FI79318B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6,7-dihydro-3h,5h-pyrrolo/2,3-f/bensimidazol-6-oner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6,7-dihydro-3h,5h-pyrrolo/2,3-f/bensimidazol-6-oner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79318B FI79318B FI854926A FI854926A FI79318B FI 79318 B FI79318 B FI 79318B FI 854926 A FI854926 A FI 854926A FI 854926 A FI854926 A FI 854926A FI 79318 B FI79318 B FI 79318B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- general formula
- defined above
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 5
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001905 inorganic group Chemical group 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- BKOVMXWXILSWCU-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-e]benzimidazole Chemical class C1=CC2=NC=CC2=C2N=CN=C21 BKOVMXWXILSWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- HHDYSDWIZLXLDU-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound NC1=C(N)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 HHDYSDWIZLXLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WOXQTRUXNFNMDU-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-5-one Chemical compound O=C1C=CC2=NC=NC2=C1 WOXQTRUXNFNMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LFEUXVTZFMEKPU-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-3-methyl-1,3-dihydroindol-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(N)C=C2C(C)C(=O)NC2=C1 LFEUXVTZFMEKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIGCHMEHQYGPA-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3,3-dimethyl-5-nitro-1h-indol-2-one Chemical compound NC1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 KJIGCHMEHQYGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QBAKZMURSFWZAL-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-dimethyl-5-nitro-2-oxo-1h-indol-6-yl)benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QBAKZMURSFWZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSBOBRDKLLFMFH-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=C2NC=NC2=C1 HSBOBRDKLLFMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1 KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIZDWHAUMFEKHT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-4-methylsulfonylphenyl)-7,7-dimethyl-1,5-dihydropyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-one Chemical compound COC1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1C(NC1=C2)=NC1=CC1=C2NC(=O)C1(C)C AIZDWHAUMFEKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPVCZQIBAZEUOA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-methoxyphenyl)-7-ethyl-5,7-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=2C=C3C(CC)C(=O)NC3=CC=2N=C1C1=CC=C(N)C=C1OC NPVCZQIBAZEUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCGTVPTXTIGQEM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-methoxyphenyl)-7-methyl-5,7-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(N)=CC=C1C(NC1=C2)=NC1=CC1=C2C(C)C(=O)N1 CCGTVPTXTIGQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRRVJPGGCUZPDF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-7,7-dimethyl-1,5-dihydropyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-one Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1C(NC1=C2)=NC1=CC1=C2NC(=O)C1(C)C SRRVJPGGCUZPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQDFTBJBUTJOK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-7-propan-2-yl-5,7-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(NC1=C2)=NC1=CC1=C2NC(=O)C1C(C)C BPQDFTBJBUTJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOPCPHJGGRTYNC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methylsulfanylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(SC)=CC=C1C(O)=O UOPCPHJGGRTYNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDAPLBWGIXUAG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(Cl)=O DJDAPLBWGIXUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- RCXUFGSXIWDCQI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-2h-[1,4]dioxino[2,3-b]pyrrole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CN2 RCXUFGSXIWDCQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNMWFCWYVVOTIU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-methyl-5-phenyl-1h-pyridin-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C BNMWFCWYVVOTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URVIQCAAHXFPLW-UHFFFAOYSA-N 4-(7,7-dimethyl-6-oxo-1,5-dihydropyrrolo[2,3-f]benzimidazol-2-yl)-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C(NC1=C2)=NC1=CC1=C2NC(=O)C1(C)C URVIQCAAHXFPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- ZMYZUBQHLGJMDS-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C(O)=O ZMYZUBQHLGJMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- UTGOBMQVQWIBGC-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-3-propan-2-yl-1,3-dihydroindol-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(N)C=C2C(C(C)C)C(=O)NC2=C1 UTGOBMQVQWIBGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEXZNSKKSBTJR-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-one Chemical compound C=1C2=NC=NC2=CC2=CC(=O)NC2=1 HXEXZNSKKSBTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCOCBVKMMMIDLI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-dihydroindol-2-one Chemical class NC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 OCOCBVKMMMIDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFFDAUSGQDNPV-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-2-phenyl-1,5-dihydropyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-one Chemical compound N=1C=2C=C3C(C)(C)C(=O)NC3=CC=2NC=1C1=CC=CC=C1 XKFFDAUSGQDNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DEJGFQQVFOSBRE-UHFFFAOYSA-N CC1(C2=CC(=C(C=C2NC1=O)NCC3=C(C=C(C=C3)Cl)OC)[N+](=O)[O-])C Chemical compound CC1(C2=CC(=C(C=C2NC1=O)NCC3=C(C=C(C=C3)Cl)OC)[N+](=O)[O-])C DEJGFQQVFOSBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFLPYTZESAWSGO-UHFFFAOYSA-N CCOC1=CC(=C(C=C1)C(=O)NC2=C(C=C3C(=C2)C(C(=O)N3)(C)C)[N+](=O)[O-])OCC Chemical compound CCOC1=CC(=C(C=C1)C(=O)NC2=C(C=C3C(=C2)C(C(=O)N3)(C)C)[N+](=O)[O-])OCC HFLPYTZESAWSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004650 carbonic acid diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- VHXCTSJJRXAEOG-UHFFFAOYSA-N chembl37055 Chemical compound N=1C=2C=C3C(C)(C)C(=O)NC3=CC=2NC=1C1=CC=C(O)C=C1 VHXCTSJJRXAEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAMIEHWXCXDQSD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-3-methyl-2-oxo-1h-indole-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C2C(C(=O)OCC)(C)C(=O)NC2=C1 DAMIEHWXCXDQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPZQGOTVWKELTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-benzamido-3-methyl-2-oxo-1h-indole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)OCC)(C)C(=O)NC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 BPZQGOTVWKELTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXKNMOAABIWIPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-benzamido-3-methyl-5-nitro-2-oxo-1h-indole-3-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C2C(C(=O)OCC)(C)C(=O)NC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 AXKNMOAABIWIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCWPPPIAUGCIFE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methyl-6-oxo-2-phenyl-1,5-dihydropyrrolo[2,3-f]benzimidazole-7-carboxylate Chemical compound N1C=2C=C3C(C(=O)OCC)(C)C(=O)NC3=CC=2N=C1C1=CC=CC=C1 WCWPPPIAUGCIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 79318
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-L?i3-£7 benteimidatsol-6-onien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää yleisen kaavan I mukaisten farmakologisesti aktiivisten pyrrolobentsoimidatsolien valmistamiseksi R3 Ri R2 r5 h h jossa kaavassa R<L on vetyatomi tai alempi alkyyli, R2 on vetyatomi, alempi alkyyli tai alempi alkoksikarbonyy-li tai
Rl ja 1*2 muodostavat yhdessä sen C-atomin kanssa, johon ne on sidottu, spirosyklopentyylirenkaan, X on suora sidos, alempi alkyyli tai vinyyli, R3 on orto-asemassa oleva vety, alempi alkoksi tai hydrokei, R4 on fenyylirenkaan meta-asemassa oleva vety, alempi alkoksi tai halogeeni, R5 on fenyylirenkaan para-asemassa oleva vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni, hydrokei, amino, alempi asyyliamino, alkyylisulfenyyli, alkyylisulfonyyli, alkyyli-eulfonyylioksi, alkyylisulfonyyliamino, syano, karbokayyli, aminokarbonyyli, alempi alkokeikarbonyy1i, imidatsolyyli, alempi alkyy1ikarbonyy1iamino, alempi dialkyy1iamino, alempi alkyy1isulfinyy1i( trifluorimetyy1i, nitro, sekä näiden tau-tomeerien ja fysiologisesti hyväksyttävien, epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostuneiden suolojen valmistamiseksi .
2 79318
Koska yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rj^ ja R2 eivät ole samoja, sisältävät asymmetrisen hiiliatomin, koskee tämä keksintö myös menetelmää näiden yhdisteiden optisesei aktiivisten muotojen ja raseemisten seosten valmistamiseksi. Näillä tämän keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti ne kohottavat sydämen supistuvuutta ja/tai alentavat verenpainetta ja/tai vaikuttavat verihiutaleiden toimintaan ja parantavat mikroverenkiertoa.
Edullisia ryhmiä kaavassa I ovat seuraavat:
Rg: vety, hydroksi- tai alkoksiryhmä, jossa on mielellään 1-3 hiiliatomia, R4: vety, alkoksiryhmä, jonka alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, tai halogeeniatomi; ja Rg: vety tai metoksiryhmä.
Etusijalle asetettava X on valenssiviiva tai metyleeni-, etyleeni- tai vinyyliryhmä.
Imidatsokondensoituneita heterosyklisiä yhdisteitä, joiden imidatsolirengas on substituoitu fenyy1iryhmä1lä ja joilla on sydämen toimintaan ja verenkiertoon vaikuttavia ominaisuuksia, on kuvattu suomalaisissa patenttijulkaisuissa 58 126, 64 371, 67 218 ja 67 219 sekä patenttihakemuksissa 823846, 831437, 832022 ja 851869. Verrattuna tähänastisiin tunnettuihin yhdisteisiin eo. keksinnön mukaisilla yhdisteillä on se etu, että ne samanaikaisesti alentavat verenpainetta ja vaikuttavat punaisten verisolujen funktioon siten, että mikroveren-kierto paranee.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että a) yleisen kaavan II mukainen yhdiste 3 79318 T1 Η?Ν ^ L R? u 1 <11 > η2ν η jossa R^ , ja R2 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R3 R4-— (Γ '\—XCO-Y (III) y/ R5 jossa
Rg, R^, Rg ja X ovat edellä määriteltyjä ja Y on joko vety tai aktivoitu karboksyylihappojohdannainen, kuten halogenidi, esteri tai anhydridi, ja saatu yhdiste syklisoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen tautomeeriksi, tai b) yleisen kaavan V mukainen yhdiste
Rl °2V^-L^R2 t 1 h2n h jossa kaavassa Rj ja R2 ovat edellä määriteltyjä, asyloi-daan yleisen kaavan III mukaisella yhdisteellä, jossa kaavassa Rg, R^, Rg ja X ovat edellä määriteltyjä ja Y on helposti lohkaistavissa oleva ryhmä, yleisen kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi noudattamalla kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä 4 79318 R1 r3 J| f <vi> R4 / N'^^0 ΝχΑ. / n h Γ NVx-CCT H R5 jossa kaavassa R^, R3. R3. R4, R5 ja X ovat edellä määriteltyjä, sen jälkeen nitroryhmä hydrataan ja saatu yhdiste sykiisoidaan, tai c) yleisen kaavan VIII mukainen yhdiste R2 _ R1 I (VIII)
H2N H
jossa kaavassa R^ ja R3 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on aktivoitu karboksyy1ihappojohdannainen, kuten esim. halogenidi, esteri tai anhydridi, jolloin saadaan ennestään tunnetulla tavalla kaavan X mukainen yhdiste R2 R3 -UR1 r4 li 1 <x>
(' y-X-CON H
H
r5 5 79318 jossa kaavassa , R2, R3, R4, Rg ja X ovat edellä määriteltyjä, ja kun sen jälkeen suoritetaan nitraua sinänsä tunnetulla tavalla, saadaan yleisen kaavan VI mukainen yhdiste R2 R3 _/Rl \Ju Μλ
ν' /Vx-CON H
h R5 jossa kaavassa Rj, R2, R3 , R4, Rg ja X ovat edellä määriteltyjä, nitroryhmä hydrataan ja saatu yhdiste syklisoidaan ja sen jälkeen keksinnön mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan haluttaessa toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi seuraavalla tavalla i> siinä tapauksessa, että Rg, r4 tai Rg esittävät amino- ryhmää, muutetaan aminoryhmä alkyylikarbonyyliamino- tai al-kyylisulfonyy1iaminoryhmäksi, ii> siinä tapauksessa, että Rg, R^ tai Rg esittävät syano- ryhmää, muutetaan syanoryhmä karboksyyliryhmäksi, iii) siinä tapauksessa, että Rg, r4 tai R esittävät kar-boksyyliryhmää, muutetaan karboksyyiiryhmii karboksiamidi-alkoksikarbonyyliryhmäksi, iv> siinä tapauksessa, että Rg, r4 tai Rg esittävät hydr- °ksyyliryhmää, muutetaan hydroksyy1iryhmÄ alkyylisulfonyyli-oksiryhmäksi, v) siinä tapauksessa, että Rg, R< tai Rg esittävät mer- kaptoryhmää, muutetaan merkaptoryhmä sulfonyyliryhmäksi, 6 79318 jolloin kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa myös voidaan muuntaa sen tautomeeriksi ja/tai saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri muunnetaan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon avulla fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakei.
DE-patenttihakemus P 34 17 643.Θ koskee kaavan II mukaisia yhdisteitä. Uudet yhdisteet voidaan valmistaa siinä kuvatulla menetelmällä.
Kaavan III mukaisilla yhdisteillä tarkoitetaan erityisesti aldehydejä sekä happohalogenideja, kuten happoklorideja, kar-boksyylihappoestereitä, kuten metyyli- ja etyyliestereitä, ja muita aktivoituja karboksyylihappojohdannaisia, kuten esim. anhydridejä.
Jos kaavan III mukainen yhdiste on aldehydi, tapahtuu reaktio yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa Schiffin emäkseksi mielellään alkoholipitoisessa väliaineessa ja sen jälkeen suoritetaan syklisointi ja hapetus kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi kuumentamalla reaktioseosta palautuksessa ilman hapen ja katalyyttisen happomäärän, esim. tolueenisulfonihappomää-rän, läsnäollessa.
Jos yleisen kaavan III mukainen yhdiste on karbokayy1ihappo-johdannainen, tapahtuu reaktio yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa amidiksi inertissä liuottimessa, mielellään me-tyleenikloridissä, ja sen jälkeen suoritetaan syklisointi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi happamassa väliaineessa, mielellään mineraalihapon, kuten rikkihapon tai suolahapon, läsnäollessa alkoholipitoisessa liuoksessa.
DE-patenttihakemus P 34 17 643.8 koskee kaavojen II, V ja VIII mukaisia yhdisteitä. Uudet yhdisteet voidaan valmistaa siinä kuvatuilla menetelmillä.
7 79318
Kaavan III mukaisilla yhdisteillä tarkoitetaan erityisesti happohalogenideja, kuten esim. happoklorideja, tai karboksyy-lihappoestereitä ja muita aktivoituja karboksyylihappojohdannaisia, kuten esim. anhydridejä.
Reaktio kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan mielel- o laän inertissä liuottimessa 0 C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa mahdollisesti lisäämällä apuemästä, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä.
Yleisen kaavan VI mukaisen yhdisteen hydraus suoritetaan mielellään liuottimessa, kuten vedessä, vesi-etanoliseoksessa, metanolissa, jääetikassa, etikkahapon etyyliesteriseä tai di-metyyliformamidissa, mielellään vedyllä hydrauskatalyytin, kuten Raney-nikkelin, platinan tai platina/hiiIen, läsnäollessa, metalleilla, kuten raudalla, tinalla tai sinkillä hapon läsnäollessa, suoloilla, kuten rauta<2>sulfaati1la, ti-na<2)kloridi1la, natriumsulfidi1la, natriumvetysulfidi1la tai natriumditioniitilla, tai hydratsiinilla Raney-nikkelin läs- o näollessa lämpötila-alueella 0-50 C, mielellään kuitenkin huoneenlämpötilassa.
Näin saatu 6-amino-indolin-2-onijohdannainen on edullista syk- lisoida liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten etanolissa, isopropanolissa, jääetikassa, bentseenissä, klooribentsee- nissä, tolueenissa, ksyleenissä, glykolissa, glykolimonome- tyylieetterissä, sulfolaanissa, dimetyyliformamidissa tai o tetraliinissa, lämpötila-alueella 0-250 C, kuitenkin mielellään reaktioseoksen kiehumispisteessä, mahdollisesti konden-sointiaineen, kuten rikkihapon, p-tolueenisulfonihapon, suolahapon, fos f orihapon, polyfos f orihapon tai etikkahappoanhyd-ridin, läsnäollessa tai mahdollisesti myös emäksen, kuten ka-liummetylaatin tai kalium-tert.-butylaatin, läsnäollessa. Syklisointi voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta ja/tai kondensointiainetta.
8 79318
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on alkaanisul-fonyylioksi-, alkaanisulfonyyliamino-, N-alkyy1i-alkaanisul-fonyyliaminoryhmä voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan XIV mukainen yhdiste R3" Rl R A _ _ /N p η-(XIV) y=/ R5 n h jossa Rj, R2 , R41 R5 ja X ovat edellä määriteltyjä ja R "g ryhmä, reagoimaan yleisen kaavan XV mukaisen sulfonihapon kanssa
Rq - S020H (XV) jossa Rq on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, vettä poistavan aineen ja/tai hapon tai amiineja aktivoivan aineen läsnäollessa tai tämän reaktiokykyisen johdannaisen kanssa.
Reaktio on edullista suorittaa liuottimessa tai liuotinseok- sessa, kuten metyleenikloridissä, eetterissä, tetrahydrofu- raanisea, dioksaanissa tai bentseenissä, mahdollisesti happoa sitovan aineen, kuten natriumkarbonaatin, trietyy1iamiinin tai pyridiinin, läsnäollessa, jolloin kaksi viimeksimainittua voivat samanaikaisesti toimia liuottimina, happoa aktivoivan tai vettä poistavan aineen, kuten tionyylikloridin tai fosfo- ripentakloridin, läsnäollessa, mielellään kuitenkin yleisen kaavan XV mukaisen yhdisteen reaktiokykyisen johdannaisen, esim. sen anhydridin tai halogenidin, kuten metaanisulfoni- happokloridin tai etaanisulfonihappokloridin, kanssa mielel- o lään välillä 0-100 C olevassa lämpötilassa, esim. välillä 0 o ja 50 C olevassa lämpötilassa.
9 79318
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rg on syanoryhmä, voidaan muuntaa alkoholyysillä ja/tai hydrolyysi1lä vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Rg on kaikkiaan 2-5 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyyliryhmä tai aminokarbonyyli- tai karboksyyli-ryhmä ja/tai R4 on alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on kaikkiaan 2-4 hiiliatomia tai aminokarbonyyli- tai karboksyy1iryhmä, ja/tai yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rg ja/tai Rg on karboksyyliryhmä, voidaan muuntaa esteroimällä vastaavaksi yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg ja/tai Rg on alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on kaikkiaan 2-5 hiiliatomia.
Alkoholyysi ja/tai hydrolyysi on edullista suorittaa joko hapon, kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai trikloo-rietikkahapon läsnäollessa tai emäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa sopivassa liuotti-messa, kuten vedessä, vesi-metanoliseoksessa, etanolissa, ve-8i-etanol1seoksessa, vesi-isopropanolieeokseeea tai vesi- o dioksaaniseokeessa, lämpötilassa, joka on välillä -10 - 120 C, esim. huoneenlämpötilan ja reaktioseokeen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa.
Esteröinti on edullista suorittaa sopivassa liuottimessa, esim. vastaavassa alkoholissa, pyridiiniseä, tolueenissa, me-tyleenikloridissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, happoa aktivoivan ja/tai vettä poistavan aineen, kuten tio-nyylikloridin, kloorimuurahaiehappoetyyliesterin, N,N'-karbo-nyylidi-imidatsolin tai N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin tai näiden isoureaeetterien läsnäollessa, ja mahdollisesti reaktiota kiihdyttävän aineen, esim. kuparikloridin läsnäollessa, tai suorittamalla uudelleenesteröinti, esim. vastaavan hiilihappodiesterin kanssa, lämpötilassa, joka on alueella o o 0 — 100 C, mielellään kuitenkin 20 C:n ja kyseisen liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa.
10 79318
Lopuksi voidaan yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet haluttaessa muuntaa fysiologisesti hyväksyttäviksi happoadditio-suoloikseen käyttämällä epäorgaanisia tai orgaanisia happoja. Sopivia happoja tähän tarkoitukseen ovat eeim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, fumaarihappo, meri-pihkahappo, viinihappo, sitruunahappo, maitohappo, maleiini-happo tai metaanisulfonihappo.
Lähtöaineina käytetyt yleisten kaavojen II, III ja V sekä VIII mukaiset yhdisteet ovat osaksi kirjallisuudesta tunnettuja ja osaksi ne voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä noudattaen.
Kuten jo alussa mainittiin, on yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä, niiden 1H tautomeerei1la ja fysiologisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla pitkävaikutteisia farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne alentavat verenpainetta ja/tai niillä on positiivinen inotrooppinen vaikutus ja/tai ne vaikuttavat trombosyyttien toimintaan ja tehostavat mi kroverenkiertoa.
Lääkeaineiden valmistamiseksi sekoitetaan yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet sinänsä tunnetulla tavalla seoksiksi sopivien kantaja-aineiden, aromiaineiden, makuaineiden ja väriaineiden kanssa ja muodostetaan esimerkiksi tableteiksi tai dragee-muotoon tai suspendoidaan tai liuotetaan vastaavia apuaineita lisäämällä veteen tai öljyyn, kuten esim. oliiviöljyyn.
Keksinnön kohteena olevat yleisen kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ja niiden suolat voidaan antaa nestemäisessä tai kiinteässä muodossa enteraalisesti tai parenteraalisesti. In-jektioväliaineena tulee ensi sijassa kysymykseen vesi, jolloin injektioliuokset sisältävät tavallisia lisäaineita, kuten stabilointiaineita, liuotusaineita tai puskurointiaineita.
” 79318 Tällaisia lisäaineita ovat esim. tartraatti- ja sitraattipus-kurit, etanoli, kompleksinmuodostusaineet <kuten etyleenidia-miinitetraetikkahappo ja sen myrkkyvaikutuksettomat suolat) ja suurimolekyy1iset polymeerit (kuten nestemäinen polyety-leenioksidi) viskositeetin säätöä varten. Kiinteitä kantaja-aineita ovat esim. tärkkelys, laktoosi, mannoosi, metyylisel-luloosa, talkki, voimakkaasti disperssit piihapot, suurimole-kyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), liivatteet, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvi-rasvat ja kiinteät suurimolekyylieet polymeerit (kuten poly-etyleeniglykolit). Suun kautta annettaviksi tarkoitetut valmisteet voivat haluttaessa sisältää maku- ja makeutusaineita.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden tavallinen vuorokausiannos on 10-500 mg henkilöille, joiden ruumiinpaino on 75 kg. Edullista on antaa 2-3 kertaa vuorokaudessa 1-2 tablettia, joiden sisältämä vaikuttavan aineen määrä on 5-200 mg per tabletti. Tablettien vaikutusta voidaan myös viivyttää, jolloin tarvitsee antaa vain kerran vuorokaudessa 1-2 tablettia, joissa on 10-500 mg vaikuttavaa ainetta per tabletti. Vaikuttava aine voidaan myös antaa ruiskeina 1-Θ kertaa vuorokaudessa tai in-fuusion avulla, jolloin määräksi riittää tavallisesti 5-200 mg vuorokaudessa.
Esimerkeissä mainittujen lisäksi ovat keksinnön mielessä edullisia seuraavat yhdisteet ja niiden tautomeerit: 7.7- dimetyyli-2-(4-nitro-f enyy1i)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo- o
Cl, 3-f_7bentsimidatsol-6-oni, BM 14,0787v, sp > 150 C
7.7- dimetyyli-2-(4-amino-f enyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo- o
Cl, 3-f7bentsimidatsol-6-oni, BM 14,0675v, sp. 225-230 C
7.7- dimetyyli-2-(2-hydroks i-f enyy1i>-6,7-dihydro-3H,5H-pyrro-lofl,3-f7bentsimidatsol-6-oni, BM 14,07l4v, « 7931 8 7.7- dimetyyli-2- ( 3,4-dikloori-f enyyli )-6,7-dihydro-3(j t 5jj_ pyrrolo/^,3-f7bentsimidatsol-6-oni, BM 50,0504v, ep. > 3oo°C, 7.7- dimetyyli-2-< fenyyli-vinyyli )-6,7-dihydro-3H,5H-pyrroi0-C2,3-f7bentsimidateol-6-oni, ep. 320-325 C, BM 14,0588v, 7.7- dimetyyli-2-< 2-metoke i-4-metyy 1 iaul f inyyli -f enyy \ ^ )-5 7..
dihydro-3H, 5H-pyrrolo/"2,3-f7bentsimidatsol-6-oni , 0 ep. 217-220 C, BM 14,0581v, 7.7- dimetyyli-2-< 4-trifluorimetyyli-fenyyli >-6,7-dihydro- 0 3H, 5H-pyrrolo/2,3-f_7bentsimidatsol-6-oni , ep. > 300 c, BM 50,0342V, 2'-f enyyli-epir0/eyk1opentaani-1,7'-6',7'-dihydro-3Ή, 5 Ή- pyrroloZ2',3'-f_7bentsimidatsol7-6'-oni, BM 14,0668v, 0 ep. 353-355 C, 2' -(. 2-met oka i-4-hydr oke i-f enyyli ) -spiro/syklopentaani-1,7' - 6 ' , 7 ' -dihydro-3 Ή,δ'Η-ργΓΓοΙο/’Σ' ,3' -fjbents imidatso!7 - 6 '-oni, o BM 14,0724v, ep. 335-340 C, 2'-<2-metoke i-4-metyylieuIf onyy1iokei-f enyyli)-epiro^eyklopen taani-1,7'-6 ' ,7'-dihydro-3 Ή,5'H-pyrrolo/2 ',3'-fJbents- 0
: imidateol7-6'-oni, BM 14,0722v, Sp 182-187 C
Vertailueeimerkit
Vertailueeimerkit euoritettiin siten, että Spraque-Dawley-uroerotat, joiden paino oli välillä noin 350-450 g, huumattiin ruiskuttamalla barbituraattia niiden vatsaonteloon ja instrumentoitiin kokeita varten eeuraavalla tavalla: - Arteria carotie dextra -suonen kautta vietiin paineenmit-tauekatetri (Millar Mikrotip / halkaisija 0,5 mm) vasempaan sydänkammioon. Tämän mittauslaitten avulla rekisteröitiin jatkuvasti vasemman eydänkammion sisäistä painetta.
13 7931 8 - Vena jugularikeen eieään aidottiin polypropeenikatetri koe-aineiden euoneneieäietä injektiota varten.
- Arteria femoralikeen kautta vietiin toinen polypropeeni-katetri vataa-aortaan valtimon verenpaineen mittaamiaekai.
- EKG rekiateröitiin ihonalaisten pietoelektrodien avulla.
Eläimen käsittelyn ja eitä aeuraavan kokeen aikana rotat kiinnitettiin aähkölämmitteiaelle, termostaatilla varustetulle leikkauspöydälle.
Seurasi koeaineiden käyttö ruiskuttamalla ne ihon alle, jolloin ruiekutusvolyymi per injektio oli 1 ml/kg ruumiinpainoa. 10 minuutin välein ruiskutettiin ihon alle annoksia, jotka nousivat 0,01:atä 30 mg:aan. Tällä tavoin saatiin tutkituille aineille annosten vaikutuakäyrä mitattujen parametrien suhteen .
Mittaustuloksista laskettiin regressioanalyysilla positiivisen inotrooppisen vaikutuksen vastaavat vaikutusannokset (Aquipo-tenzdosen) (dp/dt) ja sen lisäksi ilmoitettiin kriteerinä ai-naiden vaikutukselle kukin saavutettu vaikutusmaksimi tarvon .**: dp/dt suhteen) ja siihen kuuluva annos. Seuraavassa taulukossa : on esitetty vastaavavaikutteisten annosten (Aquipotenzdosen) loppuannostelu (DE^ 5 * se annosyksikössä mg/kg, joka johtaa sydämen puristusvoiman nousuun, joka on 1,5 mHg/s) ja maksi-maalinen vaikutus <Wmax = puristusvoiman maksimaalinen nousu -dp/dt - suhteessa vastaavaan lähtöarvoon). Suluissa on annettu vastaava, sisään ruiskutettu aineannos.
i4 7931 8
Tulokset
Aine DE^ 5 mHg ^ e ^max (mg/kg i.v.) (mHg/e) (mg/kg i.v.)
Esim. 3A 0,37 4,2 10
Esim. 6A 1,03 2,0 10
Ref. 1 1,17 3,5 10
Ref. 2 >>3,0 0,6 3,0
Tuloksista ilmenee, että esimerkkien 3A ja 6A aineet ovat tehokkaampia kuin vastaavat referenss iaineet Ref. 1 ja Ref. 2.
Ref. 1 = 3-amino-6-metyyli-5-fenyy1i-2(1H)-pyridinoni-metaani-sulfonaatti (GB-2070606)
Ref. 2 = 3,4-dihydro-6-//l-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piper-atsinyy117-2(1H>-kinolinoni (US-4415572> 15 7931 8
Esimerkki 1 7-isopropyyli-2-(4-metoksi-fenyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni 2,8 g (13,6 imoolia) 5,6-diamino-3-isopropyyli-indolin-2-oni-dihydrokloridia suspendoitiin 10 ml saan metyleenikloridia, lisättiin 2,55 g (15 mmoolia) p-metoksibentsoyylikloridia ja sen jälkeen lisättiin 25°C:ssa tipoittain 4,55 g (45 mmoolia) trietyyliamiinia. Saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia, haihdutettiin ja hierrettiin veden kanssa. Jäännöstä kuumennettiin noin 24 tuntia palautusjäähdytyksessä seoksessa, jossa oli 75 ml etanolia ja 75 ml väkevää suolahappoa, haihdutettiin ja pH säädettiin neutraaliksi 2 N ammoniakilla. Imusuodatettu jäännös uudelleenkiteytettiin etikkaesteri-metanoliseoksesta. Saanto: 2,1 g (48,2 % teoreettisesta), sp. 326-328°C.
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan seuraavat yhdisteet:
Yhdisteet Saanto Sp. /~°C/ :___— —^_Liuotin_ :.'-i 7,7-dimetyyli-2-bentsyyli-^6,7-dihydro- 45 328-330 : : : 3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni Etamli/Vesi ‘ ‘ '1 lähtöaineina ‘ss 5,6-diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-oni ja fenyyliasetyylikloridi_ 7,7-dimetyyli-2- (2^netoksi-fenyyli) -6,7- 23 300-303 . dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-^Tbentsimidatsol- Asetoni V. 6-oni lähtöaineina 5,6-diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-oni : 3a 2-metoksibentsoyylikloridi_ 16 79318
Yhdisteet Saanto SpV °C7 _/ %7_Liuotin 7,7-dimetyyli-2- (4-metoksi-fenyyli) -6,7- 46 341 -343 dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-fTbentsimid- Didksaani/Vesi atsol-6-oni 2.1 lähtöaineina 5.6- diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-oni ja 4-metoksibentsoyylikloridi___ 7.7- dimetyyli-2-(4-kloori-fenyyli)-6,7- 11 360-363 dihydro-3H, 5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimid- Asetoni atsol-6-oni lähtöaineina 5.6- diamino-3,3-dinetyyli-indolin-2-oni ja 4-kloor ibentsoyy1ikloridi_ 7.7- dimetyyli-2-(2-metoksi-5-metyyli- 29 236-238 sulfonyyli-fenyyli)-6,7-dihydro-3H,5H- Etanoli/Vesi pyrrolo/2,3-f7bentsimdatsol-6-oni lähtöaineina 5.6- diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-oni ja 2-metoksi-5-metyylisulfonyyli-bentsoyyli- kloridi___ 7.7- dimetyyli-2-(4-metyyli-fenyyli)-6,7- 30 > 300 dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f^Dentsimidatsol- Isoprqpanoli 6-oni lähtöaineina 5,6-diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-oni ja 4-metyylibentsoyylikloridi___
Yhdisteet Saanto Sp. /~°c7 / %/ Liuotin 17 79318 7.7- dietyyli-2-(4-metoksi-fenyyli)- 44 217-219 6.7- dihydro-3H,5H-pyrrolq/2,3-f/- Etikkahapon bentsimidatsol-6-oni etyyliesteri lähtöaineina 5/6-diamino-3,3-dietyyli-indolin-2-oni ja 4-metoksibentsqyylikloridi_____ 2'-(4-metoksi-fenyyli)-spiro/syklo- 37 354-355 pentaani-1, 7' -61,71 -dihydro-3 Ή,5Ή- dioksaani/Vesi — 1 · 1 pyrrolo/2' ,3' -f7bentsimidatsol7“61 ~oni lähtöaineina 51,61 -diamino-spiro/^syklopentaani-1,3'-indolin/-21-oni ja 4-metoksibentsoyylikloridi_______ 7-metyyli-2-(4-metoksi-fenyyli)-6,7-di- 43 > 300 hydro-3H,5H-pyrrolo/2;3-fT3entsimidatsol- Etikkaesteri/ 6- oni Metanoli lähtöaineina 5.6- diamino-3-metyyli-indolin-2-oni-di-hydrokloridi ja 4-metoksibentsoyylikloridi___________ 7- metyyli-2-(2,4-dimetoksi-fenyvli)- 12 294-297 6.7- dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f/- Etikkaesteri/ bentsimidatsol-6-oni Metanoli lähtöaineina 5,6-diamino-3-netyyli-indolin-2-oni-dihydrokloridi ja 2,4-dimetoksibentsoyylikloridi________ ie 79318
Esimerkki 2 7,7-dimetyyli-2-(4-hydroksi-fenyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo- /2,3-f7bentsimidatsol-6-oni_______
Liuokseen, jossa on 3,6 g (0,019 moolia) 5,6-diamino-3,3-dimetyy-li-oksindolia ja 4,0 g (0,019 moolia) 4-bentsyylioksibentsalde-hydiä 100 ml:ssa etanolia, johdetaan ilmaa ja samalla liuos kuumennetaan kiehumispisteeseen. 1 tunnin kuluttua jäähdytetään ja sakka imusuodatetaan talteen. Näin saadaan 5,4 g (74 %) värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 250°C.
5,4 g (0,014 moolia) tätä yhdistettä hvdrataan 200 ml:ssa metano-lia normaalipaineessa käyttämällä katalyyttinä 0,5 g Pd/C (10 %). Katalyytti imusuodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan pois tyhjössä.
Näin saadaan 1,8 g (44 %) otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 240°C (asetoni).
Esimerkki 3 7,7-dimetyyli-2-fenyyli-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f/-bents-imidatsol-6-oni a) Liuokseen, jossa on 5,5 g (25 mmoolia) 6-amino-5-nitro-3,3- dimetyyli-indolin-2-onia 50 ml:ssa pyridiiniä, lisätään jääjääh-dytyksessä tipoittain 5,6 ml (50 mmoolia) bentsoyylikloridia ja sen jälkeen sekoitetaan 25°C:ssa. Kidesuspensio kaadetaan noin 300 ml:aan vettä, imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saanto: 10,7 g 6-bentsoyyliamino-5-nitro-3,3-dimetyyli-indolin- 2-onia b) Seokseen, jossa on 10,0 g (30,7 mmoolia) 6-bentsoyyliamino- 5-nitro-3,3-dimetyyli-indolin-2-onia 250 ml:ssa jääetikkaa, lisätään 1,0 g Pd/C (10 %). Seosta hydrataan ravistelulaitteessa (Schiittelente) huoneenlämpötilassa normaalipaineessa. Kun vedyn kuluminen loppuu, erotetaan katalyytti liuoksesta, liuos haihdutetaan hitaasti 60°C:ssa ja veteen sekoitettu jäännös tehdään neutraaliksi ammoniakin 2 N vesiliuoksella. Jäännös imusuodatetaan talteen ja kiteytetään uudestaan metyleenikloridista.
Saanto: 6,9 g (81 % teoreettisesta), sp. 195-220°C.
19 79318
Analogisesti esimerkin 3 kanssa saadaan seuraavat yhdisteet:
Yhdisteet Saanto Sp. /~°C/ /—%7 Liuotin 7.7- dimetyyli-2-(2,4-dimetoksi- 25 294-297 fenyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo- Dioksaani /2,3-f7bentsimidatsol-6-oni lähtöaine 5- (2,4 -diiretoksi-bentsoyyliamino) - 6- nitro-3,3-dimetyy1i-indolin-2-oni 7.7- dimetyyli-2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)- 75 314-317 6.7- dihydro-3H, 5H-pyrrolo/2,3-f/^ents- Etanoli imidatsol-6-oni lähtöaine 6-(3,4-dixietoksi-bentsoyyliamino) -5-nitro- 3,3-dimetyyli-indolin-2-oni 7.7- dimetyyli-2-(2-metoksi-4-kloori-fenyyli)- 12 299-301 6.7- dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f^5ents- Etanoli imidatsol-6-oni lähtöaine 6- (2-metoksi-4-kloori-bentsqyyliamino) -5-nitro-3,3-dimetyyli-indolin-2-oni
Esimerkki 4 7- metyyli-2-(2-metoksi-4-amino-fenyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-/'2,3-f7bentsimidatsol-6-oni-hydrokloridi a) Seosta, jossa on 3,5 g (14 mmoolia) 5,6-diamino-3-metyyli-indolin-2-oni-dihydrokloridia, 4,5 g (21 mmoolia) 2-metoksi-4-nitro-bentsoyylikloridia ja 6,95 ml (49 mmoolia) trietyyliamiinia 50 mlsssa metyleenikloridia, sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen tislataan kuiviin, hierretään veden kanssa ja kiteytetään uudestaan metanoli-metyleenikloridiseoksesta. Näin saadaan 3 g mono- ja diamidin seosta.
20 7931 8 b) 2,6 g näin saatua tuotetta hydrataan 400 ml:ssa metanolia käyttämällä 0,8 g Pd/C (10 %). Kun veden kuluminen lakkaa, katalyytti imusuodatetaan pois, metanoli tislataan pois ja jäännös keitetään 24 tuntia seoksessa, jossa on 70 ml etanolia ja 35 ml väkevää suolahappoa. Liuotin tislataan pois ja öljymäinen jäännös kiteytetään etanolista. Näin saadaan 1,1 g otsikon yhdistettä, sp. 280-310°C.
Analogisesti esimerkin 4 kanssa saadaan seuraavat yhdisteet:
Yhdiste Saanto Sp. /~°c7 /_ %7 Liuotin 7.7- dimetyyli-2-(2-metoksi-4-amino-fenyyli)- 18 295 6.7- dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7-bents- Etanoli imidatsol-6-oni-hydrokloridi 7-etyyli-2- (2-metoksi-4-amino-f enyyli) - 10 274 6.7- dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-fTbents- Etanoli imidatsol-6-oni-hydrokloridi
Esimerkki 5 7-etyyli-2-(2-metoksi-4-asetyyliamino-fenyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-£7bentsimidatsol-6-oni
Seosta, jossa oli 0,7 g (1,8 mmoolia) 7-etyyli-2-(2-metoksi-4-amino-f enyyli) -6,7-dihydro-3H, 5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni-hydrokloridia, 15 ml asetanhydridiä ja 0,3 g natriumasetaat-tia, sekoitettiin 3 tuntia 40°C:ssa. Seos jäähdytettiin, imusuo-datettiin, käsiteltiin hiilellä ja kiteytettiin metanolista. Saanto: 0,44 g (69 %), sp. 245-249°C.
Esimerkki 6 7.7- dimetyyli-2-/4-(1H-imidatsol-1-yyli)-fenyyli7-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2, 3-f7bentsimidatsol-6-oni
Seos, jossa on 2,0 g (10,4 mmoolia) 5,6-diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onia, 1,8 g (10,4 mmoolia) 4-(1H-imidatsol-1-yyli)- 21 79318 bentsaldehydiä, 0,2 g (1 nunooli) p-tolueenisulfonihappoa ja 120 ml etanolia, kuumennetaan kiehumispisteeseen ja tässä lämpötilassa johdetaan seoksen läpi ilmaa 3 tunnin ajan. Sen jälkeen haihdutetaan, tehdään happamaksi etanolipitoisella suolahapolla ja kiteet otetaan talteen imusuodattamalla, suspendoidaan veteen ja neutraloidaan ammoniakin vesiliuoksella. Jäännös uudelleenki-teytetään metanolista.
Saanto: 1,0 g (28 %), sp. 300°C.
Analogisesti esimerkin 6 kanssa saadaan:
Yhdisteet Saanto Sp. f~°C/ J_ %7 Liuotin 7.7- dirretyyli-2-(4-dimetyyliamino-fenyyli) - 23 262-270 6.7- dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bents- Isopropanoli imidatsol-6-oni-hydrokloridi lähtöaineet 5.6- diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-oni ja 4-dimetyyliaminobentsaldehydi Esimerkki 7 7.7- dimetyyli-2-(2-metoksi-4-metyylimerkapto-fenyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni
Liuokseen, jossa on 5,5 g (25 mmoolia) 6-amino-5-nitro-3,3-di-metyyli-indolin-2-onia ja 9,9 g (50 mmoolia) 2-metoksi-4-metyyli-merkapto-bentsoehappoa 50 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 25°C:ssa tipoittain 7,65 g (50 mmoolia) POCl^. Sen jälkeen käsitellään ja hydrataan esimerkin 3 mukaisesti.
Saanto: 5,3 g (60 %), sp. 293-295°C.
Esimerkki 8 7.7- dimetyyli-2-(2-metoksi-4-metyylisulfonyyliamino-fenyyli)- 6.7- dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni
Liuokseen, jossa on 3,6 g (10 mmoolia) 7,7-dimetyyli-2-(2-metoksi-4-amino-fenyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7~bents- 22 7931 8 imidatsol-6-oni-hydrokloridia ja 2,2 g (22 mmoolia) trietyy-liamiinia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään hitaasti tipoittain 1,26 g (11 mmoolia) metaanisulfonyylikloridia. Sekoitetaan 2 tuntia 25°C:ssa ja dimetyyliformamidi tislataan pois suurtyhjössä, jäännös hierretään veden kanssa ja imusuo-datetaan.
Lopuksi uudelleenkiteytetään etanolista.
Saanto: 2,9 g (72,5 %), sp. > 300°C.
Esimerkki 9 7,7-dimetyyli-2-(2-metoksi-4-syaani-fenyyli)-6,7-dihydro-3H,-5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni
Seokseen, jossa on 17,7 g 4-syano-2-metoksi-bentsoehappoa (sp. 170-173°C, 0,1 moolia) 180 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin jäähdytyksen alaisena pienissä erissä kaikkiaan 22,9 g (0,11 moolia) PCI,-. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös (happokloridi) käytettiin ilman jatkopuhdistusta.
9,8 g (0,05 moolia) tätä jäännöstä sekoitetaan 50 ml:aan dikloorimetaania, lisätään 6,9 ml (0,05 moolia) trietyyliamiinia ja 5,7 g (0,03 moolia) 5,6-diamino-3,3-dimetyylioksindolia ja saatua seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa. Suodatetaan, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös käytetään ilman jatko-puhdistusta .
5,3 g jäännöstä kuumennetaan 3 tuntia palautusjäähdytyksessä seoksessa, jossa on 200 ml etanolia ja 30 ml väkevää suolahappoa. Liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös hierretään ammoniakin vesiliuoksen kanssa. Kun suoritetaan kromatografinen puhdistus (silikageeli, dikloorimetaani:metanoli:ammoniakki = :20:1 ja tolueeni:etikkaesteri:etikkahappo = 5:5:1), saadaan 1,4 g otsikon yhdistettä asetaattina, sp. 304-312°C.
23 7 9 3 1 8
Esimerkki 10 7.7- dimetyyli-2-(2-metoksi-4-karboksi-fenyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f/bentsimidatsol-6-oni
Seosta, jossa on 0,4 g (1,2 mmoolia) 3,3-dimetyyli-2-(2-me-toksi-4-syaani-fenyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-fJ-bentsimidatsol-6-onia ja 4 ml 2 N natriumhydroksidia, kuumennetaan palautuksessa 1 tunti. Sen jälkeen jäähdytetään, tehdään happamaksi jääetikalla ja kiteet suodatetaan talteen.
Saanto: 0,4 g (95 %), sp. 315-319°C.
Esimerkki 11 7.7- dimetyyli-2-(2-metoksi-4-aminokarbonyyli-fenyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni
Seosta, jossa on 0,25 g (0,71 mmoolia) 7,7-dimetyyli-2-(2-me-toksi-4-karboksi-fenyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7-bentsimidatsol-6-onia ja 2 ml tionyylikloridia, palautetaan 2 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Happokloridi suspendoidaan 2 ml:aan dioksaania ja lisätään tipoittain 2 ml väkevää ammoniakkia. Sekoitetaan 1 tunti 80°C:ssa, dioksaani ja vesi tislataan pois, jäännös sekoitetaan veteen ja imusuo-datetaan.
Saanto: 0,15 g (60 %), sp. 265-270°C.
Esimerkki 12 7.7- dimetyyli-2-(2-metoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni
Seosta, jossa on 0,25 g (0,71 mmoolia) 7,7-dimetyyli-2-(2-me-toksi-4-karboksi-fenyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7-bentsimidatsol-6-onia ja 2 ml tionyylikloridia, palautetaan 3 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Happokloridiin lisätään 5 ml etanolia, palautetaan 1 tunti, jäähdytetään ja kiteet imusuodatetaan talteen.
Saanto: 0,16 g (59 %), sp. 235-240°C.
24 7931 8
Esimerkki 13 7.7- dimetyyli-2-(2—metoksi-4-hydroksi-fenyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni
Otsikon yhdiste saadaan esimerkin 1 mukaisesti käyttämällä lähtöaineina 2,0 g (10,4 mmoolia) 5,6-diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onia ja 5,75 g (20,8 mmoolia) 4-bentsyylioksi-2-me-toksi-bentsoyylikloridia.
Saanto: 2,1 g (62,5 %), sp. 225-240°C (hajoaa).
Esimerkki 14 7.7- dimetyyli“2-(2-metoksi-4-metyylisulfonyylioksi-fenyyli)- 6.7- dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni 25°C:ssa olevaan liuokseen, jossa on 1,5 g (4,6 mmoolia) 7,7-dimetyyli-2-(2-metoksi-4-hydroksi-fenyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-onia ja 0,46 g (4,6 mmoolia) trietyyliamiinia 20 ml:ssa dimetyylifonramidia (DMF) , lisätään tipoittain 0,53 g (4,6 mmoolia) metaanisulfonyylikloridia. DMF tislataan 2 tunnin kuluttua tyhjössä. Jäännös hierretään veteen ja imusuodatetaan. Jäännös uudelleenkiteytetään etanolista. Saanto: 1,3 g (70,6 %), sp. 233-235°C.
Esimerkki 15 7-etoksikarbonyyli-7-metyyli-2-fenyyli-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni a) 4 g (14,8 mmoolia) 3-etoksikarbonyyli-3-metyyli-6-amino-indolin-2-oni-hydrokloridia ja 2,99 g (29,6 mmoolia) trietyyliamiinia suspendoidaan 60 ml:aan metyleenikloridia ja seokseen lisätään jääjäähdytyksessä tipoittain 2,08 g (14,8 mmoolia) bentsoyylikloridia. Metyleenikloridi tislataan pois 2 tunnin kuluttua, jäännös hierretään veteen, imusuodatetaan ja kiteytetään etanolista. Näin saadaan 3,5 g (70 %) 3-etoksi-karbonyyli-3-metyyli-6-bentsoyyliamino-indolin-onia, sp. 206°C-207°C.
b) 3 g (8,86 mmoolia) kohdassa a) saatua yhdistettä liuotetaan 20 ml:aan väkevää rikkihappoa. 0-5°C:ssa lisätään tipoittain 25 7931 8 hitaasti 0,985 g (9,75 mmoolia) KNO^ia väkevään rikkihappoon liuotettuna. 3 tunnin kuluttua seos kaadetaan jäähän, imu-suodatetaan, jäännös suspendoidaan veteen, neutraloidaan ammoniakin vesiliuoksella, imusuodatetaan ja uudelleenkiteytetään etanolista. Näin saadaan 2,75 g (81 %) 3-etoksi-karbonyyli-3-metyyli-5-nitro-6-bentsoyyliamino-indolin-2-onia, sp. 220-223°C.
c) Seokseen, jossa on 2,55 g (6,66 mmoolia) kohdassa b) saatua yhdistettä 100 ml:ssa jääetikkaa, lisätään 0,5 g Pd/C (10 %). Tätä suspensiota hydrataan huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa. Kun vedyn kuluminen lakkaa, katalyytti erotetaan liuoksesta, haihdutetaan hitaasti 60°C:ssa, jäännös sekoitetaan veteen ja neutraloidaan ammoniakin 2 N vesiliuoksella ja imusuodatetaan. Kun uudelleenkiteytetään etanolista, saadaan otsikon yhdiste.
Saanto: 1,3 g (62 %), sp. 178-182°C.
Esimerkki 16 7,7-dimetyyli-2-(2-metoksi-4-metyylisulfonyyli-fenyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni
Seosta, jossa on 200 mg (0,56 mmoolia) 7,7-dimetyyli-2-(2-me-toksi-4-metyylimerkapto-fenyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-/2,3-f7bentsimidatsol-6-onia ja 4 ml jääetikkaa ja 0,4 ml 30 % vetyperoksidia, sekoitetaan 48 tuntia huoneenlämpötilassa. Lisätään 10 ml vettä ja liuotin poistetaan tyhjössä. Näin saadaan 160 mg (75 %) otsikon yhdistettä, kun kiteytetään etanolista, sp. 235-237°C.
Claims (1)
- 26 7931 8 Patenttivaatimus Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten farmakologisesti aktiivisten 6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo^i3_L7benteimidateol_6_onien ?3 Ri /2 R5 H h jossa kaavassa on vetyatomi tai alempi alkyyli, R2 on vetyatomi, alempi alkyyli tai alempi alkoksikarbonyy-li tai R1 r2 ^0^08tavat yhdessä sen C-atomin kanssa, johon ne on sidottu, spirosyklopentyy1irenkaan, X on suora sidos, alempi alkyyli tai vinyyli, R3 on orto-asemassa oleva vety, alempi alkoksi tai hydroksi, R4 on fenyylirenkaan meta-asemassa oleva vety, alempi al-koksi tai halogeeni, r5 on fenyylirenkaan para-asemassa oleva vety, alempi kyyli, alempi alkoksi, halogeeni, hydroksi, amino, alempi asyy1iamino, alkyylisulfenyyli, alkyylisulfonyyli, alkyyli-sulfonyylioksi, alkyylisulfonyyliamino, syano, karboksyyii> aminokarbonyyli, alempi alkoksikarbonyyli, imidatsolyylit alempi alkyylikarbonyyliamino, alempi dialkyyliamino, alempi alkyylisulfinyyli, trifluorimetyyli, nitro, sekä näiden tau-tomeerien ja fysiologisesti hyväksyttävien, epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostuneiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan II mukainen yhdiste 27 7931 8 R1 XXX h2n h jossa Rj ja R2 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R3 (r y—xco-y (im V R5 jossa Rg , R^, Rg ja X ovat edellä määriteltyjä ja Y on joko vety tai aktivoitu karboksyylihappojohdannainen, kuten halogenidi, esteri tai anhydridi, ja saatu yhdiste syklisoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen tautomeerikei, tai b) yleisen kaavan V mukainen yhdiste Ri L.R2 T 1 0 h2n H jossa kaavassa R^ ja R2 ovat edellä määriteltyjä, asyloi-daan yleisen kaavan III mukaisella yhdisteellä, jossa kaavassa Rg, R4, Rg ja X ovat edellä määriteltyjä ja Y on aktivoitu karboksyylihappojohdannainen, kuten halogenidi, esteri tai anhydridi, yleisen kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi noudattamalla kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä 28 7931 8 R1 „ ,’· ΛΛΛο )Qh<-co/" R5 jossa kaavassa R^, R2, R3, R4, R5 ja X ovat edellä määriteltyjä, sen jälkeen nitroryhmä hydrataan ja saatu yhdiste syk1 isoidaan, tai c> yleisen kaavan VIII mukainen yhdiste R2 _U R1 I (vi11) IT^O h2n H jossa kaavassa Rj^ ja R2 ja ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on aktivoitu karboksyy1ihappojohdannainen, kuten esim. halogenidi, esteri tai anhydridi, jolloin saadaan ennestään tunnetulla tavalla kaavan X mukainen yhdiste R2 r3 MA Vs >—X-CON H Y=/ R5 jossa kaavassa Rj, R2, Rg , R4, Rg ja X ovat edellä määri- 29 7931 8 teltyjä, ja kun sen jälkeen suoritetaan nitraue sinänsä tunnetulla tavalla, saadaan yleisen kaavan VI mukainen yhdiete R2 R3 °2W^^X X* R1 R4 f 1 (VI) \i=\ C /V-X-CON H r jossa kaavassa Rj^, R2» R3, R4, R5 ja X ovat edellä määriteltyjä, nitroryhmä hydrataan ja saatu yhdiete syklisoidaan, ja sen jälkeen keksinnön mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiete muunnetaan haluttaessa toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi seuraavalla tavalla i> siinä tapauksessa, että Rg, R4 tai Rg esittävät amino- ryhmää, muutetaan aminoryhmä alkyylikarbonyyliamino- tai al-kyy1isu1 fonyyliaminoryhmäksi, ii> siinä tapauksessa, että Rg, R4 tai Rg esittävät syano- ryhmää, muutetaan syanoryhmä karboksyyliryhmäksi, siinä tapauksessa, että Rg, R4 tai Rg esittävät kar-boksyyiiryhmää, muutetaan karboksyyliryhmä karboksiamidi-tai alkoksikarbonyyliryhmäksi, 1V) siinä tapauksessa, että Rg, R4 tai Rg esittävät hydr- oksyyliryhmää, muutetaan hydroksyyliryhmä alkyylisulfonyyli-oksiryhmäksi, v) siinä tapauksessa, että Rg, R4 tai Rg esittävät mer- kaptoryhmää, muutetaan merkaptoryhmä su1fonyyliryhmäksi, 30 7931 8 jolloin kaavan I mukainen yhdiete halutta©88*, myös voidaan muuntaa sen tautomeerikei ja/tai saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiete tai een tautomeeri muunnetaan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon avulla fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Förfarande för framställning av farmakoloSfis^t- aktiva 6,7-di-hydro-3H,5H-pyrrolo£2,3-£7bensimidazol-6-"°ner m®d den allmänna formeln I j*3 R1 R2 «5 H H i vilken formel R^ är en väteatom eller en lägre alkyl, R2 är en väteatom, en lägre alkyl eller en lägre alkoxikar-bonyl eller R^ och R2 bildar tillsammans med den C-atom tili vilken de är bundna, en spirocyklopentylring, X är en direkt bindning, en lägre alkyl eller en vinyl, Rg är ett i orto-position beläget väte, an lägre alkoxi, eller en hydroxi, R^ är ett i fenylringens meta-position beläget väte, en lägre alkoxi eller en halogen, Rcj är ett i fenylringens para-position beläget väte, en lägre alkyl, lägre alkoxi, halogen, hydroxi, amino, lägre acyl-amino, alkylsulfenyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonyloxi, alkyl-sulfonylamino, cyano, karboxyl, aminokarbony1, lägre alkoxi-karbonyl, imidazolyl, lägre alkylkarbonylamino, lägre dialkyl-amino, lägre alkylsulfinyl, trifluormetyl, nitro, samt tau-tomerer av desaa och fysiologiakt acceptable salter, bildade med oorganiska och organiaka eyror, kännetecknat av att 3i 79318 en förening med den allmänna formeln II R1 ΛΛΛο h2n h där Rj och R2 är de ovan definierade, omeätte med en förening med den allmänna formeln III Nk kk nVxco-y (III) r H dar ^3» R4» R5 och X är de ovan definierade och Y är antingen väte eller ett aktiverat karboxyleyraderivat e&eom en haloge-nid, ester eller anhydrid, och den erhällna föreningen cykli-eerae tili en förening enligt formeln I eller deee tautomer, eller b* θη förening med den allmänna formeln V R1 _UR2 ΛΛα. H2N H 1 vilken formel Rj och R2 är de ovan definierade, acylerae med en förening enligt den allmänna formeln III, i vilken formel Rg, R^, Rg och X är de ovan definierade och Y är ett aktiverat karboxyleyraderivat eäeom en halogenid, ester eller 32 7931 8 anhydrid, till en förening enligt formeln VI med hjälp av frän literaturen kända förfaranden R1 -.— R2 .. ϊ x-co/e R5 i vilken formel R^, R2 , Rg, R^, Rg och X är de ovan defi-nierade, varefter nitrogruppen hydrerae och den erhällna fö-reningen cyklieerae, eller c) en förening med den allmänna formeln VIII r2 r^i—k*1 I jl <VIII) h2n h i vilken formel R^ och R2 är de ovan definierade, omeätte med en förening med den allmänna formeln III, där Y är ett aktiverat karboxyleyraderivat säeom exempelvie en halogenid, eater eller anhydrid, varvid pä förut känt aätt en förening med formeln X erhälle R2 R3 Ur1 r4 i ^ I <*> Vs y X-CON H R5 33 7931 8 i vilken formel Rj, R2» R3 » R4. R5 och X är de förut defi-nierade, och dä därefter en nitrering genomföre pi i och för eig känt eätt, erhälle en förening med den allmänna formeln VI R2 \L XX1·. yr*"". R5 i vilken formel R^, R2« R3> R4# R5 och X är de ovan defi-nierade, nitrogruppen hydrerae och den erhällna föreningen cyklieerae och därefter den enligt uppfinningen erhällna föreningen med formeln I vid behov omvandlae till en annan förening med formeln I pä följande eätt i) i det fall, att R3 , R4 och Rg betecknar en aminogrupp, omvandlae aminogruppen till en alkylkarbonylamino- eller alky leuIfonylaminogrupp, ii> i det fall, att R3 , R4 och Rg betecknar en cyanogrupp, omvandlae cyanogruppen till en karboxylgrupp, iii) i det fall, att R3 , R4 och Rg betecknar en karboxyl-grupp, omvandlae karboxylgruppen till en karboxiamid- eller alkoxikarbonylgrupp, iv> i det fall, att R3, R4 och Rg betecknar en hydroxyl- grupp, omvandlae hydroxylgruppen till en alkyleulfonyloxi-grupp, v) i det fall, att R3, R4 och Rg betecknar en merkapto- grupp, omvandlae merkaptogruppen till en eulfonylgrupp,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843445669 DE3445669A1 (de) | 1984-12-14 | 1984-12-14 | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3445669 | 1984-12-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854926A0 FI854926A0 (fi) | 1985-12-12 |
| FI854926A FI854926A (fi) | 1986-06-15 |
| FI79318B true FI79318B (fi) | 1989-08-31 |
| FI79318C FI79318C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=6252801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854926A FI79318C (fi) | 1984-12-14 | 1985-12-12 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6,7-dihydro-3h,5h-pyrrolo/2,3-f/bensimidazol-6-oner. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4710510A (fi) |
| EP (1) | EP0186010B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61158984A (fi) |
| AT (1) | ATE49970T1 (fi) |
| AU (1) | AU580822B2 (fi) |
| CA (1) | CA1262908A (fi) |
| CS (1) | CS276403B6 (fi) |
| DD (1) | DD242045A5 (fi) |
| DE (2) | DE3445669A1 (fi) |
| DK (1) | DK579185A (fi) |
| ES (1) | ES8702409A1 (fi) |
| FI (1) | FI79318C (fi) |
| GR (1) | GR852979B (fi) |
| HU (1) | HU194241B (fi) |
| SU (1) | SU1440348A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA859382B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3501497A1 (de) * | 1985-01-18 | 1986-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| DE3531678A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3626664A1 (de) * | 1986-08-07 | 1988-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Tricyclische benzotriazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| DE3639466A1 (de) * | 1986-11-18 | 1988-05-19 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrrolo-benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3642315A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| DE3701277A1 (de) * | 1987-01-17 | 1988-07-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue tricyclische benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
| DE3740985A1 (de) * | 1987-12-03 | 1989-06-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung linear anellierter tricyclen als hemmer der erythrozytenaggregation |
| US4963677A (en) * | 1987-12-30 | 1990-10-16 | Orion Corporation Ltd. | Heterocyclic lactam compounds |
| EP0322746B1 (en) * | 1987-12-30 | 1996-05-29 | Orion Corporation Limited | Heterocyclic compounds |
| DE3803775A1 (de) * | 1988-02-09 | 1989-08-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE4027592A1 (de) * | 1990-08-31 | 1992-03-05 | Beiersdorf Ag | Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| WO2002070478A1 (en) * | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Astrazeneca Ab | Indolone derivatives having vascular-damaging activity |
| WO2002072549A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor |
| AU2005209257A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| CN104619701B (zh) | 2012-09-13 | 2016-10-19 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于治疗cns疾病的2-氧代-2，3-二氢-吲哚类化合物 |
| EP3174868B1 (en) | 2014-08-01 | 2021-08-25 | Nuevolution A/S | Compounds active towards bromodomains |
| GB201709456D0 (en) * | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
| DE3163018D1 (en) * | 1980-02-02 | 1984-05-17 | Beecham Group Plc | Pyrano derivatives, a process for their preparation and antihypertensive compositions containing them |
| FR2476644A1 (fr) * | 1980-02-21 | 1981-08-28 | Sarget Lab | Orthoarylydeneaminophenethylamine, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| DE3224512A1 (de) * | 1982-07-01 | 1984-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| SU1068439A1 (ru) * | 1982-10-28 | 1984-01-23 | Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт | Производные имидазо(4,5- @ ) индолов |
| US4579865A (en) * | 1983-02-14 | 1986-04-01 | Usv Pharmaceutical Corp. | Benzofuranyl carbamates |
| US4548943A (en) * | 1984-05-11 | 1985-10-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory, analgesic, or anti-primary dysmenorrheal arylmethylene- and arylmethylindenoimidazoles |
| PL144822B1 (en) * | 1984-05-12 | 1988-07-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method of obtaining novel pyrolobenzimidazoles |
| DE3501497A1 (de) * | 1985-01-18 | 1986-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| DE3531678A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1984
- 1984-12-14 DE DE19843445669 patent/DE3445669A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-12-06 DE DE8585115547T patent/DE3575725D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-06 EP EP85115547A patent/EP0186010B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-06 AT AT85115547T patent/ATE49970T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-09 ZA ZA859382A patent/ZA859382B/xx unknown
- 1985-12-09 AU AU51006/85A patent/AU580822B2/en not_active Ceased
- 1985-12-10 US US06/807,260 patent/US4710510A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-10 ES ES549776A patent/ES8702409A1/es not_active Expired
- 1985-12-12 DD DD85284206A patent/DD242045A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 FI FI854926A patent/FI79318C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 CS CS859195A patent/CS276403B6/cs unknown
- 1985-12-12 GR GR852979A patent/GR852979B/el unknown
- 1985-12-13 SU SU853995762A patent/SU1440348A3/ru active
- 1985-12-13 JP JP60279391A patent/JPS61158984A/ja active Granted
- 1985-12-13 HU HU854775A patent/HU194241B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-13 DK DK579185A patent/DK579185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-12-13 CA CA000497668A patent/CA1262908A/en not_active Expired
-
1987
- 1987-10-01 US US07/103,895 patent/US4810801A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA859382B (en) | 1986-08-27 |
| EP0186010A1 (de) | 1986-07-02 |
| AU5100685A (en) | 1986-06-19 |
| FI854926A0 (fi) | 1985-12-12 |
| HUT40436A (en) | 1986-12-28 |
| DK579185A (da) | 1986-06-15 |
| JPH0471914B2 (fi) | 1992-11-16 |
| DE3575725D1 (de) | 1990-03-08 |
| AU580822B2 (en) | 1989-02-02 |
| US4710510A (en) | 1987-12-01 |
| US4810801A (en) | 1989-03-07 |
| CS276403B6 (en) | 1992-05-13 |
| HU194241B (en) | 1988-01-28 |
| FI79318C (fi) | 1989-12-11 |
| ATE49970T1 (de) | 1990-02-15 |
| DD242045A5 (de) | 1987-01-14 |
| JPS61158984A (ja) | 1986-07-18 |
| ES8702409A1 (es) | 1987-01-16 |
| SU1440348A3 (ru) | 1988-11-23 |
| CA1262908A (en) | 1989-11-14 |
| FI854926A (fi) | 1986-06-15 |
| CS919585A3 (en) | 1992-01-15 |
| GR852979B (fi) | 1986-04-08 |
| DE3445669A1 (de) | 1986-06-19 |
| DK579185D0 (da) | 1985-12-13 |
| ES549776A0 (es) | 1987-01-16 |
| EP0186010B1 (de) | 1990-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79318B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6,7-dihydro-3h,5h-pyrrolo/2,3-f/bensimidazol-6-oner. | |
| US4438128A (en) | Cardioactive aryloxypropanolamines | |
| AU719392B2 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compounds | |
| DE60013803T2 (de) | Tetracyclische azepinoindol verbindungen als 5-ht rezeptor liganden | |
| EP0254245B1 (de) | Neue Hetrazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JP4031363B2 (ja) | α−１Ａ／Ｂアドレナリン作動性受容体拮抗薬としてのキナゾロン誘導体 | |
| US5116843A (en) | Tricyclic benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions and methods of use | |
| US4866074A (en) | Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses | |
| SU604496A3 (ru) | Способ получени гетероциклических соединений | |
| US4863945A (en) | Pyrrolobenzimidazoles and pharmaceutical compositions containing them | |
| EA002851B1 (ru) | Хинолиновые и хиназолиновые соединения, применяемые в терапии, особенно при лечении доброкачественной гиперплазии простаты | |
| HU194242B (en) | Process for production of derivatives of pirrolobenzimidasole and containing thereof medical preparatives | |
| US4730003A (en) | Tricyclic compounds for treating heart and circulatory diseases | |
| NZ201659A (en) | Benz-amino-1,2,4,5-tetrahydroimidazo(1,2-a)-quinazolin-2-ones | |
| EP1252163B1 (de) | 4-pyridyl- und 2,4-pyrimidinyl-substituierte pyrrolderivate und ihre anwendung in der pharmazie | |
| US5512590A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| HUT51486A (en) | Process for production of medical compositions containing linearly anellated tricyclic compositions suitable for hindering the aggregation of erotricites | |
| US3732212A (en) | 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine-5,11-diones | |
| JPH02501302A (ja) | ベンゾジアジノン‐ピリドン化合物並びに該化合物を含有する強心性組成物、及びその使用方法 | |
| US4307234A (en) | Pyrimido[1,6-a]indole derivatives | |
| US4137313A (en) | 2,5-Dihydro-1,2-thiazino(5,6-b)indole-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof | |
| US5114944A (en) | 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects | |
| US4409224A (en) | Pyrimido[1,6-a]indole derivatives | |
| US4835167A (en) | Tricyclic benzotriazoles, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| IL97289A (en) | History 8) Hetero (Aryl-H3, H6, 1, 4 a5, 8 - Tetraazacinaphthiline - H) 5 43 (- Discussion, pharmaceutical preparations containing them, and processes for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |