io -I I C k > T \\ R-N- 15 väri R betecknar en etyl- eller isopropylgrupp, i form av fria baser eller syraadditionssalter, känneteck-n a t därav, att man alkylerar föreningen med formeln II CH--CH-, 20 / IpH-S02-Nf
1 XCH0-CH0 .-V 2 3 H- i I v I it /'v N-CH 2 5 >H "r ij' HN-1 och utvinner de erhällna föreningarna med formeln I som 30 baser eller i form av syraadditionssalter*
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH86283 | 1983-02-16 | ||
| CH862/83A CH652719A5 (en) | 1983-02-16 | 1983-02-16 | Ergoline derivatives, their preparation and use |
| CH86383A CH652720A5 (en) | 1983-02-16 | 1983-02-16 | Ergoline derivatives, their preparation and use |
| CH86383 | 1983-02-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840587A0 FI840587A0 (fi) | 1984-02-14 |
| FI840587A FI840587A (fi) | 1984-08-17 |
| FI80034B FI80034B (fi) | 1989-12-29 |
| FI80034C true FI80034C (fi) | 1990-04-10 |
Family
ID=25685928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840587A FI80034C (fi) | 1983-02-16 | 1984-02-14 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara mjoeldrygaalkaloider. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4791116A (fi) |
| AT (1) | AT386410B (fi) |
| AU (1) | AU572822B2 (fi) |
| CA (1) | CA1208630A (fi) |
| DE (1) | DE3404400A1 (fi) |
| DK (1) | DK67284A (fi) |
| ES (1) | ES8505252A1 (fi) |
| FI (1) | FI80034C (fi) |
| FR (1) | FR2540874B1 (fi) |
| GB (1) | GB2135307B (fi) |
| GR (1) | GR81770B (fi) |
| HU (1) | HU196399B (fi) |
| IE (1) | IE56871B1 (fi) |
| IL (1) | IL70954A (fi) |
| IT (1) | IT1199062B (fi) |
| MY (1) | MY8700270A (fi) |
| NL (1) | NL8400333A (fi) |
| NZ (1) | NZ207145A (fi) |
| PH (1) | PH24707A (fi) |
| PL (1) | PL246230A1 (fi) |
| PT (1) | PT78101B (fi) |
| SE (1) | SE459970B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3915950A1 (de) * | 1989-05-12 | 1990-11-15 | Schering Ag | 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4348392A (en) * | 1974-07-19 | 1982-09-07 | Sandoz Ltd. | 8α-Substituted ergoline-I derivatives |
| GB1573621A (en) * | 1976-01-02 | 1980-08-28 | Sandoz Ltd | Acylated 6-methyl-8a-amino-ergoline i compounds |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| CH622518A5 (en) * | 1976-12-14 | 1981-04-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| CH654838A5 (fr) * | 1980-07-25 | 1986-03-14 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| PH21123A (en) * | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
-
1984
- 1984-02-03 NL NL8400333A patent/NL8400333A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-02-03 HU HU84463A patent/HU196399B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-08 DE DE19843404400 patent/DE3404400A1/de not_active Withdrawn
- 1984-02-09 FR FR8402128A patent/FR2540874B1/fr not_active Expired
- 1984-02-13 GB GB08403723A patent/GB2135307B/en not_active Expired
- 1984-02-13 PL PL24623084A patent/PL246230A1/xx unknown
- 1984-02-14 IL IL70954A patent/IL70954A/xx unknown
- 1984-02-14 IT IT47681/84A patent/IT1199062B/it active
- 1984-02-14 PT PT78101A patent/PT78101B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 PH PH30239A patent/PH24707A/en unknown
- 1984-02-14 SE SE8400782A patent/SE459970B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 NZ NZ207145A patent/NZ207145A/en unknown
- 1984-02-14 DK DK67284A patent/DK67284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-02-14 GR GR73799A patent/GR81770B/el unknown
- 1984-02-14 FI FI840587A patent/FI80034C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 CA CA000447409A patent/CA1208630A/en not_active Expired
- 1984-02-15 IE IE353/84A patent/IE56871B1/xx unknown
- 1984-02-15 AU AU24625/84A patent/AU572822B2/en not_active Ceased
- 1984-02-15 AT AT0047984A patent/AT386410B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 ES ES529759A patent/ES8505252A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-12-01 US US06/936,204 patent/US4791116A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-12-30 MY MY270/87A patent/MY8700270A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4147780A (en) | α-Amino-phosphonous acids for inhibiting bacteria and yeast | |
| DE2943877A1 (de) | 3'-substituierte 4- eckige klammer auf (4'-methoxyphenyl)-methyl eckige klammer zu -imidazolidin-2-onderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel | |
| HU181766B (en) | Process for preparing d-6-n-propyl-8-alpha-methyl-mercapto-methyl-ergoline | |
| HU189608B (en) | Process for producing pyridazine derivatives | |
| HU184271B (en) | Process for preparing imidazolidine derivatives | |
| FI80034C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara mjoeldrygaalkaloider. | |
| FI91750C (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista bentso-3,4-dihydropyridiinin johdosta | |
| GB2127807A (en) | 2,5-Piperazinediones | |
| CS200483B2 (en) | Process for preparing 6-methyl-8-/2-methylsulphinylethyl/ergoline | |
| IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4994484A (en) | 1-(3-(2-hydroxy-3-alkylaminopropoxy)-2-thienyl)-3-phenyl-1-propanones and process for the preparation of the same | |
| US6268498B1 (en) | Process for the preparation of granisetron | |
| US4221798A (en) | Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines | |
| FI71736C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ergolinderivat och deras syraadditionssalter. | |
| CS208746B2 (en) | Method of making the 3,6-disubstituted-1,2,4-triazin 5-ons | |
| KR900008563B1 (ko) | 에르고트 유도체의 제조방법 | |
| NL8003318A (nl) | Ergopeptinederivaten en werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en van geneesmiddelen die deze deriva- ten bevatten. | |
| KR940001777B1 (ko) | N-메톡시페닐에틸-n'-이미다졸릴페닐아미딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR800000413B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환)메틸 에르골린류의 제조방법 | |
| AU2003226860B9 (en) | Novel 3-aryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinone derivatives, their preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| KR800000414B1 (ko) | 6-메티-8-(치환)메틸에르골린류의 제조방법 | |
| KR800000558B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환) 메틸에르골린류의 제조방법 | |
| PL185709B1 (pl) | Nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny i środek farmaceutyczny | |
| FI62537B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 8alfa-ergolin-i-foereningarmed dopaminergisk och prolaktinsekretionshaemmande verkan | |
| HU208424B (en) | Process for producing new cyclicantranyl-acetic acid derivatives salts with acids and bases and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |