[go: up one dir, main page]

FI79706C - Analogifoerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara derivat av 3,5-dihydroxi-5-2(1-polyhydro naftyl)etylpentansyra. - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara derivat av 3,5-dihydroxi-5-2(1-polyhydro naftyl)etylpentansyra. Download PDF

Info

Publication number
FI79706C
FI79706C FI823282A FI823282A FI79706C FI 79706 C FI79706 C FI 79706C FI 823282 A FI823282 A FI 823282A FI 823282 A FI823282 A FI 823282A FI 79706 C FI79706 C FI 79706C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
acid
reaction
compounds
Prior art date
Application number
FI823282A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI823282A0 (fi
FI823282L (fi
FI79706B (fi
Inventor
Junya Ide
Shigeki Muramatsu
Yoshio Tsujita
Masao Kuroda
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of FI823282A0 publication Critical patent/FI823282A0/fi
Publication of FI823282L publication Critical patent/FI823282L/fi
Priority to FI862498A priority Critical patent/FI92061C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79706B publication Critical patent/FI79706B/fi
Publication of FI79706C publication Critical patent/FI79706C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Artificial Filaments (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

79706 1 Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän 3,5-dihydroksi- 5-2(1-polyhydronaftyyli)etyylipentaanihapon johdannaisen valmistamiseksi
AnalogifSrfarande f8r framställning av som läkemedel användbara g derivat av 3,5-dihydroxi-5-2(1-polyhydronaftyl)etylpentansyra Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää kaavan (1) mukaisen lääkeaineena •| g käytettävän 3,5-dihydroksi-5-2(1-polyhydronaftyyli)etyylipentaanihapon johdannaisen
15 I
20 QX (i) 25 V-OP3 30 jossa: X tarkoittaa vetyatomia tai 2-metyylibutyryyliryhmää; 35 Y tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; ja 3 2 79706 1 R tarkoittaa vetyatomia tai C^-Cg-alkyyliryhmäa, sitä vastaavan vapaan hydroksikarboksyylihapon tai tämän hapon suolan tai esterin valmistamiseksi.
5 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat joukko uusia oktahydronaftaleenijohdannaisia, jotka ovat johdannaisia tunnetuista yhdisteistä, nimetty ML-236A, ML-236B, MB-530A ja MB-530B.
Ίq Viime vuosina on löydetty lukuisia yhdisteitä, joiden oleellinen runkorakenne on 3,5-dihydroksi-5- 2-(l-polyhydronaftyyli)etyyli pentaani-happo. Näistä ensimmäisillä, jotka nimettiin ML-236A ja ML-236B, on vastaavasti kaavat (i) ja (ii): 15 20 * ( f (il 30 35 3 79706 ΗΟ-χ^^Ο 5 ί
O
ίο ν,Λλ (ϋ ) 20 ja ne on selitetty US-patenttijulkaisussa 3 983 140. Nämä yhdisteet voivat esiintyä joko laktonina (esitetty edellisissä kaavoissa) tai vastaavana vapaana hydroksikarboksyylihappona. Ne on eristetty ja puhdistettu suvun Penlclllium mikro-organismien, erityisesti 25 Penicillium citrinum'in (eräs sinihomelaji), aineenvaihduntatuotteista. Niiden on osoitettu estävän entsyymien tai koe-eläimistä erotettujen viljeltyjen solujen välityksellä tapahtuvaa kolesterolin biosynteesiä kilpailemalla kolesterolin biosynteesissä vaikuttavan, nopeutta rajoittavan entsyymin, so. 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyy-30 ml A reduktaasln, kanssa ja tämän seurauksena merkittävästi alentavan eläinten seerumin kolesterolipitoisuuksia Journal of Antibiotics, 29 (1976), 1346 .
Sittemmin keksittiin toinen, rakenteeltaan samankaltainen yhdiste suvun 35 Monascus homeen, erityisesti Monascus ruber*in, aineenvaihduntatuotteissa ja tämä yhdiste, joka on selitetty mm. GB-patenttijiilkaisussa 2 046 737, voidaan esittää kaavalla (lii): 4 79706 5 J« (iii )
10 T
Tässä GB-patenttijulkaisussa on tästä yhdisteestä käytetty nimeä 15 "Mortacolin K", mutta myöhemmin ja tässä jäljempänä nimitystä "MB-530B".
Sittemmin on GB-patenttijulkaisussa 2 073 193 selitetty samankaltainen ja samantapaisen, hyperkolesteremian vastaisen vaikutuksen omaava yh-20 diste, jolle on annettu nimi "MB-530A"; tämä yhdiste voidaan esittää kaavalla (iv): 25 ^ OH (iv)
30 I
Kaikille näille yhdisteille yhteinen rakenne on esitetty alla kaavana (v), josta myös näkyy kiinnittymis- ja/tai substituointikohtien tunnistamisessa käytetty numerointijärjestelmä: 35 5 79706 1 17 s πΚψΰ 77 „ (vl 10 7 ^ 15
Kaavojen (i)-(iv) mukaisista yhdisteistä niitä, joissa on vetyatomi 3-asemassa, kutsutaan ML-236 yhdisteiksi, kun taas niitä, joissa on metyyliryhmä 3-asemassa, kutsutaan MB-530 yhdisteiksi. Yhdisteiden joissa ryhmä 1-asemassa on hydroksiryhmä, nimessä on liite "A" 20 (te. ML-236A ja MB-530A), kun taas niillä, joissa on 2-metyylibuty-ryylioksiryhmä 1-asemassa, liite on "B" (ts. ML-236B ja MB-530B).
Kaavojen (i)-(iv) mukaisia yhdisteitä vastaavat vapaat hydroksikarbok-eyylihapot on nimetty vastaavasti ML-236A-karboksyylihappo, ML-236B-25 karboksyylihappo, MB-530B-karboksyylihappo ja MB-530A-karboksyylihappo.
Kaikissa edellä mainituissa yhdisteissä on kaksoissidokset 4- ja 10-asemien sekä 3- Ja 6-asemien välillä. Oletetut yhdisteet, joilla on sama rakenne, paitsi että kaksoissidokset ovat 3- ja 4-asemien sekä 30 10- ja 5-asemien välillä, nimetään liittämällä etuliite "Iso" kanta- yhdisteen nimeen. Täten voidaan kaavojen (i)-(iv) mukaisia yhdisteitä vastaavat "iso"-yhdisteet esittää seuraavilla kaavoilla (vi)-(ix): 35 6 79706 5
IsoML-236A \ (vi) 10 ^ 15 20
XX
o
Iso M L— 236B
30 t " \ VII) 35 7 79706
5 I
0
IsoMB- 5308 n
10 ' I U
H3 C (viii) 15 20 ^.0 25
l (ix I
IsoM Θ-530 A ^ H3C.
30 I
V^\^ch3 35 8 79706 1 Kuten jäljempänä yksityiskohtaisemmin selitetään, perustuu keksinnön-mukaisesti valmistettavien yhdisteiden nimeäminen edellä mainittujen kaavojen (i)-(iv) ja (vi)-(ix) mukaisille yhdisteille annettuihin nimiin.
5
Olemme nyt keksineet joukon yhdisteitä, jotka ovat ML-236 ja MB-530 yhdisteiden johdannaisia, joilla on arvokas hyperkolesteremian vastainen vaikutus, näistä yhdisteistä joidenkin vaikutuksen ollessa ainakin kertaluokkaa suurempi kuin tunnettujen yhdisteiden vaikutukset.
10 Tämä keksintö käsittää siis analogiamenetelmän kaavan (I) mukaisen lääkeaineena käytettävän 3,5-dihydroksi-5-2(l-polyhydronaftyylDetyyli-pentaanlhapon johdannaisen
20 I
(!) 25 b/-0(i3 30 jossa: X tarkoittaa vetyatomia tai 2-metyylibutyryyliryhmää; 35 Y tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; ja 9 79706 2 1 R tarkoittaa vetyatomia tai Cj-Cg-alkyyliryhmää), niitä vastaavien vapaiden hydroksikarboksyylihappojen, so. yhdisteiden, joilla on kaava (II): 5
CQOH
10 · \^0H
k ox (a> 15 20 J] 1 A/-OR3 25 (jossa X, Y ja R3 ovat edellä määritellyt) sekä näiden happojen 30 suolojen ja estereiden valmistamiseksi.
Keksinnön mukainen analoglamenetelmä on tunnettu siitä, että (a) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen: 35 10 79706 5 I f \ Λ ( E ) 10 OR^ 4 5 (jossa Y on edellä määritelty ja R ja R ovat samoja tai erilaisia 20 ja kumpikin tarkoittaa hydroksia suojaavaa ryhmää) saattamisen reagoimaan hapettavan aineen kanssa, kaavan (V) mukaisen yhdisteen saamiseksi :
R'O
25 Y d)
30 OHS
0 35 Π 79706 1 4 5 1 (jossa Υ, F ja R ovat edellä määritellyt); 4 (b) valinnaisesti R :n tarkoittaman, hydroksia suojaavan ryhmän poistamisen kaavan (V) mukaisesta yhdisteestä ja tarvittaessa R^:n tarkoit-5 tämän, hydroksia suojaavan ryhmän poistamisen, kaavan (III) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 10 Γ (m
15 OX
20 ( (jossa X ja Y ovat edellä määritellyt); 25 kaavan (III) tai (V) mukaisen yhdisteen saattamisen reagoimaan kaavan (XI) mukaisen oksimointiaineen kanssa: nh2-or3 (XI) 30 3 (jossa R on edellä määritelty) ja kun käytetään kaavan (V) mukaista 4 yhdistettä, R :n tarkoittaman suojaavan ryhmän poistamisen, ja tarvittaessa R"*:n tarkoittaman suojaavan ryhmän poistamisen, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 35 12 79706 e“r>" 5 I |X (!) °XJyXt 15 ? A/- OP3 20 C jossa X,Y ja ovat edellä määritellyt ]\ (d) valinnaisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen saattamisen suolan-muodostuksen tai esteröinnin kohteeksi, sen suolan tai esterin saamiseksi tai sitä vastaavan vapaan hapon valmistamiseksi.
25
Edellisillä reaktioilla saadaan keksinnön mukaiset yhdisteet laktonln muodossa; haluttaessa voidaan tähän kohdistaa renkaan aukaiseva reaktio, jolloin saadaan valituista reagensseista riippuen vapaa happo tai vapaan hapon suola tai esteri. Haluttaessa voidaan haposta muodostaa 30 suola tai esteri, suola voidaan muuttaa vapaaksi hapoksi tai esteriksi tavanomaisilla reaktioilla ja esteri voidaan de-esteröidä vapaan hapon tai laktonln saamiseksi.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja (joihin jäl-35 jempänä viitataan nimityksellä "karboksylaattisuolat") karboksyyli- 13 79706 1 happoryhmällään ja tällaiset suolat voivat olla metallisuoloja, ammo-nlumsuoloja tai suoloja orgaanisten amiinien tai aminohappojen kans- 3 sa. Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden suolat ja esterit, joissa R tarkoittaa vetyatomia, muodostavat myös suoloja (joihin jäljempänä 5 viitataan nimityksellä "hydroksi-iminosuolat"), edullisesti metalli-atomien kanssa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat metalllkarboksylaattisuolat voidaan esittää kaavalla (VII): 10
HO>/^'C00---M
15 ΟΧ (ΪΠ)
20 H C
25 U-OR1 -* n 30 (jossa R , X ja Y ovat edellä määritellyt, M tarkoittaa metalli- atomia ja n tarkoittaa metalliatomin valenssia). Esimerkkejä metalleista, joita M näissä suoloissa voi tarkoittaa, ovat: alkalimerallit, kuten litium, natrium ja kalium; maa-alkalimetallit, kuten kalsium; ja muut metallit, kuten magnesium, alumiini, rauta, sinkki, nikkeli 35 tai koboltti. Näistä metalleista ovat alkalimetallit, maa-alkalimetal-llt ja alumiini edullisia; natrium, kalium, kalsium ja alumiini ovat edullisempia ja natrium ja kalium ovat edullisimpia.
U 79706 1 On myös mahdollista muodostaa hydroksi-iminosuoloja kaavan (II) mukaisen yhdisteen karboksylaattisuoloista tai estereistä. Nämä hydroksi-iminosuolat ovat edullisesti suoloja alkalimetallien (kuten natrium tai kalium) tai maa-alkallmetallien (kuten kalsium) kanssa tai sellais-g ten muiden metallien kuin magnesium kanssa. Alkalimetallisuolat, erityisesti natrium- tai kaliumsuolat, ovat edullisia. Aivan erityisesti ovat edullisia hydroksi-iminosuoloja edellä esitetyn kaavan (VII) mukaisten yhdisteiden, joissa M tarkoittaa alkalimetallia, so. alkali-metallikarboksylaattisuolojen tai alla esitetyn kaavan (IX) mukaisten g 1Q yhdisteiden, joissa R on alkyyliryhmä ja p on 1, so. alkyylikarboksy-laattiestereiden, suolat.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet voivat esiintyä useina erilaisina optisina isomeereinä, johtuen asymmetristen hiiliatomien jg läsnäolosta. Koska polyhydronaftyylirengas on substituoitu ryhmällä, 3 jolla on kaava =N-OR , ovat syn- ja anti-isomeerit mahdollisia. Vaikkakin tässä on kaikki nämä isomeerit esitetty yhdellä tasokaavalla, tulee ymmärtää, että tämä keksintö käsittää sekä yksittäiset isomeerit että niiden seokset.
20
Esimerkkejä keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä on lueteltu alla. On käytetty puoli-systemaattista nimistöä, jossa yhdisteet on nimetty kaavoissa (vi)-(ix) esitetyt rakenteet omaavien yhdisteiden IsoML-236A, IsoML-236B, IsoMB-530B tai IsoMB-530A johdannaisina.
25 Substituenttien asemat on merkitty kaavassa (v) esitetyillä numeroilla ja substituenttien nimeäminen noudattaa IUPAC:n suosituksia, siinä muodossa kuin ne on julkaistu teoksessa "Nomenslature of Organic Chemistry, Sections A,B,C,D,E,F and H", Pergamon Press Oxford, Englanti (1979). 1 2 3 4 5 6 1. 3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-imino-IsoML-236A-laktoni 2 2. 3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-imino-IsoML-236B-Iaktoni 3 3. 3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-imino-IsoMB-530B-laktoni 4 4. 3,4-dihydro-6-okso-4-metoksi-imino-IsoML-236B-laktoni 5 5. Natrium-3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-imino-IsoML-236B-karboksy- 6 laatti 6. Natrium-3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-imino-IsoMB-530B-karboksy-laatti 15 79706 1 7. Dinatrium-3,4-dihydro-6-okso-4-oksido-imino-IsoML-236B-karboksy- laattl
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet voidaan valmistaa mene-g telmävaihtoehdoilla, jotka on esitetty yhteenvetona seuraavassa reaktio-kaaviossa: t 0 y° is S or5 —l or5 - IEI III/ ° (b«) f 25 30 35 16 79706 s T r if V V°
S OR5 X OX
HqC. X HiC X
10 γ γ ^ J \
R1 oii^7f^V
Rl 0 ί X) (in ) 15 (cM/ (¢) 20
I HCL
I ‘ · y cooh
L/OH
(d) as y °x * ] ιχ H3C\yy R (ΠΙ r2 30 *J 2 or salt or ester (I) 35 17 79706 ^ Edellä esitetyissä kaavoissa ovat R*,R^,R^.R"*,R^,R^,X ja Y edellä määritellyt.
Ensimmäinen vaihe, valhe (a), käsittää kaavan (TV) mukaisen yhdisteen 5 hapettamisen sopivalla hapettavalla aineella, jolloin saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste. Tämä reaktio aikaansaatetaun edullisesti siten, että läsnä on liuotin, jonka luonne ei ole kriittinen, edellyttäen, ettei sillä ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, 10 etyleenikloridi tai kloroformi; ja Ν,Ν-dialkyylirasvahappoamidit, kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; näistä edullisena pidämme metyleenikloridia tai dimetyyliformamidia. Tässä reaktiossa käytettävä hapettava aine on edullisesti kromi (III) yhdiste, esimerkiksi kromi-hapon anhydridin kompleksi orgaanisen emäksen kanssa, kuten kromihapon 15 anhydridi/pyridiini (Collins'in reagenssl), pyridiniumdikromaatti tai pyridiniumklorokromaatti, edullisimmin kromihapon anhydridi/pyridiini. Reaktiolämpötila voi olla välillä -10°C - +50°C, edullisesti 0°C-huoneen lämpötila. Reaktioaika on tavallisesti 1-30 tuntia, edullisesti 10-15 tuntia.
20
Reaktiokaavion valheessa (b) saatetaan kaavan (V) mukainen dioni kosketukseen oksimoivan aineen kanssa, jolla on kaava (XI): nh2or3 (XI) 25 3 (jossa R tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliryhmää), tavallisesti liuottimen läsnäollessa. Liuottimen luonne ei ole kriittinen edellyttäen, ettei sillä ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat: alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai propanoll; eetterit, kuten 30 dletyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; ja veden seokset yhden tai useamman näistä liuottimista kanssa. Reaktiota voidaan edistää emäksen läsnäololla, esimerkiksi: tertiäärisen alkyyliamiinln (esim. trietyyllamlinl tai tributyyliamlinl); aromaattisen amiinin (esim. pyri-dilnl tai lutidilni); alkalimetalliasetaatin (esim. natriumasetaatti 33 tai kaliumasetaatti); tai alkalimetallikarbonaatln tai -bikarbonaatin (esim. natriumbikarbonaatti, natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti); näistä pidämme edullisena trietyyliamiinla, pyridiiniä tai natriumase-taattla.
is 79706 1 Kaavan (XI) mukaista oksimoIntiainetta voidaan käyttää sellaisenaan tai suolanaan mineraalihapon, esimerkiksi kloorivetyhapon, typpihapon tai rikkihapon, kanssa. Erityisen edullista on käyttää niitä kaavan 3 (XI) mukaisia yhdisteitä, joissa R tarkoittaa vetyatomia tai metyyli-5 tai etyyliryhmää, tai tällaisen yhdisteen hydrokloridia.
Koska kaavan (V) mukainen yhdiste sisältää kaksi oksoryhmää, voidaan ok-simointiaineen määrää säätelemällä valmistaa toinen tai molemmat kahdesta mahdollisesta mono-oksiimiyhdisteestä tai dioksiimiyhdiste. Mono-Ί0 oksiimiyhdisteet voidaan valmistaa päätuotteena käyttäen 1-1,5 ekvivalenttia oksimointiainetta kaavan (V) mukaisen yhdisteen moolia kohti; toisaalta dioksiimiyhdiste voidaan valmistaa päätuotteena käyttäen 2-3 ekvivalenttia oksimointiainetta kaavan (V) mukaisen yhdisteen moolia kohti. Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, esim.
15 -10°C - +100°C, mutta reaktiolämpötila on edullisesti 0°C - 50°C.
Reaktioon varattava aikaon tavallisesti 30 minuutista 10 tuntiin, edullisesti 1-5 tuntia.
Kun toinen tai molemmat vaiheista (a) ja (b) on päättynyt, voidaan saa-20 tu yhdiste kustakin vaiheesta ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi voidaan reaktioseos laimentaa veteen sekoittu-mattomalla liuottimelle ja pestä vedellä, minkä jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla halutun yhdisteen saamiseksi. Tämä yhdiste voidaan tarvittaessa edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi uudelleen-25 kiteytyksellä, uudelleensaostuksella tai erilaisilla kromatografisilla menetelmillä, erityisesti pylväskromatografiällä.
4
Edellä esitetyn reaktiokaavlon vaiheessa (c) voidaan R :n tarkoittaman hydroksla suojaava ryhmä ja haluttaessa R^:n tarkaoittama hydroksia 30 suojaava ryhmä poistaa, halutun, kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa on yksi tai kaksi hydroksiryhmää, saamiseksi (kun R”*:n tarkoittama ryhmä on 2-metyylibutyryyliryhmä, ei tätä ryhmää tietenkään tarvitse pois- 4 taa). Samoin voidaan vaiheessa (b') poistaa toinen tai molemmat R :n ja R^:n tarkoittamista suojaryhmistä, kaavan (III) mukaisen yhdisteen 35 19 79706 ^ saamiseksi. Suojaryhmän tai -ryhmien poistoon käytettävän reaktion luonne riippuu tietysti tällaisten ryhmien luonteesta ja mitä tahansa alalla tunnettuja, hydroksia suojaavia ryhmiä voidaan käyttää edellyttäen, etteivät niiden poistamiseen tarvittavat reaktiot vaikuta haitallisesti mole-5 kyylin muihin osiin.
Esimerkiksi, suojaava ryhmä voi olla tri(alempi alkyyli)silyyliryhmä, esimeriksi trimetyylisilyyli- tai t-butyylidimetyylisilyyliryhma. Tässä tapauksessa voidaan suojaava ryhmä poistaa käsittelemällä kaavan (X) tai ^0 (V) mukaista yhdistettä yhdisteellä, joka tuottaa fluoridi-ioneja, kuten tetrabutyyliammoniumfluoridilla; tai hapolla, kuten trikloorietikkaha-polla tai trifluorietikkahapolla, edullisesti yhdisteellä, joka kykenee tuottamaan fluoridi-ioneja. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti siten, että läsnä on liuotinta, jonka luonne ei ole kriittinen edellyttäen, et-tei sillä ole haitallista vaikutusta reaktioon; sopivia liuottimia ovat eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani. Kun reaktio aikaansaa-tetaan, käyttäen yhdistettä, joka kykenee tuottamaan fluoridi-ioneja, voidaan reaktiota edistää lisäämällä rasvahappoa, kuten etlkkahappoa tai propionihappoa. Reaktio suoritetaan edullisesti noin huoneen lämpö-20 tilassa ja vaatii tavallisesti 10-18 tuntia.
Toinen sopiva suojaryhmä on tetrahydropyranyyliryhmä. Tässä tapauksessa ryhmä voidaan poistaa käsittelemällä kaavan (X) tai (V) mukaista yhdistettä katalyyttisellä määrällä happoa, kuten kloorivetyhappoa, typpihap-25 poa, rikkihappoa tai p-tolueenisulfonihappoa. Reaktio suoritetaan edullisesti siten, että läsnä on liuotin, jonka luonne ei ole kriittinen edellyttäen, ettei sillä ole haitallista vaikutusta reaktioon; liuotin on edullisesti orgaaninen liuotin, kuten etikkahappo, metanoli, etanoli tai tetrahydrofuraani tai yhden tai useamman näistä orgaanisista liuotan timista seos veden kanssa. Reaktio aikaansaatetaan edullisesti noin huoneen lämpStilassa ja vaatii tavallisesti 1-5 tuntia.
Muita sopivia suojaavia ryhmiä ovat halogenoldut alkyyliryhmät, kuten 2,2-dibromietyyli- tai 2,2,2-trikloorietyyliryhmät. Tässä tapauksessa voidaan suojaava ryhmä poistaa saattamalla kaavan (X) tai (V) mukainen yhdiste kosketukseen sinkin kanssa alkoholin, kuten metanolin tai etanolin läsnäollessa.
35 1 Edellä selotetuista suojaryhmistä edullisin on t-butyylidimetyylisilyy- liryhmä.
2» 79706
Kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on saatu poistamalla toinen tai molem-5 mat hydroksia suojaavista ryhmistä, kuten edellä on selostettu, voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin ja tarvittaessa edelleen puhdistaa hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten uudelleenkitey-tyksellä tai erilaisilla kromatografisilla, erityisesti preparatlivi-sella ohutkerroskromatografiällä tai pylväskromatografiällä.
10
Haluttaessa voidaan kaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa myös valheella (e'), jossa kaavan (111) mukainen yhdiste oksimoidaan käyttäen kaavan (XI) mukaista okslmointlalnetta, kuten edellä on selostettu. Rea-genssit ja reaktio-olosuhteet ovat samanlaiset kuin vaiheen (b) yhtey-j5 dessä selostetut. Tämä järjestys kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on kuitenkin vähemmän edullinen kuin vaiheeseen (c) päättyvä järjestys, koska vaiheessa (c') tuotteella ja lähtöaineella, so. kaavojen (I) ja (III) mukaisilla yhdisteillä, on samanlaiset Rf-arvot ohutkerroskromatograf iässä ja tästä tyystä on tuotetta valkea eristää.
20
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan tarvittaessa muuttaa kaavan (II) mukaisen karboksyylihapon metallikarboksylaattisuolaksi tai karboksylaat-tiesteriksi, joissa laktonirengas on aukaistu, vastaavasti hydrolyysillä tai solvolyysillä.
25
Metallikarboksylaattisuola voidaan saada kohdistamalla kaavan (I) mukaiseen yhdisteeseen tavanomainen hydrolyysireaktio, esimerkiksi yksinkertaisesti saattamalla yhdiste kosketukseen alkallmetalllhydroksldln (kuten natriumhydroksidln tai kaliumhydroksldln) kanssa vedessä tai vesi-30 pltoisessa orgaanisessa lluottlmessa, kuten vesipitoisessa alkoholissa, asetonissa tai dioksaanissa. Alkallmetallihydroksidia käytetään edullisesti määränä 1-1,5 moolia kaavan (I) mukaisen yhdisteen moolia kohti. Reaktio aikaansaatetaan edullisesti noin huoneen lämpötilassa ja reaktiolle varattu aika on edullisesti 1-5 tuntia.
Reaktion mentyä loppuun voidaan haluttu yhdiste ottaa talteen reaktio- 35 21 79706 ^ seoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi, liuotin voidaan poistaa tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös pakastekuivata halutun metallikarbokeylaattieuolan saamiseksi; suola voidaan tarvittaessa edelleen puhdistaa sellaisilla tavanomaisilla menetelmillä kuin uudelleen-5 kiteytyksellä tai erilaisilla kromatografisilla menetelmillä, erityisesti pylväskromatografiällä.
Karboksylaattiesteri voidaan saada kohdistamalla kaavan (I) mukaiseen laktoniin tavanomainen solvolyysireaktio, esimerkiksi saattamalla 10 yhdiste kosketukseen alkoholin (kuten metanolin, etanolin, propa- nolin tai isopropanolin) kanssa happokatalyytln läsnäollessa, esimerkiksi mineraalihapon (esim. kloorivetyhapon tai rikkihapon), Lewis-hapon (esim. booritrifluoridin) tai happamen ioninvaihtohartsin. Reaktio voidaan haluttaessa suorittaa lnertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa 15 (esimerkiksi bentseenin, dietyylieetterin tai kloroformin), mutta on edullista käyttää alkoholia Itseään reaktloliuottlmena. Reaktio suoritetaan edullisesti kuumentaen, esimerkiksi korotetussa lämpötilassa, joka voi ulottua 50°C:sta käytettävän liuottimen refluksointilämpöti-laan. Tavallisesti tulisi reaktioon varata useita tunteja.
20
Reaktion mentyä loppuun voidaan haluttu yhdiste ottaa talteen reaktio-seoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi, kun ioninvaihtohartsie käytetään katalyyttinä, se poistetaan suodattamalla ja liuotin tislataan suodoksesta halutun yhdisteen saamiseksi. Kun käytetään mlneraali-25 happoa tai Lewis-happoa, neutraloidaan ensin reaktioseos, sitten liuotin poistetaan tislaamalla, jäännöstä uutetaan sopivalla liuottimena ja sitten liuotin tislataan uutteesta, halutun yhdisteen saamiseksi.
Näin saatu yhdiste voidaan sitten tarvittaessa edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi erilaisilla kromatografisilla menetel-50 millä, erityisesti pylväskromatografiällä.
Mikäli niin halutaan, on myös mahdollista suorittaa edellä mainitut hyd-rolyysl- tai solvolyysireaktiot missä tahansa edellä esitetyn reaktio-kaavion kohdassa vaiheen (a) jälkeen; toisin sanoen mihin tahansa yhdis-55 teistä (V), (X), (I) ja (III) voidaan kohdistaa tämä hydrolyysi- tai solvolyysireaktio, vastaavan suolan tai esterin saamiseksi, ja tälle suolalle tai esterille voidaan tarvittaessa suorittaa jatkoreaktio kuten 22 79706 1 edellä selostetuissa valheissa (b), (c), (b') tai (c*), reaktiokaavi-ossa esitettyjä laktoneja vastaavien suolojen tai estereiden saamiseksi. Teoriassa on mahdollista myös aloittaa reaktlokaavio käyttäen kaavan (IV) mukaista yhdistettä vastaavaa suolaa tai esteriä, mutta tätä 5 el pidetä edullisena, koska tällöin on tarpeen suojata aukaistusta lak-tonirenkaasta syntyvä vapaa hydroksiryhmä ja tämä tietysti lisää ylimääräisen vaiheen reaktiojärjestykseen.
Edellä selostetun karboksylaattiesterln solvolyyslllä valmistamisen 11-10 säksl voidaan näitä estereitä valmistaa myös saattamalla kaavan (I) mukainen laktoni tai kaavan (II) mukainen karboksyylihappo reagoimaan dl-atsoyhdisteen, edullisesti diatsometaanin tai C-substituoidun diatso-metaanin, kanssa reaktio-olosuhteissa, jotka on selostettu GB patenttijulkaisussa 1 555 831.
15
Kun keksinnön mukaisessa yhdisteessä on yksi tai kaksi hydroksi-imino-ryhmää, voidaan se muuttaa hydroksl-imlnosuolaksl. Lähtöaine tässä reaktiossa voi olla kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola tai esteri tai se voi olla vastaava laktoni, so. kaavan (I) mukainen yhdiste. 20 myös mahdollista käyttää lähtöaineena kaavan (X) mukaisia laktoneja tai niitä vastaavia vapaita hydroksikarboksyylihappoja tai suoloja. Yleensä tuote on karboksylaattisuolan tai karboksylaattiesterln hyd-roksi-iminosuola; karboksyylinhapon tai laktonin hydroksi-iminosuolan valmistaminen on vaikeaa.
25
Reaktio aikaansaatetaan edullisesti saattamalla asianmukainen lähtöaine kosketukseen metallihydroksidin kanssa sopivassa liuottimessa. Esimerkkejä metallihydroksideista, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat alkalimetallihydroksidit (esim. natriumhydroksidi tai kalium-30 hydroksidi) ja maa-alkalimetallihydroksidit (esim. kalsiumhydroksidi tai bariumhydroksidi), edullisesti alkalimetallihydroksidit. Kun lähtöaine on suola tai esteri, esim. kaavan (II) mukaisen yhdisteen suola tai esteri, on käytettävä metallihydroksidin määrä edullisesti 0,9-1,1 ekvivalenttia yhtä lähtöaineessa olevaa hydroksi-iminoryhmän ekvivalenttia 35 kohti; toisaalta, kun lähtöaine on laktoni, so. kaavan (X) tai (I) mukainen yhdiste, on edullisesti käytettävä metallihydroksidin määrä 0,9-1,1 ekvivalenttia yhtä hydroksi-iminoryhmän ekvivalenttia kohti ynnä 23 79706 1 1-1,5 ekvivalentin ylimäärä. Lähtöaineen ollessa laktoni on metalli hydroksidin määrä siis 1,9-2,6 ekvivalenttia laktonimoolia kohti, jos laktoni sisältää yhden hydroksi-lminoryhmän.
5 Reaktio aikaansaatetaan edullisesti noin huoneen lämpötilassa ja reaktioon kulutettava aika on edullisesti 1-3 tuntia.
Reaktion päätyttyä voidaan haluttu yhdiste ottaa talteen reaktioseokses-ta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi, liuotin voidaan poistaa reaktioko seoksesta tislaamalla alennetussa paineessa, minkä jälkeen tulokseksi saatu jäännös pakastekuivataan halutun yhdisteen saamiseksi. Tämä yhdiste voidaan tarvittaessa edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi uudelleenkiteytyksellä tai erilaisilla kromatografisilla menetelmillä, erityisesti pylväskromatografiällä.
15
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden on havaittu estävän kolesterolin biosynteesiä samalla tavoin kuin tunnetut yhdisteet ML-236A, ML-236B, MB-530A ja MB-530B, mutta omaavan merkittävästi tehokkaamman vaikutuksen. Tiettyjen keksinnön mukaisten yhdisteiden esto-20 vaikutukset, ilmaistuna pitoisuutena (yksikkönä ng/ml), joka vaaditaan estämään kolesterolin biosynteesiä 50% mitattiin menetelmällä, joka on selostettu julkaisussa Journal of Biological Chemistry, 234 (1959), p.
2835. Julkaisun mukaan kolesterolin biosynteesiä voidaan seurata radio- 14 aktiivisuusmlttauksilla. Kolesteroli syntetisoidaan C :llä merkitystä 25 asetaatista, jolloin sen konsentraatiota voidaan seurata mittaamalla radioaktiivisuus. Estovaikutukset ovat seuraavat (vertailun vuoksi on esitetty myös arvo ML-236B laktonille): 3.4- dihydro-6-okso-4-hydroksi-imino-IsdML-236A-laktoni 0,9 30 3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-imino-IsoML-236B-laktoni 0,3 3.4- dihydro-6-okso-4-metoksi-imino-IsoML-236B-laktoni 0,6 natrium-3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-imino-IsoML-236B-karboksylaatti 0,3 dinatrium-3,4-dihydro-6-okso-4-oksido-imino-IsoML-236B- 35 1 karboksylaatti 0,4 ML-236B-laktoni 10 2A 79706
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan siten käyttää g tarkoituksiin, joissa on toivottavaa estää kolesterolin biosynteesiä, esimerkiksi hyperlipemian vastaisina aineina tai arterioskleroosin vastaisina aineina. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi millä tahansa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi parenteraalisesti (esim. ruiskeena ihon alle, laskimoon tai lihakseen) tai suun kautta -|Q (esim. tabletteina, kapseleina, jauheina tai rakeina) . Aikuisen päivittäinen annos vaihtelee tietysti, riippuen potilaan iästä, kehon painosta ja tilasta samoin kuin lääkkeen antamisen tavasta ja ajoituksesta, mutta yleensä keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan edullisesti 0,5-500 mg päivässä, yksittäisenä annoksena tai jaettuna esim. 3 tai 4 annokseksi Ί5 päivittäin. Haluttaessa voidaan kuitenkin antaa suurempia annoksia.
Keksintöä valaistaan edelleen seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 20 3,4-Dihydro-6-okso-4-hydroksi-imino-IsoML-236B-laktoni 2,0 g ML-236B-laktonia liuotettiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia. Näin saatuun liuokseen lisättiin 418 mg imidatsolia ja 850 mg t-butyylidime-25 tyylisilyylikloridia, minkä jälkeen seosta hämmennettiin 40-45°C:ssa 3,5 tunnin ajan. Tämän ajan lopussa reaktloseos laimennettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin Glaubersuolalla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä piigeelin läpi, eluolden heksaanin ja 30 etyyliasetaatin seoksella, jossa tilavuussuhteetvaihtelivat 8:2 - 1:1, jolloin saatiin Jakelta, jotka sisälsivät 2,1 g 16-t-butyylidimetyylisi-lyylioksi-ML-236B-laktonia, massaspektri (m/e): 504 (M+).
35 25 79706 ^ 10,1 g tätä yhdistettä lisättiin sitten Collins'in reagensslin, joka oli valmistettu 22,3 g:sta pyridiiniä, 14,3 g:sta kromihapon anhydridiä ja 300 ml:sta metyleenikloridia, jäällä jäähdyttäen. Seosta hämmenttiin sitten huoneen lämpötilassa yli yön, minkä jälkeen se laimennettiin 5 noin 200 ml:11a etyyliasetaattia ja seos suodatettiin käyttäen Celite (tavaramerkki) suodatusapuainetta. Suodos väkevöitiln haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla piigeelin läpi, eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jossa tilavuussuhteet vaihtelivat 8:2 - 1:1, jolloin saatiin jakeita, jotka 10 sisälsivät 4,3 g haluttua yhdistettä (i) 16-t-Butyylidimetyylisilyylioksi- 3,4-dihydro-4,6-diokso-IsoML-236B-laktoni.
IR-absorptiospektri (nestekalvo) ^max cm^: 1735, 1700, 1680.
15 NMR-spektri (90 MHz:llä, CDCl^) & ppm: 0,88 (9H, singletti, t-butyyli); 1,03 (3H, dupletti, J = 7,0 Hz, ll-CH^); 1,10 (3H, dupletti, J ** 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 2-CH^); 20 2,57 (2H, dupletti, J * 4,0 Hz, asemassa 17); 4,28 (1H, multipletti, CH asemassa 16); 4,40-4,76 (1H, multipletti, CH asemassa 14); 5,51 (1H, leveä singletti, CH asemassa 1); 6,57 (1H, dupletti, J * 2,0 Hz, CH asemassa 5).
25 massaepektri (m/e): 534 (M+), 432 (K-102).
(ii) 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-6-okso-4- hydroksi-imino-IsoML-236B-laktoni ja 16-t-butyylidimetyyli-silyyliokei-3,4-dihydro-4-okso-6-hydroksi-imino-IsoML-236B-laktoni
Liuokseen, jossa oli 500 mg (0,935 mmoolia) edellä vaiheessa (i) saatua ^ yhdistettä 10 ml:ssa dioksaanla ja 0,5 ml:ssa vettä, lisättiin 84,7 mg (1,03 mmoolia) natriumasetaattia ja 71,5 mg (1,03 mmoolia) hydroksyyli-amiinin hydrokloridia, jäällä jäähdyttäen. Seosta hämmennettiin sitten 26 79706 1 huoneen lämpötilassa 1,5 tunnin ajan, minkä jälkeen se laimennettiin noin 20 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin vedellä ja kuivattiin Glauber-suolalla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografiällä piigeelillä täytetyn Lobar-5 pylvään läpi, eluoiden kloroformin ja etyyliasetaatin seoksella 3:2 (tilavuusosia), jolloin saatiin 245 mg haluttua 6-okso-4-hydroksi-iminoyhdistettä ja 73 mg 4-okso-6-hydroksi-iminoyhdistettä.
6-okso-4-hydroksi-iminoyhdi3te 10 ΊΤΊ 1 IR-absorptiospektri (Nujol -seos) ^max cm i 3225, 1735, 1640.
massaspektri (m/e): 15 549 (M+).
4-okso-6-hydroksl-imlnoyhdiste massaspektri (m/e): 20 549 (M+).
(lii) 3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-imino-IsoML-236B-laktoni 245 mg 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-25 imino-IeoML-236B-laktonia, valmistettu kuten edellä vaiheessa (ii) on selostettu, liuotettiin 5 ml:aan tetrahydrofuraania. Näin saatuun liuokseen lisättiin 0,2 ml etlkkahappoa ja 600 mg tetrabutyyliammoniumfluo-ridia, minkä jälkeen seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 48 tunnin ajan. Seos laimennettiin sitten noin 10 ml:11a etyyliasetaattia, 30 pestiin vedellä ja kuivattiin Glaubersuolalla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tulokseksi saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä piigeelin läpi, eluoiden kloroformin ja metanolln seoksella 95:5 (tilavuusosia), jolloin saatiin 151 mg otsikkoyhdistettä. 1 IR-absorptiospektri (Nujol-seos) ^mav cm*: 3300, 1730, 1650.
27 7 9 7 0 6 ^ NMR-spektri (90 MHz:llä, deuteroasetoni) & ppm: 0,87 (3H, tripletti, J = 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 4-CH^); 1,00 (3H, dupletti, J = 7,0 Hz, ll-CH^); 5 1,08 (3H, dupletti, J = 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 2-CH^); 2,75 (1H, singletti, 16-OH); 4,18-4,44 (1H, multipletti, CH asemassa 16); 4,44-4,80 (1H, multipletti, CH asemassa 14); 5,51 (1H, leveä singletti, CH asemassa 1); 10 6,44 (1H, dupletti, J = 3,0 Hz, CH asemassa 5); 10,82 (1H, singletti, -N-OH3).
massaspektri (m/e): 435 (M+), 417 (M-18).
15
Esimerkki 2
Natrlum-3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-imino-IsoML-236B-karboksylaatti 20 1 ekvivalentti natriumhydroksidin 0,1N vesiliuosta lisättiin hämmentäen huoneen lämpötilassa 10 mg:aan 3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-imino-IsoML-236B-laktonia, valmistettu kuten esimerkissä 1 (iii) on selostettu, minkä jälkeen seosta hämmennettiin vielä 3 tunnin ajan. Sitten seos pa- 25 kastekuivattiin, jolloin saatiin 10,3 mg otsikkoyhdistettä massaspektri (m/e): 475 (M+).
30 Esimerkki 3
Dinatrium-3,4-dihydro-6-okso-4-oksidoimino-IsoML-236B-karboksylaatti 2 ekvivalenttia natriumhydroksidin 0,1N vesiliuosta lisättiin hämmentäen 33 huoneen lämpötilassa 10 mg:aan 3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-imino- lsoML-236B-laktonia, valmistettu kuten esimerkissä 1 (iii) on selostettu, 28 79 706 1 minkä jälkeen seosta hämmennettiin edelleen 3 tunnin ajan. Sitten seos pakastekuivattiin, jolloin saatiin 10,5 mg otsikkoyhdistettä.
massaspektrl (m/e): 5 496 (M+).
Esimerkki 4 3,4-Dihydro-6-okso-4-metoksi-imlno-IsoML-236B-laktc)ni 10 423 mg diketoniyhdistettä, valmistettu kuten esimerkissä 1 (i) on selostettu, liuotettiin seokseen, jossa oli 5 ml dioksaania ja 0,3 ml vettä. Näin saatuun liuokseen lisättiin huoneen lämpötilassa 41 mg metoksiamii-nin hydrokloridia, minkä jälkeen seosta hämmennettiin huoneen lämpötilas-15 sa 10 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin sitten 50 ml:11a etyyliasetaattia ja 100 ml:11a bentseeniä, minkä jälkeen se pestiin vedellä ja kuivattiin Glaubersuolalla.
Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin 20 saatiin raaka 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-6-okso-4-metoksi-imino-IsoML-236B-laktonl. Tämä yhdiste kokonaisuudessaan liuotettiin 5 ml:aan metyleenikloridia ja liuokseen lisättiin 4 tippaa tri-fluorietikkahappoa. Näin saatu seos jätettiin seisomaan huoneen lämpötilaan 10 tunnin ajaksi, minkä jälkeen se laimennettiin 50 ml:11a 25 etyyliasetaattia ja 50 ml:11a bentseeniä; se pestiin sitten vedellä ja kuivattiin Glaubersuolalla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografiällä pilgeeliä sisältävän Lobar-pylvään läpi, eluoiden kloroformin ja metanolin seoksella 5:1 (tilavuusosla), jolloin saatiin 112 mg otsikkoyhdistettä.
30 NMR-spektri (90 MHz:llä, deuteroasetoni) S ppm: 2,62 (2Ή, dupletti, CH2 asemassa 17); 3,90 (3H, singlettl, metoksi-iminon metoksi); 35 4,31 (1H, multipletti, CH asemassa 16); 4,65 (1H, multipletti, CH asemassa 14); 5.50 (1H, leveä singlettl, CH asemassa 1); 6.50 (1H, dupletti, J 3,0 Hz, CH asemassa 5).
29 79706 1 massaspektrl (m/e): 449 (M+), 431, (M-18).
Esimerkki 5 5 1,16-Bls(t-butyyli-dimetyylisllyylioksi)-3,4-dlhydro-4,6-diokso-isoML-236A-laktoni 2,0 g ML-236A laktonia liuotettiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia, näin jq saatuun liuokseen lisättiin 830 mg imldatsolla ja 1,7 g t-butyylidime-tyylisilyylikloridia, minkä jälkeen seosta hämmennettiin 40-45°C:ssa 3,5 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin sitten 100 ml:lla etyyliasetaattia, pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin Glaubersuolalla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdlstet-Ί5 tiin pylväskromatografiällä pligeelin läpi, eluolden heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jossa suhteet valhtelivat 8:2 - 1:1, jolloin saatiin 2,3 g 1,16-bis(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-ML-236A-laktonia.
IR-absorptiospektri (nestekalvo) ^ cm*: max 20 1705.
massaspektrl (m/e): 534 (M+).
5 g l,16-bis(t-butyylidimetyylisilyyliokei)-ML-236A-laktonia, valmistettu kuten edellä on selostettu, lisättiin jäällä jäähdyttäen Collins-25 in reagensslin, joka oli valmistettu 11,2 g:sta pyrldilniä. 7,2 g:sta kromihapon anhydridiä ja 150 ml:sta metyleenikloridia, minkä jälkeen seosta hämmennettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Seos laimennettiin sitten noin 100 ml:11a etyyliasetaattia ja suodatettiin käyttäen Cellte suodatusapualnetta. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa pai-30 neessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä pligeelin läpi, eluolden heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jossa suhteet vaihteli-vat 8:2 - 1:1, jolloin saatiin 3,2 g yhdistettä (i) 1,16-Bis(t-butyyli-dimetyylisilyylioksi)-3,4-dihydro-4,6-diokso-IsoML-236A-laktoni sisältävät jakeet.
IR-absorptiospektri (nestekalvo) Ό cm : Π18Χ 1735, 1700, 1680. massaspektrl (m/e): 564 (M+).
35 30 79706 1 (ii) 3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-iminoIsoML-236A-laktonl 42 mg (0,52 mmoolia) natriumasetaattia ja 36 mg (0,52 mmoolia) hydrok-syyliamiinin hydrokloridia lisättiin jäällä jäähdyttäen liuokseen, jos- 5 sa oli 267 mg (0,5 mmoolia) edellä valheessa (i) valmistettua yhdistettä 5 ml:ssa dioksaania ja 0,3 ml:ssa vettä. Seosta hämmennettiin sitten huoneen lämpötilassa 1,5 tunnin ajan, minkä jälkeen se laimennettiin noin 10 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin vedellä ja kuivattiin Glauber-suolalla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa 10 ja jäännös puhdistettiin kromatografiällä piigeeliä sisältävän Lobar-pylvään läpi, eluoiden kloroformin ja etyyliasetaatin seoksella 3:2 (tilavuusosia), jolloin saatiin 180 mg 1,16-bis(t-butyylidimetyylisi-lyylioksi)-3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-imino-IsoML-236A-laktonia.
15 Tämä yhdiste kokonaisuudessaan liuotettiin 3 ml:aan tetrahydrofuraania ja näin saatuun liuokseen lisättiin 0,15 ml etikkahappoa ja 400 mg tet-rabutyyliammoniumfluoridia, minkä jälkeen seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 48 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin sitten 5 ml:lla etyyliasetaattia, pestiin vedellä ja kuivattiin Glaubersuolalla. Liuc- 20 tin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tulokseksi saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä piigeelin läpi, eluoiden kloroformin ja metanolin seoksella 95:5 (tilavuusosia), jolloin saatiin 103 mg otsikkoyhdistettä. 1 iR-absorptiospektri (Nujol-seos) V cm*‘
3200, 1710, 1640. maX
NMR-spektri (90 MHz:llä, deuteroasetoni) Sppm: 30 1,13 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 11-CH3); 4,02-4,43 (1H, multipletti, CH asemassa 16); 4,43-4,80 (1H, multipletti, CH asemassa 14); 6,23 (1H, leveä singletti, CH asemassa 1); 6,93 (1H, singletti, CH asemassa 5); 35 11,07 (1H, leveä singletti, =N-0H).
31 79706 1 massaspektri (M/e): 317 (M+), 299.
Esimerkki 6 5 3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-imlno-isoMB-530B-laktoni 8,0 g MB-530B-laktonla liuotettiin 50 ml:aan dimetyyliformamidla ja 1,63 g imidatsolia ja 3,62 g t-butyylidimetyylisilyylikloridia lisättiin JO näin saatuun liuokseen, jota hämmennettiin sitten 40-45°C:ssa 3 tunnin ajan. Seos laimennettiin 300 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin kolmasti vedellä ja kuivattiin Glaubersuolalla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä piigeelin läpi, eluoiden heksaanln ja etyyliasetaatin seoksella, jossa Ί5 suhteet vaihtelivat 4:1 - 1:1, jolloin saatiin 7,7 g yhdistettä 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-MB-530B.
massaspektri (m/e): 518 (M+).
20 Liuos, jossa oli 7,5 g tätä yhdistettä 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tipoittain, jäällä jäähdyttäen Collins'in reagenssiin, joka oli valmistettu 16,1 g:sta pyridiiniä, 10,3 g:sta kromihapon anhydri-diaä ja 200 ml:sta metyleenikloridia, minkä jälkeen seosta hämmennettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Seos laimennettiin sitten noin 300 25 ml:11a etyyliasetaattia, hämmennettiin ja suodatettiin käyttäen Celite-suodatusapualnetta. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä piigeelin läpi, eluoiden heksaanln ja etyyliasetaatin seoksella, jossa suhteet vaihtelivat 8:2 - 1:1 (tilvauusosia), jolloin saatiin 3,1 g yhdistettä (i) 30 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-4,6-diokso-IsoMB-530B-laktoni.
IR-absorptiospektri (nestekalvo) ^ ^ην. cm^: 1735, 1700, 1680.
35 NMR-spektri (CDCl^) i ppm: 0,88 (9H, singletti, t-butyyli); 1,03 (3H, dupletti, J = 7,0 Hz, 11-CH3); 32 79706 ^ 1,10 (3H, dupletti, J = 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 2-CH^); 1,15 (3H, dupletti, J = 7,0 Hz, CH^-substituentti asemassa 3); 4,28 (1H, multipletti, CH asemassa 16); 4,40-4,80 (1H, multipletti, CH asemassa 14); 5 5,51 (1H, leveä singletti, CH asemassa 1); 6,60 (1H, dupletti, J 3,0 Hz, CH asemassa 5).
massaspektri (m/e): 548 (M+), 446 (M-102).
10 (ii) 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-4,6-diokso-IsoMB-530B-laktonin oksimointi
Hydroksyyliamiiniliuos, joka oli valmistettu 890 mg:sta natriumasetaat-15 tia, 760 mg:sta hydroksyyliamiinin hydrokloridia, 12,5 ml:sta dioksaa-nia ja 12,5 ml:sta vettä, lisättiin tipoittain, jäällä jäähdyttäen liuokseen, jossa oli 3,0 g 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro- 4,6-diokso-IsoMB-530B-laktonia, valmistettu kuten edellä on vaiheessa (i) selostettu, 25 ml:ssa dioksaania; seosta hämmennettiin sitten 1,5 20 tunnin ajan. Tämän ajan lopussa seos laimennettiin 300 ml:lla etyyliasetaattia, pestiin vedellä ja kuivattiin Glaubersuolalla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin Lobar_pyl-vään läpi (Merck & Co., Inc:n tuote, Si-60, koko B x 2), eluoiden hek-saanin ja etyyliasetaatin seoksilla, joissa suhteet vaihtelivat 3:7 -25 6:4, jolloin saatiin neljä haluttuja yhdistetä sisältävää jaetta: 155 mg jaetta 1; 168 mg jaetta 2; 183 mg jaetta 3 ja 375 mg jaetta 4.
(iii) 3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-imino-IsoMB-530B-laktoni on ov/ Esimerkissä 1 (iii) selostettu menettely toistettiin, mutta käyttäen 127 mg jaetta 2, valmistettu kuten vaiheessa (ii) edellä on selostettu, 0,1 ml etikkahappoa ja 300 mg tetrabutyyliammoniumfluoridia, jolloin saatiin 46 mg otsikkoyhdistettä.
35 1 IR-absorptiospektri (Nujol-seos) cm : 3300, 1730, 1650.
33 7 9 7 0 6 ^ NMR-spektri (deuteroasetoni) ppm: 0,87 (3H, tripletti, J = 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin ή-ΟΗ^); 1,03 (3H, dupletti, J = 7,0 Hz, 11-CH3); 5 1,10 (3H, dupletti, J = 7,0 Hz, 2-ruetyylibutyryylin 2-CH^); 1,11 (3H, dupletti, J = 7,0 Hz, metyylisubstituentti asemassa 3); 4,20-4,40 (1H, multipletti, CH asemassa 16); 4,40-4,80 (1H, multipletti, CH asemassa 14); 5,50 (1H, leveä singletti, CH asemassa 1); 10 6,43 (1H, dupletti, J = 3,0 Hz, CH asemassa 5); 10,70 (JH, singletti, -N-OH).
massaspektri (m/e): 449 (M+).
15 20 25 1 35

Claims (3)

79706
1 HOv^-s^o 5 ^ ΟΧ (I) 10
15 V" OR3 /" jossa X,Y ja R^ ovat edellä määritellytJ\ 20 (d) valinnaisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen saattamisen suolan-muodostuksen, jolloin suolanmuodostus aikaansaadaan metallin M emäksisellä yhdisteellä, kaavan (VII) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: 25 --j—M ; 30 QX (H) 'tf-OR3 ->n 35 3 38 79706 1 jossa X, Y ja R ovat edellä määritellyt, M tarkoittaa metalliatomia ja n on metallin M valenssi, tai esteröinnin kohteeksi, sen suolan tai esterin saamiseksi tai sitä vastaavan vapaan hapon valmistamiseksi.
1. Analogiamenetelmä kaavan (I) mukaisen lääkeaineena käytettävän 3,5-dihydroksi-5-2(1-polyhydronaftyyli)etyylipentaanihapon johdan-g naisen 10 i OX I!) 15
20 Y /V- OP3 jossa: 25. tarkoittaa vetyatomia tai 2-metyylibutyryyliryhmää; Y tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; ja 3 R tarkoittaa vetyatomia tai C^-Cg-alkyyliryhmää, 30 sitä vastaavan vapaan hydroksikarboksyylihapon tai tämän hapon suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen: 35 79706 TT 5 \ /0 ( ry ] ^ 0R S 15 4 5 (jossa Y on edellä määritelty ja R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa hydroksia suojaavaa ryhmää) saattamisen reagoi-20 maan hapettavan aineen kanssa, kaavan (V) mukaisen yhdisteen saamiseksi:
25 L /0 [I ) T or s 30 35 | 0 36 7 9 7 0 6 1 (jossa Y, ja R“* ovat edellä määritellyt); 4 (b) valinnaisesti R :n tarkoittaman, hydroksia suojaavan ryhmän poistamisen kaavan (V) mukaisesta yhdisteestä ja tarvittaessa R3:n tarkoit-5 tämän, hydroksia suojaavan ryhmän poistamisen, kaavan (III) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 10 ( E
15 S 0X 20 0 ; (jossa X ja Y ovat edellä määritellyt); 25 kaavan (III) tai (V) mukaisen yhdisteen saattamisen reagoimaan kaavan (XI) mukaisen oksimointlaineen kanssa: nh2-or3 (XI) 30 3 (jossa R on edellä määritelty) ja kun käytetään kaavan (V) mukaista 4 yhdistettä, R :n tarkoittaman suojaavan ryhmän poistamisen, ja tarvittaessa R3:n tarkoittaman suojaavan ryhmän poistamisen, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 35 ” 79706
1 Patenttivaatimukset
2. Patenttivaatimuksista 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että oksimointiaineen määrä on 1-1,5 ekvivalenttia kaavan (lii) tai (V) mukaisen yhdisteen moolia kohti, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. jq
3. Jonkin patenttivaatimuksista 1-2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vaiheessa (c) on käytettävä oksimointiaineen määrä 2-3 ekvivalenttia kaavan (III) tai (V) mukaisen yhdisteen moolia kohti, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. 15 20 25 1 35 39 79706
FI823282A 1981-09-25 1982-09-24 Analogifoerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara derivat av 3,5-dihydroxi-5-2(1-polyhydro naftyl)etylpentansyra. FI79706C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI862498A FI92061C (fi) 1981-09-25 1986-06-11 1,3-substituoitu-(14-/7-metyyli-4,6-diokso-heksa-hydro-naft-8-yyli/etyyli)-16-suojattu hydroksi-14,15,17-tetrahydro-18H-pyran-18-onit ja niiden valmistus

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56151871A JPS5855443A (ja) 1981-09-25 1981-09-25 オクタヒドロナフタリン誘導体およびその製造法
JP15187181 1981-09-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI823282A0 FI823282A0 (fi) 1982-09-24
FI823282L FI823282L (fi) 1983-03-26
FI79706B FI79706B (fi) 1989-10-31
FI79706C true FI79706C (fi) 1990-02-12

Family

ID=15528032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI823282A FI79706C (fi) 1981-09-25 1982-09-24 Analogifoerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara derivat av 3,5-dihydroxi-5-2(1-polyhydro naftyl)etylpentansyra.

Country Status (12)

Country Link
US (2) US4604472A (fi)
EP (1) EP0076601B1 (fi)
JP (1) JPS5855443A (fi)
KR (1) KR890000364B1 (fi)
AT (1) ATE19074T1 (fi)
AU (1) AU555242B2 (fi)
CA (1) CA1298845C (fi)
DE (1) DE3270445D1 (fi)
DK (1) DK171877B1 (fi)
ES (1) ES8308556A1 (fi)
FI (1) FI79706C (fi)
IE (1) IE53910B1 (fi)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5855443A (ja) * 1981-09-25 1983-04-01 Sankyo Co Ltd オクタヒドロナフタリン誘導体およびその製造法
US4472426A (en) * 1982-12-22 1984-09-18 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4719229A (en) * 1987-05-13 1988-01-12 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic agents
US4997848A (en) * 1987-10-27 1991-03-05 Sankyo Company, Limited Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition
JP2542429B2 (ja) * 1987-10-27 1996-10-09 三共株式会社 オクタヒドロナフタリン置換オキシム誘導体
US4841074A (en) * 1987-12-11 1989-06-20 Merck & Co., Inc. Intermediates and processes for 6-carboxy HMG-CoA reductase inhibitors
US5021453A (en) * 1988-03-02 1991-06-04 Merck & Co., Inc. 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors
US4857522A (en) * 1988-03-21 1989-08-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pravastatin for inhibiting cholesterol biosynthesis
US4963538A (en) * 1988-06-29 1990-10-16 Merck & Co., Inc. 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors
US4921974A (en) * 1988-09-29 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Intermediates and processes in the preparation of 5-oxygenated HMG-COA reductase inhibitors
JPH0233347U (fi) * 1988-08-27 1990-03-02
US5166364A (en) * 1989-02-27 1992-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same
US5099035A (en) * 1989-02-27 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same
US4937259A (en) * 1989-06-09 1990-06-26 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US5001241A (en) * 1989-06-09 1991-03-19 Merck & Co., Inc. 3-KETO HMG-CoA reductase inhibitors
US5102911A (en) * 1989-06-09 1992-04-07 Merck & Co, Inc. 4-Substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US5041562A (en) * 1989-06-09 1991-08-20 Merck & Co., Inc. 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors
US5010105A (en) * 1989-06-09 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
EP0409399B1 (en) * 1989-06-09 1996-03-13 Merck & Co. Inc. 3-keto HMG-COA reductase inhibitors
US4970231A (en) * 1989-06-09 1990-11-13 Merck & Co., Inc. 4-substituted HMG-CoA reductase inhibitors
CA2036962C (en) * 1990-02-26 1998-09-15 Ann E. Decamp Process for the desilylation of a 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-one
US5112857A (en) * 1990-09-04 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Hmg-coa reductase inhibitor metabolites
NZ247617A (en) 1992-05-15 1995-07-26 Sankyo Co Octahydronaphthalene oxime derivatives and pharmaceutical compositions
US10736871B2 (en) 2015-04-01 2020-08-11 Cedars-Sinai Medical Center Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1354098A (en) * 1970-04-24 1974-06-05 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 1-hydroxyiminonaphthalene derivatives
DE2748825C2 (de) * 1976-11-02 1986-11-27 Sankyo Co., Ltd., Tokio/Tokyo Substituierte 3,5-Dihydroxyheptansäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel gegen Hyperlipämie
JPS55150898A (en) * 1979-05-11 1980-11-25 Sankyo Co Ltd Preparation of a new physiologically active substance mb-530b
US4246277A (en) * 1979-06-22 1981-01-20 Albert Rolland S.A. Lowering the concentration of plasma triglycerides
JPS56142236A (en) * 1980-04-08 1981-11-06 Sankyo Co Ltd Ml-236a and mb-530a derivative
JPS56150037A (en) * 1980-04-22 1981-11-20 Sankyo Co Ltd Hydronaphthalene compound
JPS5835144A (ja) * 1981-08-27 1983-03-01 Sankyo Co Ltd Ｍｂ−５３０ｂ誘導体およびその製造法
JPS5855443A (ja) * 1981-09-25 1983-04-01 Sankyo Co Ltd オクタヒドロナフタリン誘導体およびその製造法
US4503072A (en) * 1982-12-22 1985-03-05 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5855443A (ja) 1983-04-01
DK171877B1 (da) 1997-07-28
KR890000364B1 (ko) 1989-03-15
FI823282A0 (fi) 1982-09-24
US4733003A (en) 1988-03-22
FI823282L (fi) 1983-03-26
EP0076601B1 (en) 1986-04-09
DE3270445D1 (en) 1986-05-15
ES515954A0 (es) 1983-09-16
ES8308556A1 (es) 1983-09-16
JPH0153662B2 (fi) 1989-11-15
FI79706B (fi) 1989-10-31
IE53910B1 (en) 1989-04-12
AU8866682A (en) 1983-03-31
EP0076601A1 (en) 1983-04-13
ATE19074T1 (de) 1986-04-15
DK426682A (da) 1983-03-26
AU555242B2 (en) 1986-09-18
CA1298845C (en) 1992-04-14
US4604472A (en) 1986-08-05
IE822319L (en) 1983-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79706C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara derivat av 3,5-dihydroxi-5-2(1-polyhydro naftyl)etylpentansyra.
CA1307266C (en) Hmg-coa reductase inhibitors
EP2360156B1 (en) Method for manufacturing neuraminic acid derivatives
NO177004B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av 7-substituerte derivater av 3,5-dihydroksyhept-6-ynsyre
JP4524111B2 (ja) ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の製造法
US4857547A (en) Novel HMG-CoA reductase inhibitors
FI91960C (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisten valmistamiseksi
JPH03163041A (ja) ４―置換　ＨＭＧ―ＣｏＡ　還元酵素抑制剤
US4503072A (en) Antihypercholesterolemic compounds
AU612449B2 (en) New 3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof, a process for the preparation thereof, the use thereof as pharmaceuticals, pharmaceutical products and intermediates
AU606203B2 (en) Novel hmg-coa reductase inhibitors
HRP20000467A2 (en) Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof
JPH0253752A (ja) ５―オキシ化ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
HU191824B (en) Process for producing new pyridine and pyrimidine derivatives utilizable as intermediares producing antiflogistic and immunkregulating compounds
US4472426A (en) Antihypercholesterolemic compounds
JP2896946B2 (ja) ネオカルジリン類の製造法
KR880002462B1 (ko) 옥타히드로나프탈렌 유도체의 제조방법
CA1307263C (en) Hmg-coa reductase inhibitors
US4256644A (en) Chemical intermediates in the preparation of oxepane compounds
EP1758875B1 (en) Chiral heptyne derivatives for the preparation of epothilones and processes for their preparation
JP2003183271A (ja) スタチンの製造における新しいラクトン化方法
KR810001248B1 (ko) 시클로펜탄올의 락톤유도체의 제조방법
Glatz et al. Tetracyclines. 10. Chemical-structural properties of tetracycline derivatives. 5. A total synthesis and structural aspects of racemic 8-oxygenated tetracyclines
JPH08113559A (ja) ２４−オキソ−２２−オキサビタミン▲ｄ３▼誘導体
JPH04283530A (ja) ４−置換−２−メチル−１，２−ブタンジオール誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED