FI79311B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-kinolinkarboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-kinolinkarboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79311B FI79311B FI834807A FI834807A FI79311B FI 79311 B FI79311 B FI 79311B FI 834807 A FI834807 A FI 834807A FI 834807 A FI834807 A FI 834807A FI 79311 B FI79311 B FI 79311B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- fluoro
- oxo
- dihydro
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 30
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- RPZXUSJCSDQNTE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(Cl)C=C1Cl RPZXUSJCSDQNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N Ciprofloxacin Natural products C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- LYOAKSDOTROZEF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl LYOAKSDOTROZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POKPUCWXUHWGMX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,4-dichloro-5-fluorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl POKPUCWXUHWGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 4
- JXWCOCIEGOAZOG-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloro-2-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl JXWCOCIEGOAZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- CBYGICOUOXMVKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-3-cyclopropyl-2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C(F)=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=C(N)C1CC1 CBYGICOUOXMVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 1-penten-3-one Chemical compound CCC(=O)C=C JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGSFOXNHUBLZHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=C(Cl)C=C1Cl IGSFOXNHUBLZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUOKXXOKLLKNIE-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpent-1-en-3-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C=C MUOKXXOKLLKNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical compound CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- JTHNLKXLWOXOQK-UHFFFAOYSA-N n-propyl vinyl ketone Natural products CCCC(=O)C=C JTHNLKXLWOXOQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOAOJDNFNCJADQ-UHFFFAOYSA-N (chloroamino)oxymethylbenzene Chemical compound ClNOCC1=CC=CC=C1 UOAOJDNFNCJADQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1 JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWNFRQEMDEWEO-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloro-2-fluoro-4-(trichloromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=C(Cl)C=C1Cl WZWNFRQEMDEWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSAJQMHTGKPIY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CCl ULSAJQMHTGKPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCGZNCCVKIBHO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C=C1 RJCGZNCCVKIBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AALRHBLMAVGWRR-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CCl AALRHBLMAVGWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXNLWRKEVZHKO-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexan-2-one Chemical compound CCCCC(=O)CCl FVXNLWRKEVZHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKFPTYVZHKOHGR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-(2,3,5-trimethylpiperazin-1-yl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1C(C)NC(C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 NKFPTYVZHKOHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYRWTUITSIYILW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 DYRWTUITSIYILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJDBOWKFHAMMHJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(3-ethylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CNC(CC)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 PJDBOWKFHAMMHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAPSXQNEKPLACS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-[2,5-dimethyl-4-(2-oxopropyl)piperazin-1-yl]-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1CN(CC(C)=O)C(C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 JAPSXQNEKPLACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTAZAEAWYNGYMT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-[2,5-dimethyl-4-(3-oxobutyl)piperazin-1-yl]-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1CN(CCC(C)=O)C(C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 HTAZAEAWYNGYMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYLCUJRJCUXQBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hepten-3-one Chemical compound CCCCC(=O)C=C OYLCUJRJCUXQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZCWJHUTTSVCRO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl KZCWJHUTTSVCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVFRYSFXEZPQDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)propanedioic acid Chemical compound ClC1=C(C(=O)C(C(=O)O)C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)F KVFRYSFXEZPQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCHSASBMQCQFDN-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-2-(chloromethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound ClCC1(CBr)OCCO1 JCHSASBMQCQFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVYXHSLBMRKV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-oxopropyl)piperazin-1-yl]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C(CN1CCN(CC1)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)O)C PXHVYXHSLBMRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUDTYIUNUSPULX-UHFFFAOYSA-N 2-bromopentan-3-one Chemical compound CCC(=O)C(C)Br VUDTYIUNUSPULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KULSVCANYQIOFD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(O)=C1 KULSVCANYQIOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXIMRDQZEDVLMI-UHFFFAOYSA-N 4-bromopentan-2-one Chemical compound CC(Br)CC(C)=O DXIMRDQZEDVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQVAPEJNIZULEK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(O)=C1 JQVAPEJNIZULEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- PVBVVELBGISLBX-UHFFFAOYSA-N 4-methylhex-1-en-3-one Chemical compound CCC(C)C(=O)C=C PVBVVELBGISLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNOYUTZWILESAI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-1-en-3-one Chemical compound CC(C)C(=O)C=C SNOYUTZWILESAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTKABMPGOHRVCT-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCBr HTKABMPGOHRVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMXNFXBFNYHFAL-UHFFFAOYSA-N 5-methylhex-1-en-3-one Chemical compound CC(C)CC(=O)C=C CMXNFXBFNYHFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXESECUUDQNNCY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1-propylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2N(CCC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 AXESECUUDQNNCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606126 Bacteroidaceae Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000579664 Grateloupia proteus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 208000023668 Pharyngeal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000947836 Pseudomonadaceae Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-UHFFFAOYSA-N benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- DYRSCZBWQXEMNL-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl DYRSCZBWQXEMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N o-(oxan-2-yl)hydroxylamine Chemical compound NOC1CCCCO1 NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYKNGOPXRHUCHC-UHFFFAOYSA-N o-cyclohexylhydroxylamine Chemical compound NOC1CCCCC1 KYKNGOPXRHUCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQFWNELGMODZGC-UHFFFAOYSA-N o-ethylhydroxylamine Chemical compound CCON AQFWNELGMODZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBPVZDFRUFVPDV-UHFFFAOYSA-N o-pentylhydroxylamine Chemical compound CCCCCON VBPVZDFRUFVPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAARDGLAWZXML-UHFFFAOYSA-N o-propylhydroxylamine Chemical compound CCCON PRAARDGLAWZXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVUFSINQFSJNK-UHFFFAOYSA-N o-tert-butylhydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)ON KKVUFSINQFSJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N phenacyl chloride Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CC=C1 IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
7931 1
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-syk-lopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-[4-(oksoalkyyli)-1-piperatsinyyli]-3-kinoliinikarboksyylihappoj ohdannaisten valmistamiseksi 5
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-[4-(oksoalkyyli)-1-piperatsinyyli] -3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten ja niiden 10 farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-, alkalimet-alli- ja maa-alkalimetallisuolojen sekä hydraattien valmistamiseksi , 0
Rv_-R3 I . I (I) ] / \ N ^
R -C-A-N N ^ I
: Ä 20 jossa kaavassa R1 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut ! alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, 25 joka voi olla mono-, di- tai trisubstituoitu trifluorime-tyylillä, metyylillä, etyylillä, fluorilla, kloorilla, bromilla, fenyylillä, hydroksilla tai .4-alkoksilla, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, metyyliä, etyyliä, n- tai isopropyyliä, X on 0, N-O-R', 30 N-NH-R" tai (0R'")2, jolloin R' on vety, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, sykloalkyyli, jossa on 5-6 hiiliatomia, bentsyyli, kloori-bentsyyli tai tetrahydropyranyyli, R" on karbamoyyli tai tiokarbamoyyli ja R'" on metyyli tai etyyli, ja A on alky-35 leeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja joka voi olla 2 79311 substituoitu Cx_4-alkyylillä tai fenyylillä.
Ennestään on tunnettua, että l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyy-lihapolla (norfloksasiini) on antibakteerisia ominaisuuk-5 siä (J. Med. Chem. 23, 1358 (1980).
Nyt on havaittu, että uusilla kaavan I mukaisilla l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[4-(oksoal-kyyli)-1-piperatsinyyli]-3-kinoliinikarboksyylihapoilla ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditio-, 10 alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuoloilla ja hydraa-teilla on erinomainen bakteerinvastainen vaikutus.
Yllättäen kaavan I mukaiset l-syklopropyyli-6-fluori-1, 4-dihydro-4-okso-7- [4- (oksoalkyyli ) -1-piperatsinyyli ] -3-kinoliinikarboksyylihapot ja niiden johdannaiset 15 ovat osoittautuneet antibakteeriselta vaikutukseltaan tehokkaammiksi kuin tunnettua tekniikan tasoa edustava 1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)- 3-kinoliinikarboksyylihappo. Ne sopivat siten käytettäviksi vaikuttavina aineina ihmisten ja eläinten (joihin las-20 ketään mukaan myös kalat) lääkkeisiin.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellai-set, joissa R1 on vety, suora tai haarautunut 1-3 hiili-*. atomia sisältävä alkyyli tai mahdollisesti 1-3 trifluori- j metyyli-, metyyli-, etyyli-, fluori-, kloori-, bromi-, fe ll 25 nyyli-, hydroksi- tai Cx_4-alkoksiryhmällä substitoitu | fenyyli, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat vetyä, metyyliä tai etyyliä, X on 0, N-O-R', N-NH-R" tai (0R"')2, joissa R’ on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, bentsyyli tai tetrahydropyranyyli, R" on karbamoyyli tai tiokarbamoyyli, 30 R"' on metyyli tai etyyli, ja A on 1-3 hiiliatomia sisäl-: tävä alkyleeni, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-, alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolat ja hydraatit.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä 35 ovat sellaiset, joissa R1 on vety, 1-2 hiiliatomia sisäl- 3 79311 tävä alkyyli tai mahdollisesti 1-2 trifluorimetyyli-, metyyli-, fluori-, kloori-, hydroksi- tai Cx_2alkoksiryhmäl-lä substituoitu fenyyli, R2 on vety, metyyli tai etyyli, R3 on vety, R4 on vety, etyyli tai metyyli, R5 on vety tai 5 metyyli, X on 0, N-O-R' tai N-NH-R" tai (OR"’)2, jolloin R' on vety, 1-2 hiiliatomia sisältävä alkyyli, bentsyyli tai tetrahydropyranyyli ja R" on karbamoyyli tai tiokarba-moyyli, R"’ on metyyli tai etyyli, ja A on 1-2 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, ja niiden farmaseuttisesti hyväksytit) tävät happoadditio-, alkalimetalli- ja maa-alkalimetalli-suolat ja hydraatit.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-, alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuoloja sekä hydraatteja voidaan valmis-15 tetaan siten, että a) yhdiste, jonka kaava on
O
COOH
20 R2 R3 || (II)
HN N
•V: R4 >“< R5 ^ 25 jossa R2 , R3 , R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
Ri-C-A-Y (III)
30 X
jossa R1, X ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi tai b) yhdiste, jonka kaava on ·; 35 4 79311 o 2 3yvVcooii 5 rv—<r l u y ui> HN N ^ RV^R5 ^ 10 jossa R2 , R3 , R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkenonin kanssa, jonka kaava on R1-C-CH=CH2 (IV) 15 0 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on 0 ja A on -CH2CH2-, tai 20 c) yhdiste, jonka kaava on 0
: r2 R3S^V^SrC00H
25 , ^—r JL >1 I
: RJ-C-A-N ^ (V) 0 - 30 jossa R1 , R2 , R3 , R4 , R5 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 35 5 79311 H2N-0-R' (Via) tai 5 H2N-NH-R" (VIb), joissa kaavoissa R' ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä tai sen hydrokloridin tai sulfaatin kanssa.
Kun menetelmän a) mukaisessa reaktiossa kaavojen II 10 ja III mukaisina lähtöaineina käytetään 1-syklopropyyli- 6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kino-liinikarboksyyliohappoa ja klooriasetonia, reaktion kulkua voidaan esittää seuraavalla kaaviolla: 15 CHj-CO-CHa-Cl 4 λ ^ 20
CH v-C0-CH ,-lf^N
:;Γ „ “A
Kun menetelmän b) mukaisessa reaktiossa kaavojen II ja IV mukaisina lähtöaineina käytetään 1-syklopropyyli- 6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kino-30 liinikarboksyylihappoa ja metyylivinyyliketonia, reaktion-kulkua voidaan esittää seuraavalla kaaviolla: 6 79311 o»V“ 5 CHj-CO-CHsCHa * ^ -=~^
l-V P P COOH
C% -C O-CHa CHa - ^ 15
Kun menetelmän c mukaisessa reaktiossa kaavojen V ja VI mukaisina lähtöaineina käytetään 1-syklopropyy]i-6 - fluori-] , 4-dihydro-4-okso-7-,/.4- (2-oksopropyvli ) - ] -piperatsinyy]i7~3-kinoliinikarboksvylihappoa ja metoksi- 20 amiinihydrokloridia, reaktionkuikua voidaan esittää seuraavalla kaaviolla: : Fv]^lMfxC00H ♦ CH3-0-NH2 x HC1 — 2 5 CH3 -C O-CHa Ό* {
A
o
F^^l^COOH
30 CH,-C-CHa-lQ^ λ \ och3 x HC1 35 Lähtöaineina käytettyjä kaavan II mukaisia 1-syklo- propyy] i-6-f .1 uori-1, 4-dihydro-4-okso-7- (1 -piperatsinyy] i ) - 7 79311 3-kinoliinikarboksyylihappoja voidaan valmistaa saattamalla kaavan VII mukainen 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (vii)
A
]q reagoimaan piperatsiinin tai piperatsiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on VIII
Ra Ra
W
m^NH (VIII) 15 12 3 4 jossa R , R , R ja R merkitsevät edellä määriteltyä. Reaktio suoritetaan laimentimessa, kuten dimetyylisulf-oksidissa, heksametyylifosforihappotriamidissa. su3.fo3.aa-2Q nissa, vedessä, alkoholissa tai pyridiinissä, 2Q-200°C: ssa, edullisesti 80-130°C:ssa. Reaktiossa käytetään yhtä moolia kohti kaavan VII mukaista karboksyylihappoa 3-15 moolia, eduUisesti 1-6 moolia yhdistettä VIII. Kun reaktiossa käytetään ekviva3enttisia määriä karboksyyli-25 happoa VII ja piperatsiinijohdannaista VIII, reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen läsnäollessa, esimerkiksi trietyy3iamiinin, 3,4-diatsabisyklo/2,2,27oktaanin tai 1,8-diatsabisyklo,£5,5,07undek-7-eenin läsnäollessa.
Esimerkkejä tällä tavalla valmistetuista kaavan 3Q II mukaisista 3ähtöaineista ovat: 3-syklopropyyli-6-f1uori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperat-sinyy3.i) -3-kinoliinikarboksyylihappo, l-svklopropyy3i-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,5-di-metyyli-l-piperatsinyy)i)-3-kinoliinihappo, 35 1-syklopropyy]i-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3,5-di-metyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, B 79311 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-metyy- li-1-piperatsinyy]i)-3-kinoliinikarboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-etyy-li-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, 5 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-{3,5-di-etyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,3,5-trimetyyli-1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,3,5,6-1Q tetrametyyli-1-piperatsinyy]i)-3-kino]iinikarboksyylihappo .
Kaavan VII mukaisena välituotteena käytetty 7-kloo-ri-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-]iinikarboksyylihappo voidaan valmistaa seuraavan reak-15 tiokaavion mukaisesti: 9 79311 E^XOCl ^COOCaH, ]ΓΎ ♦ CII2 Mg(OEt).
ci>^S:i N..... „ -ί—> COOCj Hj Π) (2) <w c-ch C00Ci *_„ w ^cooc*H’ crJvikcl COOC, Π, Cl^s-Jxci (3) (4) ? “
FxrcrooCjH5_>· F'Toc'c"i-co0^^ C1^1 Ac,„, ^ Δ (5) (6) /^°°^ —.
(7) (VII) 10 7931 1
Sen mukaisesti malonihappodietyyliesteri 2 asy-loidaan magnesiumalkoholaatin läsnäollessa 2,4-dikloori- 5-fluoribentsoyylikloridil.la 1 (DE-patenttihakemus nro 3 142 856.8) asyylimaloniesteriksi 3 (Organikum, 3. painos 5 1964, s. 438).
Yhdisteen 3 osittaisella saippuoinilla ja dekarb-oksyloinnilla vesivällaineessa, jossa on katalyyttinen määrä rikkihappoa tai p-tolueenihappoa, saadaan hyvällä saannolla aroyylietikkanappoetyy]iesteri 4, joka muute-1Q taan o-muurahaisnappotrietyyliesterin ja asetanhydridin avulla 2-(2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-etoksiakryy-lihappoesteriksi 5. Saattamalla yhdiste 5 reagoimaan syk-lopropyyliamiinin kanssa liuottimessa, kuten esim. mety-1eenikloridissa, alkoholissa, kloroformissa, svkloheksaa-15 nissa tai tolueenissa, saadaan lievästi eksotermisessä reaktiossa haluttu välituote 6.
Svklisointireaktio (6) -> (7) suoritetaan lämpö- tilavälillä noin 60-300°C, edullisesti 80-180°C.
Laimentimina voidaan käyttää dioksaania, dimetyyli-2Q sulfoksidia, N-metyylipyrrolidonia, sulfolaania, heksame-tyylifosforihappotriamidia; edullisesti käytetään N,N-di-metyyliformamidia.
Happoa sitovina aineina tulevat kysymykseen tässä reaktiovaiheessa kalium-tert-butanolaatti, butyylilitium, 25 litiumfenyyli, fenyylimagnesiumbromidi, natriummetylaat-ti, natriumhydridi ja erityisen edullisesti kalium- tai natriumkarbonaatti. Saattaa olla edullista lisätä emästä 10 mooli-% ylimäärin.
Viimeisessä vaiheessa saadaan hydrolysoimalla es-30 teri emäksisissä tai happamissa olosuhteissa kaavan VII mukainen 7-kloori-l-syklopropyyli-6-f1uori-1,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.
Lähtöaineena tässä synteesitiessä käytetty 2,4-dikloori-5-fluoribentsoyylikloridi 1 ja vastaava karboks-35 yylihappo ja yhdisteen 1 valmistuksessa tarvittava 3-fluo-ri-4,6-diklooritolueeni 10 ovat ennestään tuntemattornia yhdisteitä.
11 79311
Seuraavassa reaktiokaaviossa esitetään näiden esi- ja välituotteiden valmistus lähtien 2,4-dikloori-5-metyylianiliinista 8.
„ CH, 5 CH- 3
· «A
Il J 1. WaN02> H30 ^ >| 'O
X^NH2 HN(CH3)2 ^f^N-N-N(CH3)2
Cl Cl 10 (8) (9) HP CH* CC1, -~ 'Hl,
Cl tl (10) (11) 20 C0C1
COOH ft * I
>, — A, dl ci 25 (12) (i) 30 Sen mukaisesti 2,4-dikloori-5-metyylianiliini 8 di- atsotoidaan NaNC^tlla, ja saatu diatsoniumsuola muutetaan dimetyyliamiinilla triatseeniksi 9.
Triatseeni 9 liuotetaan ylimäärin käytettyyn vedettömään HF:ään. Tällöin triatseeni pilkkoutuu 2,4-di-35 kloori-5-metyylidiatsoniumfluoridiksi ja dimetyyliamiiniksi.
« 79311
Saatu välituote saatetaan eristämättä pilkkoutumaan liuoksessa kuumentamalla 13Q-140°C:ssa, jolloin N2 lohkeaa, 3-fluori-4,6-diklooritolueeniksi 10. Saanto 77,7 % teoreettisesta.
5 3-f luori-4,6-diklooritol.ueeni 10 kloorataan läm pötila-alueella 1.10-160°C UV-säteilyttämällä 2,4-dikloori- 5-f luori-l-trik].oorimetyylibentseeniksi 11.
Saippuoimalla 11 95 %:sella rikkihapolla saadaan 2,4-dikloori-5-f1uoribentsoehappo 12, joka muutetaan tio-1Q nyylikloridilla karboksyylihappokloridiksi 1 (kp. 121°C/20 mbar; n^0 1,5722).
Keksinnössä lähtöaineina käytetyt kaavan III mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa yleisesti tunnetuin menetelmin. Esimerkkeinä mainitta-15 koon: klooriasetaldehydi, klooriasetoni, bromiasetoni, 1- klooributanoni, l-kloori-3,3-dimetyylibutanoni, 1-kloo-ri-2,2-dimetyylipropanoni, l-kloori-2-heksanoni, 5-bromi- 2- pentanoni, 2-bromi-3-pentanoni, 4-bromi-2-pentanoni, fe-nasyylikloridi, 2,4-dihydroksifenasyylikloridi, 3,4-di- 2Q hydroksifenasyylikloridi, 2-hydroksi-4-metoksifenasyyli-kloridi, 4-fluorifenasyylikloridi, 4-kloorifenasyyli-kloridi, 2,4-dikloorifenasyylikloridi, 3-bromifenasyyli-bromidi, 4-metyylifenasyyl.ibromidi, bromiasetaldehydidime-tyyliasetaali, klooriasetaldehydroksiimi-O-metyylieetteri, 25 2-kloorimetyyli-2-tert-butyylidioksolaani, 2-bromimetyyli-dioksolaani.
Keksinnön mukaisesti käytettävät kaavan IV mukaiset alkenonit ovat tunnettuja yhdisteitä. Esimerkkeinä mainittakoon: akroleiini, metyylivinyyliketoni, etyylivinyy-30 liketoni, isopropyylivinyyliketoni, n-propyylivinyyli-ketoni, n-butyyl.ivinyyl.iketoni, isobutyylivinyyliketoni , sek-butyylivinyyliketoni, tert-butyylivinyyliketoni, 4-me-tyyl.i-3-penten-2-oni, metyyli- (2-fenyylivinyyli) ketoni .
Keksinnön mukaisesti käytettävät kaavan Via mukai-35 set hydroksyyliamiinit ovat samoin tunnettuja. Esimerkkeinä i3 79311 mainittakoon: hydroksyyliamiini, metoksiamiini, etoksi-amiini, n-propoksiamiini, tert-butoksiamiini, n-pentyyli-oksiamiini, sykioheksyylioksiamiini, 2-tetrahydropyra-nyylioksiamiini, bentsyylioksiamiini, 4-klooribentsyyli-5 oksiamiini, 2,6-dik.looribentsyylioksiamiini .
Keksinnön mukaisesti käytettävät kaavan VIb mukaiset hydratsiinijohdannaiset ovat tunnettuja. Esimerkkeinä mainittakoon : metyylihydratsiini , fenyv.lihydratsiini , se-mikarbatsidi, tiosemikarbatsidi.
10 Kaavan II ja kaavan III mukaisen yhdisteen välinen reaktio (menetelmä a) suoritetaan edullisesti laimentimes-sa, kuten dimetyylisulfoksidissa, N,N-dimetvyliformamidis-sa, heksametyy.1 ifosforihappotriamidissa, sulfol äänissä, dioksaanissa, pyridiinissä tai alkoholissa, lämpötilassa 15 20-180°C, edullisesti 40-110°C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös korotettua painetta voidaan käyttää. Yleensä reaktio suoritetaan noin 1-10 barin paineessa.
Happoa sitovina aineina tulevat kysymykseen kaikki 20 tavalliset epäorgaaniset ja orgaaniset happoa sitovat ai-• " neet. Niitä ovat edullisesti alkalihydroksidit, aikaii- karbonaatit, pyridiini ja tert-amiinit, kuten trietyyli-:.·.· amiini, 1 , 4-diatsabisyk! o/J2., 2,2*7 oktaani (DABCO) .
Keksinnön mukaisen menetelmän suorituksessa käy-I 25 tetään yhtä yhdisteen II moolia kohti 1-4 moolia, edulli- - - : sesti 1-1,5 moolia yhdistettä III.
Kaavan II ja kaavan IV mukaisen yhdisteen välinen reaktio (menetelmä b) suoritetaan edullisesti laimenti-messa, kuten dioksaanissa, dimetyylisulfoksidissa, N,N-di-30 metyyl if ormamidissa, metanolissa, etanolissa, propano- - . lissa tai isopropanolissa.
Reaktio 1 ämpöti 1 a voi vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä reaktio suoritetaan noin 30-150°C: ssa , edullisos-- ti 50-.1.1.0°C: ssa .
35 Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös korotetussa paineessa. Yleensä käytetään paineita noin i4 7931 1 1-100 bar, edullisesti 1-10 bar.
Keksinnön mukaisesti reaktiossa käytetään yhtä moolia kohti yhdistettä II 1-5 moolia edullisesti 1-2 moolia yhdistettä IV.
5 Reaktio kaavan V ja kaavan Via tai VIb mukaisen yh disteen välillä (menetelmä c) suoritetaan laimentimessa, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, n-propanolissa, isopropanolissa, g.l ykolimonometyylieetterissä, dioksaa-nissa, N ,N-dimetyy.liformamidissa, dimetyylisulfoksidissa 10 tai näiden liuottimien seoksessa. Katalysaattorina voi olla epäorgaaninen tai orqaaninen happo, kuten kloorivety-happo, rikkihappo, fosforinappo, 4-tolueenihappo, tai suola, kuten natriumasetaatti tai aika 1iumasetaatti. Reak-tiolämpötila voi vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä 15 reaktio suoritetaan noin 40-150°C:ssa, edullisesti 60-100°C:ssa.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös korotetussa paineessa. Yleensä reaktio suoritetaan noin .1-1000 barin paineessa, edullisesti 1-10 barin pai-20 neessa.
Keksinnön mukaisesti yhtä yhdisteen V moolia kohti käytetään 1-3 moolia, edullisesti 1-1,3 moolia yhdistettä ! Via tai VIb.
Uusista antibakteerisista vaikuttavista aineista ; 25 mainittakoon erikseen seuraavat: 7-/3-(2-oksopropyyli)-1-piperatsinyyli7-l-syklopropyv1i- 6- fluori-1,4-dihydro~4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 7- /4-(3-oksobutyyli)-1-piperatsinyy1i/-1-syklopropyy1i- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoli inikarboksyylihappo, : : 30 7-/4-( 3,3-dimetyyli-2-oksobutyy li)-1-piperatsinyy 1 i/- 1 - syklopropyyli-6-f 1 uori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino I iinikarb-oksyylihappo, ;· 7-/4- (1,1-dimetyyl i-2-oksopropyy 1 i ) -1 -piper at s inyy .1 i/- 1 - syklopropyyli-6-f luori-.l , 4-dihydro-4-okso-3-kinol iini-35 karboksyylihappo, --f 7-/4-f enasyyl.i-1 -niperatsinyy li/- 1-syk lopropyy! i -6-tM uor i- is 7931 1 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 7-/4-(2,4-dihydroksifenasyyli)-l-piperatsinyyli7-l-syk-lopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso~3-kinoliinikarb-oksyylihappo, 5 7-/4-(3,4-dihydroksifenasyy]i)-l-piperatsinyyli7-l-sykli- propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy~ lihappo, 7-/4-(2-hydroksi-4-metoksifenasyyli)-l-piperatsinyyli/-l-syklopropyy]i-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarb-1Q oksyylihappo, 7-/4-f]uorifenasyyli)-1-piperatsinyy]i/-l-syklopropyyli- 6- fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 7- /3-(4-kloorifenasyyli)-l-piperatsinyyli7-l-sykloprop-yyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli- 15 happo, 7-/4-(2-hydroksi-iminoetyyli)-]-piperatsinyyli/-l-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappo, 7-/3- (2-metoksi-iminopropyyli) -l-piperatsinyyli/-l-syklo-2Q propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappo, 7-/4-(2-bentsyylioksi-iminopropyyli)-]-piperatsinyyli/-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karbok syy1ihappo, 25 7- £4-/2-(2-tetrahydropyranyylioksi-imino)propyyli7-l- piperatsinyyli^ -1-syklopropyy] i-6-f l.uori-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 7-/4-(3-oksi-iminobutyyli)-1-piperatsinyy]i/-l-sykloprop-yyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino]iinikarboksyyli-30 happo, 7-/4-(2,2-dietoksietyyli)-l-piperatsinyyli/-l-syklopropyy-li-6-fluori-],4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 7-/3-metyy]i-4-(2-oksopropyyli)-l-piperatsinyyli/-l-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-35 1ihappo, 7-/3-metyyli-4-(3-oksobutyyli)-l-piperatsinyyli/-l-syklo- 79311 16 propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappo, 7-[2,5-dimetyyli-4-(2-oksopropyyli)-1-piperatsinyyli]-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-5 boksyylihappo, 7-[2,5-dimetyyli-4-(3-oksobutyyli)-1-piperatsinyyli]-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo, 7-[3,5-dimetyyli-4-(2-oksopropyyli)-1-piperatsinyyli]-Ι-ΙΟ syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo, 7-[3,5-dimetyyli-4-(3-oksobutyyli)-1-piperatsinyy1i]-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo.
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa orgaanisilla tai epäorgaanisilla hapoilla suoloiksi. Suolanmuodostukseen sopivia happoja ovat esim. halogeeni vetyhapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo, etikkahappo, sitruunahappo, 20 askorbiinihappo ja bentseenisulfonihappo. Alkali- ja maa-alkalisuoloista edullisia ovat natrium-, kalium-, kalsium-ja magnesiumsuolat.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on laaja antibak-teerinen spektri gram-positiivisia ja gram-negatiivisia 25 bakteereja vastaa, erityisesti Entero-bacteriaceae-heimoon kuuluvia vastaan, ja ennen kaikkea myös sellaisia vastaan, jotka ovat resistenttejä erilaisille antibiooteille, kuten esim. penisilliineille, kefalosporiineille, aminoglu-kosideille, sulfonamideille, tetrasykliineille.
30 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on alhainen myrkyl lisyys ja samalla voimakas ja laaja antimikrobinen vaikutus. Näiden ominaisuuksien ansiosta ne sopivat käytettäviksi kemoterapeuttisina vaikuttavina aineina lääketieteessä.
35 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat vaikuttavia san- 17 7931 1 gen laajaa mikro-organismien spektriä vastaan. Niiden avulla voidaan torjua gram-negatiivisia ja gram-positiivi-sia bakteereja ja bakteerien kaltaisia mikro-organismeja sekä estää, parantaa tai lievittää näiden mikro-organis-5 mien aiheuttamia tauteja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erityisen vaikuttavia bakteereja ja bakteerien kaltaisia mikro-organismeja vastaan. Ne soveltuvat siten erittäin hyvin tällaisten mikro-organismien aiheuttamien paikallisten ja systeemis-10 ten infektioiden ennaltaehkäisyyn ja kemoterapiaan sekä ihmis- että eläinlääketieteessä.
Esimerkiksi seuraavien mikro-organismien tai niiden seosten aiheuttamia paikallisia ja/tai systeemisiä sairauksia voidaan käsitellä ja/tai ehkäistä: Micrococca-15 ceae, kuten stafylokokit, esim. Staphylococcus aureus,
Staph, epidermidis (Staph. = Staphylococcus); Lactobacte-riaceae, kuten streptokokit, esim. Streptococcus pyogenes, a- tai β-hemolysoivat streptokokit (ei ν' -hemolysoivat streptokokit), enterokokit ja Diplococcus pneumoniae 20 (pneumokokit) (Str. = Streptococcus); Enterobacteriaceae, kuten koliryhmän Escherichiae-bakteerit: Escherichia-bak-... teerit, esim. Escherichia coli, Enterobacter-bakteerit, I" esim. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-bakteerit, esim.
• ; K.pneumoniae, Serratia, esim. Serratia marcescens (E. = 25 Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteus-ryhmän Proteus- : bakteerit: Proteus, esim. Proteus vulgaris, Pr.morganii,
Pr.rettgeri, Pr.mirabilis (Pr. = Proteus); Pseudomonada-ceae, kuten Pseudomonas-bakteerit, esim. Pseudomonas aeruginosa (Ps. = Pseudomonas), Bacteroidaceae, kuten Bacte-30 roides-bakteerit, esim. Bacteroides fragilis (B. = Bacte-- roides); Mykoplasmat, esim. Mykoplasma pneumoniae.
Edellä oleva mikro-organismien luettelo on vain esimerkki eikä sitä tule pitää rajoittavana.
Esimerkkeinä sairauksista, joita kaavan I mukaisil-35 la yhdisteillä voidaan ehkäistä, lievittää ja/tai 18 7931 1 parantaa, voidaan mainita: hengitysteiden ja nielun sairaudet, korvatulehdus, nielutulehdus, keuhkokuume, vatsakalvontulehdus, munuaistulehdus, virtsarakontulehdus, sydämen sisäkalvon tulehdus, systeemi-infektiot, keuhkoput-5 kentulehdus, niveltulehdus, paikalliset infektiot, verenmyrkytykset .
Seuraavassa taulukossa on esitetty jäljempänä esimerkeissä 4, 1, 5, 8 12 ja 9 valmistettujen yhdisteiden minimiestokonsentraatiot (MEK) eri bakteerien suhteen.
i9 7931 1 to >1 :(0 04 04 -— e >, in m 1 _ m *- «n m ' σ\ o o ·- m o oo t; * * * « * cn
C · OOO^-OOT-fMfMfM
.5 j( Λ a w 3 « -
4J
iH
5 ro m in ιΛ in 2 r-i »— 4— 4— in id τι o o o <N o o in in m
v · »fcfcifciN
3? g oooooomooo r—I '3 J' Ί' Ί* Ί1 c m (U ^ - a <0 00 »n m m to . ·- *- m m m »- to g o o o (N o o « -5 o o o o o o S *" * *" ^ « ·/( * o
At -- tn a c O * LO lO U*l
EE (N (N (N
tn o o o h ω m - —— (0 tr , : ^ in • KO f— vo vo in ιλ in
e O O O O 00 CN CN CN
* * fH *** *> CN
‘p m 000(N*-0^-000 < W v/( : : : tj> . . 3 -- j> t» "5 in in in : ‘. 4-> χι ro *— <n id >— * O u o o *- in o o oo
„j SI «**«.*« CM
Γ] g 000000*-<N4-fM
•s -a ·' 2 “ ---
i nJ
t. ΓΜ (N
c n 4» vo m O) σν in m tn < ni m p» 4- f-· tn -4-1 m b< 4—
n.^4 C intJiS-HO
u. to ? co r- cfstn Π a 4- O T- r- S >- 3 ... O-Η E vo co vo m tr» y
* * · AJ-rri S (N t-i <0 Q
»| I < Ji ί 8 S
: : : o ή >h <h ·η e ö -H φ ·Η·4-40)α)0)Μδι-Ι -πω 4J opwwwS·^^
c 2 $ ϋ 8nK K
s ε & MwS2i252aSw ι 2o 7931 1
Seuraavassa on kaavan I mukaisia yhdisteitä verrattu siprofloksasiiniin ja norfloksasiiniin, jotka ovat tunnettuja bakteerinvastaisia aineita.
5 o
F — C00H
R ^ N ^
10 A
R = CH2-CO-CH2-CH2-N N- (kaava I) 15 fl~\ / \ R = HO ( / C0-CH2-N N- (kaava I)
\ 'W
on 20
Aqarlaimennusmenetelmällä määritetyt MEK-arvot (mq/1)
Kanta 4 5 Siprofloksa- Norfloksa- 25 siini siini
Staphylo- FK 422 0,25 0,125 0,25 1 ; coccus 1756 0,25 0,125 0,125 0,5 aureus 133 0,25 0,125 0,125 0,5 „ 79311 21
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Valmisteet sisältävät myrkyttömien, inerttien, farmaseuttisesti sopivien kantaja-aineiden ohella yhtä tai useampaa kaavan I mukaista vaikuttavaa 5 ainetta.
Vaikuttavia aineita tai farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa lääkkeeksi paikallisesti, oraalisesti, pa-renteraalisesti, intraperitoneaalisesti ja/tai rektaali-sesti, edullisesti oraalisesti tai parenteraalisesti, ku-10 ten suonensisäisesti tai lihaksensisäisesti.
Yleensä on sekä ihmis- että eläinlääketieteessä osoittautunut edulliseksi haluttujen tulosten saavuttamiseksi antaa kaavan I mukaisia vaikuttavia aineita lääkkeeksi vuorokaudessa kokonaismäärä noin 0,5-500, edulli-15 sesti 5-100 mg/kehonpaino-kg, mahdollisesti useampana yk-sittäisannoksena. Yksi yksittäisannos sisältää kaavan I mukaista vaikuttavia ainetta tai vaikuttavia aineita noin 1-250, varsinkin 3-60 mg/kehonpaino-kg. Mainituista annoksista voidaan tarvittaessa kuitenkin poiketa riippuen kä-20 siteltävän kohteen lajista ja kehon painosta, taudin la-:. jista ja vakavuudesta ja lääkevalmisteen lajista ja anto- ,·*·# tavasta sekä ajankohdasta tai aikavälistä, jona lääkettä I'I annetaan. Siten joissakin tapauksissa riittää edellä mai- ‘ ; nittua määrää pienempi vaikuttavan aineen määrä, kun taas 25 toisissa tapauksissa vaikuttavan aineen määrä on ylitettä-: ·' vä. Kulloinkin tarvittavan optimaalisen annostuksen ja an- *-*-* nostustavan voi alan ammatti-ihminen ammattitaitonsa pe rusteella helposti määrittää.
Uusia yhdisteitä voidaan antaa tavanomaisina kon-30 sentraatteina ja valmisteina rehun tai rehuvalmisteiden tai juomaveden mukana. Siten voidaan gram-negatiivisten .*.·. tai gram-positiivisten bakteerien aiheuttamia infektioita estää, lievittää ja/tai parantaa ja saavuttaa parempi kas-vutulos ja parantunut rehun hyväksikäyttö.
35 Seuraavissa esimerkeissä ilmoitetut Rf-arvot saa- 22 7931 1 tiin silikageeli 60-valmislevyillä (MECK/Darmstadt) käyttäen liuotinseosta: metyleenikloridi/metanoli/17-%:nen ammoniakin vesiliuos (70:8:1).
Lähtöaineiden valmistusesimerkit:
5 Esimerkki A
0
io F C00H
O il / \
H-N W I
x. w A
7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-20 okso-3-kinoliinikarboksyylihapon (19,7 g), vedettömän pi-peratsiinin (30,1 g) ja dimetyylisulfoksidin (100 ml) seosta kuumennetaan 135-140°C:ssa 2 tuntia. Liuotin tislataan pois suurvakuumissa, ja jäännös suspendoidaan veteen, ' suspensio suodatetaan ja sakka pestään vedellä. Kostea 25 raakatuote puhdistetaan edelleen keittämällä sitä 100 • ml:ssa vettä, suodattamalla, pesemällä sakka vedellä ja : kuivaamalla vakuumikaapissa 100°C:ssa CaClz:n yllä, kunnes paino ei enää muutu. Saadaan 19,6 g l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(piperatsinyyli)-3-kinoliini-30 karboksyylihappoa, hajoamispiste 255-257°C; Rf-arvo: . 0,07.
Lähtöaineena käytetty 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (VII) valmistetaan seuraavasti: 35 23 7931 1 24,3 g magnesium]astuja suspendoidaan 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Suspensioon lisätään 5 ml hiilitet-rakloridia ja reaktion käynnistyttyä tiputetaan maloni-happodietyyliesterin (160 g), abs.etanolin (100 ml) ja 5 vedettömän eetterin (400 ml) seos, jolloin seos alkaa kiivaasti kiehua (palautusjäähdytys). Reaktion päätyttyä seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen vielä 2 tuntia, seos jäähdytetään hiilihappojää/asetoniseoksessa -5 -10°C:seen, ja siihen lisätään hitaasti tipoittain tässä 10 lämpötilassa 2,4-dikloori-5-f1uoribentsoyylikloridin (1) (227,5 g) liuos abs.eetterissä (100 ml). Seosta sekoitetaan tunnin ajan 0 - -5°C:ssa, sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan yön yli, sitten lisätään jäillä jäähdyttäen jääveden (400 ml) ja väkevän rikkihapon (25 ml) seos.
15 Faasit erotetaan ja vesifaasi pestään 2 kertaa eetterillä, yhdistetyt eetteriliuokset pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2S0^:llä ja liuotin haihdutetaan va-kuumissa, jolloin saadaan 349,5 g 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyylimalonihappodietyyliesteriä (3) raakatuotteena.
20 Epäpuhtaan 2,4-dikloori-5-fluoribentsoyylimaloni- happodietyylieetterin (3) (34,9) emulsioon 50 ml :ssa vet- tä lisätään 0,15 g p-tolueenisulfonihappoa. Seosta kuumen-' netaan kiehuvana hyvin sekoittaen 3 tuntia, jäähtynyt emulsio uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla , yh-: - 25 distetyt Cl^C^-liuokset pestään kerran kyllästetyllä
NaCl-Ιiuoksel1 a, kuivataan Na2SO^:llä, ja liuotin tislataan pois vakuumissa. Fraktioimalla jäännös suurvakuumis-sa saadaan 21.,8 g 2,4-dikloori-5-f luoribentsoyy 1 ietikka-happoetvyliesteriä (4), kp. 127-.142°C/0,09 mbar.
X0 2,4-dik.loori-5-f luoribentsoyy 1 ietikkahappoetyy 1 i- esterin (4) (12,1 g), o-muurahaishappoetyyliesterin (16,65 g) ja asentanhydridin (18,55 g) seosta kuumennetaan 2 tuntia ...’: 150°C-.ssa. Sitten haihtuvat aineosat tislataan pois ensin vesipumppnvakuumissa ja sitten suurvakuumissa haudelämnö-55 tilassa 120°C. Jäännöksenä saadaan 25,2 q raakaa 2-(2.4- 24 7931 1 dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-etoksiakryylihappoetyyli-esteriä (5). Se on riittävän puhdasta jatkoreaktioihin.
2-(2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-etoksi-akryyl.ihappoetyyliesterin (5) (24,9 g) liuokseen 80 ml: 5 ssa etanolia lisätään jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen tipoittain 4,3 g syklopropyyliamiinia. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa, liuotin haihdutetaan vakuumissa, ja jäännös kiteytetään sykloheksaani/petrolieetteriseoksesta. Saa-1Q daan 22,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-syklo-propyyliaminoakryylihappoetyy]iesteriä (6), sp. 89-90°C.
2-(2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-syklopropyyli-aminoakryylihappoetyyliesterin (6) (3).,9 g) liuokseen JOO ml:ssa vedetöntä dioksaania lisätään sekoittaen ja 15 jäillä jäähdyttäen annoksittain 3,44 g 80 %:sta natrium-hydroksidia. Sitten sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja kuumennetaan 2 tuntia pa)autusjäähdyttäen, ja dioksaani haihdutetaan vakuumissa. Jäännös (40,3 g) suspendoidaan 150 ml:aan vettä, suspensioon lisätään 20 6,65 g kaliumhydroksidia, ja seosta kuumennetaan palautus- jäähdyttäen 1,5 tuntia.Lämmin liuos suodatetaan, ja sakka '] pestään vedellä. Jäillä jäähdytetty suodos tehdään happa- meksi pH-arvoon 1,2 väkevän kloorivetvhapon ja veden seoksella 1:1 sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuiva-25 taan vakuumissa 100°C:ssa. Näin saadaan 27,7 g kaavan '·/· VII mukaista 7-kloori-l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro- 4-okso-3-kino)iinikarboksyylihappoa, sp. 234-237°C.
Esimerkki B
30 p f ρΎτγ°0Η 11/2 *° ’ 35 7-k)oori-1-syklopropyy1i-6-f)uori-),4-dihydro-4- okso-3-kinoliinikarboksyylihapon (2,8 g, 0,01 mol), 2-metvy- 25 7931 1 lipiperatsiinin (5,1 g, 0,051 mol) ja dimetyylisulfok-sidin (6 ml) seosta kuumennetaan 2 tuntia 14Q°C:ssa. Sitten liuotin tislataan pois suurvakuumissa, jäännökseen lisätään 6 ml kuumaa vettä ja seosta kuumennetaan 95°C:ssa 5 tunnin ajan. Seos jäähdytetään jäillä, sakka imusuodate-taan, pestään vähäisellä määrällä vettä ja liuotetaan etik-kahapon (0,8 m) ja veden (10 ml) seokseen 90-100°C:ssa. Suodos tehdään emäksiseksi pH-arvoon 8 kaliumhydroksidil-la (0,75 g KOH 0,7 ml:ssa vettä), saostunut sakka kitey-10 tetään uudelleen metanolista, jo3.1oin saadaan 1,8 g (52 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7- (3-metyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyy-lihappo-semihydraattia, hajoamispiste 230-232°C; R^-arvo: 0,11.
15 Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukais ten yhdisteiden valmistusta:
Esimerkki 1 c^co-c^-θΧψ Δ .... l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-7- (1- : .· 25 piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyyJihapon (23,2 g, 0,07 mol) ja klooriasetinin (9,8 g) seosta dimetyyliformamidin (350 ml) ja trietyyliamiinin (14,7 g) seoksessa kuumennetaan 3 tuntia 80°C:ssa. Seos haihdutetaan suurvakuumissa, jäännöstä sekoitetaan vedessä (140 ml), ja liukenematon 30 kiinteä aine kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieet-. teristä. Saanto: 17 g (62,8 3 teoreettisesta) 1-sykJo- V. propyy ] i -6 -fluori-]., 4-dihydro-4-okso-7-</4- (2-oksopropyy- li) -l-piperatsinyy].i7-3-kino].iinikarboksyy lihappoa , ha joa-: : mispiste 220-225°C, R^-arvo: 0,15.
35 Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistetaan scu- raauat yhdisteet: 26 / 931 1
O
F I COOH
Δ
Esimerkki R Sp. Rf-arvo / \ 2 (CH3)3C-CO-CH2-N^_^N- 207-210°C 0,22 f3 I /—\ 3 CH--CO-C-N N- 268-271°C 0,29 I ^ CH3 r~\ 4 & y -CO-CH2~N ^_^N- 198-202°C 0,32 5 HO-Q-CO-CH,-^- 150-154 °C 0,16
^OH
6 H 0-/j ^S-CO-CH,-t/ \- 210-215°C 0,08 \ / 2 __f
OHX
7 CH30-/^^)-C0-CH2-N/ \- 224-227°C 0,32
^OH
8 F-<^ ^)-CO-CH2-N \j- 168-171 °C 0,33 v=r/ ''-< hajoaa 9 Cl-^ ^>-CO-CH2-N N- 197-199°C 0,32 : V=/ '-' hajoaa 27 7931 1
Esimerkki 10
O
Ργ^Χ^ΟΟΟΗ g (ca Hj 0)a CH-CH2 Δ l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-7- (1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihapon (3,3 g, 0,01 10 mol), bromiasetaldehydidietyyliasetaalin (3,85 g, 0,02 mol), trietyyliamiinin (2,1 g) ja kaliumjodidin (3,35 g) seosta kuumennetaan 90°C:ssa 11 tuntia. Liuos haihdutetaan suur-vakuumissa, jäännöstä sekoitetaan metanolissa (20 ml), ja sakka pestään useita kertoja vedellä ja keitetään metanolin 15 kanssa. Saadaan 1,3 g (29 %) l-syklopropyyli-7-/4-(2,2-di-etoksietyyli)-1-piperatsinyyli7-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kino]iinikarboksyy]ihappoa, hajoamispiste 208-212°C; R^-arvo: 0,40.
Esimerkki 3.3.
20
0¾ 0-N=CH-CHa-ii_/>r V
x HC1 Δ ; 25 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1 -piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksvy]ihapon (3,3 g, 0,01 mol), klooriasetaldehydoksiimi-O-metyylieetterin (1,6 g) 30 ja trietyyliamiinin (2,1 g) seosta sekoitetaan 3 tuntia 80°C:ssa. Sitten seos haihdutetaan suurvakuumissa, jäännökseen lisätään 30 ml vettä ja pH säädetään 2-n HClrllä 2:ksi. Sakka imusuodatetaan, pestään vedellä 3a metanolilla ja kuivataan suurvakuumissa. Saadaan 1,9 g (43 % teorecttises-35 ta) 1-syk1opropyyli-6-f1uori-1,4-dihydro-7-/4-(2-metoksi- iminoetyyli)-l-piperatsinyvli/-4-okso-3-kinoliinikarboksyy- 28 7931 1 lihappo-hydrokloridia, hajoamispiste 215-221°C; R^-arvo: 0,29. NMR (dg-DMSO): 3,87 ja 3,88 (2 singlettiä, syn- ja anti-muodon CH^O-ryhmät).
Massaspektri: m/e 402, 371, 331, 289, 287, 245 (100 %) 5 229, 70, 56, 44, 32, 31, 27.
Esimerkki 12
A
3,31 g (0,01 mol) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyy-15 lihappoa ja 3,9 g metyylivinyy)iketonia kuumennetaan palautus jäähdyttäen 50 mlrssa etanolia 2 tuntia. Sakka imusuo-datetaan, pestään metanolilla, jolloin saadaan 2,5 g (62,3 teoreettisesta) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-ok-so-7-/4-(3-oksobutyyli)-1-piperatsinyyli7~3-kinoliinikarb-20 oksyylihappoa, hajoamispiste 185-187°C; R^-arvo: 0,)4. Esimerkki 13 'χά'"” 25 cii, -co-cHj cHj, y
Analogisesti esimerkin 12 kanssa saadaan käyttäen 30 lähtöaineena esimerkin B yhdistettä 1-syklopropyyli-6-fluori-1, 4-dihydro-7-/3-metyyli-4-(3-oksobutyyli)-1-piperatsinyy li7-4-okso-3-kinoliinikarboksyy]ihappo (7 % teoreettisesta) , hajoamispiste 176-178°C; R^-arvo: 0,39.
Esimerkki 14 29 79311
5 CH3 ~C-CHa -\jr I
L, ^ l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-7-10 /4-(2-oksopropyyli)-l-piperatsinyyli/-3-kinoliinikarbok- syylihapon (3,87 g, 0,01 mol}, metoksiamiinihydrokloridin (835 mg, 0,03 mol) ja etanolin (120 ml) seokseen lisätään 0,5 ml väkevää kloorivetyhappoa, ja seosta kuumennetaan 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Kuumaa liuosta sekoitetaan 15 "Tonsilin" (valkosavi) kanssa, ja sitten seos suodatetaan. Suodoksen jäähtyessä muodostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Saadaan 2,1 g (46 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-/4-(2-metoksi-iminopropyyli)-1-piperatsinyyli7~4-okso-3-kino-20 liinikarboksyylihappoa, hajoamispiste 215-217cC; P^-arvo: 0,37.
Analogisesti esimerkin 14 kanssa valmistetaan seu-raavat yhdisteet: 30 7931 1
_ 9 COOH
Esimerkki r Sp. R^-arvot 15 CH0-C-CH--CH_ 315-320°C 0,39 j y * * N hajoaa ^OCH3 x HC1 16 CH.. -C-CH0 184-188 °C 0,40 J U z N —_ hajoaa W3 17 CH-.-C-CH., 105-110 °C 0,39 J I, z N g—. hajoaa *) Χ°Ό 18 CH3-C-CH2 217-219°C 0,1 N-NH-CO-NH2 hajoaa x HC1 x 2H20 19 CH^-C-CH-, 219-221 °C 0,24 •3 || 2 N-NH-CS-NH2 hajoaa x HC1 x H20 x) Jähmettynyt vaahto; tetrahydropyranyyliryhmä on osaksi lohjennut pois.
Claims (3)
- 3i 7931 1 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-5 okso-7-[4-(oksoalkyyli)-l-piperatsinyyli]-3-kinoliinikar-boksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-, alkalimetalli- ja maa-alkali-metallisuolojen sekä hydraattien valmistamiseksi, 10 0 C00H rI_^R3 I T jj (I) R] -C-A-N N ? 15 * ^ jossa kaavassa R1 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut 20 alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, joka voi olla mono-, di- tai trisubstituoitu trifluorime-tyylillä, metyylillä, etyylillä, fluorilla, kloorilla, bromilla, fenyylillä, hydroksilla tai Cj_4-alkoksilla, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, 25 metyyliä, etyyliä, n- tai isopropyyliä, X on 0, N-O-R', N-NH-R" tai (0R'")2, jolloin R' on vety, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, sykloalkyyli, jossa on 5-6 hiiliatomia, bentsyyli, kloori-bentsyyli tai tetrahydropyranyyli, R" on karbamoyyli tai 30 tiokarbamoyyli ja R'" on metyyli tai etyyli, ja A on alky-leeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu .4-alkyylillä tai fenyylillä, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 35 32 7931 1 O ' r2 R3V:;V'jSrC00H jossa R2 , R3 , R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, 10 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1-C-A-Y (III) X 15 jossa R1 , X ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi tai b) yhdiste, jonka kaava on O
- 20. II C00H 2. r n m R R I | (II) : >-C ^ HN N ^ I R5 ^ 25 jossa R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkenonin kanssa, jonka kaava on
- 30 R1-C-CH=CH2 (IV) 0 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on O ja A on -CH2 CH, -, 35 tai 33 7 9 31 1 c) yhdiste, jonka kaava on 0 R] -C-A-N^ i (V) 5 ,· M,· A 10 jossa R1 , R2 , R3 , R4 , R5 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H2N-0-R' (Via) 15 tai H2N-NH-R" (VIb), joissa kaavoissa R' ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä tai sen hydrokloridin tai sulfaatin kanssa. 20 34 7931 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823248505 DE3248505A1 (de) | 1982-12-29 | 1982-12-29 | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-chinolincarbonsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3248505 | 1982-12-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834807A0 FI834807A0 (fi) | 1983-12-27 |
| FI834807A7 FI834807A7 (fi) | 1984-06-30 |
| FI79311B true FI79311B (fi) | 1989-08-31 |
| FI79311C FI79311C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=6182077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834807A FI79311C (fi) | 1982-12-29 | 1983-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-kinolinkarboxylsyraderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4547503A (fi) |
| EP (1) | EP0113092B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59172471A (fi) |
| KR (1) | KR870000896B1 (fi) |
| AT (1) | ATE19876T1 (fi) |
| AU (1) | AU559519B2 (fi) |
| CA (1) | CA1218069A (fi) |
| DD (1) | DD216015A5 (fi) |
| DE (2) | DE3248505A1 (fi) |
| DK (1) | DK159106C (fi) |
| ES (1) | ES528496A0 (fi) |
| FI (1) | FI79311C (fi) |
| GR (1) | GR79446B (fi) |
| HU (1) | HU192861B (fi) |
| IE (1) | IE56511B1 (fi) |
| IL (1) | IL70538A (fi) |
| NO (1) | NO161492C (fi) |
| NZ (1) | NZ206706A (fi) |
| PH (5) | PH20489A (fi) |
| ZA (1) | ZA839645B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3306772A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3426482A1 (de) * | 1984-07-18 | 1986-01-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von halogenierten aroylessigestern |
| DE3435392A1 (de) * | 1984-09-27 | 1986-04-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoesaeure |
| JPS6259263A (ja) * | 1985-09-10 | 1987-03-14 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4767762A (en) * | 1985-12-23 | 1988-08-30 | Abbott Laboratories | Tricyclic quinoline and naphthyride antibacterials |
| JPS62192321A (ja) * | 1986-02-19 | 1987-08-22 | Bayer Japan Kk | 魚類用抗菌剤 |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| ES2006977A6 (es) * | 1988-06-13 | 1989-05-16 | Union Quimico Farma | Procedimiento para la obtencion de ciprofloxacina. |
| FR2657895A1 (fr) * | 1990-02-05 | 1991-08-09 | Inst Textile De France | Materiau antiseptique a greffons complexes par des ions metalliques et procede de preparation. |
| ES2106680B1 (es) * | 1995-08-03 | 1998-07-01 | Vita Invest Sa | Composiciones acuosas conteniendo ciprofloxacino y utilizacion y procedimiento correspondientes. |
| TW584632B (en) * | 2000-01-12 | 2004-04-21 | Pharmaceutical Ind Tech & Dev | 6-fluoro-1,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyiminoethyl)-1-piperazinyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions |
| US6689769B2 (en) | 2000-12-21 | 2004-02-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections |
| KR100821894B1 (ko) * | 2004-07-02 | 2008-04-16 | 주식회사 코오롱 | 항균 염료 및 그를 이용한 항균 섬유 |
| EP2957561A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC | Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3149104A (en) * | 1961-01-03 | 1964-09-15 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1982
- 1982-12-29 DE DE19823248505 patent/DE3248505A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-12-09 US US06/560,026 patent/US4547503A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-15 NO NO834633A patent/NO161492C/no unknown
- 1983-12-17 AT AT83112724T patent/ATE19876T1/de active
- 1983-12-17 EP EP83112724A patent/EP0113092B1/de not_active Expired
- 1983-12-17 DE DE8383112724T patent/DE3363607D1/de not_active Expired
- 1983-12-19 AU AU22509/83A patent/AU559519B2/en not_active Ceased
- 1983-12-22 NZ NZ206706A patent/NZ206706A/en unknown
- 1983-12-22 IE IE3035/83A patent/IE56511B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-23 CA CA000444207A patent/CA1218069A/en not_active Expired
- 1983-12-26 IL IL70538A patent/IL70538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 FI FI834807A patent/FI79311C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 PH PH30029A patent/PH20489A/en unknown
- 1983-12-27 JP JP58244938A patent/JPS59172471A/ja active Granted
- 1983-12-27 GR GR73354A patent/GR79446B/el unknown
- 1983-12-28 DD DD83258779A patent/DD216015A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-28 ES ES528496A patent/ES528496A0/es active Granted
- 1983-12-28 ZA ZA839645A patent/ZA839645B/xx unknown
- 1983-12-28 DK DK603983A patent/DK159106C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-28 HU HU834500A patent/HU192861B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-29 KR KR1019830006263A patent/KR870000896B1/ko not_active Expired
-
1985
- 1985-03-21 PH PH32024A patent/PH23141A/en unknown
- 1985-03-21 PH PH32022A patent/PH23670A/en unknown
- 1985-03-21 PH PH32023A patent/PH22496A/en unknown
- 1985-06-24 PH PH32445A patent/PH22886A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79311B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| FI79102C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (alkyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| KR870000921B1 (ko) | 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조방법 | |
| US4559341A (en) | Quinolonecarboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| US5571812A (en) | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogeno-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents | |
| FI82041B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-pxo-7- (1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| HU187580B (en) | Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents | |
| JPH0560827B2 (fi) | ||
| US4559342A (en) | Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| US4666920A (en) | Antibacterial 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |