FI78705B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA BASSALTER AV CYKLOFOSFAMIDDERIVAT. - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA BASSALTER AV CYKLOFOSFAMIDDERIVAT. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78705B FI78705B FI850800A FI850800A FI78705B FI 78705 B FI78705 B FI 78705B FI 850800 A FI850800 A FI 850800A FI 850800 A FI850800 A FI 850800A FI 78705 B FI78705 B FI 78705B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- salt
- formula
- basic
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- -1 benzylthio group Chemical group 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical class ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 71
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 24
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 9
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940006193 2-mercaptoethanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 101000623895 Bos taurus Mucin-15 Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 3
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 3
- AOVSQSOPHMZKBH-JEDNCBNOSA-N (2S)-2,6-diaminohexanoic acid 2-sulfanylethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS.NCCCC[C@H](N)C(O)=O AOVSQSOPHMZKBH-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical group N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000835998 Homo sapiens SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102100025491 SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003409 anti-rejection Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPOCIPREOMFUSB-JEDNCBNOSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O MPOCIPREOMFUSB-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZZWPFPWQGVAHK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinin-4-yl carbamate Chemical class NC(=O)OC1=PNOC=C1 VZZWPFPWQGVAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUHQIGLHYXLKAE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CC(O)=O DUHQIGLHYXLKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RANONBLIHMVXAJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycyclophosphamide Chemical compound OC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 RANONBLIHMVXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLCMCTKYSHCVAJ-UHFFFAOYSA-N OC1=PNOC=C1 Chemical class OC1=PNOC=C1 FLCMCTKYSHCVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N carbon tetrachloride Substances ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L disodium maleate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002624 leukotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONYLINGKWPNNY-UHFFFAOYSA-K trisodium prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(=CC([O-])=O)C([O-])=O FONYLINGKWPNNY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 787C51 787C5
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten syklofosfamidi-johdannaisten emässuolojen valmistamiseksiProcess for the preparation of base salts of therapeutically useful cyclophosphamide derivatives
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, joita syklofosf-amidijohdannaiset, joilla on yleinen kaava IThe invention relates to a process for the preparation of therapeutically useful salts of cyclophosphamide derivatives of the general formula I
(C1CH2CH2)2N .nh-CH"\(C1CH2CH2) 2N .nh-CH "
p /<»2 Ip / <»2 I
0^ Ό-CH, 100 ^ Ό-CH, 10
jossa A on ryhmä -S-alk-SO-jH, jossa alk on C^^-alkyleeni-ryhmä, muodostavat emäksisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava IIwherein A is a group -S-alk-SO-jH, wherein alk is a C 1-4 alkylene group, form with a basic compound of formula II
R^-CH-COR. IIR ^ CH-COR. II
18 jossa R^ on hydroksi- tai aminoryhmä ja Rg on vety tai C^_g-alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu ami-noryhmällä tai guanidinoryhmällä.18 wherein R 1 is a hydroxy or amino group and R 8 is hydrogen or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with an amino group or a guanidino group.
20 Belgialaisessa patentissa 892 589 selostetaan oksat- safosforiini-4-tio-alkaanisulfonihappoja ja näiden tiettyjä suoloja, joilla on yleinen kaava or (Q V© ^ R,-v S-X-SO-, ^ 1 1\ ,3 | 3 N /N-k--R.Belgian Patent 892,589 discloses oxaphaphosphorin-4-thioalkanesulfonic acids and certain salts thereof having the general formula or (QV © ^ R, -v SX-SO-, ^ 1 1 \, 3 | 3 N / Nk- -R.
R. z 30 —4R. z 30 —4
Kaavassa ovat: R^, R2 ja R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, vety, metyyli, etyyli, 2-kloorietyyli tai 2-metaanisulfonyylioksietyyli, jolloin vähintään kaksi näistä ryhmistä on 2-kloorietyyli ja/tai 2-metaanisulfo-35 nyylioksietyyli; R^ on vety tai metyyli; X on suora- tai haaraketjuinen C2_g-alkyleeni, jossa voi olla merkapto-ryh-mä alkyleeniketjun 1-, 2-, 3-, 4- tai 5-asemassa olevalla 0 2 7 P 7 f ^The formula is: R 1, R 2 and R 2, which may be the same or different, hydrogen, methyl, ethyl, 2-chloroethyl or 2-methanesulfonyloxyethyl, wherein at least two of these groups are 2-chloroethyl and / or 2-methanesulfonyloxyethyl ; R 1 is hydrogen or methyl; X is a straight or branched C2-8 alkylene which may have a mercapto group at the 1-, 2-, 3-, 4- or 5-position of the alkylene chain 0 2 7 P 7 f ^
/ O / o J/ O / o J
hiiliatomilla; ja Y on vetykationi, alkali- maa-alkalika-tioni, guanidinium-, morfolinium- tai sykloheksyyliammo-niumkationi tai kationi, joka on johdettu amiinista, jolla on kaava NR^RgR^, jossa ryhmät R^-R^ ovat samanlaisia tai 5 erilaisia ja ovat vety, C-j^-alkyyliryhmiä tai oksietyyli-ryhmiä tai Y® on etyleenidiammoniumkationi tai piperatsinoniumkationi ja z on 1, kun Y® on yksiemäksinen kationi, tai z on 2, kun Y on kaksiemäksinen kationi, tai yhdisteen, jossa on kaksi yksiemäksistä kationia, kationi. 10 Lisäksi saksalainen DE-hakemusjulkaisu 3 133 309 koskee 4-karbamoyylioksi-oksatsafosforiinijohdannaisia, joilla on yleinen kaava 15 Is f 20 R4 4 jossa X on happi tai rikki, R^, R2 ja , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, metyyli, etyyli, 2-kloorietyyli tai 2-metaanisulfonyylioksietyyli, ryhmät 25 R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat ve ty, metyyli tai etyyli, R^ on vety, C1_4~alkyyli, hydroksi-C1_4-alkyyli tai fenyyli ja Z on muiden muassa myös C1_1g-alkyyliaminoryhmä, joka voi sisältää erilaisia substituent-teja, niiden joukossa myös karboksiryhmän, sekä niiden far-30 maseuttisesti käyttökelpoisia suoloja. Esimerkkinä tässä DE-hakemusjulkaisussa selostetaan yhdiste, jossa Z on ryhmä -NH-CH2-CO2H, ja vastaava sykloheksyyliamiinisuola.carbon atom; and Y is a hydrogen cation, an alkaline earth alkali cation, a guanidinium, morpholinium or cyclohexylammonium cation or a cation derived from an amine of the formula NR and are hydrogen, C 1-4 alkyl groups or oxyethyl groups, or Y® is an ethylenediammonium cation or a piperazinonium cation and z is 1 when Y® is a monobasic cation, or z is 2 when Y is a dibasic cation, or a compound having two monobasic cations , cations. In addition, German Offenlegungsschrift No. 3,133,309 relates to 4-carbamoyloxyoxazaphosphorine derivatives of the general formula 15 wherein F is oxygen or sulfur, R 1, R 2 and, which may be identical or different, are hydrogen, methyl , ethyl, 2-chloroethyl or 2-methanesulfonyloxyethyl, the groups R 1, which may be the same or different, are hydrogen, methyl or ethyl, R 1 is hydrogen, C 1-4 alkyl, hydroxy-C 1-4 alkyl or phenyl and Z is inter alia, a C 1-8 alkylamino group which may contain various substituents, including a carboxy group, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof. By way of example, this DE application discloses a compound in which Z is a group -NH-CH 2 -CO 2 H, and the corresponding cyclohexylamine salt.
Belgialaisen patentin 892 589 ja saksalaisen hake-musjulkaisun 3 133 309 yhdisteillä on kasvaimenvastainen 35 sekä myös hylkimistä vastustava vaikutus.The compounds of Belgian Patent 892,589 and German Patent Application No. 3,133,309 have antitumor activity as well as anti-rejection activity.
3 7 8 7 C 53 7 8 7 C 5
Keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on voimakas kasvaimenvastäinen vaikutus ja niitä voidaan käyttää erityisesti syövän vastustamiseen. Ennestään tunnettuihin belgialaisen patentin 892 589 ja saksalaisen hakemusjulkai-5 sun 3 133 309 mukaisiin yhdisteisiin verrattuna niillä on esimerkiksi vähentynyt myrkyllisyys (esimerkiksi vähentynyt akuutti myrkyllisyys ja leukotoksinen vaikutus) ja niillä on sen tähden parantunut terapeuttinen indeksi ja parempi paikallinen ja systeeminen sekä laskimosiedettävyys. 10 Lisäksi keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on vähentynyt hylkimistä vastustava vaikutus, vähentynyt paikallinen kudosärsytys ja usein pienempi punasoluja hajottava vaikutus. Lisäksi keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä ei ole verenkiertosivuvaikutuksia tai ne ovat vähäisiä 15 (esimerkiksi sympatikusta ärsyttäviä vaikutuksia). Myös verenpaineeseen niillä on vähäisempi häiritsevä vaikutus.The compounds according to the invention have a strong antitumor effect and can be used in particular for combating cancer. Compared to the previously known compounds of Belgian Patent 892,589 and German Patent Application No. 3,133,309, they have, for example, reduced toxicity (e.g. reduced acute toxicity and leukotoxic effect) and therefore have an improved therapeutic index and a better local and systemic vein. In addition, the compounds of the invention have a reduced anti-rejection effect, a reduced local tissue irritation and often a lower erythrocyte degrading effect. In addition, the compounds of the invention have no or negligible circulatory effects (e.g., sympathetic irritant effects). They also have a lesser disturbing effect on blood pressure.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 20 a) yhdiste, jolla on kaava III χ (cich2ch2) 2n^ ^NH-CH^ ^F\ ./CH2 111 cr ό-ch2 25 jossa X on hydroksiryhmä tai C^_4-alkoksiryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteenThe process according to the invention for the preparation of salts of the compounds of the formula I is characterized in that a) a compound of the formula III χ (cich2ch2) 2n ^ NH-CH2 ^ F \ ./CH2 111 cr ό-ch2 wherein X is a hydroxy group or A C 1-4 alkoxy group, is reacted with a compound of formula IV
AH IVAH IV
suolan kanssa, jolloin A tarkoittaa samaa kuin edellä ja emäksinen suolakomponentti on emäksinen yhdiste, jolla on 30 kaava II, jossa ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai ensin yhdisteen AH kanssa ja sen jälkeen edellä mainitun emäksen yhdisteen kanssa, tai yhdiste, jolla on yleinen kaava III, jossa X on mahdollisesti karboksiryhmällä, hydroksiryhmällä tai C^_4-karb-35 alkoksiryhmällä substituoitu C^_^Q-alkyylitioryhmä, bent-syylitioryhmä tai C^_g-alkanoyylitioryhmä, tai joissa X onwith a salt wherein A is as defined above and the basic salt component is a basic compound of formula II wherein and Rg are as defined above, or first with AH and then with the aforementioned base compound, or a compound having the general formula Formula III wherein X is a C 1-4 alkylthio group, a benzylthio group or a C 1-6 alkanoylthio group optionally substituted by a carboxy group, a hydroxy group or a C 1-4 carboalkoxy group, or wherein X is
4 7 3 7 C S4 7 3 7 C S
ryhmä A ja ryhmä X voi olla myös suolan muodossa, saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa yhdistettä, jolla on kaava Vgroup A and group X may also be in the form of a salt are reacted with an excess of a compound of formula V
A Ή VA Ή V
tai tämän yhdisteen A'H suolan kanssa tai emäksisen yhdis-5 teen kanssa, jolla on kaava II, jossa ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin A' on erilainen kuin A ja sillä on joku A:lie esitetyistä merkityksistä, tai b) yhdiste, jolla on kaava I, tai yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen suola saatetaan reagoimaan emäksisen 10 yhdisteen kanssa, jolla on kaava II, jossa R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolojen kanssa, jolloin muodostuu vastaava suola, ja mahdollisesti saaduissa yhdisteissä emäksinen komponentti tai ryhmän A, ellei tämä ole suolana, happovety vaihdetaan toiseen emäksiseen yh-15 disteeseen tätä varten annetun määritelmän puitteissa.or with the A'H salt of this compound or with a basic compound of formula II wherein and Rg are as defined above, wherein A 'is different from A and has any of the meanings given for A, or b) the compound , or a salt of a compound of general formula I, is reacted with a basic compound of formula II in which R 1 and R 8 have the same meaning as above, or with salts thereof to form the corresponding salt, and optionally in the resulting compounds a basic component or the hydrogen of group A, unless it is a salt, is exchanged for another basic compound within the meaning given for this purpose.
Kaavan I alkyleeniryhmä (alk) voi olla suoraketjui-nen tai haarautunut. Esimerkkejä tätä varten ovat dimety-leeni-, trimetyleeni-, tetrametyleeni-, -<jH-CH2-, CH3 20 -CH-(CH2)2-, -C(CH3)2-CH2- ja -CH2-CH-CH2-.The alkylene group (alk) of formula I may be straight-chain or branched. Examples for this are dimethylene, trimethylene, tetramethylene, - <1 H-CH 2 -, CH 3 20 -CH- (CH 2) 2 -, -C (CH 3) 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH-CH 2 -. .
(!h3 ch3(! h3 ch3
Erityisesti ketju alk koostuu kahdesta tai kolmesta C-ato-mista, mikäli se on haarautumaton. Jos alk on haarautunut, koostuu osa, joka on sitoutunut happoryhmään ja rikkiato-25 miin, erityisesti kahdesta tai kolmesta C-atomista.In particular, the chain alk consists of two or three C atoms, provided that it is unbranched. If alk is branched, it consists of a moiety bonded to an acid group and a sulfur atom, in particular two or three C atoms.
Edullisesti tulevat kysymykseen sellaiset yhdisteet, joissa A on ryhmä -S-CH2-CH2-S03H.Preferably, compounds in which A is the group -S-CH2-CH2-SO3H are suitable.
Kaavassa II esiintyvät alkyyliryhmät voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita.The alkyl groups present in formula II may be straight-chain or branched.
30 Kaavan II mukaisista ryhmistä ovat edullisia sellai set yhdisteet, joissa R^ on hydroksiryhmä.Of the groups of formula II, those compounds in which R1 is a hydroxy group are preferred.
Edullisia kaavan II mukaisia emäksisiä yhdisteitä ovat esimerkiksi sellaiset, joissa R4 on hydroksiryhmä ja Rg on C3_g-alkyyliryhmä, joka (edullisesti 2-, 3-, 4-, 35 5- tai 6-asemassa; laskeminen alkaa aina alkyyliryhmän liittymiskohdasta molekyylin loppuosaan) sisältää amino- 5 7 8 7 C 5 ryhmän (erityisesti 3- tai 4-asemassa) tai guanidiinoryhmän; tai aminohappojohdannaiset, joilla on kaava II, jossa on aminoryhmä ja Rg on C^_g-alkyyliryhmä.Preferred basic compounds of formula II are, for example, those in which R 4 is a hydroxy group and R 9 is a C 3-8 alkyl group which (preferably in the 2-, 3-, 4-, 35- or 6-position; the calculation always starts from the point of attachment of the alkyl group to the rest of the molecule) an amino-5 7 8 7 C 5 group (especially in the 3- or 4-position) or a guanidine group; or amino acid derivatives of formula II having an amino group and R 9 is a C 1-6 alkyl group.
Edellä mainituilla aminohapoilla tai aminohappojoh-5 dannaisilla muodostetaan suolat esimerkiksi kulloinkin yhdestä moolista syklofosfamidijohdannaisista, jolla on kaava I, ja yhdestä moolista yhdistettä, jolla on kaava II.With the abovementioned amino acids or amino acid derivatives, for example, salts are formed in each case from one mole of the cyclophosphamide derivatives of the formula I and one mole of the compound of the formula II.
Edelleen tulevat kaavan II mukaisina emäksisinä yhdisteinä kysymykseen esimerkiksi ne, joissa R^ on amino-10 ryhmä ja Rg on C^_g-alkyyliryhmä, joka (edullisesti 2-, 3-, 4- tai (aJ -asemassa) sisältää aminoryhmän tai guanidi-noryhmän.Further suitable basic compounds of the formula II are, for example, those in which R1 is an amino group and R8 is a C1-6-alkyl group which (preferably in the 2-, 3-, 4- or (αJ-position) contains an amino group or a guanidine group. amino groups.
Viime mainituilla aminohappojohdannaisilla muodostetaan suolat kulloinkin esimerkiksi 2 moolista syklofosf-15 amidijohdannaista ja 1 moolista kaavan II aminohappojohdannaista.The latter amino acid derivatives in each case form salts with, for example, 2 mol of cyclophosphine-15 amide derivative and 1 mol of amino acid derivative of the formula II.
Keksinnön mukaisesti saatavissa suoloissa on, tapausta varten, että yhdisteessä II R^ on aminoryhmä ja muutoin ei läsnä ole yhtään emäksistä ryhmää, tai tapausta varten, 20 että R4 on hydroksiryhmä ja muutoin ei läsnä ole yhtään emäksistä ryhmää, yhdistettä I (hapon komponentti) ja yhdistettä II (emäksinen komponentti) käytännöllisesti suhteessa 1:1. Jos toisaalta emäksisessä komponentissa II R^ on aminoryhmä ja jos tämä sisältää paitsi 06-asemassa ole-25 vaa aminoryhmää vielä jonkin muun emäksisen ryhmän, silloin on yleensä yhdisteen I suhde yhdisteeseen II 2:1. Keksinnön mukaisesti saatavat suolat ovat neutraaleja suoloja ja näiden pH-arvot ovat väliltä 3,5-6.The salts obtainable according to the invention contain, in the case that in compound II R 1 is an amino group and otherwise no basic group is present, or in the case that R 4 is a hydroxy group and otherwise no basic group is present, compound I (acid component) and compound II (basic component) in a ratio of practically 1: 1. If, on the other hand, in the basic component II, R 1 is an amino group, and if this contains another basic group in addition to the amino group at the 6-position, then the ratio of compound I to compound II is generally 2: 1. The salts obtained according to the invention are neutral salts and have pH values between 3.5 and 6.
Menetelmä a) toteutetaan liuottimessa lämpötilois-30 sa väliltä -60°C...+90°C, edullisesti -30°C...+60°C, erityisesti -20°C...+30°C, tämä tarkoittaa mahdollisesti jäähdytyksen alaisena, huoneen lämpötilassa tai lämmittäen. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan happamen katalyytin kuten epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kuten esimerkik-35 si trikloorietikkahapon, p-tolueenisulfonihapon, trifluo-rimetaanisulfonihapon tai Lewis-hapon kuten AlCl^jn,Process a) is carried out in a solvent at a temperature between -60 ° C and + 90 ° C, preferably between -30 ° C and + 60 ° C, in particular between -20 ° C and + 30 ° C, this means possibly under cooling, at room temperature or under heating. The reaction may be carried out with an acid catalyst such as an inorganic or organic acid such as, for example, trichloroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or a Lewis acid such as AlCl 3,
ZnC^tn, TiCl4:n booritrifluoridieteraatin läsnäollessa.ZnCl 2, in the presence of boron trifluoride etherate of TiCl 4.
6 737C56 737C5
Reaktiota varten asetetaan esimerkiksi pH arvoon väliltä 1-8, edullisesti 2-6. Tämä pätee erityisesti silloin, kun lähtökomponentteja käytetään suoloina, mahdollisesti myös silloin, kun käytetään vapaita happoja.For the reaction, for example, the pH is adjusted to a value between 1 and 8, preferably 2 to 6. This is especially true when the starting components are used as salts, possibly also when free acids are used.
5 Liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi: vesi, alkoholit, erityisesti alkanolit, joissa on 1-6 C-atomia, kuten metanoli, etanoli, propanoli tai isobutanoli, alkyy-liketonit, joissa on 1-4 C-atomia, kuten erityisesti asetoni, metyylietyyliketoni, aproottiset liuottimet (esimer-10 kiksi dimetyylisulfoksidi, asetonitriili, N-metyylipyrro-lidoni, dimetyyliformamidi, heksametyylifosforihappotri-amidi), halogenoidut hiilivedyt, joissa on 1-3 C-atomia, kuten kloroformi, etyleenidikloridi, tyydytetyt sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, tyydytetyt 15 alemmat alifaattiset eetterit, kuten dietyylieetteri tai niiden kaltaiset liuottimet tai useampien tällaisten liuottimien seokset.Examples of suitable solvents are: water, alcohols, in particular alkanols having 1 to 6 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol or isobutanol, alkyl ketones having 1 to 4 carbon atoms, such as, in particular, acetone, methyl ethyl ketone, aprotic solvents (e.g. dimethyl sulfoxide, acetonitrile, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide, hexamethylphosphoric acid triamide), halogenated hydrocarbons having 1 to 3 carbon atoms such as chloroform, ethylene dichloride, ethylene dichloride, saturated saturated lower aliphatic ethers such as diethyl ether or the like, or mixtures of several such solvents.
Jos kaavan III mukaisessa lähtöyhdisteessä X on hyd-roksi- tai alkoksiryhmä, voi reaktio tapahtua myös kahdes-20 sa vaiheessa, siten, että esimerkiksi ensin yhdiste, jolla on kaava III, saatetaan reagoimaan yhdisteen AH (ilman ha-pottamista) kanssa ja sen jälkeen reaktioseokseen, mahdollisesti kysymykseen tulevan toisen liuottimen haihduttamisen ja lisäämisen jälkeen, lisätään liuottimessa emäksinen 25 yhdiste, jolla on kaava II.If the starting compound X of the formula III has a hydroxy or alkoxy group, the reaction can also take place in two steps, for example by first reacting the compound of the formula III with the compound AH (without acidification) and then to the reaction mixture, optionally after evaporation and addition of the second solvent in question, a basic compound of the formula II is added in the solvent.
Kaavan III mukaisen yhdisteen käyttö, jossa X on hydroksiryhmä tai alkoksiryhmä, on varsin sopivaa, jos lopputuotteet saadaan kiteisinä.The use of a compound of formula III in which X is a hydroxy group or an alkoxy group is quite suitable if the final products are obtained as crystals.
Jos X ei ole hydroksi tai alkoksi, tai jos X on 30 suolan muodossa, käytetään yhdistettä A'H tai sen suolaa ylimäärin, esimerkiksi 1,5-10 moolia, edullisesti 2-5 moolia yhdistettä A’H tai sen suolaa 1 moolia kohti yhdistettä III. Reaktioliuoksen pH-arvo asetetaan esimerkiksi 5,5-9:ään, edullisesti 6,5-8:aan NaOHilla tai amiinilla 35 (tarkoituksenmukaisesti amiinilla, joka jo käytetyssä suolassa on emäksisenä komponenttina); joissakin olosuhteissa vo myös pH-arvo arvoon 12 asti olla edullinen. Tämä pätee 7 73705 erityisesti silloin, kun lähtökomponentteja käytetään suoloina, mahdollisesti myös, kun käytetään vapaita happoja. Reaktiolämpötila on esimerkiksi 10-90°C, edullisesti 25-60°C. Reaktioaika on esimerkiksi muutamasta sekunnista 5 useampaan tuntiin. Sen jälkeen reaktioliuos esimerksiksi äkkijäähdytetään alle 10°Csn ja asetetaan mineraalihapolla (I^SO^, HCl, fosforihappo), sulfonihapolla (esim. merkapto-C^_g-alkaanisulfonihapolla) tai ioninvaihtajalla (H+-muoto) pH-arvoon väliltä 4-5,5 tai myös 7.If X is not hydroxy or alkoxy, or if X is in the form of a salt, the compound A'H or a salt thereof is used in excess, for example 1.5 to 10 moles, preferably 2 to 5 moles of the compound A'H or a salt thereof per 1 mole of the compound III. The pH of the reaction solution is adjusted, for example, to 5.5-9, preferably 6.5-8 with NaOH or amine 35 (suitably the amine already present as a basic component in the salt already used); in some circumstances a pH up to 12 may also be preferred. This is especially true when the starting components are used as salts, possibly also when free acids are used. The reaction temperature is, for example, 10 to 90 ° C, preferably 25 to 60 ° C. The reaction time is, for example, from a few seconds to 5 hours. The reaction solution is then, for example, quenched below 10 ° C and adjusted to a pH of 4-5 with mineral acid (1 H 2 SO 4, HCl, phosphoric acid), sulfonic acid (e.g. mercapto-C 1-8 alkanesulfonic acid) or ion exchanger (H + form). 5 or also 7.
10 Menetelmätuotteiden eristäminen voi tapahtua esi merkiksi kiteyttämällä tai kromatografisella menetelmällä, erityisesti valmistavalla suurpainenestekromatografiällä, mahdollisesti vielä muuttaen haluttuun suolamuotoon vastaavasti kuormitetulla kationinvaihtimella.Isolation of the process products can take place, for example, by crystallization or by a chromatographic method, in particular by preparative high-pressure liquid chromatography, possibly further converting to the desired salt form by means of a correspondingly loaded cation exchanger.
15 Jos kaavan III mukaisen yhdisteen ryhmä A on suola- muodossa, tulevat kysymykseen esimerkiksi sellaiset suolat, jollaisia on selostettu saksalaisessa hakemusjulkaisussa 3 133 309 tai belgialaisessa patentissa 892 589. Kysymykseen tulevat esimerkiksi ammoniumsuolat, sykloheksyyliam-20 moniumsuolat tai guanidiniumsuolat. Tietenkin voidaan käyttää myös muita tavallisia suoloja, esimerkiksi rasemaatti-erotusta varten tavallisia optisesti aktiivisia emäksiä, joita voidaan valmistaa yhdenmukaisesti niille selostettujen menetelmien kanssa.If the group A of the compound of the formula III is in the form of a salt, suitable salts are, for example, those described in German application 3 133 309 or Belgian patent 892 589. Examples are ammonium salts, cyclohexylammonium salts or guanidinium salts. Of course, other common salts can also be used, for example the usual optically active bases for racemate resolution, which can be prepared in accordance with the methods described for them.
25 Kaavan III mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja esi merkiksi seuraavista kirjallisuuslähteistä tai niitä voidaan saada yhdenmukaisesti niissä esitettyjen menetelmien kanssa: belgialainen patenti 892 589, saksalainen hakemus-julkaisu 3 133 309, Tetrahedron Letters n:o 10 (1979), si-30 vut 883-886, Cancer Treatment Reports, nide 60, n:o 4 (1976), sivut 429-435. Jos X on mahdollisesti substituoitu C^_^Q-alkyylitioryhmä, tulevat kysymykseen erityisesti sellaiset kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa X on C1_g-al-kyylitioryhmä, ryhmä -S- (CI^) -Ct^H (n * 1-6, erityisesti 35 1-3), -S-(CH2)n~OH (n = 2-6, erityisesti 2-4) tai -S-(CH2)n-CO-OC2Hg (n = 1-6, erityisesti 1-3). Jos X on C^_g-alkanoyylitioryhmä, on kysymyksessä erityisesti asetyy-litioryhmä.The starting materials of the formula III are known, for example, from the following literature sources or can be obtained in accordance with the methods described therein: Belgian Patent 892,589, German Application Publication No. 3,133,309, Tetrahedron Letters No. 10 (1979), pp. 883- 886, Cancer Treatment Reports, Volume 60, No. 4 (1976), pages 429-435. If X is an optionally substituted C 1-6 alkylthio group, especially compounds of the formula III in which X is a C 1-8 alkylthio group, the group -S- (C 1-4) -C 1-4 H (n * 1-6, especially 35-3), -S- (CH2) n-OH (n = 2-6, especially 2-4) or -S- (CH2) n-CO-OC2Hg (n = 1-6, especially 1- 3). If X is a C 1-8 alkanoylthio group, this is in particular an acetylthio group.
8 787058 78705
Kaavan IV mukaisten lähtösuolojen AH tai kaavan V mukaisten lähtösuolojen A*H valmistus voi tapahtua esimerkiksi saattamalla yhdiste AH tai AΉ reagoimaan emäksisen yhdisteen tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava II, liuotti-5 men kanssa tai ilman lämpötiloissa väliltä 0-40°C. Liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi: vesi, C1_g-alkanolit (metanoli, etanoli), alemmat alifaattiset ketonit (asetonit) , sykliset eetterit (dioksaani), klooratut hiilivedyt (metyleenikloridi, etyleenidikloridi, kloroformi, hiili-10 tetrakloridi), tyydytetyt alemmat alifaattiset eetterit (dietyylieetteri), aproottiset liuottimet (esimerkiksi di-metyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, asetonitriili) tai näiden aineiden seokset.The starting salts AH of the formula IV or the starting salts A * H of the formula V can be prepared, for example, by reacting the compound AH or AΉ with a basic compound or a compound of the formula II with a solvent or at temperatures between 0 and 40 ° C. Examples of suitable solvents are: water, C1-8 alkanols (methanol, ethanol), lower aliphatic ketones (acetones), cyclic ethers (dioxane), chlorinated hydrocarbons (methylene chloride, ethylene dichloride, chloroform, carbon tetrachloride aliphatic), saturated ), aprotic solvents (for example dimethylformamide, dimethylsulphoxide, acetonitrile) or mixtures of these substances.
Tällaisten suolojen valmistus voi tapahtua myös esi-15 merkiksi siten, että hapon AH tai A'H alkalisuolat (nat-riumsuolat) liuotetaan veteen (esimerkiksi 1-20-% liuos; % = painoprosentti), annetaan tämän liuoksen juosta pylvään läpi, jossa on voimakkaasti hapanta ioninvaihtajaa (H+-muo-to, 3-kertainen ylimäärä) ja neutraloidaan eluaatissa oleva 20 vapaa happo emäksisellä komponentilla, haihdutetaan tyhjössä ja mahdollisesti kiteytetään jäännös alemmalla alkoholilla (metanoli, etanoli), alemmalla ketonilla (asetoni) tai eetterillä (dietyylieetterillä).Such salts can also be prepared, for example, by dissolving the alkali salts (sodium salts) of the acid AH or A'H in water (e.g. 1-20% solution;% = wt%), allowing this solution to run through a column containing a strongly acidic ion exchanger (H + -meto-, 3-fold excess) and neutralize the free acid in the eluate with a basic component, evaporate in vacuo and optionally crystallize the residue with a lower alcohol (methanol, ethanol), lower ketone (acetone) or ether (diethyl ether).
Menetelmä b) toteutetaan lämpötiloissa väliltä 25 0-25°C, edullisesti 0-5°C. Liuottimina tätä menetelmää var ten tulevat kysymykseen esimerkiksi: vesi, alemmat alifaattiset alkoholit, alemmat alifaattiset ketonit tai näiden aineiden seokset. Saatetaan 1 mooli komponenttia I reagoimaan 1 moolin kanssa komponenttia II. On tarkoituksenmu-30 kaista työskennellä pH-alueella 3-6, edullisesti 3,8-5, erityisesti pH 4:ssä.Process b) is carried out at temperatures between 25 ° C and 25 ° C, preferably between 0 ° C and 5 ° C. Suitable solvents for this process are, for example, water, lower aliphatic alcohols, lower aliphatic ketones or mixtures of these substances. 1 mole of component I is reacted with 1 mole of component II. It is expedient to work in the pH range 3-6, preferably 3.8-5, especially at pH 4.
Usein on jonkin puskurin lisääminen edullista. Pus-kurisysteemeinä, joiden pH-alue on väliltä 3,8-5,0, tulevat kysymykseen esimerkiksi: sitruunahappo/natriumsitraat-35 ti; etikkahappo/natriumasetaatti; fosforihappo/natriumvety-fosfaatti; viinihappo/natriumtartraatti; muurahaishappo/nat-riumformiaatti; natriumvetyfosfaatti/sitruunahappo; meri- 9 737C5 pihkahappo/meripihka-natriumsuola; propionihappo/natrium-propionaatti; akoniittihappo/akoniittihappo-natriumsuola; jb, ^-dimetyyliglutaarihappo ja sen natriumsuola; maleiini-happo/natriummaleaatti; yhdiste II/ sitruunahappo.It is often advantageous to add some buffer. Suitable buffer systems with a pH range from 3.8 to 5.0 are, for example: citric acid / sodium citrate; acetic acid / sodium acetate; phosphoric acid / sodium hydrogen phosphate; tartaric acid / sodium tartrate; formic acid / NAT riumformiaatti; sodium hydrogen phosphate / citric acid; marine 9,737C5 succinic acid / amber sodium salt; propionic acid / sodium propionate; aconitic / aconitic acid-sodium salt; β, β-dimethylglutaric acid and its sodium salt; maleic acid / sodium maleate; compound II / citric acid.
5 Kaavan I mukaisen yhdisteen suolan emäksisen kompo nentin vaihtaminen keksinnön mukaiseen emäksiseen komponenttiin voi tapahtua esimerkiksi happamilla ioninvaihtimilla, jotka on täytetty emäksisellä yhdisteellä, jolla on kaava II. Tässä tapauksessa käytetään emäksistä yhdistettä, jol-10 la on kaava II (joka nyt on sidottu ioninvaihtajän happa-miin ryhmiin) ylimäärin (esimerkiksi 2-10 moolia, edullisesti 5 moolia komponenttia II 1 moolia kohti komponenttia I). Happamina ioninvaihtajina tulevat kysymykseen esimerkiksi sellaiset, joiden polymeeri-matriisissa on sulfonihappo-15 ryhmiä. Ioninvaihtajän matriisi voi koostua esimerkiksi po-lystyreenihartsista, joka mahdollisesti sisältää 2-16, edullisesti 4-8 paino-% divinyylibentseeniä tai myös feno-lihartisa. Polystyreeni-ioninvaihtaja on edullisesti geelin muodossa. Ioninvaihtajän kuormittaminen emäksisellä kompo-20 nentilla voidaan suorittaa esimerksiksi seuraavalla tavalla: 150 ml ioninvaihtohartsia 1,2 mval/ml /ioninvaihtajän valmistajat antavan ioninvaihtajän kapasiteetin (ts. funktionaalisten ryhmien, kuten -SO^H määrän) yksiköissä mval/ml tai mval/g ioninvaihtohartsia7 pylväässä (läpimittta n.The exchange of a basic component of a salt of a compound of formula I for a basic component of the invention may take place, for example, with acidic ion exchangers filled with a basic compound of formula II. In this case, an alkaline compound of formula II (now attached to the acidic groups of the ion exchanger) is used in excess (for example 2-10 moles, preferably 5 moles of component II per 1 mole of component I). Suitable acidic ion exchangers are, for example, those which have sulfonic acid-15 groups in the polymer matrix. The ion exchanger matrix may consist, for example, of a polystyrene resin which optionally contains 2 to 16, preferably 4 to 8% by weight of divinylbenzene or also a phenol resin. The polystyrene ion exchanger is preferably in the form of a gel. The loading of the ion exchanger with a basic component can be performed, for example, as follows: 150 ml of ion exchange resin 1.2 mval / ml / ion exchanger manufacturers give the capacity of the ion exchanger (i.e. the number of functional groups such as -SO 2 H) in units of mval / ml or mval / g ion on the column (diameter approx.
25 4 cm), jossa on jäähdytysvaippa, regeneroidaan kloorivety- hapolla, pestään tislatulla vedellä neutraaliksi ja vapaaksi kloridi-ioneista. Sen jälkeen vaihdinta käsitellään emäksisen yhdisteen 10-%:isella vesiliuoksella (220 nunoo-lia), ja pestään neutraaliksi tislatulla vedellä. Lisäksi 30 voidaan ioninvaihdinta käsitellä puskurilla (sitruunahap-po/sitraatti tai etikkahapon/asetaatti), jonka pH on n.25 cm) with a cooling jacket is regenerated with hydrochloric acid, washed with distilled water to neutral and free of chloride ions. The exchanger is then treated with a 10% aqueous solution of the basic compound (220 nmol), and washed with neutral distilled water. In addition, the ion exchanger can be treated with a buffer (citric acid / citrate or acetic acid / acetate) having a pH of n.
4, ja sen jälkeen pestä puskuri jälleen pois. Lisäksi voidaan ioninvaihtaja kuormittaa myös käyttäen neutraaleja aminohapposuoloja, joilla on kaava II.4, and then wash the buffer off again. In addition, the ion exchanger can also be loaded using neutral amino acid salts of formula II.
35 Jos käytetään ioninvaihtimia, on edullista lisätä puskuri keräysastiaan eluaattia varten. Joissakin tapauksissa on myös suolan yhteinen eluointi puskurilla ja/tai 10 73705 merkapto-C2_g-alkaanisulfonihapon suolalla ioninvaihtimen läpi edullista. Samoin on yhteinen suolan eluointi mahdollista vain puskurilla. Lähtöyhdiste, ts. yhdiste, jolla on kaava I, tai sen tavallinen tunnettu suola, liuotetaan esi-5 merkiksi puskuriin pH 3,8-5,0:ssa, edullisesti pH 4,l:ssä ja viedään tämä liuos ioninvaihtimelle ja kootaan myös elu-aatti vastaavaan puskuriliuokseen. Eluaatti tai siitä valmistettu lyofilaatti koostuu tällöin esimerkiksi keksinnön mukaisesti saatavasta suolasta ja puskurista ja/tai merkap-10 toalkaanisulfonihapon suolasta tai keksinnön mukaisesti saatavasta suolasta ja vain puskurista. Edullisesti eluaatti, mahdollisesti ohentamisen jälkeen vedellä, jäähdytetään tai lyofiloidaan heti.If ion exchangers are used, it is preferred to add a buffer to the collection vessel for the eluate. In some cases, co-elution of the salt with buffer and / or a salt of mercapto-C2-8 alkanesulfonic acid through an ion exchanger is also preferred. Likewise, joint salt elution is only possible with buffer. The starting compound, i.e. the compound of formula I, or a common known salt thereof, is dissolved, for example, in a buffer at pH 3.8-5.0, preferably at pH 4.1, and this solution is transferred to an ion exchanger and also eluted. acetate in the corresponding buffer solution. The eluate or lyophilate prepared therefrom then consists, for example, of a salt and a buffer according to the invention and / or a salt of mercapto-alkanesulfonic acid or a salt obtained according to the invention and only a buffer. Preferably, the eluate, optionally after dilution with water, is cooled or lyophilized immediately.
Tällöin voidaan menetellä kuitenkin myös niin, et-15 tä annetaan kaavan I mukaisen yhdisteen tavallisen suolan (esimerkiksi alkalisuolan) vesipitoisessa liuoksessa juosta edellä mainitunkaltaisen ioninvaihtimen läpi H+-muodos-sa ja neutraloidaan sitten kaavan I mukainen eluaatissa kaavan II mukaisella emäksisellä komponentilla. Tämä mene-20 telmämahdollisuus on sopiva varsinkin silloin, kun lopputuotteet saadaan kiteisinä.However, it is also possible to allow an ordinary salt (e.g. an alkali salt) of a compound of formula I to pass through an ion exchanger in H + form above and then neutralize the eluate of formula I with a basic component of formula II. This method possibility is particularly suitable when the final products are obtained in crystalline form.
Kaavan I mukaisen yhdisteen lähtösuoloina tulevat kysymykseen esimerkiksi sellaiset, joita on kuvattu saksalaisessa hakemusjulkaisussa 3 133 309 tai belgialaisessa 25 patentissa 892 589. Kysymykseen tulevat esimerkiksi ammo- niumsuolat, sykloheksyyliammoniumsuolat tai guanidiniumsuo-lat. Kuitenkin voidaan käyttää myös muita tavallisia suoloja (esimerkiksi suoloja optisesti aktiivisten emästen kanssa, jotka ovat tavallisia rasemaatti-erotusta varten), 30 joita voidaan valmistaa yhdenmukaisesti niissä kuvattujen menetelmien kanssa.Suitable starting salts of the compound of the formula I are, for example, those described in German Patent Application 3,133,309 or in Belgian Patent 892,589. Suitable amine salts, cyclohexylammonium salts or guanidinium salts. However, other common salts can be used (for example, salts with optically active bases which are customary for racemate resolution) and which can be prepared in accordance with the methods described therein.
Esillä olevassa keksinnössä kaavan I mukaisilla syklofosfamidi-johdannaisilla tarkoitetaan kaikkia mahdollisia stereoisomeerejä ja niiden seoksia. Yksittäin ovat 35 kysymyksessä esimerkiksi cis-trans-isomeerit, ts. ryhmän A cis- tai trans-asema oksoatomiin nähden 2-asemassa 11 7 8 7 G 5 (fosforyyli-happi) oksatsafosforiini-renkaan tason suhteen. Kysymyksessä on myös esimerkiksi cis-isomeerejä ja trans-isomeerejä (kulloinkin rasemaatti ja vastaavat enentiomee-rit), erotetut cis-isomeerit ja erotetut trans-isomeerit.In the present invention, the cyclophosphamide derivatives of the formula I mean all possible stereoisomers and mixtures thereof. Individual 35 are, for example, the cis-trans isomers, i.e. the cis or trans position of the group A relative to the oxo atom in the 2-position relative to the plane of the 11 7 8 7 G 5 (phosphoryl oxygen) oxazaphosphorine ring. There are also, for example, cis-isomers and trans-isomers (respectively racemate and corresponding enantiomers), separated cis-isomers and separated trans-isomers.
5 Diastereomeerisiä suoloja (esimerkiksi, kun kiraalista amiinia käytetään suolanmuodostukseen) voidaan erottaa tunnetulla tavalla edullisesti jakokiteyttämällä. Puhtaat enentiomeerit voidaan saada rasemaattierotuksen tavallisten menetelmien mukaisesti esimerkiksi jakokiteyttämällä 10 diastereomeeriset suolat, jotka ovat kaavan I mukaisten raseemisten happojen ja optisesti aktiivisten emästen muodostamia, tai mahdollisesti käyttämällä kaavan III mukaisia optisesti aktiivisia lähtöaineita synteesissä.Diastereomeric salts (for example when a chiral amine is used for salt formation) can be separated in a known manner, preferably by fractional crystallization. The pure enantiomers can be obtained according to customary methods of racemic resolution, for example, by fractional crystallization of diastereomeric salts formed by racemic acids of formula I and optically active bases, or optionally by using optically active starting materials of formula III in the synthesis.
Yleensä voi synteesillä syntyä cis/trans-seoksia.In general, cis / trans mixtures can be formed by synthesis.
15 Yleensä syntyy seoksia, jotka koostuvat vallitsevasti cis- isomeeristä ja niissä on n. 5-10 % trans-isomeeriä. Esimerkkien 1-4 mukaiset yhdisteet koostuvat esimerkiksi cis-iso-meeristä ja transmuotoa niissä on vähemmän kuin 5-10 %.In general, mixtures are formed which consist predominantly of the cis isomer and contain about 5-10% of the trans isomer. The compounds of Examples 1-4 consist, for example, of a cis isomer and have a trans form of less than 5-10%.
Tällaisista seoksista saadaan hyvin kiteytyvillä 20 yhdisteillä cis- tai trans-muoto, erityisesti cis-muoto, kiteytyneinä. Jos reaktio kuitenkin saatetaan tapahtumaan vedettömissä liuottimissa tai liuottimissa, joissa on pieni '.* osa vettä, saadaan yksinomaan tai aivan vallitsevasti yhtä ainoata muotoa, erityisesti cis-muoto. Siten voidaan val-: : 25 mistaa kaavan I mukaisen kiteytymättömän tai huonosti ki- teytyvän yhdisteen puhdas cis-muoto lisäämällä kaavan III mukaisen yhdisteen asetoninen liuos kaavan IV mukaisen yhdisteen tai sen suolan vesipitoiseen liuokseen lämpötiloissa väliltä -30...+20qC -eaostamalla reaktion päätyttyä 30 useampaan kertaan uudelleen.From such mixtures, the cis or trans form, in particular the cis form, is crystallized with highly crystallizing compounds. However, if the reaction is carried out in anhydrous solvents or in solvents with a small proportion of water, a single form, in particular the cis form, is obtained exclusively or predominantly. Thus, a pure cis form of a non-crystallized or poorly crystallized compound of formula I can be prepared by adding an acetone solution of a compound of formula III to an aqueous solution of a compound of formula IV or a salt thereof at temperatures between -30 ° C and + 20 ° C. at the end of 30 more times again.
. Kaavan ΙΊΙ mukaisia lähtövhdisteitä voidaan käyttää raseemisina cis- ja trans-isomeereinä (valmistaminen, ks. edellä) , optisesti aktiivisena cis- ja trans-muotona ja niiden seoksina (ks. tätä varten belgialainen patentti 892 589 12 73 7G5 ja saksalainen hakemusjulkaisu 3 133 309, sivu 12).. The starting compounds of the formula voidaan can be used as racemic cis and trans isomers (preparation, see above), as optically active cis and trans forms and mixtures thereof (see for this purpose Belgian patent 892 589 12 73 7G5 and German application 3 133 309 , page 12).
Rasemaattierotusta varten tulevat optisesti aktiivisina emäksinä kysymykseen esimerkiksi 1-fenyylietyyliamiini, bru-siini, kinidiini, strykniini ja kinkoniini sekä muita emäksiä 5 ja menetelmiä, joita on selostettu julkaisussa "OpticalSuitable optically active bases for racemate resolution are, for example, 1-phenylethylamine, brucine, quinidine, strychnine and cinchonine, as well as other bases 5 and the methods described in "Optical
Resolution Procedures for Chemical Compounds", Vol. 2, Paul Newman, 1981, kustantamo Optical Resolution Information Center in Riverdale, USA. Tätä varten muutetaan esimerkiksi keksinnön mukaisesti raseeminen suola jo esitetyllä tavalla suolaksi 10 jonkin edellä mainitun optisesti aktiivisen emäksen kanssa, erotetaan enantiomeerit tunnetulla tavalla ja korvataan sitten näin saatujen enantiomeerien optisesti aktiivinen emäs takaisin keksinnön mukaisella emäksisellä yhdisteellä. Edellä mainittuja optisesti aktiivisia emäksiä voidaan kuitenkin myös 15 käyttää synteesissä menetelmässä a) saatettaessa kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan kaavan IV tai V mukaisen yhdisteen kanssa tai menetelmässä b) emäksisenä suolakomponentti-na. Tässä tapauksessa on lisäksi tämä optisesti aktiivinen emäs tavalliseen tapaan vaihdettava edellä esitetyn määri-20 telmän mukaiseen keksinnön mukaiseen emäksiseen suolakompo-nenttiin.Resolution Procedures for Chemical Compounds ", Vol. 2, Paul Newman, 1981, published by the Optical Resolution Information Center in Riverdale, USA. For this purpose, for example, the racemic salt according to the invention is converted into a salt 10 with one of the above-mentioned optically active bases. However, the optically active bases of the enantiomers thus obtained are replaced by a basic compound of the invention, however, the above optically active bases can also be used in the synthetic process a) by reacting a compound of formula III with a compound of formula IV or V or in process b) as a basic salt component. In this case, in addition, this optically active base must be exchanged in the customary manner for the basic salt component according to the invention as defined above.
Emäksiset suolakomponentit sekä kaavan II mukaiset yhdisteet voivat olla rasemaatteina tai puhtaiden enantiomeerien muodossa.The basic salt components as well as the compounds of formula II may be in the form of racemates or in the form of pure enantiomers.
25 Yleensä L-muodot ovat edullisia.In general, L-forms are preferred.
Keksinnön mukaisesti saatavilla suoloilla tarkoitetaan kaikkia muotoja, joita saadaan läsnäolevista, erilaisista asymmetrisistä hiiliatomeista, siis esimerkiksi rase-maatteja, optisesti aktiivisia muotoja ja diastereomeeri-30 siä muotoja.By salts obtainable according to the invention are meant all forms obtained from the various asymmetric carbon atoms present, i.e. for example racemates, optically active forms and diastereomeric forms.
Valmistuksessa on suositeltavaa pitää saatavat suolat vain niin lyhyen ajan kuin mahdollista liuoksessa, hyd-rolyysin 4-hydroksioksatsafosforiineiksi ja/tai oksatsafos-foriini-renkaan epimeroitumisen C-4-atomilla (cis-muodon 35 muuttumisen trans-muodoksi) estämiseksi tai pitämiseksi mahdollisimman pienenä. Jos keksinnön mukaisesti saatavat suolat ovat voimakkaammin epäpuhtaita sisältävät esimerkiksi suurempia 13 7 8 7 G 5 määriä lähtöyhdisteitä), ne voidaan saada tavallisin kromatografisin menetelmin (erityisesti valmistavalla suurpai-nenestekromatografiällä) puhtaassa muodossa.In the preparation, it is recommended to keep the salts obtained in solution only for as short a time as possible in order to prevent or minimize the hydrolysis to 4-hydroxyoxazaphosphorines and / or the epimerization of the oxazaphosphorine ring by the C-4 atom (conversion of the cis form to the trans form). If the salts obtained according to the invention are more impure, contain, for example, higher amounts of starting compounds), they can be obtained by pure chromatographic methods (in particular by preparative high-performance liquid chromatography) in pure form.
Keksinnön mukaisesti saatavat suolat ovat pysyviä, 5 ne ovat varastointia kestäviä (erityisesti 4°C:ssa) ja niitä voidaan muokata galeenisesti hyvin. Galeenisia valmisteita varten (esimerkiksi hydrolyysinkestäviä injektioliuoksia, lyofiliaatteja varten), erityisesti myös ottaen huomioon varastointikestävyys, on suositeltavaa sulfonihappo-10 johdannaisilla tavallisen puskurin (esimerkiksi sitraatti-puskurin) avulla asettaa pH 4,0-4,3. Nämä pH-asetukset voidaan tehdä sekä liuoksille ja suspensioille että myös kiinteille galeenisille valmisteille.The salts obtained according to the invention are stable, stable to storage (especially at 4 ° C) and can be galenically modified well. For galenic preparations (e.g. hydrolysis-resistant injection solutions, lyophilizates), especially also taking into account the storage stability, it is recommended to adjust the pH of sulfonic acid-10 derivatives with a standard buffer (e.g. citrate buffer) to 4.0-4.3. These pH settings can be made for both solutions and suspensions as well as solid galenic preparations.
Lisäksi ja riippumatta puskurin lisäämisestä on 15 myös edullista lisätä 0,5-5 ekvivalenttia merkapto-Cj^g- alkyylisulfonihapon suolaa (esimerkiksi alkalisuolaa, erityisesti natriumsuolaa) (esimerkiksi 2-merkapto-etaanisul-fonihapon suolaa) ja sen disulfideja ja muita tioleja (esimerkiksi systeiiniä. Tiolien ja disulfidien laatua ja nii-20 den käyttötapaa selostetaan eurooppalaisessa patenttihake-- muksessa 83 439. Tällaisina suoloina tulevat kysymykseen esimerkiksi alkalisuolat (Na, K) tai suolat keksinnön mukaisen emäksisen komponentin kanssa (kaavan II yhdiste).In addition, and independently of the addition of buffer, it is also preferred to add 0.5 to 5 equivalents of mercapto-C 1-6 alkylsulfonic acid salt (e.g., alkali salt, especially sodium salt) (e.g., 2-mercaptoethanesulfonic acid salt) and its disulfides and other thiols (e.g. The quality of the thiols and disulfides and their use are described in European patent application 83 439. Such salts are, for example, alkali metal salts (Na, K) or salts with a basic component according to the invention (compound of formula II).
Merkapto-C2_g-alkaanisulfonihapon suolan lisääminen 25 voi tapahtua esimerkiksi lisäämällä sulfonihapposuolan liuosta (alkalisuola, esimerkiksi 20 paino-%) keksinnön mukaisesti saatavan suolan vesipitoiseen liuokseen (puskuroituna edullisesti pH-arvoon 4-4,3). Näin saatu seos voidaan sitten esimerkiksi lyofilisoida.The addition of the mercapto-C 2-8 alkanesulfonic acid salt can take place, for example, by adding a solution of the sulfonic acid salt (alkali salt, for example 20% by weight) to an aqueous solution of the salt according to the invention (preferably buffered to pH 4-4.3). The mixture thus obtained can then be lyophilized, for example.
30 Edut merkaptoalkaanisulfonihapposuolaa lisättäessä : ovat tällöin seuraavat: varastointikestävyyden sekä pysy vyyden parantuminen vesipitoisessa liuoksessa keksinnön mukaisesti saatavilla suoloilla. (Tällä on merkitystä esimerkiksi suolojen valmistuksessa mutta myös esimerkiksi 35 lyofilaattien liuottamisesa ennen käyttöä); syöpäsairauksien kemoterapian parantuminen keksinnön mukaisesti saata- 14 78 7 05 vien suolojen avulla, erityisesti mitä myrkyllisiin sivuvaikutuksiin tulee (vrt. eurooppalainen patenttihakemus 83 439, eurooppalainen patentti 2495, saksalainen patentti 2 806 866}.The advantages of adding a mercaptoalkanesulfonic acid salt are as follows: improved storage stability as well as stability in aqueous solution with the salts obtainable according to the invention. (This is important, for example, in the preparation of salts but also, for example, in the dissolution of lyophilizates before use); improvement of chemotherapy for cancer with the salts obtained according to the invention, in particular with regard to toxic side effects (cf. European patent application 83 439, European patent 2495, German patent 2 806 866}.
5 Keksinnön mukaisesti saatavat suolat sopivat farma seuttisten koostumusten tai valmisteiden valmistukseen. Farmaseuttiset koostumukset tai lääkeaineet sisältävät vaiku-tusaineena yhtä tai useampia keksinnön mukaisesti saatavia suoloja, mahdollisesti sekoitettuina muiden farmakologises-10 ti vaikuttavien aineiden kanssa. Lääkeaineiden valmistus voi tapahtua käyttäen tunnettuja ja tavallisia farmaseuttisia kantimia ja apuaineita.The salts obtainable according to the invention are suitable for the preparation of pharmaceutical compositions or preparations. The pharmaceutical compositions or medicaments contain as active ingredient one or more salts obtainable according to the invention, optionally in admixture with other pharmacologically active substances. The preparation of the medicaments can take place using known and customary pharmaceutical carriers and excipients.
Näitä lääkeaineita voidaan käyttää esimerkiksi suo-lensisäisesti, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, suun 15 kautta, kielen alla tai suihkeiden muodossa. Antaminen voi tapahtua esimerkiksi tablettien, kapseleiden, pillereiden, rakeiden, peräpuikkojen, nesteiden tai aerosolien muodossa. Nesteinä tulevat kysymykseen esimerkiksi: öljypitoiset tai vesipitoiset liuokset tai suspensiot, emulsiot, ruiskeina 20 annettavat vesipitoiset tai öljypitoiset liuokset tai suspensiot.These drugs can be administered, for example, intravenously, parenterally, orally, sublingually, or in the form of sprays. Administration may take the form of, for example, tablets, capsules, pills, granules, suppositories, liquids or aerosols. Suitable liquids are, for example: oily or aqueous solutions or suspensions, emulsions, injectable aqueous or oily solutions or suspensions.
: Keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on laski monsisäisesti, vatsaontelon sisäisesti tai suun kautta annettaessa rotan ja hiiren erilaisilla koekasvaimilla hyvä 25 solujen kasvua estävä ja parantava vaikutus. Esimerkiksi rotalle annetaan keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä 5 5 päivää 10 leukemia L5222-solun vatsaontelonsisäisen istuttamisen jälkeen erilaisia annoksia laskimonsisäisesti, vatsaontelonsisäisesti tai suun kautta ja annoksesta riip-30 puen saavutetaan parantava vaikutus. Parantumiseksi määritellään kasvainta kantavien eläinten taudin uusinnasta ja metastaaseista vapaa eloonjääminen 90 päivän kuluttua.: The compounds according to the invention have a good inhibitory and curative effect on cell growth when administered intraperitoneally, intraperitoneally or orally to various experimental tumors in rats and mice. For example, the compounds of the invention are administered to the rat 5 to 5 days after intraperitoneal implantation of the leukemia L5222 cell at various doses intravenously, intraperitoneally or orally, and a curative effect is achieved depending on the dose. Healing is defined as a 90-day survival and metastasis-free survival of tumor-bearing animals.
Eri annoksilla saadusta parantumisien taajuudesta lakse-taan R. Fisher'in mukaisella todennäköisyysanalyysillä 35 keskimääräisenä parantavana annoksena (DC50) annos, jolla 50 % kasvainta sairastavista eläimistä voidaan parantaa.From the frequency of cures obtained with different doses, the dose at which 50% of the tumor-bearing animals can be cured is calculated as the average curing dose (DC50) according to R. Fisher's probability analysis.
is 737C5is 737C5
Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä annetaan esimerkiksi yksi päivä 10^ Yoshida-Ascites-sarkooman AHl3-solun vatsaontelon sisäisen istuttamisen jälkeen erilaisin annoksin laskimonsisäisesti, vatsaontelonsisäisesti tai suun kautta 5 ja saavutetaan annoksesta riippuen parantava vaikutus.The compounds of the invention are administered, for example, one day after intraperitoneal implantation of 10 Yoshida-Ascites sarcoma AH13 cells at various doses intravenously, intraperitoneally or orally and a dose-dependent curative effect is achieved.
Myös tässä määritellään parantava vaikutus kasvainta sairastavien eläinten taudin uusinta- ja metastaasi-vapaana eloonjäämisenä 90 päivän kuluttua.Here, too, the curative effect is defined as disease recurrence and metastasis-free survival after 90 days in animals with tumors.
Vastaavalla tavalla lasketaan R. Fisher'in mukaisella 10 todennäköisyysanalyysillä keskimääräisenä parantavana annoksena (DC50) annos, jolla 50 % kasvainta sairastavista eläimistä voidaan parantaa.Similarly, a 10-probability analysis according to R. Fisher calculates, as the mean curing dose (DC50), the dose at which 50% of tumor-bearing animals can be cured.
Edelleen voidaan keksinnön mukaisesti saatavia yhdis- g teitä antaa kerran tai usemmin (4x) peräkkäisinä päivinä 10 15 hiirileukemia L1210-solun vatsaontelon sisäisen istuttamisen jälkeen erilaisin annoksin laskimonsisäisesti, vatsaontelonsisäisesti tai suun kautta ja saavuttaa solukasvua estävä vaikutus.Furthermore, the compounds according to the invention can be administered once or more (4x) on consecutive days after intraperitoneal implantation of L1210 cells at different doses intravenously, intraperitoneally or orally and an anti-cell growth effect can be achieved.
Solukasvua ehkäisevä vaikutus on käsitettävä kasvain-20 eläinten keskimääräisen eloonjäämisajän pidentymiseksi ja ilmaistaan annoksesta riippuvana eloonjäämisajän prosentuaalisena pidentymisenä verrattuna käsittelemättömään kontrolliryhmään .The inhibitory effect on cell growth should be understood as an increase in the mean survival time of tumor-20 animals and expressed as a dose-dependent percentage increase in survival time compared to the untreated control group.
Keskimääräinen parantava annos on rottakasvaimilla 25 antomuodosta riippumatta alueella 0,1-10 mg/kg. Samoilla : annoksilla voidaan saavuttaa 100 %:n keskimääräisen eloon- jäämisajan pidennys hiirileukemia L1210:lla.The mean curative dose in rat tumors, regardless of the route of administration, is in the range of 0.1 to 10 mg / kg. At the same doses, a 100% prolongation of the mean survival time of mouse leukemia L1210 can be achieved.
Lisäksi keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet kiihdyttävät tietyllä pienemmällä annosalueella vasta-ainetuo-30 tantoa. Tämä annosalue on esimerkiksi 4 mukaiselle yhdis-teelle 20 - 50 mg/kg rotan painoa (laskimonsisäinen, - vatsaontelonsisäinen). Lisäksi sitävastoin tukahtuu vasta- aineen tuotanto samalla annosalueella tunnettua kasvain-vastaista ainetta syklofosfamidi.In addition, the compounds of the invention accelerate antibody production at a certain lower dose range. This dose range is, for example, 20-50 mg / kg of rat weight (intravenous, intraperitoneal) for compound 4. In addition, on the other hand, the production of antibody in the same dose range of the known anti-tumor agent cyclophosphamide is suppressed.
35 Kirjallisuus: N. Brock: Pharmakologische Grundlagen der ie 7 3 7 C 535 Literature: N. Brock: Pharmakologische Grundlagen der ie 7 3 7 C 5
Krebs-Cheomotherapie julkaisussa A. Georgii (Hrsg), Verhand-lungen der Deutschen Krebsgesellschaft Band 1, sivut 15-42, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart (1978).Krebs-Cheomotherapie in A. Georgii (Hrsg), Verhand-lungen der Deutschen Krebsgesellschaft Band 1, pages 15-42, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart (1978).
Tämä parantava ja solukasvua ehkäisevä vaikutus on 5 verrattavissa tunnettujen lääkeaineiden syklofosfamidin ja ifosfamidin vaikutukseen.This curative and anti-cell growth effect is comparable to that of the known drugs cyclophosphamide and ifosfamide.
Pienin, jo parantavasti tai solukasvua ehkäisevästi vaikuttava annos esitetyissä eläinkokeissa on esimerkiksi 0,01 mg/kg suun kautta 10 0,01 mg/kg vatsaontelonsisäisesti 0,01 mg/kg laskimonsisäisesti.For example, the lowest dose that already has a curative or anti-cell growth effect in the animal experiments shown is 0.01 mg / kg orally 0.01 mg / kg intraperitoneally 0.01 mg / kg intravenously.
Yleisenä annosalueena parantavaa ja solukasvua ehkäisevää vaikutusta varten (eläinkoe kuten edellä) tulee kysymykseen esimerkiksi: 0,01 - 100 mg/kg suun kautta, erityisesti 0,1-15 10,0 mg/kg, 0,01-100 mg/kg vatsaontelonsisäisesti, erityisesti 0,1-10,0 mg/kg, 0,01-100 mg/kg laskimonsisäisesti, erityisesti 0,1-10,0 mg/kg.As a general dose range for a curative and anti-cell growth effect (animal test as above), for example: 0.01 to 100 mg / kg orally, in particular 0.1 to 15 10.0 mg / kg, 0.01 to 100 mg / kg intraperitoneally , especially 0.1-10.0 mg / kg, 0.01-100 mg / kg intravenously, especially 0.1-10.0 mg / kg.
Hoidon aiheet, joille keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet tulevat kysymykseen: ihmisen ja eläinten malignit sairaudet. 20 Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden akuutti myr kyllisyys hiirelle (ilmaistuna LD 50-arvolla, mg/kg; Miller'in ja Tainter'in mukainen menetelmä: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944) 261) on esimerkiksi suun kautta annettaessa välillä 100-1000 mg/kg (tai 1000 mg/kg yläpuolella).Topics of treatment for which the compounds according to the invention come into question: malignant diseases of humans and animals. The acute toxicity of the compounds according to the invention to mice (expressed as LD 50, mg / kg; method according to Miller and Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. A. Med. 57 (1944) 261) is e.g. when administered orally between 100 and 1000 mg / kg (or above 1000 mg / kg).
25 Näitä lääkeaineita voidaan käyttää ihmislääketieteessä, eläinlääketieteessä sekä maataloudessa yksinään tai sekoitettuina muiden farmakologisesti aktiivisten aineiden kanssa.25 These medicinal products may be used in human, veterinary or agricultural medicine alone or in combination with other pharmacologically active substances.
Esimerkki 1 4-(2-sulfo-etyylitlo)-syklofosfamidi*-glysilniamidi-30 suola 4,0 g:aan (18 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia 10 ml:ssa tislattua vettä sekoitetaan 5 g (18 mmoolia) 2-mer-kaptoetaanisulfonihappo-glysiiniamidisuolaa 40 ml:ssa asetonia. Reaktioliuos tehdään happameksi pH 4:ään trikloori-35 etikkahapolla, pidetään 2 tuntia 5°C:ssa ja 20 tuntia -25°C:ssa. Suola erottuu kiteisenä ja imusuodatetaan, pestään, 17 73705 kuivataan ja kiteytetään uudelleen vesi/asetonista.Example 1 Salt of 4- (2-sulfoethylthio) -cyclophosphamide * -glycylamide-30 To 4.0 g (18 mmol) of 4-hydroxycyclophosphamide in 10 ml of distilled water is added 5 g (18 mmol) of 2-mercaptoethanesulfonic acid. -glycinamide salt in 40 ml of acetone. The reaction solution is acidified to pH 4 with trichloro-35 acetic acid, kept for 2 hours at 5 ° C and 20 hours at -25 ° C. The salt separates as crystals and is filtered off with suction, washed, dried and recrystallized from water / acetone.
Sp. 90-98°C; saanto: 7,2 g (76 % teoreettisesta).Sp. 90-98 ° C; yield: 7.2 g (76% of theory).
Suola sisältää n. 1 ekvivalentin asetonia.The salt contains about 1 equivalent of acetone.
* syklofosfamidi = 2-/5-(bis-(2-kloori-etyyli)-amino)-5 2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini* cyclophosphamide = 2- [5- (bis- (2-chloro-ethyl) -amino) -5-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine
Esimerkki 2 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklofosfamidi-glysiiniamidl-suola Liuos, jossa on 3,1 g (6,5 mmoolia) 4-(3-sulfopropyyli-tio)syklofosfamidi-guanidiini-suolaa ja 4,2 g (19,6 mmoolia) 10 2-merkaptoetaanisulfonihappo-glysiiniamidi-suolaa 15 ml:ssa vettä, asetetaan NaOH:lla pH 7,5:een ja lämmitetään 5 minuuttia n. 40°C:ssa. Sen jälkeen reaktioliuos äkkijäähdytetään 0°C:seen, asetetaan rikkihapolla pH 4,5:een, lisätään 70 ml asetonia ja annetaan seistä 3 päivää 4°C:ssa. Sakka imusuoda-15 tetaan ja kiteytetään uudelleen vesi/asetonista.Example 2 4- (2-Sulfoethylthio) -cyclophosphamide-glycinamide salt A solution of 3.1 g (6.5 mmol) of 4- (3-sulfopropylthio) cyclophosphamide-guanidine salt and 4.2 g (19.6 mmol) of 10-mercaptoethanesulfonic acid-glycinamide salt in 15 ml of water, adjusted to pH 7.5 with NaOH and heated at about 40 ° C for 5 minutes. The reaction solution is then quenched to 0 ° C, adjusted to pH 4.5 with sulfuric acid, 70 ml of acetone are added and allowed to stand for 3 days at 4 ° C. The precipitate is filtered off with suction and recrystallized from water / acetone.
Sp. 85°C:sta lähtien (hajoaa); saanto: 430 mg (14 % teoreettisesta) .Sp. From 85 ° C (decomposes); yield: 430 mg (14% of theory).
Esimerkki 3 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklofosfamidi-arginiini-suola 20 (L-arginiini) 37,2 g (74,5 mmoolia) 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklo-fosfamidi-sykloheksyyliamiini-suolaa liuotetaan 320 ml:aan tislattua vettä 5°C:ssa (pH 4,3) ja viedään 4°C:seen jäähdytetyn pylvään läpi, jossa on 150 ml kationinvaihtajaa. Kysy-25 myksessä on geelimäinen polystyreenihartsi, joka sisältää 8 % ! divinyylibentseeniä, joka sisältää sulfonihapporyhmiä, jotka on kuormitettu arginiinilla.Example 3 4- (2-Sulfo-ethylthio) -cyclophosphamide-arginine salt (L-arginine) 37.2 g (74.5 mmol) of 4- (2-sulfo-ethylthio) -cyclophosphamide-cyclohexylamine salt is dissolved in 320 ml of distilled water at 5 ° C (pH 4.3) and passed through a column cooled to 4 ° C with 150 ml of cation exchanger. Ask-25 also has a gel-like polystyrene resin that contains 8%! divinylbenzene containing sulfonic acid groups loaded with arginine.
Läpivirtausnopeus: 6 ml/min. Jälkihuuhdellaan 250 ml:11a vettä. 4°C:seen jäähdytetty eluaatti laimennetaan kylmällä vedellä : . 30 5-%:seksi liuokseksi ja lyofiloidaan sen jälkeen.Flow rate: 6 ml / min. Rinse with 250 ml of water. Dilute the eluate cooled to 4 ° C with cold water:. 30 as a 5% solution and then lyophilized.
Sp. 85-90°C (hajoaa); saanto: 42,9 g (100 % teoreettisesta).Sp. 85-90 ° C (decomposes); yield: 42.9 g (100% of theory).
Puskuriaineen ja/tai merkaptoalkyylisulfonihapon lisääminen voi tapahtua seuraavasti: ie 78705 a) Natriumsitraatti-puskurin lisäysThe addition of buffer and / or mercaptoalkylsulfonic acid can take place as follows: ie 78705 a) Addition of sodium citrate buffer
Menetellään kuten edellä esitettiin, mutta eluaatti kootaan natriumsitraatti-puskuriin (pH 4,1) ja ohennetaan sen jälkeen esimerkiksi liuokseksi, joka on 0,5 moolinen natrium-5 sitraatin suhteen ja 5-%:nen vaikutusaineen suhteen. Lopuksi lyofiloidaan.The procedure is as described above, but the eluate is taken up in sodium citrate buffer (pH 4.1) and then diluted, for example, to a solution of 0.5 molar sodium citrate and 5% active ingredient. Finally, lyophilize.
Saanto: 42,9 g (100 % teoreettisesta), esimerkin 3 mukaista yhdistettä natriumsitraatti-puskurin kanssa.Yield: 42.9 g (100% of theory) of the compound of Example 3 with sodium citrate buffer.
b) Natriumsitraatti-puskurin ja natrium-2-merkapto- 10 etaanisulfonaatin (Mesna) lisääminenb) Addition of sodium citrate buffer and sodium 2-mercaptoethanesulfonate (Mesna)
Menetellään kuten edellä esitettiin, mutta eluaatti kootaan jäähdytettyyn natriumsitraatti-puskuriliuokseen (pH 4,1), joka sisältää 8,2 g (50 mmoolia) Mesna, ja lyofiloi-daan sen jälkeen.The procedure is as described above, but the eluate is collected in a cooled sodium citrate buffer solution (pH 4.1) containing 8.2 g (50 mmol) of Mesna and then lyophilized.
15 Saanto: 42,9 g (100 % teoreettisesta) esimerkin 3 mukaista yhdistettä, joka sisältää Mesna ja natriumsitraatti-puskuria.Yield: 42.9 g (100% of theory) of the compound of Example 3 containing Mesna and sodium citrate buffer.
Esimerkki 4 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklofosfamidi-lysiini-suola 20 (L-lysiini) 37.3 g (74,5 mmoolia) 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklofosf-amidi-sykloheksyyliamiini-suolaa eluoidaan yhdenmukaisesti esimerkin 3 kanssa ioninvaihtajalla (protonoitu lysiini-muoto) ja lyofiloidaan sen jälkeen.Example 4 4- (2-Sulfo-ethylthio) -cyclophosphamide-lysine salt 20 (L-lysine) 37.3 g (74.5 mmol) of 4- (2-sulfo-ethylthio) -cyclophosphamide-cyclohexylamine salt are eluted uniformly with Example 3 with an ion exchanger (protonated form of lysine) and then lyophilized.
25 Sp. 85°C:sta lähtien (hajoaa); saanto: 40,8 g (100 % teoreettisesta) .25 Sp. From 85 ° C (decomposes); yield: 40.8 g (100% of theory).
Muutettu työskentelytapa on esimerkiksi seuraava: 82.4 g (16,5 mmoolia) 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklo-fosfamidi-sykloheksyyliamiini-suolaa liuotetaan 850 ml:aan 30 tislattua vettä 5°C:ssa. Liuos asetetaan muutamalla rakeella voimakkaasti hapanta ioninvaihtajaa (jossa on sulfonihappo- i9 78705 ryhmiä) pH 4,1 reen ja viedään tiputusnopeudella 50 ml/min 4°C:seen jäähdytetyn pylvään läpi, jossa on 800 ml ionin-vaihtajaa*, joka sisältää 820 mmoolia sulfonihappo-L-lysiini-ryhmiä. Ensimmäiset 180 ml eluaattia hylätään ja seuraava 5 eluaatti asetetaan sekoittaen ja jäävesijäähdytyksellä yhteensä n. 1,5 mlrn kanssa voimakkaasti hapanta ioninvaihtajaa (joka sisältää sulfonihapporyhmiä) jatkuvasti pH 4,1 reen. Ioninvaihtaja jälkihuuhdellaan 900 ml:11a tislattua, 0°C:seen jäähdytettyä vettä. Sen jälkeen eluaatti laimennetaan kylmällä 10 vedellä 5-%riseksi liuokseksi ja lyofiloidaan heti.For example, the modified procedure is as follows: 82.4 g (16.5 mmol) of 4- (2-sulfoethylthio) -cyclo-phosphamide-cyclohexylamine salt are dissolved in 850 ml of 30 distilled water at 5 ° C. The solution is adjusted to pH 4.1 with a few granules of a strongly acidic ion exchanger (with sulfonic acid groups) and passed through a column cooled to 4 ° C with 800 ml of ion exchanger * containing 820 mmol. acid-L-lysine groups. The first 180 ml of eluate is discarded and the next 5 eluates are placed under stirring and ice-water cooling with a total of about 1.5 ml of strongly acidic ion exchanger (containing sulfonic acid groups) continuously at pH 4.1. The ion exchanger is rinsed with 900 ml of distilled water cooled to 0 ° C. The eluate is then diluted with cold water to a 5% solution and lyophilized immediately.
Sp. 85°C:sta lähtien, saanto: 90 g (100 % teoreettisesta). Esimerkin 5 mukainen yhdiste, jossa on lysiini-sitraatti-puskuria (lysiiniä + sitruunahappoa).Sp. From 85 ° C, yield: 90 g (100% of theory). Compound of Example 5 with lysine-citrate buffer (lysine + citric acid).
7,2 g (14,4 mmoolia) 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklofosf-15 amidi-sykloheksyyliamiini-suolaa liuotetaan 80 mlraan 0,05 m natriumsitraatti-puskuria (pH 4,1) 4°C:ssa ja viedään 4°Crseen jäähdytetyn pylvään läpi, jossa on 40 ml kationinvaihtohart-sia (protonoitu lysiini-muoto). Jälkihuuhdellaan 80 ml:11a puskuriliuosta, täytetään eluaatti 150 g:ksi liuosta ja lyofi-20 loidaan.7.2 g (14.4 mmol) of the 4- (2-sulfoethylthio) -cyclophospho-15-amide-cyclohexylamine salt are dissolved in 80 ml of 0.05 M sodium citrate buffer (pH 4.1) at 4 ° C and is passed through a column cooled to 4 ° C with 40 ml of cation exchange resin (protonated form of lysine). After rinse with 80 ml of buffer solution, make up the eluate to 150 g of solution and lyophilize.
Saanto: 7,9 g (100 % teoreettisesta) esimerkin 4 .mukaista yhdistettä, jossa on lysiini-sitraatti-puskuria.Yield: 7.9 g (100% of theory) of the compound of Example 4 with lysine-citrate buffer.
Esimerkin 4 mukainen yhdiste, jossa on 2-merkaptoetaanisulfo-nihappo-lysiini-suolaa ja lysiini-sitraatti-puskuria 25 7,2 g (14,4 mmoolia) 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklo- fosfamidi-sykloheksyyliamiini-suolaa ja 1,5 g (9,2 mmoolia) Mesna liuotetaan 80 ml:aan 0,05 m natriumsitraatti-puskuria pH 4,1 4°C:ssa ja viedään 4°C:seen jäähdytetyn pylvään läpi, jossa on 40 ml kationinvaihtohartsia (protonoitu lysiini-30 muoto). Huuhdellaan 50 ja 30 ml:lla puskuriliuosta, täytetään jäähdytetty eluaatti 150 grksi liuosta ja lyofiloidaan.Compound of Example 4 with 2-mercaptoethanesulfonic acid lysine salt and lysine citrate buffer 7.2 g (14.4 mmol) of 4- (2-sulfoethylthio) cyclophosphamide-cyclohexylamine salt and 1.5 g (9.2 mmol) of Mesna are dissolved in 80 ml of 0.05 m sodium citrate buffer pH 4.1 at 4 ° C and passed through a column cooled to 4 ° C with 40 ml of cation exchange resin ( protonated form of lysine-30). Rinse with 50 and 30 ml of buffer solution, fill the cooled eluate with 150 g of solution and lyophilize.
20 7870520 78705
Saanto: 7,9 g (100 % teoreettisesta) esimerkin 4 mukaista yhdistettä, jossa on 2,6 g (100 % teoreettisesta) 2-merkapto-etaanisulfonihappo-lysiini-suolaa ja lysiinisitraatti-pusku-ria (pH 4,1).Yield: 7.9 g (100% of theory) of the compound of Example 4 with 2.6 g (100% of theory) of 2-mercaptoethanesulfonic acid lysine salt and lysine citrate buffer (pH 4.1).
5 * kysymyksessä on sama ioninvaihtaja kuin esimerkissä 3.5 * is the same ion exchanger as in Example 3.
Esimerkki 5 4-(2-sulfoetyylitio)syklofosfaroidi-glysiiniamidisuola 2,9 g (8,6 mmol) 4-(2-hydroksietyylitio)syklofosfami-dia ja 5,6 g (26 mmol) 2-merkaptoetaanisulfonihapon glysiini-10 amidisuolaa liuotetaan 35 ml:aan tislattua vettä. pH säädetään glysiiniamidilla noin arvoon 8. Reaktioliuosta lämmitetään n. 4 minuuttia noin 40°C:ssa, sen jälkeen jäähdytetään äkkiä 0°C:seen ja sen jälkeen, kun pH on pienennetty arvoon noin 4,5 2-merkaptoetaanisulfonihapon avulla, lisätään 500 ml 15 asetonia. Kun seosta on pidetty muutamia vuorokausia 4°C:ssa, se imusuodatetaan ja uudelleenkiteytetään vesi/asetoniseok-sesta.Example 5 4- (2-Sulfoethylthio) cyclophosphoid-glycinamide salt 2.9 g (8.6 mmol) of 4- (2-hydroxyethylthio) cyclophosphamide and 5.6 g (26 mmol) of the glycine-10 amide salt of 2-mercaptoethanesulfonic acid are dissolved. ml of distilled water. The pH is adjusted to about 8 with glycinamide. The reaction solution is heated for about 4 minutes at about 40 ° C, then abruptly cooled to 0 ° C and, after lowering the pH to about 4.5 with 2-mercaptoethanesulfonic acid, 500 ml are added. 15 acetone. After keeping the mixture at 4 ° C for a few days, it is filtered off with suction and recrystallized from a water / acetone mixture.
Jähmettyy 8 5°C:sta lähtien.Solidifies 8 from 5 ° C.
Saanto: 410 mg (9 % teoreettisesta).Yield: 410 mg (9% of theory).
20 Suola sisältää noin 1 ekvivalentin asetonia.The salt contains about 1 equivalent of acetone.
Esimerkkejä farmaseuttisia valmisteita varten a) Esimerkki 4-sulfo-etyylitio-syklofosfamidi-lysiini-suolan lyofilaatin valmistusta varten 90 g 4-sulfo-etyylitio-syklofosfamidi-L-lysiini-suolaa 25 liuotetaan sekoittaen 1500 ml:aan 4°C:seen jäähdytettyä vettä injektiotarkoituksia varten. Sen jälkeen täytetään 4°C:sella vedellä 1800 ml:ksi. Muutamilla rakeilla regeneroitua kationinvaihtajaa (H+-muoto) asetetaan pH n. 4,2:een.Examples for pharmaceutical preparations a) Example for the preparation of a lyophilate of 4-sulfoethylthiocyclophosphamide-lysine salt 90 g of 4-sulfoethylthiocyclophosphamide-L-lysine salt are dissolved in 1500 ml of water cooled to 4 ° C with stirring. for injection purposes. Then make up to 1800 ml with water at 4 ° C. The cation exchanger (H + form) regenerated with a few granules is adjusted to a pH of about 4.2.
Lyofilaattien valmistusta varten steriilisuodatetaan edellä 30 saatu liuos tunnetulla tavalla. Kokooma-astia jäähdytetään. Kaikki steriilisuodatuksen jälkeiset työvaiheet suoritetaan aseptisissa olosuhteissa.For the preparation of lyophilizates, the solution obtained above is sterile filtered in a known manner. The collecting vessel is cooled. All post-sterile filtration steps are performed under aseptic conditions.
10 ml:n injektiopullo täytetään 2 mlraan asti steriilillä liuoksella. Vaikutusainepitoisuus on 100 mg.Fill a 10 ml vial to 2 ml with sterile solution. The active substance content is 100 mg.
35 Pullot varustetaan steriileillä pakastekuivaustulpilla ja lyofiloidaan pakastekuivauslaitteessa. Sen jälkeen laite 21 73705 tuuletetaan steriilillä, kuivatulla typellä ja laitteessa olevat ampullipullot suljetaan. Käyttökelpoisen injektio-liuoksen valmistamiseksi liuotetaan pullojen sisältö 5 ml:aan vettä injektiotarkoituksia varten.35 The bottles are fitted with sterile freeze-drying stoppers and lyophilized in a freeze-dryer. The device 21 73705 is then vented with sterile, dried nitrogen and the ampoules in the device are sealed. To prepare a useful solution for injection, the contents of the vials are dissolved in 5 ml of water for injection.
5 Lyofilaattia varastoidaan 0-6°C:ssa (jääkaappi).The lyophilate is stored at 0-6 ° C (refrigerator).
b) Esimerkki 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklofosfamidi-lysiini-suolan (L-lysiini) joka sisältää sitruunahappo-lysii-ni-puskuria, lyofilaatin valmistusta varten 1. Ioninvaihtopylväs, joka on varustettu jäähdytys- 10 vaipalla, täytetään 1300 ml :11a hapanta ioninvaihtajaa, regeneroidaan 2 litralla 10-%:sta kloorivetyhappoa ja pestään neutraaliksi ja vapaaksi kloridi-ioneista injektiovedellä.b) Example of 4- (2-sulfoethylthio) -cyclophosphamide-lysine salt (L-lysine) containing citric acid-lysine buffer for the preparation of lyophilate 1. An ion exchange column equipped with a cooling jacket is filled with 1300 ml of acidic ion exchanger, regenerate with 2 liters of 10% hydrochloric acid and wash neutral and free of chloride ions with water for injections.
2. Sen jälkeen pylväs kuormitetaan 3 l:n avulla 10-%:sta lysiiniliuosta, vapautetaan injektiovedellä pesemällä 15 ylimääräisestä lysiinistä ja pestään neutraaliksi.2. The column is then loaded with 3 l of a 10% lysine solution, freed from water by injection with 15 excess lysine and washed until neutral.
3. Pylvään läpi viedään 1,4 1 liuosta, jolla on seu-raava koostumus: 4-(sulfo-etyylitio)-syklofosfamidi- sykloheksyyliamiini-suolaa 137,12 g 20 sitruunahappoa, vedetöntä 28,83 g 1 N NaOH 193,20 ml injektiovettä lisätty 1,4 litraksi3. Pass 1.4 l of a solution having the following composition: 4- (sulfoethylthio) -cyclophosphamide-cyclohexylamine salt 137.12 g of 20 citric acid, anhydrous 28.83 g of 1 N NaOH 193.20 ml water for injections added to 1.4 liters
Vaikutus- ja apuaineet liuotetaan n. 4°C:seen veteen. Liuoksen pH-arvo on 4,1. Myös kationinvaihtopylväs jäähdy-25 tetään nyt n. 4°C:seen. Edellä esitetty liuos viedään pylvään läpi. Läpivirtausnopeus on 10 ml/min.The active ingredients and excipients are dissolved in water at about 4 ° C. The pH of the solution is 4.1. The cation exchange column is also now cooled to about 4 ° C. The above solution is passed through a column. The flow rate is 10 ml / min.
Eluaatti kootaan jäähdytettyyn keräysastiaan, jolloin ensimmäiset 300 ml esivirtauksena hylätään. Sen jälkeen pylväs pestään 4°C:seen jäähdytetyllä injektiovedellä ja täyte- 30 tään eluaatin kokonaistilavuus 3 l:ksi.The eluate is collected in a refrigerated collection vessel, discarding the first 300 ml as a pre-flow. The column is then washed with water for injection cooled to 4 ° C and the total volume of eluate is made up to 3 l.
Eluaatilla, joka käsitellään edelleen lyofnaateiksi, on seuraava koostumus: 22 73705 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklo- fosfamidi-lysiini-suolaa (L-lysiini) 150,00 g sitruunahappoa, vedetöntä 28,83 g L-lysiiniä, vedetöntä 28,24 g 5 injektiovettä 2870,93 g 3078,00 g = 3000 ml 4. Lyofilaattien valmistusta varten steriili-suodatetaan edellä saatu liuos tunnetulla tavalla. Keräysastia jääh-10 dytetään. Kaikki steriilisuodatusta seuraavat työvaiheet suoritetaan aseptisissa olosuhteissa.The eluate, which is further processed into lyophnates, has the following composition: 22 73705 4- (2-sulfoethylthio) -cyclophosphamide-lysine salt (L-lysine) 150.00 g of citric acid, anhydrous 28.83 g of L-lysine, anhydrous 28.24 g 5 water for injections 2870.93 g 3078.00 g = 3000 ml 4. For the preparation of lyophilizates, the solution obtained above is sterile filtered in a known manner. The collecting vessel is cooled. All steps following sterile filtration are performed under aseptic conditions.
Steriili liuos täytetään injektiopulloihin seuraavasti: 2 ml liuosta 10 ml:n injektiopulloon vaikutusainepitoisuus on 100 mg 15 10 ml liuosta 30 ml:n injektiopulloon vaikutusainepitoisuus on 500 mgThe sterile solution is filled into vials as follows: 2 ml solution in a 10 ml vial with an active substance content of 100 mg 15 10 ml solution in a 30 ml vial with an active substance content of 500 mg
Pullot varustetaan steriileillä pakastekuivaustulpilla ja lyofiloidaan pakastekuivauslaitteessa. Sen jälkeen laite tuuletetaan steriilillä, kuivatulla typellä ja laitteissa 20 olevat ampullipullot suljetaan.The bottles are fitted with sterile freeze-drying stoppers and lyophilized in a freeze-dryer. The device is then vented with sterile, dried nitrogen and the vials in the device 20 are sealed.
Käyttökelpoisen injektioliuoksen valmistamiseksi liuo tetaan pullojen, joissa on 100 mg vaikutusainetta, sisältö 500 ml:aan injektiovettä, ja pullojen, joissa on 500 mg vaikutusainetta, sisältö 25 ml:aan injektiovettä.To prepare a useful solution for injection, dissolve the contents of the vials containing 100 mg of active substance in 500 ml of water for injections and the contents of the vials containing 500 mg of active substance in 25 ml of water for injections.
25 c) Esimerkki 4-sulfo-etyylitio-syklofosfamidi-arginii- ni-suolan lyofilaatin valmistusta varten 90 g 4-sulfo-etyylitio-syklofosfamidi-arginiini-suolaa ja 135 g natrium-2-merkapto-etaanisulfonaattia liuotetaan sekoittaen 1500 ml:aan 4°C:seen jäähdytettyä injektiovettä.C) Example for the preparation of 4-sulfoethylthio-cyclophosphamide-arginine salt lyophilate 90 g of 4-sulfo-ethylthiocyclophosphamide-arginine salt and 135 g of sodium 2-mercaptoethanesulfonate are dissolved with stirring in 1500 ml of 4 Water for injections cooled to ° C.
30 Täydellisen liukenemisen jälkeen täytetään 4°C:sella vedellä 1800 ml:ksi. Muutamilla rakeilla regeneroitua kationinvaihta-jaa (H+-muoto) asetetaan pH n. 4,2:een. Lyofilaattien valmistusta varten steriilisuodatetaan edellä saatu liuos tunnetulla tavalla. Keräysastia jäähdytetään. Kaikki steriilisuoda-35 tusta seuraavat työvaiheet suoritetaan aseptisissa olosuhteissa. 10 ml:n injektiopullo täytetään 2 ml:aan asti sterii- 23 MW>After complete dissolution, make up to 1800 ml with water at 4 ° C. The cation exchanger (H + form) regenerated with a few granules is adjusted to a pH of about 4.2. For the preparation of lyophilizates, the solution obtained above is sterile filtered in a known manner. The collecting vessel is cooled. All steps following sterile filtration are performed under aseptic conditions. The 10 ml vial is filled to 2 ml with sterile 23 MW
Iillä liuoksella. Vaikutusainepitoisuus on 100 mg. Pullot varustetaan steriileillä pakastekuivaustulpilla ja lyofiloi-daan pakastekuivauslaitteessa. Sen jälkeen laite tuuletetaan steriilillä kuivatulla typellä ja laitteessa olevat ampulli-5 pullot suljetaan. Käyttökelpoisen injektioliuoksen valmistamiseksi liuotetaan pullojen sisältö 5 ml:aan injektiovettä. Lyofilaatteja varastoidaan 0-6°C:ssa (jääkaapissa).With that solution. The active substance content is 100 mg. The bottles are fitted with sterile freeze-drying stoppers and lyophilized in a freeze-dryer. The device is then vented with sterile dried nitrogen and the ampoule-5 bottles in the device are sealed. To prepare a useful solution for injection, dissolve the contents of the vials in 5 ml of water for injections. Lyophilates are stored at 0-6 ° C (in a refrigerator).
Claims (2)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3407585 | 1984-03-01 | ||
| DE3407585 | 1984-03-01 | ||
| DE3416159 | 1984-05-02 | ||
| DE3416159 | 1984-05-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850800A0 FI850800A0 (en) | 1985-02-27 |
| FI850800L FI850800L (en) | 1985-09-02 |
| FI78705B true FI78705B (en) | 1989-05-31 |
| FI78705C FI78705C (en) | 1989-09-11 |
Family
ID=25818993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850800A FI78705C (en) | 1984-03-01 | 1985-02-27 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA BASSALTER AV CYKLOFOSFAMIDDERIVAT. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0158057B1 (en) |
| KR (1) | KR890003789B1 (en) |
| CA (1) | CA1254903A (en) |
| DE (1) | DE3569737D1 (en) |
| ES (1) | ES8607332A1 (en) |
| FI (1) | FI78705C (en) |
| HU (1) | HUT36829A (en) |
| IE (1) | IE57950B1 (en) |
| IL (1) | IL74473A0 (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1634886A3 (en) * | 1999-03-05 | 2006-03-29 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing prodrug |
| ES2272268T3 (en) * | 1999-03-05 | 2007-05-01 | Metabasis Therapeutics, Inc. | NEW PROFARMS THAT CONTAIN PHOSPHORUS. |
| US7205404B1 (en) | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| DE19929021A1 (en) | 1999-06-25 | 2000-12-28 | Degussa | Functional organylorganyloxysilanes on carriers in cable compounds |
| CN106061984A (en) | 2014-02-13 | 2016-10-26 | 配体药物公司 | Prodrug compounds and their uses |
| EP3164136A4 (en) | 2014-07-02 | 2018-04-04 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
| JP2021509907A (en) | 2018-01-09 | 2021-04-08 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Acetal compounds and their therapeutic use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3133309A1 (en) * | 1980-09-10 | 1982-04-15 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | 4-Carbamoyloxyoxazaphosphorines, processes for their preparation, and pharmaceutical preparations containing these compounds |
| DE3111428A1 (en) * | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | OXAZAPHOSPHORIN-4-THIO-ALKANESULPHONIC ACIDS AND THEIR NEUTRAL SALTS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM |
-
1985
- 1985-02-19 DE DE8585101780T patent/DE3569737D1/en not_active Expired
- 1985-02-19 EP EP85101780A patent/EP0158057B1/en not_active Expired
- 1985-02-27 HU HU85722A patent/HUT36829A/en unknown
- 1985-02-27 FI FI850800A patent/FI78705C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-28 IL IL74473A patent/IL74473A0/en unknown
- 1985-02-28 KR KR1019850001260A patent/KR890003789B1/en active IP Right Grant
- 1985-02-28 IE IE510/85A patent/IE57950B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-28 ES ES540777A patent/ES8607332A1/en not_active Expired
- 1985-02-28 CA CA000475401A patent/CA1254903A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES540777A0 (en) | 1986-05-16 |
| IE850510L (en) | 1985-09-01 |
| KR850007067A (en) | 1985-10-30 |
| IE57950B1 (en) | 1993-05-19 |
| HUT36829A (en) | 1985-10-28 |
| EP0158057B1 (en) | 1989-04-26 |
| FI78705C (en) | 1989-09-11 |
| KR890003789B1 (en) | 1989-10-04 |
| DE3569737D1 (en) | 1989-06-01 |
| ES8607332A1 (en) | 1986-05-16 |
| FI850800L (en) | 1985-09-02 |
| CA1254903A (en) | 1989-05-30 |
| IL74473A0 (en) | 1985-05-31 |
| FI850800A0 (en) | 1985-02-27 |
| EP0158057A1 (en) | 1985-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6767900B2 (en) | Phosphonate nucleotide compound | |
| US5840716A (en) | Phosphonate nucleotide compounds | |
| DE69406649T2 (en) | N-ALKYL-2 SUBSTITUTED ATP ANALOGS | |
| US3818035A (en) | 2{8 (2-ALKYLBENZO{8 b{9 {11 FURAN-3 yl)METHYL{9 -{66 {11 IMIDAZOLINE | |
| US4670424A (en) | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides | |
| FI78705B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA BASSALTER AV CYKLOFOSFAMIDDERIVAT. | |
| FI84061C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVA GENTAMYCINSALTER AV FOSFORSYRAESTRAR AV 6-HYDROXIFLAVANONER. | |
| US6197775B1 (en) | Phosphonate nucleotide derivatives | |
| US4929607A (en) | oxazaphosphorin-4-thio alkanesulphonic acids, neutral salts thereof and method to treat cancer diseases and to produce immunosuppression | |
| US4716242A (en) | Salts of oxazaphosphorine derivatives | |
| CH644613A5 (en) | MONO(2-AMMONIUM-2-HYDROXYMETHYL-1,3-PROPANDIOL) (2R-CIS)-(3-METHYLOXYRANIL)PHOSPHONATE, ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT. | |
| EP0631583A1 (en) | Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues | |
| NZ206293A (en) | (n-(2-chloroethyl)-n-nitrosoureido)-methyl phosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CA2511753C (en) | Phospholipid derivatives | |
| EP0035862B1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of 4'-(9-acridinylamino) methanesulfon-m-anisidide, their production, and pharmaceutical compositions containing such salts | |
| US5091410A (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| SE434835B (en) | N- (1-METHYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL) -2,3-DIMETOXY-5-METHYLSULPHAMOYL-BENZAMIDE, ITS PREPARATION AND PHARMACOLOGICAL COMPOSITION CONTAINING THIS NEW BENZAMIDE | |
| DE3220672A1 (en) | Cis-oxazaphosphorine-4-thioalkanesulphonic acids, their neutral salts, process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them | |
| JP3148139B2 (en) | Phosphonate nucleotide compounds | |
| US3309270A (en) | Organic phosphorus anthelmintics and method of using the same | |
| DE3505482A1 (en) | Novel salts of oxazaphosphorine derivatives | |
| FI65261B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMAKOLOGISKT ANVAENDBART DINATRIUMSALT AV N- (FOSFONOACETYL) -L-ASPARAGINSYRA | |
| WO2023142803A1 (en) | Antiviral compound and use thereof | |
| IL107141A (en) | PHOSPHOLIPID DERIVATIVES CONTAINING HIGHER ELEMENTS OF THE Vth MAIN GROUP, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| DE3704196A1 (en) | Novel heterocyclic compounds containing a 2-{2-[N,N-bis-(2-chloroethyl)diamidophosphoryloxy]ethyl} radical |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ASTA PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT |