[go: up one dir, main page]

FI78073C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara n-piperidinyl-bensamidderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara n-piperidinyl-bensamidderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI78073C
FI78073C FI823348A FI823348A FI78073C FI 78073 C FI78073 C FI 78073C FI 823348 A FI823348 A FI 823348A FI 823348 A FI823348 A FI 823348A FI 78073 C FI78073 C FI 78073C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
parts
formula
compound
amino
mixture
Prior art date
Application number
FI823348A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI823348A0 (fi
FI78073B (fi
FI823348L (fi
Inventor
Daele Georges Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26975731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI78073(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI823348A0 publication Critical patent/FI823348A0/fi
Publication of FI823348L publication Critical patent/FI823348L/fi
Publication of FI78073B publication Critical patent/FI78073B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78073C publication Critical patent/FI78073C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 78073
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-pi-peridinyyli-bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukais-5 ten N-piperidinyyli-bentsamidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen, stereo-kemiallisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, 10 1 OR 3 ...
V
15 jossa kaavassa R^ on vety, C, .-alkyyli tai C, .-alkyyli- 3 4 5 1 4 1-4 karbonyyli, R , R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, C^_4-alkoksia, aminoa, C^_4~alkyyli-aminoa tai C^_4-alkyylikarbonyyliaminoa ja L on vety, 20 C3_4-alkenyyli, joka voi olla substituoitu fenyylillä tai halogeenifenyylillä; C^_g-alkyyli di(Ar^)C3_g-sykloalkyy-li, jolloin Ar1 on mahdollisesti halogeenilla ja/tai ami-nolla substituoitu fenyyli; tai 2,3-dihydro-lH-indenyyli; tai L on “C H -R, jolloin r on 1-6, R on fenyyli, joka r «jr 25 voi olla substituoitu halogeenilla, nietoksilla, C1_4-al-kyylillä, nitrolla, aminolla, trifluorimetyylilla, imid-atsolyylillä tai aminosulfonyylillä; tai R on tienyyli, pyridinyyli, furanyyli, joka voi olla substituoitu C^_4~ alkoksikarbonyylillä; pyratsinyyli, lH-indolyyli, 1H-30 bentsimidatsolyyli, 2,3-dihydro-2-okso-bentsomidatsolyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, bentsodioksolyy-li, 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksinyyli, imidatso£I, 2-,g7py-ridinyyli, l,4-dihydro-2,4-diokso-kinotsolinyyli, 2,2-di(halogeenifenyyli)-1,3-dioksolanyyli tai 1-(halogeeni-35 fenyyli)-1,3-dihydro-l-isobentsofuranyyli; tai R on hyd-roksi, syano, amido, C^_4-alkyylisulfonyyliamino, c^_4” alkoksikarbonyyli tai formyyliamino, tai L on-CnH2n~Y-Q, 2 78073 jolloin Y on 0, S, NH, S0o, NHCO, CONH, CO, -N(C-Hc)-CO-, 1 1 ^ 6 5 -CH (Q ), jossa Q on halogeenifenyyli tai tienyyli; -N-(C1_4~alkyyli)- tai -N-(C^^alkyyli)-CO-, Q on C^_4~ alkyyli, C3_6~sykloalkyyli tai fenyyli, joka voi olla 5 mono-, di- tai trisubstituoitu halogeenilla, C^_4~alkyy-lillä, C^_4-alkoksilla, C^_4-alkyylikarbonyylillä, nitrolla, aminolla, amidolla, hydroksilla tai trifluorimet- 2 yylillä, ja n on 1-4; tai L on ' 3°Ho;*-n n
n Rr V
g 10 tarkoittaa samaa kuin edellä, R on syano, amido tai 2 di(C, .-alkyyli)amido, Q on fenyyli tai halogeenifenyy-1_43 li ja Q on vety, fenyyli tai halogeenifenyyli; tai L on OR6 * 7 -C H„ -CH-OR , jolloin n tarkoittaa samaa kuin edellä ja g n, 2n
15 R° ja R tarkoittavat C1_4-alkyyliä; tai L on O
" 4 ""CnH2n-NH_C-NH_^ ' n tarkoittaa samaa kuin edellä ja Q4 on vety tai C1_4~alkyyli; tai L on
OH
• 1 20 -C H0 -CH-C H0 -Y -Qc, jolloin n tarkoittaa samaa kuin n 2n m 2m edellä, m on 1-4, Q3 on halogeenifenyyli tai bentsyyli ja Y^ on suora sidos, O, NH, >N(C^_4~alkyyli), >C(OC^_4~ alkyyli)2 tai >CO.
Monia N-piperidinyyli-bentsamideja, joiden piperi-25 diinirenkaan 1-asemassa on substituentti, on selostettu, esimerkiksi US-patenteissa 3 647 805, 4 069 331 ja 4 138 492. Mainittujen bentsamidien on oletettu olevan käyttökelpoisia mahahaavojen, psyykisten sairauksien ja migreenin hoitoon ja oksennuksen vastalääkkeinä.
30 Nyt kuvatut uudet yhdisteet poikkeavat mainituista tunnetuista yhdisteistä siinä, että niissä on substituentti piperidiinirenkaan 3-asemassa ja siinä, että niiden farmakologisiin ominaisuuksiin sisältyy toimiminen maha-suolisto-systeemin liikkuvuutta stimuloivina aineina.
35 Edellä ja jäljempänä esitetyissä määritelmissä termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia. Termi "alempi alkyyli" tarkoittaa suoraket- 3 78073 ketjuista tai haarautunutta tyydyttynyttä hiilivetyradi-kalaia, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyliä, etyyliä, 1-metyylietyyliä, 1,1-dimetyylietyyliä, propyyliä, butyyliä, pentyyliä, heksyyliä ja näiden kal-5 täisiä radikaaleja. Termi "sykloalkyyli" merkitsee syklisiä hiilivetyradikaaleja, joihin sisältyvät syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli- ja sykloheksyyliradikaalit.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, 3 4 5 joissa R , R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta 10 halogeenia, aminoa, mono- ja di(C^_4~alkyyli)aminoa tai C. .-alkoksia.
3
Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa R on 4 5 metoksi, R on amino tai metyyliammo ja R on kloori, 3 4 5 jolloin substituentit R , R ja R ovat liittyneet fenyy-15 lirenkaan 2-, 4- ja 5-asemiin.
Erityisen edullinen kaavan I mukainen yhdiste on cis-4-amino-5-kloori-N-/J-/~J-(4-fluorifenoksi)propyyl^- 3-metoksi-4-piperidinyyl£7“2-metoksibentsaniidi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseut-20 tisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, stereokemialli-sia isomeerejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä kvater-näärisiä ammoniumsuoloja voidaan valmistaa siten, että 1) piperidiini, jonka kaava on 25 PX 0R1 L-N^ y NH2 (II) saatetaan reagoimaan karboksyylihapon kanssa, jonka kaava 30 on r3 4
HOOC -( ' --R
\—K (III) r5
35 K
4 78073 tai sen sopivan funktionaalisen johdannaisen kanssa sopivassa väliaineessa; tai 2) 7-oksa-3-atsabisyklo£4, 1,07heptaani, jonka kaava on 5 L-N y (IV) 10 saatetaan reagoimaan bentsamidin kanssa, jonka kaava on 15 H2H-C-^Jj^R4 ,v) sopivassa väliaineessa, tai 20 3) piperidinoni, jonka kaava on ^OR1 L-t/ V0 (VII) 25 saatetaan reagoimaan bentsamidin kanssa, jonka kaava on 30 3 nh2-c -06* (V) 5 78073 sopivassa pelkistävässä väliaineessa; ja haluttaessa, kun L on C^_g-alkoksikarbonyyli-radikaali, yhdiste, jonka kaava on 5 .OR1 3
O j^ CJ ,—R
C, .-alkyyli-O-C-N )—NH C —(/ -¾—R4 (I-h) \—/ 10 muutetaan yhdisteeksi, jonka kaava on _.or1 R3 HN NH-ίί-R4 (I-c) hydrolysoimalla (I-h) sopivalla emäksellä sopivassa väliaineessa; tai kun L on Ar2-CH2-radikaali, yhdiste, jonka kaava on 20 1 _^0R R3
Ar^-C^-^ NH-c —R (I-i) 25 muutetaan kaavan (I-c) mukaiseksi yhdisteeksi hydrogeno-lysoimalla (I-i) sopivassa pelkistävässä väliaineessa; ja/ tai kaavan (I-c) mukainen yhdiste muutetaan yhdisteeksi, jonka kaava on 30 0r1 3 r~< l/T*Cl 4 L1-N^ J—NH t (/ R (I-d) 35 jossa L^ tarkoittaa samaa kuin L paitsi vetyä, saattamalla yhdiste (I-c) reagoimaan kaavan L^-W (VIII) mukaisen rea- 78073 genssin tai sen karbonyyli-hapetetun muodon kanssa sopivassa väliaineessa tai sopivassa pelkistävässä väliaineessa, jolloin W on reaktiokykyinen poistuva ryhmä; tai kaavan (I-c) mukainen yhdiste muutetaan yhdisteek-5 si, jonka kaava on ,°RX 3 r~\ ΐ /T^r!R 4 Q-Y-C H0 -NH-CH0-CH0-N >—NH— C—(' —^7 ** n, 2m 2 2 \=E£r5 10 (i-f) tai (i-g) saattamalla yhdiste (I-c) reagoimaan reagenssin kanssa, 20 jonka kaava on Q-Y-CmH2m-NC] ,X>
tai A
^-Y-CmH2ni “ ,XI> 25 sopivassa väliaineessa; ja/tai kun on vety, yhdiste, jonka kaava on _/ OH 3 L-N/>^B (I-a-1) 30 \_/ \As muutetaan yhdisteeksi, jonka kaava on : 3 78073 saattamalla yhdiste (I-a-1) reagoimaan sopivan kaavan a-W (VI) mukaisen alkylointiaineen kanssa sopivassa väliaineessa, jolloin R1 a tarkoittaa samaa kuin R1 paitsi vetyä; ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste muu-5 tetaan terapeuttisesti aktiiviseksi toksittomaksi happo-additiosuolaksi käsittelemällä sopivalla hapolla tai hap-poadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi käsittelemällä alkalilla; ja/tai kaavan I mukainen yhdiste jaetaan stereokemiallisiksi isomeereikseen; ja/tai saatu yhdiste 10 muutetaan terapeuttisesti aktiiviseksi toksittomaksi kva-ternääriseksi ammoniumsuoläksi.
Menetelmävaihtoehdossa 1) sopivia toiminnallisia johdannaisia ovat asyylihalogenidit, joiden kaava on 15 « /Π^ 4 halogeeni-C _// R4 (Ill-a) , R5 esterit, joiden kaava on 20 R3 alempi alkyyli-O-C —// ^— R (III-b), ja R5 25 anhydridit, joiden kaava on alempi alkyyli-X ' -O-C-// R4 (III-c) , 30 r5 jossa X' on J^-CO tai ^S02·
Yhdisteen (II) reaktio yhdisteen (III), (Ill-a), (III-b) tai (III-c) kanssa voidaan suorittaa sopivasti sekoittamalla ja haluttaessa, lämmittämällä reagoivia ai-35 neita yhdessä sopivan reaktion suhteen inertin liuottimen, kuten esimerkiksi halogenoidun hiilivedyn, esim. di-kloo-rimetaanin tai tämän kaltaisen liuottimen läsnäollessa.
8 78073
Reaktion aikana vapautuva vesi, alkoholi tai happo poistetaan edullisesti reaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla, kuten esimerkiksi aseotrooppisen tislauksen avulla, muodostamalla kompleksi, muodostamalla suola tai 5 näiden kaltaisin menetelmin.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on vety ja joissa piperidiinirenkaan substituentit 3- ja 4-asemis-sa ovat trans-konfiguraation mukaiset (kaava I-a-1), voidaan valmistaa menetelmävaihtoehdon 2) mukaisesti antamal- 10 la kaavan (IV) mukaisen 7-okso-3-atsabisyklo£4,1,^7heptaa-nin reagoida kaavan (V) mukaisen bentsamidin kanssa. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa piperidiinirenkaan 3- ja 4-asemissa olevat substituentit ovat trans-konfiguraation mukaiset ja joissa R* on muu kuin vety, mainitun 1 1-a 15 R :n vastatessa ryhmää R ja mainittujen yhdisteiden ollessa kaavan (I-a-2) mukaisia, voidaan saada kaavan (I-a-1) mukaisista yhdisteistä antamalla jälkimmäisten reagoida yhdisteen (VI) kanssa noudattamalla alalla tunnettuja O-alkylointimenetelmiä.
20 Λ^° ° /ρ'ζ' 34 L-N Y + HN-C V' ^-r4 _^ R5 25 (IV) (V) i-a 3 c'°R R3 30 «Ι—1» (I-a-2)
Yhdisteessä (VI) W merkisee reaktiokykyistä poistuvaa ryhmää kuten halogeenia, edullisesti klooria, bromia tai jodia, sulfonyylioksiryhmää, esim. metyylisulfonyylioksia, 35 4-metyylifenyylisulfonyylioksia, alempi alkyylikarbonyyli-oksia, kuten asetoksia, ja näiden kaltaisia ryhmiä.
9 78073
Yhdisteen (IV) reaktio yhdisteen (V) kanssa voidaan suorittaa sopivasti sekoittamalla ja haluttaessa, lämmittämällä reagensseja yhdessä sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi alkoholissa, 5 esim. etanolissa tai näiden kaltaisissa liuottimissa.
O-alkylointi tai O-asylointi suoritetaan sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten, esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyyli-bentseenissä, dimetyylibentseenissä tai näiden kaltaisis-10 sa hiilivedyissä; alemmassa alkanolissa, esim. metanolis-sa, etanolissa, 1-butanolissa tai näiden kaltaisissa al-kanoleissa; ketonissa, esim. 4-metyyli-2-pentanonissa ja tämän kaltaisissa ketoneissa; eetterissä, esim. 1,4-diok-saanissa, 1,11-oksibisetaanissa tai näiden kaltaisessa 15 eetterissä; Ν,Ν-dimetyyliformamidissa; nitrobentseenissä ja näiden kaltaisissa liuottimissa. Reaktion aikana vapautuvan hapon sitomiseksi voidaan lisätä sopivaa emästä kuten, esimerkiksi alkalimetallikarbonaattia tai -vetykarbo-naattia, tai orgaanista emästä kuten, esimerkiksi N,N-di-20 etyylietaaniamiinia tai näiden kaltaisia emäksiä. Tietyissä tapauksissa on edullista lisätä jodidi-suolaa, edullisesti alkalimetallijodidia. Reaktionopeuden lisäämiseksi voidaan käyttää jonkin verran normaalia korkeampia lämpötiloja.
25 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa piperidiini- renkaan 3- ja 4-asemien substituentit ovat cis-konfiguraa-tion mukaiset (kaava I-b), voidaan myös valmistaa menetel-mävaihtoehdon 3) mukaisesti antamalla kaavan (VII) mukaisen piperidinonin reagoida pelkistävää N-alkylointia käyt-30 täen kaavan (V) mukaisen bentsamidin kanssa.
„1 .OR1 r3 / \ Pelkistävä T / y^NH-C-/' R4 L-N )— 0 + (v) N-alkyloin- \ / \ —v
35 \-f tireaktio N
R5 (VII) (I-b) 10 78073
Mainittu pelkistävä N-alkylointireaktio voidaan suorittaa mukavasti hydraamalla katalyyttisesti sekoitettua ja lämmitettyä reagoivien aineiden seosta sopivassa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuotimessa alalla tunnettu-5 jen katalyyttisten hydrausmeneteImien mukaisesti. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi, alemmat alkanolit, esim. metanoli, 2-propanoli ja näiden kaltaiset alkanolit, sykliset eetterit, esim. 1,4-dioksaani ja tämän kaltaiset eetterit, halogenoidut hiilivedyt, esim. trikloorimetaani ja 10 tämän kaltaiset hiilivedyt, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dimet-yylisulfoksidi ja tämän kaltaiset liuottimet, tai kahden tai useamman tällaisen liuottimen seos. Termi "alalla tunnetut katalyyttiset hydrausmenetelmät" tarkoittaa, että reaktio suoritetaan vetyatmosfäärissä ja sopivan katalyy-15 tin kuten, esimerkiksi palladium-puuhiilen, platina-puuhiilen tai näiden kaltaisen katalyytin läsnäollessa. Jotta saataisiin estetyksi tiettyjen reagoivien aineiden ja reaktiotuotteiden funktionaalisten ryhmien ei-toivottava edelleen hydrautuminen voi olla edullista, että reaktioseokseen 20 lisätään sopivaa katalyytti-myrkkyä, esim. tiofeenia tai tämän kaltaista ainetta.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa toisikseen noudattamalla alalla tunnettuja funktionaalisten ryhmien muuttamismenetelmiä.
25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on vety (kaava I-c), voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa L on muu kuin vety (kaava I-d), noudattamalla alalla tunnettuja N-alkylointi- tai N-asy-lointimenetelmiä antamalla edellisen reagoida kaavan 30 (VIII) mukaisen reagenssin kanssa.
dOR1 R3 „TT " // «4 N-alkylointi -NH-C-< - R -i-> \—v tai N-asylointi 35 (VIII) (I-c) R5 ^.OR1 f? «i-d, v(>-«X0_R< 11 78073
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on radikaali, jonka kaava on Q-Y-C H0 -NH-CH0-CH0- (kaava I-f), voidaan valmistaa myös antamalla kaavan (X) mukaisen rea-genssin reagoida kaavan (I-c) mukaisen piperidiinin kanssa.
5 CH2 Q-Y-CmH2m-N\ | + (I"C) -> (X) CH2 OR1
10 Λ H
Q-Y-C H0 -NH-CH„-CH--N X ,-/ m 2m 22 nh_C^A_r4 (I-f) R5 15
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on radikaali, jonka kaava on Q-Y-CmH2m -CH(0H)-CH2- (kaava I-g), voidaan valmistaa myös antamalla kaavan (XI) mukaisen ok-siraanin reagoida kaavan (I-c) mukaisen piperidiinin kans- 20 sa* Λ Q-Y-C H„ -CH0-CH„ + (I-c) m 2m 2 2 -> (XI) OR1 25 r~L H /r3 Q-Y-CnH2m-CH (0H) m-l-/TV- (i-g) 30 Kaavojen (I-f) ja (I-g) mukaisten yhdisteiden val mistus lähtemällä yhdisteistä (X) ja (I-c), ja vastaavasti yhdisteistä (XI) ja (I-c), voidaan suorittaa sopivasti reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa kuten metanolissa, etanolissa, 2-pro- 35 panolissa tai näiden kaltaisessa alkoholissa, tai alifaat-tisessa tai alisyklisessä ketonissa kuten esim. 2-propano- 12 78073 nissa, 2-butanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa, syklohek-sanonissa tai näiden kaltaisessa ketonissa. Reaktionopeuden lisäämiseksi voidaan lisätä sopivaa emästä kuten esim. al-kalimetallikarbonaattia tai -vetykarbonaattia. Reaktio 5 suoritetaan edullisesti jonkin verran normaalia korkeammassa lämpötilassa ja erityisesti reaktioseoksen kiehumisläm-pötilassa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on alempi alkyyli-oksikarbonyyli (kaava I-h) , voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan 10 (I-c) mukaisiksi yhdisteiksi sekoittamalla ja haluttaessa lämmittämällä lähtöyhdisteitä (I-h) sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten esim. 2-propanolissa tai tämän kaltaisessa alkoholissa, eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa tai tämän kaltaisessa eetterissä, sopivan emäksen, esim.
15 alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidien, -karbonaattien tai -vetykarbonaattien, esim. natriumhydroksidin, kalium-karbonaatin, natriumvetykarbonaatin tai näiden kaltaisen emäksen läsnäollessa.
2
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on Ar -C^-20 radikaali (kaava (I-i), voidaan esim. muuttaa kaavan (I-c) mukaisiksi yhdisteiksi katalyyttisen hydrogenolyysi-reak-tion avulla, esim. sekoittamalla lähtöyhdistettä (I-i) sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten me-tanolissa tai tämän kaltaisissa liuottimissa, vetyatmos-25 fäärissä, sopivan katalyytin kuten esim. palladium-hiilen, platina-hiilen tai näiden kaltaisen katalyytin läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden rakenteissa on ainakin kaksi asymmetristä hiiliatomia, nimittäin ne, jotka sijaitsevat piperidiiniytimen 3- ja 4-asemissa, ja siitä 30 johtuen yhdisteet voivat esiintyä erilaisina stereokemial-lisina isomeerimuotoina. Kaavan (I) mukainen yhdisteryhmä käsittää siten myös stereokemialliset isomeerimuodot ja nidien farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden diastereomeerisia 35 rasemaatteja, joista käytetään vastaavasti nimityksiä cis-ja trans-muodot (C.A., 76 Index Guide, Section IV, s. 85 78073 (1972)), voidaan erottaa tavanomaisin menetelmin. Sopivia menetelmiä, joita voidaan käyttää edullisesti tähän tarkoitukseen, ovat esim. selektiivinen kiteytys ja kromatografinen erotus, esim. pylväskromatografinen erotus.
5 Koska stereokemiallinen konfiguraatio on pysyvä jo väliyhdisteissä (II), cis- ja trans-muodot voidaan erottaa myös tässä tai aikaisemmassakin vaiheessa, minkä jälkeen vastaavia kaavan (I) mukaisia muotoja voidaan saada niistä aikaisemmin mainitulla tavalla. Sellaisten väliyh-10 disteiden cis- ja trans-muotojen erottaminen voidaan suorittaa tavanomaisin menetelmin, joita on selostettu edellä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden cis- ja trans-muotojen yhteydessä.
On selvää, että cis- ja trans-diastereomeeriset ra-15 semaatit voidaan edelleen jakaa optisiksi isomeereikseen, cis(+), cis(-), trans(+) ja trans(-), soveltamalla alan asiantuntijain tuntemia menetelmiä.
Ominaisuuksiltaan emäksiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa terapeuttisesti käyttökelpoisiksi 20 happoadditiosuoloikseen antamalla niiden reagoida sopivan hapon, esim. epäorgaanisen hapon, kuten halogeenivetyhapon, so. kloorivetyhapon, bromivetyhapon tai jodivetyhapon, rikkihapon; typpihapon tai tiosyaanihapon; fosforihapon; tai orgaanisen hapon kuten etikkahapon, propionihapon, hydrok-25 sietikkahapon, 2-hydroksipropionihapon, 2-oksopropioniha- pon, oksaalihapon, malonihapon, 1,4-meripihkahapon, (Z)-2-maleiinihapon, (E)-2-maleiinihapon, 2-hydroksi-l,4-meripihkahapon, 2,3-dihydroksi-l,4-meripihkahapon, 2-hydroksi- 1,2,3-propaanitrikarboksyylihapon, bentsoehapon, 3-fenyyli-30 2-akryylihapon, ot-hydroksibentseenietikkahapon, metaani-sulfonihapon, etaanisulfonihapon, 2-hydroksietaanisulfoni-hapon, 4-metyylibentseenisulfonihapon, 2-hydroksibentsoe-hapon, 4-amino-2-hydroksibentsoehapon, 2-fenoksibentsoeha-pon tai 2-asetyylioksibentsoehapon kanssa.
35 Suolat puolestaan muutetaan vastaaviksi vapaiksi emäksiksi tavalliseen tapaan, esim. antamalla niiden rea- 78073 goida alkalin kuten natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kva-ternäärisiksi ammoniumsuoloikseen antamalla edellisten reagoida sopivan kvaternointiaineen kanssa ja vaihtamalla 5 sen jälkeen haluttaessa näin saadun kvaternäärisen yhdisteen anioni.
Monet edellä esitetyissä menetelmissä käytetyt vä-liyhdisteet ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, toisia voidaan valmistaa alan tunnetuilla menetelmillä, joita 10 käytetään samanlaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ja eräät niistä ovat uusia ja sen vuoksi niiden valmistusta selostetaan seuraavassa.
Kaavan (II) mukaisia väliyhdisteitä voidaan valmistaa yleisesti stereospesifistä tietä lähtemällä sopivasti 15 substituoidusta 7-okso-3-atsabisyklo/4,l,0/heptaanista (XII) tai sopivasti substituoidusta 4-piperidinonista (XIII) kaavion 1 osoittamalla tavalla, jossa P esittää sopivaa suojaryhmää, kuten fenyylimetyyliä, etoksikarbo-nyyliä tai näiden kaltaisia suojaavia ryhmiä.
20 Väliyhdisteitä (II), joissa piperidiinirenkaan 3- ja 4-asemissa olevat substituentit ovat trans-konfiguraa-tion mukaiset ja R1 on vety, (II-a-1), voidaan valmistaa antamalla yhdisteen (XII) reagoida kaavan (XIV) mukaisen reagenssin kanssa ja poistamalla P näin saadusta yhdistees-25 tä (XV). Väliyhdisteitä (II), joissa piperidiinirenkaan 3- ja 4-asemien substituentit ovat trans-konfiguraation mukaiset ja on R^ a, (II-a-2), voidaan saada yhdisteestä (II-a-1) antamalla jälkimmäisen reagoida yhdisteen (VI) kanssa. Väliyhdisteitä (II-a-2) voidaan valmistaa myös an-30 tamalla yhdisteen (XV) reagoida yhdisteen (VI) kanssa ja poistamalla sen jälkeen P näin saadusta yhdisteestä (XVI).
Väliyhdisteitä (II), joissa piperidiinirenkaan 3-ja 4-asemien substituentit ovat cis-konfiguraation mukaiset, (Il-b), voidaan valmistaa antamalla yhdisteen (XIII) 35 reagoida yhdisteen (XIV) kanssa alan tunnettuja pelkistys-N-alkylointimenetelmiä noudattaen, ja poistamalla sen jälkeen P näin saadusta yhdisteestä (XVII).
15 78073
Reaktiokaavio 1 OR1 P \ ^ + NH3 Ρ-Γ^Ο + (XIV) (ΧΙί) (XIV) (XIII) pelkistävä N-alkylointi N-alkylointi 1 PH * p-t{ y**NH2 p-t/ ^hiNh2 /{xv] \ (XVII) / P:n eli- \ / minointi \ _ ,. . . . .
/ \ P:n eliminointi / V(VI) * \ jPR1 PH $PRl~a /—\ / \ / { P-N y,!NH2 P-N \.nh2 X-7 \ , (Il-b) (ΣΙ-a-D / (xvi) / P:n eliminointi C) / ^OR1'a HN ^NH2 (II-a-2) 16 78073
Trans-4-amino-3-piperidinolit (XV) voidaan muuttaa vastaaviksi cis-4-amino-3-piperidinoleiksi (XVII) noudattamalla alalla tunnettuja standardimenetelmiä, esim. muuttamalla amiini-funktio amidi-funktioksi, muuttamalla alkoho-5 li-funktio sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi konfiguraation säilyttäen, ja antamalla lopuksi näin saatujen väliyhdis-teiden reagoida hydratsiinin kanssa, haluttaessa normaalia korkeammassa lämpötilassa.
*PH OH
_ J p-(>h2 (XV) (XVII)
Vastaavaa muuntamista on selostettu julkaisussa 15 Helv.Chim.Acta 62, 932-941 (1979).
Väliyhdisteitä (IV), vastaavasti väliyhdisteitä (VII), voidaan saada yhdisteistä (XII), vastaavasti yhdisteistä (XIII) eliminoimalla P ja antamalla sen jälkeen näin muodostettujen kaavaa (IV), vastaavasti kaavaa (VII) vastaa-20 vien väliyhdisteiden, joissa L on vety, yhdisteiden (IV-a), vastaavasti yhdisteiden (Vll-a) reagoida yhdisteiden (VIII) kanssa noudattamalla alalla tunnettuja N-alkylointi- tai N-asylointimenetelmiä.
25 (XII) Pin eliminointi ^ _(VIII) ^ (χν)
P
(IV-a) 30 OR1 / (XIII) P:n eliminointi Hl/ ^=0 (VIII) 3 (VII)
P
(VII-a) 35 7-oksa-3-atsabisyklo,/T, l,(J7heptaaneja (XII)» joita on käy- 17 78073 tetty lähtöaineina edellä esitetyissä reaktioissa, voidaan valmistaa hapettamalla vastaavia 1,2,3,6-tetrahydropyridii-nejä (XIX) sopivalla epoksointiaineella, kuten esim. vetyperoksidilla, 3-klooribentseeniperoksihapolla ja näiden kal-5 täisillä epoksointiaineilla.
P-O + epoksointiaine . > *XI1^ 10 (XVIII)
Edellä esitetyissä reaktioissa lähtöaineina käytettyjä 4-piperidinoneja (XIII) voidaan saada sopivasti substi-tuoidusta 4-piperidinonista (XIX), esim. halogenoimalla yhdistettä (XIX) halogenointiaineella kuten bromilla ja 15 tämän kaltaisella aineella ja antamalla sen jälkeen näin saadun yhdisteen (XX) reagoida sopivan kaavan R^OH mukaisen alkoholin tai sen sopivan alkalimetalli- tai maa-alkalimetal-lisuolan kanssa.
halo 20 /~\ p-/~1>0 P-N >=0 + halogenointiaine -> \ / (XIX) (XX) + R^OH tai alkali- tai 25 maa-alkalimetallisuola ** (XIII)
Mikäli väliyhdisteenä muodostuu kaavan (XXI) mukaista piperidiiniä, mainittu yhdiste (XXI) voidaan muuttaa yhdisteeksi (XIII) sekoittamalla sitä happamessa vesipitoi-30 sessa väliaineessa.
^OR1
ΡηΓΥ* hapan vesipitoinen 35 N—'TO väliaine T
(XXI) 18 78073
Kaavan (XXI) mukaisia väliyhdisteitä voidaan saada vastaavasta vinyylieetteristä antamalla jälkimmäisen reagoida sopivan epoksoivan aineen kanssa sopivassa alkoholissa (katso esimerkiksi Synthetic Communications, 10, 5 (1), 83-87 (1980) ja Synthesis, 38-39 (1974)).
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja niiden stereo-kemialliset isomeerimuodot, systeemisesti selkärankaisille annettuina, stimuloivat maha-suoli-systeemin spon-10 taanista liikkuvuutta.
Kohdeyhdisteiden stimuloivaa vaikutusta maha-suoli-systeemin liikkuvuuteen osoittavat arvot (taulukot 1 ja 2), kuvaavat marsun sykkyräsuolen supistusten vahvistumista (koe A), vastakkaista vaikutusta dopamiinilla indusoi-15 tuihin mahan rentoutumisiin (koe B) ja koiran pohjukais-suoliontelon liikkuvuuteen (koe C), joita oli aiheutettu kohdeyhdisteillä.
Koe A;
Supistumien vahvistuminen, joka oli aiheutettu mar-20 sun sykkyräsuolen seinämän läpäisevän stimuloinnin avulla.
Marsun sykkyräsuolen päätteettömiä jaokkeita ripustettiin pystysuoraan asentoon 1 gramman alkukuormituksen alaiseksi 100 ml:n tyrodi-kylpyyn (37,5°C) ja siihen johdettiin kaasua seoksena, jossa oli 95 % 02 ja 5 % C02. Kontrak-25 tiot mitattiin isometrisesti. Seinämänläpäisevä kiihotus kohdistettiin sykkyräsuolisuikaleeseen koko sen pituudelta kahden platinaelektrodin avulla (läpimitta 0,5 mm), anodi sijoitettiin sykkyräsuolen aukon läpi, katodi upotettiin fysiologiseen liuokseen.
30 Kudosta kiihotettiin yksittäisin kohtisuorin ärsyk kein, joiden kesto oli 1 msek ja submaksimaalinen intensiteetti jakson 6/minuutti kohdalla, jonka ärsytyksen tiedettiin vapauttavan asetyylikoliinia seinämän sisäisistä hermo-päätteistä.
35 30 minuutin stabilointijakson jälkeen kylpyliuokseen lisättiin yksi annos koeainetta ja sen vaikutusta seurattiin 19 78073 seuraavien 15 minuutin ajan. Lääkkeen vaikutukset ilmoitettiin prosenttina alkuperäisessä supistumisarvosta.
Taulukon 1 sarake 1 kuvaa koeaineen pienintä tehoavaa konsentraatiota, jolloin merkittävää asetyyliko-5 liinin vapautumisen kiihtymistä on todettavissa.
Viitteet: Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther., 204, 37-55 (1973) ja Drug Research 24, 1641-1645 (1974).
Koe B:
Dopamiinilla aiheutetun mahan rentoutumisen vastai-10 nen vaikutus
Kokeet suoritettiin paastotetuista marsuista otetuilla mahalaukuilla. Ruokatorvi, ensimmäiset 10 cm pohju-kaissuolesta, kiertäjähermo-osa ja vatsa-akseli mahahaaroi-neen poistettiin yhdessä mahalaukun kanssa. Maha-suoli-elin-15 ryhmän sisältö poistettiin toistetuin huuhteluin. Vatsa- akseliin sijoitettiin polyetyleeni-kanyyli. Ruokatorven sitomisen jälkeen mahalaukku täytettiin 20 ml:11a suolaliuosta ja ripustettiin 200 ml:n erään hapetettua (95 % O2» 5 % CC^) Krebs-Henseleit-liuosta, jota pidettiin 37°C:ssa. Pohjukais-2Q suoleen sijoitettiin lasikanyyli ja yhdistettiin ultra- ääni-transit time-laitteeseen. Kanyyli yhdistettiin lisäksi suolaliuos-pulloon, mikä varmisti 6 cm:n suolaliuoksen hydrostaattisen paineen pysymisen mahalaukussa vakiona. Tällä järjestelyllä muutokset mahan sisällyksestä voidaan tallen-25 taa jatkuvasti. Mahalaukun tyhjeneminen ja täyttyminen vastaa mahanseinämän supistumisia ja vastaavasti rentoutumisia. Dopamiinia (50 yUg) injektoitiin coeliac axis'in kautta tilavuuksin 0,1-0,2 ml. Koeaineita, joiden antagonistisia vaikutuksia tutkittiin, lisättiin kylpyliuokseen 0,5 ml:ssa 30 suolaliuosta.
Taulukon 1 sarake 2 kuvaa pienintä tehoavaa annosta, jota käytettäessä antagonistiset vaikutukset ovat .havaittavissa. Viite: Life Sciences, 23, 453-457 (1978).
20 78073
Koe C:
Pohjukaissuolen liikkuvuus tajuissaan olevalla koiralla
Konstruoitiin jännityksenmittain-voimansiirtojärjes-5 telmät ja kalibroitiin ex vivo (katso esimerkiksi "Gastrointestinal Motility in Health and Disease", s. 647-654, julkaisija L.L. Duthie, MTP, Lancaster).
Labrador-koiriin, joiden paino oli 25-33 kg, implan-toitiin aseptisissa olosuhteissa voimansiirtojärjestelmät.
10 Siirtojärjestelmät ommeltiin poikittaiseen suuntaan mahaon-telon ja pohjukaissuolen herakalvon puolelle (vastaavasti 4 cm:n ja 9 cm:n päähän maha-pohjukaissuolen liitoskohdasta). Lyijylangat ohjattiin ulos vasemmasta kyljensivusta ihonalaisen tunnetin kautta lapaluiden väliin pistetyn haavan 15 läpi. Ennen kutakin koetta liitin juotettiin lyijyvaippa-johtimiin. Kokeet aloitettiin 18 tunnin paastottamisen jälkeen ruoansulatustilan ginescence-faasista. Vettä oli saatavana mielimäärin. Kokeiden aikana koirat olivat makuulla levossa pienissä vaunuissa. Pohjukaissuolen lihastoiminnat vah-20 vietettiin (J.S.I.,muutinvahvistin) ja tallennettiin hiili-paperi-piirturilla (Scwarzer). Mitatut parametrit ovat: supistusten amplitudi (voima) grammoina, supistusten taajuus ja koordinaatioprosentti määritettynä antraalisten aaltojen suhteellisena lukumääränä, jotka etenivät pohjukaissuoleen.
25 Lääkkeet annettiin joko suun kautta tai ruiskeena olkavarsi-laskimoon. Lääkkeen aiheuttamaa reaktiota seurattiin ainakin 2 tunnin ajan.
Taulukko 2 esittää pienimmän tehoavan annoksen, milligrammoina kehon painon kiloa kohden, jonka ansiosta ma-30 halaukun rytminen aktiivisuus lisääntyy ja tulee säännölliseksi .
Taulukoissa 1 ja 2 esitettyjen arvojen tarkoituksena on kuvata eikä rajoittaa tämän keksinnön piiriä.
21 78073
^ ifl m O — ιλ m ry ιη 2 m J
Ί C ω Ν Ν' Ν' · Ο Ο «Μ* <\3 ~Ι (VI Ο I <m‘ J
ω rt Μ ^ ! ηΙη Ί j*;a. «s. sssgggs s s s § : H 3 S ° o o o o °. °. °. o o d o d ! «*! o o o v, · ” ~ i li ® ’ ! ‘ K s 1*" " ’ " [ I i h at αααααοαα a a g e! n '*"* — '** '** '94 ·«* '94 — '94 '94 '94 »94 '94 ‘ oj-rH yyyyyyyyy y y y y j N ΝΜΝΝΝΜΝΝ (VJ (VJ !
S- S S X X X X X X X I
Ό ΌΌΌνΟΌΌ'ΌνΟ \£ sö O» »«U , υ*υυυυυυυυ υ u .
iiiiiiiii ι , U Ui υυυυυυυυυ u u rt rt > iiiiiiiii ι ι U Ui inminuiini/iinuiin tn in ' 1 ι m ui ι
id H —N J^ JM JM (M (M OJ (M N *M (M I
'i h XXXXXXXXE XX X X < S C 222222222 2 2 2 2 [ y ff IIIIIIIII ι ι ι l u rt; vj« yyy yyy<y«vj« -»f ^ 4f ( -p, o=u o* o* o o o o o o o o o o o ! Λ _ 'N, JO JO JO JO ro ro m ro en ro ro ro rO ,
O X 2-.(¾ XXXXXXXXX I I I X I
\ JXL uuuuuuuuu u u U U'
iiiiiiiii II I I I
I (VJ IMNIMNNMCJM (M (VJ (M <M ' * ^ xxxxxxxxx XX X X; _ » " ' 1 ^ <*» CO <o CO CO CO CO CO CO CO ! ei X XXXXXX X X X Xl uxxuuuuuu υ υ u υ ;
H I I
en ι o +j ' ι i
.H EC (N
3 ro H E m , £ JM <y Λ ϋ Oy ' H JM ?: £ »y 9 JL X Oy ! xiiux-a^ox .
J S’ ϊ ^ (J J ^ U
5 u u 5 I £ *<, <rt g sf ι ι χ~ί x%’/{ I 3 9 M T V : u υ u j° ^ % 5 I 8 o \jy x : ^ Sve *0 *? *- * *o«y 1 5 ; UUUX-SvrvrU^·^ <r_X_Q ; 78073 "1 ' ~ i
S S « S « 3. in 3 I
. — ' O rg o I N O (M* I I Ο μ' , ί
1V, I
----- - i rH ^ “· 's · s · ε - 3 ! 'räcT^oi X X X ^ ® ° 2! 2! 2! ^ ^ ^ Ό rr · 2 ,5 S a ° ° ° -4 O o ° O O O O O _ o 1 $ *3 3 5 ° °" ° °' °- °- ® ° O o o o O o ! , o O V/ >✓ !
03 I
H I
9 CN O ‘ II |= = = i °cn| - ......ί i - "" 1 j S -2 .2 .2 .2 .2 .2 .2 .2 .2 .2 .2 2 « « ί S υ y u U u ooo-ooo u υ - o | Ή N N N N (M N (VI (VI (M M m ., ., " 1 1 =- =- =- =- =. *. *„ =: =: =: =: =: =: *: · υυυυυ ουυυυυ υ" ϋ" o i ^ M »H p4 fm>i ^ ^ — * I I .
υυυυυ υυυι,ιυυ 3 3 3 ; ^ ^ ^ ^ « UI ΙΛ UI ^ ui i/i ^ ^ J, .
ίίίίί iff f ί1 aT af1 ί S ? =7 ί =7 =7 =2 = = = = 2 2 2 ! ö t t * * t * t v ^ « 4 4 ! § o O o o o o o o' O .0* O* Ö O* O* 1 * -Γ -T _T ^ «n m en <1 m m m Sn · X X X X X X X X X x x a τ' aT 1 ουυυυ υοοουο υ υ 5 ! . N N N M M (\j ^ ^ ^ ! X X X X X X x x x X XX X X ; «rT1 -1-° h-en on n ro ^ on t X X X X X X S X s s S a rr «r ! °* uuuuu u o u υ u u υ υ u ! ...............
^ !
(M I
<vj ! x υ m !
- o o 8 J
S Ui ~ X ^ I
$ s = f u = „ ~ /n : “ »n.*, ό -o2 H ί V " ; q J X · V a * JT ' ♦ *o *o ϋ j ϋ ; •S vo jM^yX Λ x a o υ 4- t ·
S n ,, n Λ, ° / \ Ό * VO I I Z ^2 Λ I
f 3^.^2 k 4 Ci ci υ - -T^^Vz^uj, zT^
_| ^ ^ en ΊΓ T rr X 3 I I
23 78073
~ " ' ' * "" I'll I I
"IS -1 3 S3 « ί I · · *> · · o , . - o <m* : m ;
w m ä J
:ii I “1 Ö 3 S ~· ° g -. ° ~ --- o ; W <3 & ° O o O ® o o o o dd d ' a-s-ι 1 o fg m j •ζ__Si 8 * 8 ;
'|U {p (p (p {p (p qp gp (p (p (p (p QP I
fe ««4 —* —« >«4 >Ψ4 *m4 ·** ·4 ·4 ·Η m* | (Uy u υ υ υ u υ υ υυυ υ ι •Η -=------—-- H (M M (M (M (M Μ (VI (M N N Ν (Μ > § s s ees .ss s sis s; δ υ υ υυυ υ υ υ υυυ υ! (Οι I III II ι III I , *r| H F—4 (rt rtrt irt (rt (rt (rt (rt (rt (rt .
υ υ υυυ υυ υ υυυ υ , I I III II I III I ι vn in mmm mm m mmm m , M M MMM MM M MMM Mi S S SIS EE E EES X > A Z Z Z Z Z 22 2 222 2- ' sL I I III II I III I ' ^ -a· rr ^ t* ·*· rf v ] < 6 6 6 o' o' o* o' o' o' d o' o' ; m m mtn· to comm ro ι E E SEE EE E SEE E.
υ υ υυυ υυ υ υυυ υ;
I I III II I III I
M M MMM MM M MM M Mj ι 1 ; —1 1 ' " ........————————————η x x xxx aa x saa a; __ _____ -» ΓΛ ΡΛ m <^*l ΓΛ fO ro fO ΓΛ ,
E E EES EE E EES E
υ υ υυυ υ υ υ υυυ υ · ι
—— ——' ' ' "" ' I
ίΜ <Μ «Μ ! I SS! j-j n υ υ > E l'M' _. n Z J ’J' I I 1 I v_ = 3' M *" "-afV » ; t , 0^8 t» F1* « ι S 5 J=i: : J rt - 3 Γ JL U <J; 1 A /=\ o O V ΜΖμ>Η> 2 C) SJ “rt ^ O ~ ^ 9 1 U( | g g -r » 2-1 v m m j 24 78073
I ω I
1 L· 3 3 2 S « S j 1 S +1 . (M ' ' I I I I O I O O O e«J _i' I !
, CO TO Ä I
' ^ v ^ in I
r—I .·« τρ -« Ό T f >ί Ό Ό 0 _ m eg Tf vO 1
o O O -H O O — — — o ° O O O — J
1 x Ad o' o' o’ o' o’ o’ o’ o’ o’ °. O o’ · o' o' ' , 2 3 \ v, ^ ^ ^ O o >✓ ! 'wig1 ;
I ^pgJ
1 \ <ij o o x ! ' ·$ n £ 0 $ 0 -¾ o " .¾ .¾ Q 0 «3 «9 .¾ .a 0 ! ! 1 § I χ“ϊ 1 I 8 s" 1 1 1 I =M : I , -~--~-{
• Φ ® a I
, 8 a a , 1 G 0914 eaaa aaaa a a ai ®-h uuu-w υ υ ο ο ** υ ο u u o y , lr=L^--jr1--s*-:-! : Xn ^ U Srt ΧΛ ψ E BESS X x x > I vO Ό Ό , nO Ό ' vO s0 Ό >0 n£ Ό Ό s£ 1 ; υ υ υ - υ υ η υ υυυυ υ υ υ !
' ' ' U il,·' till I I I
** ~4 I H H —I i-4 I—I «-4 —< ^ pa4 ; υ υ υ m υ u . υ υυυυ υ u u!
, I 1 I II I I I I I I I I
; in ifi in m in ►ji1"! in inminm m m in J
! f'J ('J nj E pg eg O eg m n n n <m pg pg ! ! x x x u x x x x x x x x x x a ! ' BZ2V Z Z z Z ZZ2Z Z Z Z ' 1 >rJ I 1 1 i I III I I I I I I ,1
I I—I "4· 'J* "S* Z ^rpTfr)" τΤ τρ τρ J
to* 0 o x oo o’ o* o’ o* o' o* o" o* o* co pO rO pi po PO ro ro r··* ro cO po po po <o i , E E E EBBE EBBE E E X \ ' υ υ υ s υοοο υυυυ υ υ υ1
I III., till I I I I I I I I
' N N N ^ cg (M (M (M Pg pg pg pg <M pg pg '
I nJ I
• EBBE EBBE EBBE E E E; I ' " ....... ...... ' ' — — — . 1.1 I .1 — <
/ I
! H-P t-P HCO ^ PO PO PO I
E E E EE EBBE B E E
, gj υυυΕ υυΕΕ υυυυ υ υ υ· I Ν-ΖΤ^ι : ^ sr1 : ; υ υ, ι ! O rJ λ ' ! υ μΓ χ ;
Ο ! Ζ »r0 Ε^ ro ηι τ J
S X*' 1? 5 υ ^^*7, λμ Χο :
Ui" 5 ^ Τΐιι > υ! (Oi ι Βη V 2 β υ υ υ Ε '.
1 Ί" I Λ ^ί1 0 (1 , , 'Τ Λ Ο (Μ Ο I
“ : j <μ*λ &ι"ί~ό ό ί °.,τ * :
θ' Ο ^ _Μ 5 U » U U Ϊ 'τ '? y2, I X I
1 : ό ϊ 5 I ό Ο *-*oao >° M V : ^ ; S’ χ<ν χό Va ^ “U ^ Γ* ^ \_y * ; Μ !__ττ n; υ υ ο^ο _χ 25 78073 rar--1 ' m g M in m —
N M O CO
3J 3 — O I I I O I I I I
73 75 r- X' öl> co -P £
• * r“ *"2 iTi nO
1 1-1 ai 'e · 0 a 0 *· ® m «· — — —
• «lii f O ® X O 2 OOOO O
s , o ® · .0 ; Ί9 q a . · o 0*0000 o ; isä e 0 • CO Λ I III5*1 s· 2-i i lii 2* 1 1 j e a n a aasaan a i(0-H g g g g g g g g g g
HH H
1 N N N ' N N N N N (M <M
m hp ^ ry· ηΝ N* >y· hr·
I *±4 >4« mU »A· U* »J* nU uU mU nU
Ό 'Ό Ό sO sO vO >£ Ό nO
. υυυ υυυυυυ υ
I III I I I I I I I
I ^4 pM *"4 H «4 ^4 ^4 1 υυυ υυυυυυ υ
I III I I I I I I I
I un ui in m m in m m m m
I N N N <M (M (NJ <M (M (M (M
' EXE EEEEEE E
! 222 2222222
, III I I I I I I I
I Tf -*r* 'Φ 3* 3* 31 O* rf ! 3 do d d d 0' d d d d > c1 mmm mmmmmm m
! fr E E E EEEEEE E
, 3 υυυ υυυυυυ υ
, III I I I I I I I
I «Μ N CM rvl INI <N1 <NI <*J IN] (M
' (M
\ & EEE EEEEEE E
, m m 1 m m mmmmlJE m
1- E E E E E E <m (M E
; «· υ 2 υ υυυυυυ υ 1^^____
I A. <N
I E
1 ' CO 3· n I * % S’
' nj ® m Q
I *r O U 3* si s> § I ;f ~ i -S ^
Si ifSS ItS»"S ? s ' υ - υ υ o T ,:° 1 , 3: ; . τ ο λν « u ο τν υ _ [ υ ι 3* φ φ _^ φ υ ”τ 9 Ι ' Ε *β ** E I rti \ Ε I : ^ιίν 7 uVS θ'>=\ U° 1 1« sf τ ώ «ι I ύ i fr* 1 , -Γ ' φ υ φ ' ' * ' 1 ; υ u» cs> φ φ n -r φ 26 78073 — S —I--—:-1 M 1
Q I—I m r- T- 0-1 I
n£\ vo m on »a I
(U Pi SP I » · * I * 1 III II ·|||
S ^ « O O O o I
138 " i W <tSX !
__ Pi I
m vo I
• Ή ™ OI
Η £\ Ο ΙΟ »- Γ- 10 VO VO VO VO O r- VO VO ρ- O I
(D Cp O T— O O r- T— I— <— r— r- O r- «— O O I
q OOOOOOO O O O O O O O O ! M i 111 ms-äi! 12*I HUS·! h tn tn ai en oi w oi n m m oi tn tn αι οι ι
I ^ ·Η Ή Ή Ή ·Η -Η Ή ·Η ·Η -Ή ·Η ·Η Ή ·Η ft I
ggj υυοοουυ υυυ ουυυοι <”1 * I—I !
U I—! Ή Ή ιΗ I—I <—I Ή ιΗ Ή M Ο ι—I ι—I H I
ι u u o u u u u u u αοιυυυι ^ ιηιιιιιι ΐιι ΐιηιιιι - 'ΐηΐΛΐηιηηιη mmm in - n m νη ι ΟΝ ***·»* «. «. » « « ς) * « % |
' E N (N (N M (N (N (N (N ΟΝ N < (N N N I
t'"» Ζ E E E E X X SEE ΕΕΕΕΕΙ ^ „ I Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ ΖΖΖ ΖΖΖΖΖΙ ✓'Κ. ΙΛ 'S’ I I I I I I III I I I I I ι
\ ** Vf vf vf η· ντ ί}· τΤ ·*3* >ί VJ » vf vf I
Il H *> »*>*** * η»» κ ·.«.«.·» ι U.J *· ο) cu 03 α> α> D α> <u <ι> α> α> <υ α> <υ 4> ι
on SSSSZSS SSJE SSSSS
Λ_Χ « οοοοοοο ο ο ο ο ο δ ο ο !
Ο—U I I I ι ι ι ι III ι ι ι ι ι I
Ι<Ν N OI N IN OI (N (N OI OI IN OI N ΓΊ OI (N |
<- Z — OS I
Vs! “ i
Il Oi E E E E E E E EXE EEEEEI
ι nr'io'ir'inr'·) mmm m n η n n ι
J t— EEEEEE EEE EEEEEI
os auouuuu g u ö y g g o o j
__U_U O_I
f -, « ! < on m on il 3 x χ i f· « S p 5* ί VO u l
ON (M VN ON O I C <N S. CJ «N —. I
ΙΕΕΕ'-Ο-.εΓ-. E e I
I S>si h s s 3 ϋ« x s „ 2 i
S af.! 5 ? ? ? S s x- S iftfs I
ö „ O I -H oo rt OI m fv| fN+J VO (N ^ (N (N |
7ö J QädsCEXHlXfliCJ E-H-HEEI
•m Hl U-d-rlUOI
— ^öfuu-rniSi-äh ι t ^ o in ι , ^ ö n ι <o-wi3oSi «N o g S1 — El
1-1 & | <N (N I I S I T, rr X I .b .5 ·<τ u I
o H >i H O I τ r- xJ «3> x| -- o 'Τ'Ό'ΌΕι i
9 H Ό Ζ Ζ X » -H X <- t {NX -H -H VO X I
3 'ΓΐίΙΤίΙΙ'βΌΒνΟΙίΝΙνοΜΜυΖί 3 &Γ·5<Ν<Νυ'Μυα)*υυ<£ΐιι H £ m ι -'ivnniSCn on ι °· a t. mi 3 Γ-.χΟιΕι.εΜ'ΒΟΜίΙΕΙχίΙιΙΙΙ S JNjNHiiirrfflim^.yiMiNrrvoi ^ ' ‘'J Ο ** -— '"'pui 27 7807 3
a p I
^ rH VO CO (O to CO I
tN Ij\ T- VO VO VO VO t
n, ft 5? III · I I I · I I I I I I . . . I
a+Jfc5. O O OOOI
111 v : us 3 M__ 1
vo rr I
r- VO I
• rH O O I
iH H \ O VO VO r-1—vOOvOr— r- VOVO VO VO r- rr r- |
2 QV O r- i— OOr— C3>— OOr— r— r-r-OOO I
OOO OOOOOOOOO OOOOOI
iä II !
_oo <d ^__I
, <N O I
\(ΰΟΜΛ O ΤΛ m rn (Π I
> rH £ :3 o X O O O O H M O O :3 S O :3 :3 :3 :3 I
;3 Q Q g <NO<N<N<S<NCJB <N <N g <N <N g g g g I
E 3 3 S. xoxxxxe<nxxB*>s e S ® 53 5J i « » E--u.---=-j H 03 + I 1 I U 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 C03 03010303031
Q m ·Η·Η*Η ·Η·Η·ΗΉ·Η*Η*ΗΛ3*Η ή I
w I ϋυυ ϋϋυυοϋϋΜϋ οϋϋοοι ----1
H H H <H pH *H <·Η I
u u u u u u o u u u U U U U U I
III I I I I I I I I I I I I I
minun mmmmmmm mmmmmi - - » « * - * * « ·. * es ·.»««· i
<N <N <N <N<N<N <N<N<N<S <N3 <N<N<N <N<NI
BSB BXBBBXB XZXXXXXI
in Z Z Z ZZZZZZZ ZOZZZZZI
- Ill I I i i i i i i o i i i i i i rr rr TT rr Tf <r >ί TT rr I rr rr TT rr rr | ' - » ~ ******* -m * * * * * |
n <u<D<U<D4)(l)a)Xa) <U<D<U<D<U I
as S S S ΣΣΣΣΣΣΣ-Σ Σ Σ Σ Σ Σ l
OOO OOOOOOOXO OOOOOI
lii i i i i i i i - i i i i i i i <N <N <S <N<N<N<N<N<S<SX<N <N<N<N<N<N | __-— -1
™ I
ai xxx xxxxxxxxx xxxxxi ______1 mmm mmmmmmmmm mmmm mi MM ««M »«M PP* M »T* P«P M »M NM M M PP· M MM MM «M a
MM mm «Jm «mm «Jm mm pm »Jm «w ««m «m «Jm mm m* mm «mm ««m I
es (JUO UOUOCJCJCJCJU CJ U U U Ο I
......«M. --—-------f
m I
<N |
X I
u i <S —' | <"”> X l — (N U -h n l <n x —. i—i mmm -* i X U X ~ . <s l CJ<sOgi<s<s<N m Xm mi Λ — X — S X X X ~* U-M -.1 SO U X .¾ U U U <N — <n m m <n i m —. U J « - ^ X i X .—. .— X l
Ji X <N <N II I O rro O CJ <N <N CJ I
M vo <D X <n O O O — *-· m χ x —« | .2. O S CJ w I l m <n i XlOOll
S I Z —. X M* «t x X o VO o - w o I
O O <D O X X vo <n CJ n i CJIIIII
H J UUS -»voveux—' — — l «r o O *r I
<N ^ — N· u U I U I <S ry OJXNIXl Q XUZ X I l Cp <n rr X X Svorrrrvoi 3 Z <n <n vo m m i x x u vo lUXXUi *3 I ^ X UXX^rU vo'—u <s i vo vo I i H <n in U lUU-IUOl * muu <s t
d 'XinCuOOXZlUt* Ή fa I I O I
iö Cp vo X I U U O <s cp mi U U Cp Cp Z I
^ I U VO rr I I I 4J I X TT llllll __rr>—U »ίΝίΝΜΗ^υ^.χ_rr m rr rr rr | 28 780 7 3 l-i-'-i
Q Ή I
cm j5 X r- vo vo ro vo ro rn vo i
Qjy* f) t" r r VO VO f— j g -P S I *··**! I · · ! · I j Έ a M ooooo oo o ! sai ^ !
cη <ΰ M I
' ~c^ FT"" ! VO VO 1
( · rH 2 2 VO I
H£\ Or-VOOr-t-VOlO VO r- »- i- VO I
Qjm OO»— OOOr-r- τ— o OOr-l OJ-PS '······· · · · < , g
-¾ * OOOOOOOO O O OOOI
alg I
cn m m I
---- ‘ " I
>^5 49 o O O H O .a O .3 .3 .3 .3 .3 i :(3 Q o ä IN (S N U <N -S CN -g -g -g ‘g ‘g .
e33 gjsBSBBgjE §j g III1 I ti » ifl in ui ui » in hi in in cntncn! 0 1) Ή ·Η P Ή ·Η Ή 1-t ·Ρ -W ·Η Ή μΊ -H j »g υυυυυυυυ υ υ υυυι
1—) c I
__ __1
IH I
>Hr-l(HrHr-liHCJfH iH t-l iH e—I fH I
υ υ υ υ. υ υ ι υ υ υ υυυι 1 I 1 II t un I I I 1111 m m m m m m »m m in m in m i
»••*>•»*0·. * * »« «I
cn cn cn cn cn cn rtj cn <n <n cncncni
EEEBEBBE iS S E B B I
Z22ZZ2ZZ 2 2 2221
I I I I I I I I I I I I I I
τρ ^5* VO ^*»«·***** «, * ^ „ j * φφφφφφφφ φ ¢) m ¢1 m | ^ ssssssss x x x x χ i
- OOOOOOOO O O OOOI
<n I I I I I I I I I I I I I I
d CNCNCNCNCNCNCNCN CN CN CNCNCNI
__ _—— -1
CN
« EEEEBEEE E BBBMI
mcofnmfHrofHPO ro rn ro ro ro i
r- EEEBBEEB B B BBBI
os υυυυυυυυ υ u υυυι
CN I
B I
S* υ I
B JL I
υ m I
cn cn cn B m I
— B cn b υ — I
^ cn m vo υ os υ T — <N I
<53 53 —. . I υ |0 BBI
o U CN cn IN O CN <N I υ U I
^ B λ s IBB I I m cn w I
δ I υ cn υ m 3 υ u oos bii .5, , o ~ s ~ υ — I γ vo υοι D j iiuomcNio cn u iui O — — B ^»O υ — I moil
r-H BII N· υ Ν' I I TP CN —. I B I
^ 10TP2S'—'B N* 2 B B cn Tp CJ |
S U B CN VO 1 VO B CN lOZBBCNI
3 I vo —υ ο υ vo —. υ ι υ vo — i 3 <N υ mi ι ι υ m ι iN^omi r—j 2 I B Cn in On I B Cm -ΙΙΒΙ
g 2 &< vo I s I Cm vo I k. O Em vo I
.g ι ι υ tj· ο »τ ι u n· ι ο ι υ ι
rn Tp Tp — υ ^ TP —»_·—_TP S TP — I
29 78073 «li i S ** ' Il I j w ^ H ! ----
ro ro I
vo vo I
• H O O I
H ,£i \ i— O O r- I
o 3 £ « °. °. °. ! |ga ° ° ° ° '
Ui ro X I
_________I
lii I I * '3- ! s "S J-_--—j
H M UJ 01 UI I
IM Ή H ·Η H 1 si ° ° ° ö j h s , -.----1 r-l H i—I -Hl u o o ui
I II II
ui in ui in i s % « * | CN (N CN <N |
tT* w ^ I
Z Z Z Z I
I II II
H H TT H | in v «. * * i » <u 0) <u <U i o· S S S S l
v O O O O I
ro lii II
OS <N «N CN <N I
_ J
(N I
ces X X S S I
ro ro ro ro I
*- S 3 S XI
OS U U U U I
__I
CN I
E I
O I
. tN I
L ro S I
P —. u <N I
fi CN E I
& X X O I
Ä U O JN I
ό i a u i 1 q u — i
ro ,q I E I
* N O I
^ i S *ä) e i 9 — 2 s u <n i rj 1-3 «r g O l El
nj E h '— O U I
-r-ι vo o U U rM I
^ U η I I E I
H 1 G —ΤΓ -ΓΡ υ 1
O I | “vo “vo O I
y o- -¾ u U 1 I
| T .¾ i cL f] ! | _I q J. 4· 4· l^J ! 30 78073
Ji i 18
W (β X
H E\
73 m <N
|g« ° . 3 il__° >iis * :§ 9 S ™ H M g ^ 03 •Η Ή I U ϋ _JJ__
+ H
i-;-1
<N
M
Z
I ^ i'Q'" 0=0 m x X z "6
o' I
m (N
m * as $ o .¾ •2 s g o
Ίτί (N
*V mm n ·*+ a υ
π5 O
Ο I
I 6 78073 1 31
S
3 1 5 -H CO « e ;S o ° 6 | e e g S v/ V/ 1 *__ | m to w S - ju jj to ro 2 g 5 ® °' ^ ® | ^ v' (\) l__ 3Xii i
-Γ 0=U 9 O
S s ^ | af 0=2 I g ft -*-- 1 (0 j fl
S «CO
. I «·* '^4 M u υ
rO
(M
M 2 5 Λ V 9- Ö? 1 ; e3 -- 32 7 8 0 7 3
Seuraavassa taulukossa on esitetty eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden ja neljän tunnetun yhdisteen vertailukokeessa saadut tulokset. Vertailukokeena käytettiin edellä kuvattua koetta A ja tulokset on ilmaistu EC^Q-ar-5 voina.
OR1 Cl L1-(CH2)n-/ ^-NH-C NH2 10 OCH3' Z1 71 EC50 8
n x 10“ÖM
(4F-(C,Hc)-CH- 3 CH, 2,1 15 o o z o 4F-C6H5-CO- 3 CH3 0,14 4F-C6H5- 1 CH3 3,1 C,HcCH=CH- 1 CH, 2,9 6 5 3 20 OCk 1 CH3 2'° CH2=CH- 1 CH3 1,9 2,6diCl-CgH^-NH-CO- 2 CH3 2,2 25 syklopropyyli 1 CH3 1,3 2-pyridyyli 1 CH3 2,6
O
Ηΐί^Ν- Ö3 H 0,29 (4-F-C6H4)2-CH- 3 CH3 4,0 4-F-C6H4-0- 3 CH3 1,3 4-F-C6H4-0- 4 CH3 1,2 35 ^COCH3 F 3 CH3 3'6 33 780 7 3
ΓΊ Γϊ ecTT
L n R 50„
xlO M
C ,Hc-0-CH 1 CH-, 0,41
b 5 „ J
5 CH3 4-F-C.H.-0- 3 H 2,6 6 4 4-F-C,H.-SO_- 3 CH- 1,0 6 4 2 3 4-F-C,H,-S- 3 CH0 1,9
6 4 J
10 / CH3 o O-NH-C- 1 CH3 2,5 ^ ch3 2-pyridinyyli 1 C2H5 2,6 2-pyridinyyli 1 H 4,8 15 4-F-C6H4-CH=CH- 2 CH3 2,1 F —3 CH3 1,5 ^nh2 -p, 4-F-C-H .-O- 3 CH..-CO 3,3 20 6 4 3 4-F-CgH4~NH- 2 CH3 0,28 1 CH-j 4,0 CONH- : 25 q 3 CH3 °'4 4-F,2-OH-CgH4~CO- 3 CH3 0,13 30 4-F-C6H4-0- 6 CH3 1,7 _____________| 34 7 8 0 7 3 L1-(CBp) - R1 EC50_
2 " x10'8M
5 F-CV°<} CH3 2,2 NH2 4F-C6H4-0-CH2-CH-CH2-CH3 CH3 2,7 10 Vertailuyhdiste EC^-g x 10
Klebopridi^ 13 2
Metaklopramidi 640 BRL 206271 28 4
Datsopridi 300 15 1 DE 2 513 136 vast. US 4 138 492 2 US 3 177 252 3 EP-hakemusjulkaisu 34 015 20 4 DE 2 836 062 vast. US 4 207 327
Tulokset osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti tehokkaampia kuin mainitut tunnetut yhdisteet.
Ottamalla huomioon aktiivisuutensa stimuloida maha-25 suolisto-systeemin liikkuvuutta kohdeyhdisteet ovat käyttökelpoisia normalisoimaan tai parantamaan mahan ja suoliston tyhjentymistä potilailla, jotka kärsivät mahalaukun ja/tai ohut- ja/tai paksusuolien heikentyneestä mata-misliikkeestä.
30 Ottamalla huomioon hyödyllisen aktiivisuutensa sti muloida maha-suolisto-systeemin liikkuvuutta kohdeyhdis-teitä voidaan formuloida antotarkoituksia varten erilaisiin farmaseuttisiin muotoihin. Farmaseuttisten yhdistelmien valmistamiseksi tehoava määrä tiettyä yhdistettä tai tiettyjä 35 yhdisteitä, emäs- tai happoadditiosuolamuodossa, yhdistetään, aktiivisina aineosina, perusteellisesti sekoitetuksi 35 7 8 0 7 3 seokseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, joka kantaja voi olla hyvin erilaisina muotoina riippuen annettavaksi halutun valmisteen muodosta, mainitun määrän ollessa määrä, joka pystyy tehokkaasti stimuloimaan maha-5 suolisto-systeemin liikkuvuutta.
Nämä farmaseuttiset yhdistelmät ovat edullisesti annosyksikkömuodossa, joka soveltuu, ensisijaisesti, annettavaksi suun kautta, peräaukkoon tai parenteraalisena ruiskeena. Esimerkiksi valmistettaessa yhdistelmiä suun kautta 10 annettavaan muotoon voidaan käyttää mitä tahansa tavallisia farmaseuttisia väliaineita kuten esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja näiden kaltaisia aineita kun kyseessä ovat suun kautta annettavat nestemäiset valmisteet kuten suspensiot, siirapit, eliksiirit ja liuokset; 15 tai kiinteitä kantajia kuten tärkkelyksiä, sokeria, kaoliinia, luistoaineita, sideaineita, hajottavia aineita ja näiden kaltaisia aineita, kun kyseessä ovat jauheet, pillerit, kapselit ja tabletit.
Helpon annettavuutensa takia tabletit ja kapselit 20 edustavat edullisinta suun kautta annettavaa annosyksikkö-muotoa, jossa tapauksessa on selvää, että käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Parenteraalisissa yhdistelmissä käytettäessä kantaja on tavallisesti steriiliä vettä, ainakin suureksi osaksi, joskin voidaan valmistaa mui-25 ta aineita, esimerkiksi sellaisia, joissa kantajana on suolaliuos, glukoosiliuos tai suola- ja glukoosiliuoksen seos. Myöskin voidaan valmistaa injektoitavia suspensioita, jossa tapauksessa voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantajia, suspendointiaineita ja näiden kaltaisia aineita.
30 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat, johtuen niiden paremmasta liukoisuudesta veteen kuin vastaavan emäsmuodon, soveltuvat ilmeisesti paremmin vesipitoisten yhdistelmien valmistukseen.
Annon helppouden ja annosteen tasalaatuisuuden vuok-35 si edellä mainitut farmaseuttiset yhdistelmät ovat erityisen edullista formuloida annosyksikön muotoon. Annosyksikkö- 36 7 8 0 7 3 muoto tarkoittaa fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka soveltuvat yksittäisiksi annosteiksi, kunkin yksikön sisältäessä edeltä käsin määrätyn määrän aktiivista aineosaa, jonka määrän on laskettu aiheuttavan halutun tera-5 peuttisen vaikutuksen, tarvittavan farmaseuttisen kantajan yhteydessä.
Esimerkkejä sellaisista annosyksikkömuodoista ovat tabletit (uurretut tai pinnoitetut tabletit mukaan luettuina) , kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, vohvelit, injek-10 toivat liuokset tai suspensiot, teelusikallisittain, ruo-kalusikallisittain ja näitä vastaavin määrin, ja niiden kerrannaisina otettavat erilliset määrät.
Aktiivisen aineosan määrä annosyksikköä kohden on noin 0,25 mg - noin 100 mg ja edullisesti noin 1 - noin 50mg. 15 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ellei toisin ole mainittu, kaikki osat ovat paino-osia.
Esimerkkejä A) Väliyhdisteiden valmistus
Esimerkki I
20 Seosta, jossa oli 1,31 osaa 2-bromi-l,1-dietoksi- etaania, 10 osaa vettä ja 1,5 osaa 48-prosenttista bromi-vetyhapon vesiliuosta, sekoitettiin ja kiehutettiin tunnin ajan. Seos kaadettiin 50 osaan vettä ja koko seos neutraloitiin kaliumkarbonaatilla. Sitten lisättiin peräkkäin 25 5 osaa natriumvetykarbonaattia ja 3 osaa metyyli-2-amino- 4-pyridiini-karboksylaattia. Reaktioseosta sekoitettiin ja lämmitettiin 15 minuuttia 55°C:ssa Ö1jyhauteessa. 30 minuutin kuluttua kaasun kehittyminen oli lakannut ja seos jäähdytettiin. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla.
30 Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös sekoitettiin 2,2'-oksibispropaaniin. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,9 osaa (82,3 %) metyyli-imidatso/1,2-a/pyridiini-7-karboksylaat-tia; sp. 143,2°C (väliyhdiste 13).
37 7 8 0 7 3
Esimerkki II
Seosta, jossa oli 5,1 osaa litiumjodidi-dihydraat-tia ja 40 osaa asetonitriiliä, sekoitettiin kunnes kaikki kiinteä aine oli liuennut. Sitten lisättiin peräkkäin 5 1,5 osaa natriumboorihydridiä ja 3,8 osaa metyyli-2-metyy- li-imidatso/1,2-a/pyridiini—7-karboksylaattia ja koko seosta sekoitettiin kiehuttaen 3 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös sekoitettiin 100 osaan vettä. Seos tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja koko seosta sekoitet-10 tiin ja kiehutettiin 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen seos tehtiin alkaliseksi ammoniumhydroksidilla ja suolattiin erilleen kaliumkarbonaatilla. Tuote uutettiin dikloo-rimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolak-15 si 40 osassa 2-propanonia. Suola suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,4 osaa (60,4 %) 2-metyyli-imidatso/1,2-a/pyridiini-7-metanoli-monohydrokloridia; sp. 213,6°C (väliyhdiste 14).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 20 imidatso/1,2-a/pyridiini-7-metanoli-monohydrokloridia; sp. 199,7°C (väliyhdiste 15).
Esimerkki m
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 10,7 osaa 2-me-tyyli-imidatso/l,2-a/pyridiini-7-metanoli-monohydroklori-25 dia ja 150 osaa trikloorimetaania, lisättiin tiputtamalla 9,6 osaa tionyylikloridia. Saatua liuosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös sekoitettiin 80 osaan 2-propanonia. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin 2,2'-30 oksibispropaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,8 osaa (100 %) 7-(kloorimetyyli)-2-metyyli-imidatso/l,2-a/py-ridiini-monohydrokloridia; sp. 178,5°C (väliyhdiste 16).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 7-(kloorimetyyli)imidatso/1,2-a/pyridiini-monohydroklo-35 ridia; sp. 158,6°C (väliyhdiste 17).
38 78073
Esimerkki IV
Seosta,jossa oli 13,6 osaa lH-imidatsolia, 16,8 osaa etyyli-4-fluoribentsoaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 54 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin ja kiehu-5 tettiin 20 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin erään vettä. Tuote uutettiin viisi kertaa bentseenillä. Yhdistetyt uutteet pestiin perusteellisesti vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös sekoitettiin heksaaniin. Tuote suodatettiin 10 erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,2 osaa (33,3 %) etyyli-4-(lH-imidatsol-l-yyli)bentsoaattia; sp. 100r3°C (väliyhdiste 18).
90 osaan tetrahydrofuraania lisättiin 5 osaa litium-aluminiumhydridiä. Sitten lisättiin tiputtamalla (hitaasti) 15 liuos, jossa oli 35 osaa etyyli-4-(lH-imidatsol-l-yyli)- bentsoaattia 135 osassa tetrahydrofuraania; lämpötila kohosi 60°C:seen. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin ensin tunnin ajan 60-65°C:ssa ja edelleen yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos hajoitettiin, jäähdyttäen, 20 lisäämällä peräkkäin tiputtamalla 3 osaa vettä, 10 osaa natriumhydroksidiliuosta (50 %) ja 10 osaa vettä. Jonkin aikaa huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen sakka suodatettiin erilleen ja pestiin bentseenillä. Suodoa kuivat-; tiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kitey- : 25 tettiin 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin eril leen, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 16,2 osaa (58 %) 4-(lH-imidatsol-l-yyli)-bentseeni-metanolia; sp. 124,7°C (väliyhdiste 19).
Sekoitettu liuos, jossa oli 11,3 osaa 4-(lH-30 imidatsol-l-yyli)bentseenimetanolia 375 osassa trikloori-metaania, tehtiin happameksi kloorivetykaasulla huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin tiputtamalla 10,6 osaa tionyylikloridia huoneen lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin ensin 30 minuuttia kiehut-35 taen ja edelleen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reak-: : tioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin muuta- 39 7 8 0 7 3 man kerran metyylibentseeniin ja jälkimmäinen haihdutettiin pois kullakin kerralla. Jäännöstä sekoitettiin tunnin ajan 2, 2'-oksibispropaanissa. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin vakuu-5 missä yön ajan, jolloin saatiin 13,5 osaa 1-/4-(kloori- metyyli) fenyyli/-lH-imidatsoli-monohydrokloridia (väli-yhdiste 20) .
Esimerkki V
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 30,4 osaa 1,3-pro-10 paanidiolia ja 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 5,28 osaa 50-prosenttista natriumhydridi-dispersiota lämpötilan ollessa 20°C:n alapuolella. Sekoittamista jatkettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa typpi-atmosfäärin suojaamana. Sitten lisättiin tiputtamalla 15,9 osaa 1,4-difluori-2-nit-15 robentseeniä siten, että lämpötila saatiin pidettyä 30°C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin yön ajan huoneen lämpötilassa.
Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, 20 suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin 21,5 osaa 3-(4-fluori-2-nitrofenoksi)propanolia jäännök-25 senä (väliyhdiste 24).
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 12,6 osaa 3-(4-fluo-ri-2-nitrofenoksi)-propanolia, 0,9 osaa N,N-dimetyyliform-amidia ja 150 osaa trikloorimetaania, lisättiin tiputtamalla 8,36 osaa tionyylikloridia ja sekoittamista, jatkettiin 30 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Koko seosta sekoitettiin ja kiehutettiin edelleen 3 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin metyylibentseenin suojaamana. Jäännös sekoitettiin petrolieetteriin. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,41 osaa (55 %) 1-(3-klooripropoksi)-4-35 fluori-2-nitrobentseeniä; sp. 143,4°C (väliyhdiste 25).
40 78073
Esimerkki VI
Seosta, jossa oli 9,3 osaa 5-kloori-l,3-dihydro-l-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia ja 83 osaa 48-prosenttista bromivetyhapon vesiliuosta, sekoitettiin 5 ja kiehutettiin 6 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja sen annettiin kiteytyä yön ajan huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja sitä sekoitettiin muutaman kerran 100 osan kanssa vettä kunnes suodoksen pH oli suurempi kuin 2. Tuotetta sekoitettiin ja kiehutettiin 10 tunnin ajan 55 osassa klooribentseeniä 1,3 osan kanssa aktiivi-puuhiiltä. Jälkimmäinen suodatettiin pois ja suodoksen annettiin kiteytyä yön ajan jääkaapissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa: ensin klooribentseenistä (aktivoitu puuhiili ja sitten me-15 tyylibentseenistä (aktivoitu puuhiili), jolloin saatiin 4,9 osaa 1-(3-bromipropyyli)-5-kloori-l,3-dihydro-2H-bents-imidatsol-2-onia; sp. 161,5°C (väliyhdiste 29).
Esimerkki VII
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 14,4 osaa 30-pro-20 senttistä natriummetylaattiliuosta ja 80 osaa metanolia, lisättiin 14 osaa 3-bromi-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidi-noni-hydrobromidia ja koko seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin 175 osaa 1,1'-oksibisetaania. Seos 25 pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös kiteytettiin 2-propanolista 0°C:ssa. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin 2,2 '-oksibispro-naalilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,4 osaa 4,4-dimetoksi- 1-(fenyylimetyyli)-3^-piperidinolia; sp. 90,1°C (väliyhdiste 42). 30 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 37,8 osaa 4,4-di- metoksi-1-(fenyylimetyyli)-3-piperidinolia ja 135 osaa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin annoksittain 4,8 osaa 78-pro-senttista natirumhydridi-dispersiota. Seos lämmitettiin 60-70°C:seen ja sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia 35 50°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen li- : sättiin tiputtamalla 18,9 osaa (kloorimetyyli)bentseeniä 4.
41 78073 (reaktio eksoterminen: lämpötila kohosi 37°C:seen). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin 50 osaan vettä ja tuote uutettiin 1,11-oksibisetaanilla. Yhdistetyt uut-5 teet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloo-rimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 98:2). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. 10 Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 33,1 osaa (64,6 %) 4,4-dimetoksi-3-(fenyylimetoksi)-1-(fenyylimetyyli)piperi-diiniä, kp. 180-185°C 0,3 mm:n paineessa (väliyhdiste 43).
Seosta, jossa oli 125 osaa 4,4-dimetoksi-3-(fenyylimetoksi) -1- (fenyylimetyyli) piperidiiniä ja 3000 osaa 15 1-prosenttista rikkihapon vesiliuosta, sekoitettiin ja kiehutettiin 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpö-tilaan ja neutraloitiin natriumkarbonaatilla. Tuote uutettiin kolme kertaa 280 osalla l,l'-oksibisetaania. Yhdistetyt uutteet pestiin 200 osalla vettä, kuivattiin, suodatet-20 tiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin bentsee-niin ja jälkimmäinen haihdutettiin uudelleen pois. Jäännös muutettiin 2-propanolis.sa hydrokloridisuolaksi. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös muuttui kiinteäksi trituroi-taessa 4-metyyli-2-pentanonissa lämmittäen. Hydrokloridi-25 suola suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 120 osaa 3-(fenyylimetoksi)-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidi-noni-hydrokloridia; sp. 174,3°C (väliyhdiste 44).
Esimerkki VIII
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 10 osaa 3-(fenyyli-30 metoksi)-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinonia ja 65 osaa di-kloorimetaania, lisättiin tipputtamalla 5 osaa etyylikarbo-nokloridaattia huoneen lämpötilassa. 6,30 tuntia sekoittaen tapahtuneen kiehuttamisen jälkeen lisättiin 5 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia.Lisäyksen päätyttyä sekoittamis-35 ta kiehuttaen jatkettiin 24 tuntia. Reaktioseos pestiin pe- 42 78073 räkkäin vedellä, laimealla suolahappoliuoksella ja uudelleen vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorime-5 taanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 95:5) . Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin 8,1 osaa (86,5 %) etyyli-4-okso-3-(fenyyli-metoksi)-1-piperidiinikarboksylaattia öljymäisenä jäännöksenä (väliyhdiste 47).
10 5 osaan liuosta, jossa oli 2 osaa tiofeenia 40 osassa etanolia, lisättiin 135 osaa etyyli-4-okso-3-(fenyylimet-oksi)-1-piperidiinikarboksylaattia, 55 osaa bentseenime-taaniamiinia ja 400 osaa metanolia. Seosta hydrattiin normaalipaineessa 50°C:ssa käyttämällä 8 osaa palladium-puu-15 hiili-katalyyttiä (10-prosenttista). Kun vetyä oli sitoutunut laskettu määrä, katalyytti suodatettiin pois ja suo-dos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 170 osaa etyyli-cis-3-(fenyylimetoksi)-4-/(fenyylimetyyli)amino/-l-piperi-diinikarboksylaattia öljymäisenä jäännöksenä (väliyhdis-20 te 48) .
Seosta, jossa oli 170 osaa etyyli-cis-3-(fenyylimetoksi) -4-/(fenyylimetyyli)amino/-l-piperidiinikarb-oksylaattia öljymäisenä jäännöksenä (väliyhdiste 48).
Seosta, jossa oli 170 osaa etyyli-cis-3-(fenyyli-25 metoksi)-4-/(fenyylimetyyli)amino/-l-piperidiinikarboksy- laattia ja 400 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja 80°C:ssa käyttämällä 20 osaa 10-prosenttista palladium-puuhiili-katalyyttiä. Lasketun vetymäärän sitouduttua katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin.
30 öljymäinen jäännös tislattiin, jolloin saatiin 75 osaa etyyli-cis-4-amino-3-hydroksi-1-piperidiinikarboksylaattia; kp. 175-185°C 0,4 mm:n paineessa, (väliyhdiste 49).
Esimerkki IX
Seosta, jossa oli 94 osaa etyyli-4,4-dimetoksi-3-35 (fenyylimetoksi)-1-piperidiinikarboksylaattia ja 2300 osaa 1-prosenttista rikkihapon vesiliuosta, sekoitettiin ja kie- 43 7 8 0 7 3 hutettiin 2,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja tuote uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin pienellä määrällä vettä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metyyli-5 bentseeniin ja jälkimmäinen haihdutettiin pois. Jäännöstä sekoitettiin petrolieetterissä. Jälkimmäinen erotettiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 64,9 osaa etyyli-4-okso-3-(fenyylimetoksi)-1-piperidiinikarboksy-laattia jäännöksenä (väliyhdiste 50) , etyyli-3-metoksi-4-10 okso-l-piperidiinikarboksylaattia öljymäisenä jäännöksenä (väliyhdiste 52); ja l-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/- 3-metoksi-4-piperidinonia jäännöksenä (väliyhdiste 53).
Esimerkki X
2 osaan liuosta, jossa oli 2 osaa tiofeenia 40 osas-15 sa etanolia, lisättiin 126 osaa etyyli-3-metoksi-4-okso-l-piperidiinikarboksylaattia, 70 osaa bentseenimetaaniamii-nia ja 400 osaa metanolia. Koko seosta hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttämällä 5 osaa palladium-puuhiili-katalyyttiä (10 %). Kun vetyä oli si-20 toutunut yksi ekvivalentti, katalyytti suodatettiin pois ja hydrausta jatkettiin käyttämällä toista 5 osan erää palladium-puuhiili-katalyyttiä (10 %). Lasketun vetymää-rän sitouduttua katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä oli muutama tippa öljyä, 25 joka erotettiin, jolloin saatiin 92,9 osaa etyyli-cis-4- amino-3-metoksi-l-piperidiinikarboksylaattia (väliyhdiste 54) . cis-l-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli/-3-metoksi-4-piperi-diiniamiinia jäännöksenä (väliyhdiste 56) ; 2,12 osaa etyyli-trans-4-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindöl-2-yyli)-3-hydr-30 oksi-l-piperidiinikarboksylaattia; sp. 128,4°C (väliyhdiste 57) .
Esimerkki XI
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 85 osaa 4,4-di-metoksi-1-(fenyylimetyyli)-3-piperidinolia ja 480 osaa nat-riumhydroksidiliuosta (60 %), lisättiin 288 osaa bentsee-35 niä ja 0,5 osaa Ν,Ν,Ν-trietyylibentseenimetaaniaminiumklo-ridia. Sitten siihen lisättiin tiputtamalla 49,2 osaa di-metyylisulfaattia lämpötilan ollessa 30°C:n alapuolella.
44 78073 Yön ajan huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen lisättiin toinen 13,3 osan erä dimetyylisulfaattia ja sekoittamista jatkettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos jäähdytettiin, lisättiin 640 osaa vettä ja kerrokset 5 erotettiin. Vesifaasi uutettiin bentseenillä. Muodostunut suspensio suodatettiin ja suodatinkakku pantiin sivuun. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös tislattiin (kp. 138°C 1 mm:n paineessa). Tisle muutettiin 10 2-propanolissa etaanidioaatti-suolaksi. Suola suodatettiin erilleen ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 34,9 osaa 3,4,4-trimetoksi-l-(fenyylimetyyli)piperidiini-etaa-nidioaattia; sp. 180°C (väliyhdiste 58).
Esimerkki XII
15 Seosta, jossa oli 38,1 osaa 3,4,4-trimetoksi-l- (fenyylimetyyli)piperidiiniä ja 1200 osaa 1-prosenttista rikkihappoliuosta, sekoitettiin ja kiehutettiin 7 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä yön aikana huoneen lämpötilaan ja sitä käsiteltiin natriumkarbonaatin kanssa kun- 20 nes oli saatu samea liuos. Tuote uutettiin l,l'-oksibis-etaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 28,8 osaa (98,6%) 3- metoksi-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidinonia öljymäisenä jäännöksenä (väliyhdiste 60).
25 Esimerkki XIII
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 17,1 osaa etyyli- 4- okso-l-piperidiinikarboksylaattia ja 225 osaa trikloori-metaania, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 16 osaa bromia 75 osassa triklooriraetaania -5° - 0°C:ssa. Trikloo- 30 rimetaanifaasi pestiin jää-vesi-seoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 25 osaa etyyli-3-bromi-4-okso-l-piperidiinikarboksylaat-: : tia öljymäisenä jäännöksenä (väliyhdiste 62).
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 200 osaa 30-pro-* : 35 senttistä natriummetylaattialiuosta ja 640 osaa metanolia, lisättiin 250 osaa etyyli-3-bromi-4-okso-l-piperidiini-karboksylaattia noin 20°C:ssa. Koko seosta sekoitettiin 78073 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin pois ja öljymäinen jäännös liuotettiin 2,2 '-oksibispropaaniin. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 190 osaa etyyli-3-hydroksi-5 4,4-dimetoksi-l-piperidiinikarboksylaattia öljymäisenä jään nöksenä (väliyhdiste 63).
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 35 osaa etyyli-3-hydroksi-4,4-dimetoksi-l-piperidiinikarboksylaattia ja 144 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin annoksittain 8,2 osaa 10 50-prosenttista natriumhydridi-dispersiota; reaktio oli ek soterminen (lämpötila kohosi 30°C:seen; lämpötilan pitämiseksi 30°C:n alapuolella oli jäähdytettävä vesihauteessa). Koko seosta sekoitettiin 1,50 tuntia noin 30°C:ssa ja sitten jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Lisättiin tiputta-15 maila 24,1 osaa jodimetaania (voimakas eksoterminen reaktio) , jona aikana lämpötila pidettiin 30°C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin viikonlopun ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute pestiin ve-20 dellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 35,9 osaa (95,7 %) etyyli-3,4,4-trimetoksi-, 1-piperidiinikarboksylaattia öljymäisenä jäännöksenä (väli- yhdiste 64) .
Seosta, jossa oli 117,7 osaa etyyli-3,4,4-tri-25 metoksi-l-piperidiinikarboksylaattia, 267,3 osaa kalium- hydroksidia ja 720 osaa 2-propanolia, sekoitettiin ja kiehutettiin 4 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin 900 osaa vettä ja koko seosta sekoitettiin kiehuvassa vesihauteessa. Viimeiset 2-propanoli-jään-30 nökset poistettiin haihduttamalla kuiviin Rotavapro-lait- teessa. 10°C:seen jäähdyttämisen jälkeen tuote uutettiin kaksi kertaa 280 osalla 1,1'-oksibisetaania. Uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 62,9 osaa (75,4 %) 3,4,4-trimetoksipiperidiiniä jäännöksenä 35 (väliyhdiste 65).
46 7 8 0 7 3
Seosta, jossa oli 56,2 osaa 1,1'-(4-klooributyli-deni)bis/4-fluori-bentseeniä/, 31,5 osaa 3,4,4-trimetoksi-piperidiiniä, 42,5 osaa natriumkarbonaattia, 1 osa kalium-jodidia ja 960 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin ja 5 kiehutettiin 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 82,5 osaa l-/4,4-bis(4—fluorifenyyli)butyyli/-3,4,4-trimetoksipi-peridiiniä jäännöksenä (väliyhdiste 66).
Esimerkki XXXV
10 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 35 osaa etyyli- 3-hydroksi-4,4-dimetoksi-l-piperidiinikarboksylaattia 144 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin annoksittain 8,2 osaa 50-prosenttista natriumhydridi-dispersiota noin 30°C: ssa. 1,50 tunnin sekoittamisen jälkeen noin 30°C:ssa seos 15 jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja tiputtamalla lisättiin 26,5 osaa jodietaania lämpötilan ollessa 30°C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute pestiin 20 vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 34,1 osaa (87 %) etyyli-3-etoksi-4,4-di-metoksi-l-piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä (väli-.·. yhdiste 67) .
Seosta, jossa oli 34,1 osaa etyyli-3-etoksi-4,4-di-25 metoksi-l-piperidiinikarboksylaattia ja 1110 osaa 1-prosent- tista rikkihapon vesiliuosta, sekoitettiin ja kiehutettiin 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kyllästettiin natrium-karbonaatilla. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin pienellä määrällä vettä, kuivattiin, suodatettiin ja 30 haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin petrolieette- rissä. Tuote erotettiin ja tislattiin, jolloin saatiin 21,1 osaa etyyli-3-etoksi-4-okso-l-piperidiinikarboksylaattia, l'. kp. + 95°C 0,05 mm:n paineessa (väliyhdiste 68).
Seosta, jossa oli 21 osaa etyyli-3-etoksi-4-okso-• ; 35 1-piperidiinikarboksylaattia, 11 osaa bentseenimetaani- 47 7 8 0 7 3 amiinia, 1 osa 4-prosenttista tiofeenin etanoliliuosta ja 320 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttämällä 2 osaa 10-prosenttista pal-ladium-puuhiili-katalyyttiä. Lasketun vetymäärän sitoudut-5 tua katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 18 osaa etyyli-cis-4-amino-3-etok-si-l-piperidiiinikarboksylaattia jäännöksenä (väliyhdiste 69) .
Esimerkki XV
10 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 97,1 osaa 3-met- oksi-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinonia ja 42,3 osaa natriumkarbonaattia 80 osassa etanolia ja 100 osassa vettä, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 31,6 osaa hydroksyy-liamiini-hydrokloridia 100 osassa vettä (eksoterminen reak-15 tio). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin yön ajan kiehumislämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografioi-20 maila kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina tri-kloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 95:5).
Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin 83,3 osaa (84 %) 3-metoksi-l-(fenyylimetyyli)- 4-piperidinonia, oksiimia, jäännöksenä (väliyhdiste 70) .
25 Seosta, jossa oli 83 osaa 3-metoksi-l-(fenyylimetyyli)- 4-piperidinonia, oksiimia, ja 400 osaa metanolia, kyllästettynä ammoniakilla, hydrattiin normaalipaineessa ja 50°C:ssa käyttämällä 6 osaa Raney-nikkeli-katalyyttiä. Lasketun vetymäärän sitouduttua katalyytti suodatettiin pois ja 30 suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 78 osaa (100 %) (cis+trans)-3-metoksi-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiiniamiinia jäännöksenä (väliyhdiste 71).
Esimerkki XVI
Seosta, jossa oli 15 osaa trans-N-/3-hydroksi-l-35 (fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli/bentsamidia ja 204 osaa väkevää suolahappoliuosta, sekoitettiin ja kiehutettiin 18 « 78073 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodosta käsiteltiin natriumhydroksidin kanssa. Jäähdyttämällä jäähauteessa nat-riumhydroksidin lisäämistä jatkettiin kunnes seos samentui. Tuote uutettiin kolme kertaa 180 osalla metyylibentseeniä.
5 Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen liuos liuotettiin trikloorimetaa-niin. Liuos pestiin pienellä määrällä vettä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä 10 käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 85:15), joka oli kyllästetty ammoniakilla. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös muuttui kiinteäksi trituroitaessa petrolieet-terissä. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin 15 saatiin 3,8 osaa trans-4-amino-l-(fenyylimetyyli)-3-piperi-dinolia; sp. 74,1°C (väliyhdiste 72).
Samalla tavalla valmistettiin myös: cis-3-metoksi-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiiniamiinia Ö1jy-mäisenä jäännöksenä (väliyhdiste 73); ja 20 cis-4-amino-l-(fenyylimetyyli)-3-piperidinolia jäännöksenä (väliyhdiste 74) .
Esimerkki XVII
Sekoitettuun ja kiehuvaan seokseen, jossa oli 136 osaa 1-(2-hydroksifenyyli) etanolia ja 222 osaa 1,3-idibromi-25 propaania 500 osassa vettä, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 40 osaa natriumhydroksidia 140 osassa vettä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin kiehumislämpö-tilassa yön ajan. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja tislattiin, jolloin saatiin 80 osaa 1-/2-(4-bromiprop-30 oksi)fenyyli/etanolia; kp. 135°C 0,05 mm:n paineessa (väli-yhdiste 77) .
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärän sopivia lähtöaineita valmistettiin myös: 1-(5-bromipentyylioksi)-4-fluoribentseeniä; kp. 116-117°C 35 0,4 mm:n paineessa (väliyhdiste (78) ja 49 78073 1-(3-klooripropoksi)-3-(trifluorimetyyli)bentseeniä; kp. 97-98°C 5 mm:n paineessa (väliyhdiste 79).
Esimerkki XVIII
Sekoitettuun natriumetyleetin liuokseen, joka oli 5 valmistettu 3,5 osasta natriumia 24 osassa etanolia, lisättiin 16,8 osaa 4-fluorifenolia. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin tiputtamalla huoneen lämpötilassa liuos, josa oli 77 osaa l-bromi-3-kloori-2-metyylipropaania 72 osassa etanolia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatket-10 tiin 20 tuntia kiehumislämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 2,2'-oksibispropaaniin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja 5-prosenttisella alkalisella vesiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös tis-15 lättiin, jolloin saatiin 11,6 osaa 1-(3-kloori-2-metyyli-propoksi)-4-fluoribentseeniä; kp. 126°C (vesisuihku)(väliyhdiste 82) .
Esimerkki XIV
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 46,46 osaa 1,4-20 sykloheksaanidiolia ja 135 osaa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 5,28 osaa 50-prosenttista natriumhydridi-disper-siota 20°C:n alapuolella olevassa lämpötilassa. Sekoittamista jatkettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa typpiatmos-fäärin suojaamana. Sitten lisättiin tiputtamalla 15,9 osaa 25 1,4-difluori-2-nitrobentseeniä noin 20°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdu-30 tettiin kuiviin. Jäännöstä kiehutettiin 2-propanolissa. Jäähdytyksen jälkeen sakka suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluent-tina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 35 95:5).
50 78073
Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä sekoitettiin petrolieetterissä.
Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 17,1 osaa 4-(4—fluori-2-nitrofenoksi)-sykloheksanolia; 5 sp. 150,8°C (väliyhdiste 85).
Esimerkki XX
31,4 osaan 3-fluorifenolia lisättiin 80°C:ssa tiputtamalla 29,3 osaa syklopropaanikarbonyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä koko saosta sekoitettiin tunnin ajan 80°C: 10 ssa. Reaktioseos tislattiin, jolloin saatiin 49,7 osaa (98 %) (3-fluorifenyyli)syklopropaanikarboksylaattia; kp. 75-85°C 0,5 mm:n paineessa (väliyhdiste 86).
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0°C) seokseen, jossa oli 40,7 osaa (3-fluorifenyyli)syklopropaanikarboksylaattia 15 ja 156 osaa kuivaa dikloorimetaania, lisättiin annoksittain 33.1 osaa aluminiumkloridia. Koko seosta lämmitettiin öljy-hauteessa 60°C:ssa ja dikloorimetaani tislattiin pois. Seosta lämmitettiin edelleen kunnes sisälämpötila oli 110°C ja sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia tässä lämpötilassa.
20 Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä reaktioseos jauhettiin ja kaadettiin annoksittain seokseen, jossa oli 400 osaa jää-vettä ja 36 osaa väkevää suolahappoa. Seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja tuote uutettiin kahdesti 140 osalla 1,1'-oksibispropaania. Yhdistetyt uutteet kui-25 vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jäähdytettiin ja suspendoitiin 35 osaan petrolieetteriä. 5°C:seen jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatettiin erilleen (suodos pantiin sivuun) ja kuivattiin, jolloin saatiin 21.2 osaa raakatuotetta.
30 Suodoksen (sivuun pannun) annettiin olla paikoillaan yön ajan -15°C:ssa. Tuote suodatettiin erilleen, jolloin saatiin toinen 2,4 osan erä raakatuotetta. Yhdistetyt raakatuo-te-erät (vastaavasti 21,2 osaa ja 2,4 osaa) puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä 35 eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin 21 osas- 78073 ta petrolieetteriä 0°C:ssa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 15,2 osaa syklopropyyli (4-fluo-ri-2-hydroksifenyyli)metanonia; sp. 58°C (väliyhdiste 87).
Esimerkki XXI
5 Seosta, jossa oli 16 osaa l-syklopropyyli-2,2-di- fenyylietanonia ja 300 osaa suolahappoa, sekoitettiin ja kiehutettiin 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja uutettiin 2,2'-oksibispropaanilla. Uute pestiin vedellä ja laimealla natriumvetykarbonaatti-liuoksella, kuivattiin, suo-10 datettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 17 osaa 5-kloori-l,l-difenyyli-2-pentanonia jäännöksenä (väliyhdiste 88) .
Esimerkki XXII
30,6 osaa syklopropyyli (4—fluori-2-hydroksifenyy-15 li)-metanonia lisättiin annoksittain 450 osaan 50-prosent-tista jodivetyhappoliuosta. Seos lämmitettiin kiehuvaksi ja sekoittamista jatkettiin 1,50 tuntia kiehumislämpöti-lassa. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen. Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja liuotettiin 300 osaan trikloori-20 metaania. Liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin lämmittäen 210 osaan petrolieetteriä. Liuosta käsiteltiin kahdesti aktiivipuuhiilen kanssa ja jälkimmäinen suodatettiin pois kummallakin kerralla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös suspendoitiin 35 25 osaan petrolieetteriä. 0°C:seen jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 36,4 osaa (70 %) 1-(4-fluori-2-hydroksifenyyli)-4-jodi-l-butanonia; sp. 41,4°C (väliyhdiste 89).
Esimerkki ΧΧΊII
30 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 25 osaa 1,3-iso- bentsofuraanidionia ja 108,5 osaa fluoribentseeniä, lisättiin annoksittain 50 osaa aluminiumkloridia. Lisäyksen päätyttyä seos lämmitettiin hitaasti kiehuvaksi ja sekoittamista jatkettiin 1,50 tuntia kiehumislämpötilassa. Reaktio-35 seos jäähdytettiin ja kaadettiin seokseen, jossa oli murskattuja jäitä ja 60 osaa väkevää suolahappoa. Tuote uutet- 78073 tiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin 10-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella.Vesifaasi erotettiin, pestiin 2,21-oksibispropaanilla ja tehtiin jäähdyttäen happameksi väkevällä suolahapolla. Seosta sekoitettiin 5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja liuotettiin bentseeniin. Liuos tislattiin aseotrooppisesti kuivaksi. Kiinteätä jäännöstä sekoitettiin heksaanin kanssa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin vakuumissa noin 50°C:ssa, jolloin saatiin 33,5 10 osaa (80,7 %) 2-(4-fluoribentsoyyli)-bentsoehappoa; sp. 129,2°C (väliyhdiste 90).
1190 osaan 1,1'-oksibisetaania lisättiin kerralla 50 osaa litiumaluminiumhydridiä. Sitten siihen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 213,7 osaa 2-(4-fluorifentsoyyli)-15 bentsoehappoa 875 osassa 1,1'-oksibisetaania siten, että seos pidettiin kiehumislämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin ensin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten 2 tuntia kiehumislämpötilassa ja edelleen yön ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen ja 20 siihen lisättiin tiputtamalla peräkkäin 50 osaa vettä, 50 osaa 15-prosenttista natriumhydroksidiliuosta ja 150 osaa vettä, kaikki 0°C:ssa. Reaktioseos suodatettiin Hyflo'n läpi ja pestiin perusteellisesti l,l’-oksibisetaanilla. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, 25 suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin bentseenin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 170,4 osaa alfa-(4-fluorifenyyli)-1,2-bentseenidimetanolia; sp. - 75°C (väliyhdiste 91).
Seosta, jossa oli 200 osaa alfa-(4-fluorifenyyli)-30 1,2-bentseenidimetanolia ja 2295 osaa 6i-prosenttista fos- forihappoa, sekoitettiin 3 tuntia 100°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin kahdesti 1,1'-oksibis-etaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, 10-prosentti-35 sella natriumkarbonaattiliuoksella ja uudelleen vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös 53 78073 tislattiin, jolloin saatiin 57 osaa 1(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydroisobentsofuraania; kp. 108°C 0,2 iran:n paineessa (väliyhdiste 92).
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (2-propanoni/C02*-haude) 5 1080 osan ammoniakkierään lisättiin 1 osa ferrikloridia, min kä jälkeen lisättiin annoksittain 7,7 osaa natriumia typpi-atmosfäärin suojaamana. 20 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 64,5 osaa 1-(4-fluo-rifenyyli)-1,3-dihydroisobentsofuraania 105 osassa 1,1'-10 oksibisetaania jäähdyttäen edelleen. Sitten lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 75 osaa 2-(3-bromipropoksi)tetra-hydro-2H-pyraania 37 osassa 1,1'-oksibisetaania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 2 tuntia typpiatmosfäärin suojaamana 2-propanoni/C02~hauteessa. Jäähdyttämättä ja il-15 man typen· suojaa lisättiin tiputtamalla hitaasti 490 osaa 1,1'-oksibisetaania ja sekoittamista jatkettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Lisättiin tiputtamalla 225 osaa kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta, minkä jälkeen lisättiin 200 osaa vettä. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin kah-20 desti 1,1'-oksibisetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloori-metaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 99,5:0,5). Toi-25 nen fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin 39,6 osaa 1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-1-/3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yylioksi)propyyli/isobentsofu-raania jäännöksenä (väliyhdiste 93).
39,6 osaa 1-(4-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-/3-(tet-30 rahydro-2H-pyran-2-yylioksi)propyyli/isobentsofuraania liuo tettiin 9,3 osaan 0,1-mol. suolahappoliuosta ja 788 osaan etanolia ja seosta sekoitettiin ja kiehutettiin tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin metyyli-bentseeniin ja veteen. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin 35 vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silika- 78073 geelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja meta-nolin seosta (tilavuussuhde 99:1). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin 24,2 osaa 1-(4 — fluorifenyyli)-1,3-dihydroisobentsofuraani-l-pro-5 panolia jäännöksenä (väliyhdiste 94).
Esimerkki XX.IV
Seosta, jossa oli 4,4 osaa 3,4-pyridiinidiamiinia, 4,0 osaa isotiosyanaattometaania, 90 osaa tetrahydrofuraania ja 40 osaa asetonitriiliä, sekoitettiin ja kiehutettiin yön 10 ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 7,3 osaa N-(3-amino-4-pyridinyyli)-N'-metyylitioureaa jäännöksenä (väliyhdiste 95).
Seosta, jossa oli 7,3 osaa N-(3-amino-4-pyridinyyli)-N1-metyylitioureaa, 15 osaa elohopea(II)oksidia, 90 osaa tet-15 rahydrofuraania ja 80 osaa asetonitriiliä, sekoitettiin ja kiehutettiin 20 tuntia. Reaktioseos suodatettiin kuumana Hyflo'n läpi ja suodatin kakku pestiin 240 osalla kiehuvaa etanolia. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä kiehutettiin asetonitriilissä. Tuote suodatettiin eril-20 leen ja kuivattiin, jolloin saatiin 5 osaa N-metyyli-3H- imidatso/4,5-c/pyridiini-2-amiinia; sp. 255,7°C (väliyhdiste 96) .
Seosta, jossa oli 5,6 osaa 1-(kloorimetyyli)-4-fluoribentseeniä, 5,2 osaa N-metyyli-3H-imidatso/4,5-c/pyri-25 diini-2-amiinia, 4,2 osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja lämmitettiin ensin 3 tuntia 90-100°C:ssa ja edelleen yön ajan 60°C:ssa. Reaktio-seos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin neljä kertaa di-/ kloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin 30 ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografroimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 92,5:7,5). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä kiehutettiin 2-propanonissa, jolloin saatiin 6 osaa Λ 35 5-/(4-fluorifenyyli)metyyli/-N-metyyli-5H-imidatso/4,5-c/- pyridiini-2-amiinia; sp. 209,5°C (väliyhdiste 97).
55 78073
Seosta, jossa oli 3,0 osaa 5-/(4-fluorifenyyli)me-tyyli/-N-metyyli-5H-imidatso/4,5-c/pyridiini-2-amiinia, 2,4 osaa metyylikarbonokloridaattia, 1,2 osaa N,N-dietyylietaani-amiinia ja 260 osaa dikloorimetaania, sekoitettiin 2 päivää 5 huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa si-likageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja me-tanolin seosta (tilavuussuhde 94:6). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin 10 2-propanonista, jolloin saatiin 1 osa metyyli-//5-/(4-fluorifenyyli) metyyli/-5H-imidatso/4 ,5-c/pyridin-2-yyli/metyyli/-karbamaattia; sp. 178,8°C (väliyhdiste 98).
Esimerkki XXV
Seosta, jossa oli 10 osaa bis(4-fluorifenyyli)meta-15 nonia, 22,1 osaa 3-kloori-l,2-propaanidiolia, 0,2 osaa 4-metyylibentseenisulfonihappohydraattia ja 90 osaa metyyli-bentseeniä, sekoitettiin ja kiehutettiin 23 tuntia käyttämällä vedeneroitinta. Reaktioseos kaadettiin alkaliseen veteen. Sekoittamisen jälkeen kerrokset erotettiin. Or-20 gaaninen faasi pestiin alkalisella vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 14 osaa (100 %) 2,2-bis(4-fluorifenyyli)-4-(kloorimetyyli)- 1,3-dioksolaania jäännöksenä (väliyhdiste 99).
Esimerkki XXVI
25 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 24,2 osaa 1-(4- fluorifenyyli)-1,3-dihydroisobentsofuraani-l-propanolia 8 osassa pyridiiniä ja 90 osassa trikloorimetaania, lisättiin tiputtamalla 12,1 osaa tionyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä seos lämmitettiin hitaasti 50°C:seen ja sekoittamista 30 tässä lämpötilassa jatkettiin 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin nat-riumvetykarbonaattiliuoksella (10 %), kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 20 osaa 1-(3-klooripropyy-li)-1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-isobentsofuraania jään-35 nöksenä (väliyhdiste 100).
56 78073
Esimerkki XXVII
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 18,3 osaa 4-(4-fluo-ri-2-nitrofenoksi)-sykloheksanolia, 6,23 osaa pyridiiniä ja 135 osaa trikloorimetaania,lisättiin tiputtamalla, 10 minuu-5 tin aikana, 9 osaa metaanisulfonyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitettiin edelleen kiehuttaen 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä sekoitettiin vedessä. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla.
10 Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa sili-kageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin 1,1'-oksibisetaanista, jolloin saatiin 8,5 15 osaa 4-(4 — fluori-2-nitrofenoksi)sykloheksanoli-metaanisulfo-naattia (esteri); sp. 111,7°C (väliyhdiste 102).
Esimerkki XXVIII
Liuosta, jossa oli 20 osaa etyyli-3-metoksi-4-okso- 1-piperidiinikarboksylaattia, 12 osaa (-)-alfa-metyyli-20 bentseenimetaaniamiinia, 2 osaa tiofeenin 4-prosenttista etanoliliuosta ja 200 osaa metanolia, hydrattiin normaali-paineessa huoneen lämpötilassa käyttämällä 4 osaa palladium-puuhiili-katalyyttiä (10 %). Kun vetyä oli sitoutunut laskettu määrä, katalyytti suodatettiin pois ja suodos naih-25 dutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin HPLC- kromatografiointia käyttäen ja käyttämällä eluenttina seosta heksaani:trikloorimetaani:metanoli (tilavuussuhde 50:49,5: 0,5). Puhtaat A-frakciot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin 15,62 osaa (51 %) (-)-etyyli-30 cis-3-metoksi-4-/(1-fenyylietyyli)amino/-l-piperidiinikarb-oksylaattia jäännöksenä (väliyhdiste 103).
Samalla tavalla valmistettiin myös: (+)-etyyli-cis-3-metoksi-4-/(1-fenyylietyyli)amino/- 1-piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä (väliyhdiste 104).
35 Esimerkki XXIX
Liuosta, jossa oli 16 osaa (+)-etyyli-cis-3-metoksi- 57 7 8 0 7 3 4-/ (1-fenyylietyyli) ami.no/-l-piperidiinikarboksylaattia 170 osassa 6-norm, suolahappoliuosta, sekoitettiin ja kiehutettiin 45 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja pestiin dikloorimetaanilla. Vesifaasi jäähdytettiin jää-5 hauteessa ja sitä käsiteltiin ammoniumhydroksidin kanssa.
Tuote uutettiin kolme kertaa 130 osalla dikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet pestiin 10 osalla vettä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin me-tyylibentseeniin ja jälkimmäinen haihdutettiin jälleen pois, 10 jolloin saatiin 12,2 osaa (100 %) (+)-cis-3-metoksi-N-(1- fenyylietyyli)-4-piperidiiniamiinia jäännöksenä (väliyhdis-te 105).
Samalla tavalla valmistettiin myös: (-)-cis-3-metoksi-N-(1-fenyylietyyli)-4-piperidiiniamiinia 15 öljymäisenä jäännöksenä (väliyndiste 106).
Esimerkki XXX
Seosta, jossa oli 7,5 osaa 1-(3-klooripropoksi)-4-fluoribentseeniä, 10,5 osaa N,N-dietyyli-2-/(4,4-dimetoksi- 3-piperidinyyli)oksi/etaaniamiinia, 7 osaa N,N-dietyylietaani-20 amiinia, 1 osa kaliumjodidia ja 90 osaa N,Ν-dimetyyliform- araidia, sekoitettiin 17 tuntia 60°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa 25 silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 95:5),joka oli kyllästetty ammoniakilla. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi ase-tonitriilissä ja 2-propanolissa. Koko seos haihdutettiin kui-30 viin ja jäännös liuotettiin asetonitriiliin. Liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 14 osaa (75 %) N,N-dietyyli-2-//1-/3-(4-fluorifenoksi)propyyli/-4,4-dimetoksi-3-piperidi-nyyli/oksi/etaaniamiinia jäännöksenä (väliyhdiste 115).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 35 ( + ) -cis-1·-/3-(4-f luorifenoksi) propyyli/-3-metoksi-N- (1- fenyylietyyli)-4-piperidiiniamiinia jäännöksenä (väliyh- 58 78073 diste 118); ja (-)-cis-l-/3-(4-fluorifenoksi)propyyli/-3-metoksi-N-(1-fe-nyylietyyli)-4-piperidiiniamiinia jäännöksenä (väliyhdiste 119) .
5 Esimerkki XXXI
Seosta, jossa oli 18 osaa cis-1-(lH-bentsimidatsol- 2-yylimetyyli)-3-metoksi-N-(fenyylimetyyli)-4-piperidiiniamiinia ja 200 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 3 osan kanssa palladium-puuhiili-10 katalyyttiä (10 %). Lasketun vetymäärän sitouduttua katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa sili-kageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja me-tanolin seosta (tilavuussuhde 93:7), joka oli kyllästetty 15 ammoniakilla. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiinteytyi hitaasti ja kiinteä tuote suspendoitiin 2,2'-oksibispropaaniin. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 6 osaa cis-1-(lH-bentsimidatsol-2-yylimetyyli)-3-metoksi-4-20 piperidiiniamiini-dihydraattia; sp. 92,0°C (väliyhdiste 122) .
Noudattamalla samaa hydrausmenetelmää valmistettiin myös: (+)-cis-1-/3-(4-fluorifenoksi)propyyli/-3-metoksi-4-piperi-25 diiniamiinia jäännöksenä (väliyhdiste 124); ja (-)-CXS-1-/3-(4-fluorifenoksi)propyyli/-3-metoksi-4-piperi-diiniamiinia jäännöksenä (väliyhdiste 125).
B. Lopputuotteiden valmistus Esimerkki XXXII
30 Seosta, jossa oli 4,7 osaa 1-(3-klooripropoksi)-4- fluoribentseeniä, 3,015 osaa cis-4-araino-5-kloori-2-met-oksi-N-(3-metoksi-4-piperidinyyli)-bentsamidia, 0,1 osaa kaliumjodidia, 3 osaa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia ja 45 osaa N,N —dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja lämmitettiin 18 35 tuntia 60°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja liuotettiin trikloorimetaa- 59 78073 niin. Liuos pestiin vedellä. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä eluoimalla trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tila-5 vuussuhde 90:10). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluent-ti haihdutettiin pois. öljymäinen jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,11 osaa (42,8 %) cis-4-amino-5-kloori-N-/1-/3-(4-fluorifenoksi)propyyli/-3-metoksi-4-piperidi-10 nyyli/-2-raetoksibentsamidi-monohydraattia; sp. 109,8°C (yhdiste 1) .
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistettiin myös yhdisteitä: 60 _ 78073 u Ο ιΗ ιΗ ΙΠ
. CM 00 VO
ft r- cm rH
C/3 i—I CM CM
fO
H
0 3 ω 03 03 \ 0 ad >—I ad 03 +3 e u e :nj O a) X 03 G 3 a) e 03 3 <d id ·Η 3-1 3-1 43 0) 01 03 03 \ £ -r4 ·Η ·Η οι ο υ υ υ •Η 03 α -η
CM CM CM
S3 S3 S3 vo vo vo
h U U U
"*· III
_ ro ro ro
l-|H Hri 3-rH
_, i rvi W 4h Λ ’"L „ ' u a u 0 o o
o 34 I I I
V/V. < CM CM CM
Γ I rH r4 rH
[ J V V V
n g; / in m m I - - -
J CM CM CM
• S3 S! S!
Z Z Z
lii M· ""J· "M*
CM
05 S3 K K
co ro
>H X K
05 S3 U U
co
CM
S3
U
CM —·
® ® CM
U U S3 X CM u
U — I
i-3 II θ’ ΟΧ X X
CJ vo vo
1 O U
in i i S! Cm Cm
vo I I
CJ M' ^
O
2 cm ro M" 61 78073 00 irj co m r- ^ * JJ · · · .....
O m 00 Γ*· in νύ ro ΙΟ (Μ ^ ιΛ O 1 • no^o r-O'hfNO^cop-^m r*· 1 I—· M C4 *"* *"*' »mp^inMCOh^JM ^ *
1 1 1 1 ..... I
o i
CM
I S. O
nj (M I
Ή —· X
=” § o i Ö |: "όΐ il ^ a·· ·· a fi,i
0=0 ^ I
S a 2-rt I ! 0«·^/^. S3 βββ <aeooeecoca®caaa to j J ] S *p ««4 ·*Ν *·* ··* «^4 M M »#4 ·Ψ4 *ψ* *Ψ4 ·«* 1 aw coo ουουυοουυυο1 ^ > g i j öS : λ "“ 1,1 11 - — f 33 **& xxx xxxxxxxxxxx;
•rf I
!--!
Sj r*"> m c*·* fOrnenrOfOrOf^romfO ro i U MMM ΜΜ»γ«ΜΜΜΜ»Τ«ΜΜΜ, >1 d oou OUOOOUUOOOO! §i . »Hi I f I !
H 9 (m -H -a I
V, <M Ώ X H rH I
a * $ V I :
p 1 -y fn ’i* p cn n I
J «^-T* g ~ a af1 9 <M I I
Ή 2 x is -T. Ό (M W . (2 X 7¾ rr · > OUT - U X Y · o 8 x ; h J = a* H^j n · = ~ o I O af! 1 1 ΧΛ',2<| § ',.1 j.2i * So If “-.*.1»,si 3 >aT PI, !· S’ V ΰ sfg, 5 v I ! |: 1 “·ο9 " S’ “r S· ? v f j, *? a f ? :
P O^'lMiN^^.fnrr^·'-' \J Φ ~ V? fvi I
ο ! Z in vo Γ" ooovorH CNro'vmvot^ °o __ 1—1 »—I I—I «—I ήρ-ι -cd— 62 78073 r--
I rH
I H
I m I τ I ιΗ in ΙΟ I «* ΙΟ co r·' m m ο ·*τ <η
I * - *> * * * I
I · <TirHooon>i-iin ia o cn ro o νο n· t-ι
| CO rH rH i—( >—I CN i—I rH
|--
I I
i ιϋ I i"“l I o
I G
I m ui oi oi
l^O O O ad ad ad O O
I (0 -M CN (N g g g CM CM
I ad O Sd K dl <U <U a a
I ε G
I <1) £ I---—
I I
i ui i G rt
i <d -H
img en en tn oi ui ui oi
I -P φ -H -H -H -H -H -H -H
i"-g υ υ o υ υ υ υ ι οι ο ι ·Η 01 ι ο ·η I ——1— --——---
I CN
ιοί a a a a a a a I---- .
I n n ro ro ro ro I ή « a W a a 33 ιοί υ o a υ ο υ υ ι ι cm ro I te
I U CN
ι ο a I O mu ι cm a ~ —
1-^ S3 CM I
I cm cm cn ι SC O
I a a cn —. co u I
I U U — cn a —- I ι cm a vo ι cn I I — a O O a a I O ro u '— I U vo ι ι w w ι r>, n o ι ^ ο ι cn Λ ® ι ι a w o -v — u cm I VO te ι ΊΤ ro I o ι υ u as a S3
I I I ® VO u SC I
I O O vo u ^ vo cm I en ι o I I u ι te m ι fri vo ι 1*4
I O a Ph I ' Cm I
I I vo ( «r cm, ι v I CM U ^ rj· — I--—— - I · I 0 1¾ σν ο iH cn co n* in
I_ rH_CM_CM_CM_CM_CM_CN
63 78073 1 I ’ σ\ I ^ I ° I u ° I o cniHi-tovoTfr-fNron <—i
I k ^ H ^ I
I . m oo r- co cooorHr-iDiocniocN-sr in j Qj I—I ID CN O Offlm^OOOOONWN - I U] rH rH CN rH iH iHrH ιΗ rH in
I ON
I______________
I I
I π)
I rH O O
10 CM CN
I g w w
I CO CM CN 10 CO CO CO
I — Ο Ο · · O OOOsnJOOOOwJae »0 ICO+J CN rH f—I CN CNCNCNgCNCNCNCNgg 6 latio zoom ζμμφμμζμφφ Q) I E 3 MW ni
I <D £ CN CN
I----—-— --—
I I
I co I G to 5
I (0 -H G
iMM totototo toiAtnoJtntAtoiototo w
I +J 0) -rl -rl -rl -Η -Η -Η -Η H -Η ·Η -H -rl -Η ·Η -H
I ^ E OOOO UUO-PUOOOUU ϋ
I CO O
I -rl CO
I O -rl _,_
Γ CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
I MMMW MMM M M M M M M M
i VO VO VD VDVDVP >X) Φ ^ VO VO VO
I uuuu uuu uuouuu u
I I I I I III I I I I I I I
I en ro ro en ro fo ro rorororororo en
I Z M M M MMM MMMMMM M
i uuuu ouu uuuuuo a I OOOO o o o o o o o o o o
I till III I I I I I I I
I CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
I ^ ^ v »...-m-·»··*···- -
| i-t i-HrHrHrH I—IrHrHMHHHHi—IrH rH
l< CJ CJ U U UUU inUOOUOO O
I ill I I I I U I I I I I I I
j m m in m minin mmmmmm m I « ·. >. v » » «. --
| CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
1 MMMM MMM MMMMMM M
I Z Z Z Ϊ5 Z Z Z Z Z Z Z Z Z £
I till III I I I I I I I
j O' O' Ö" O' ö- O' -CT O- O- O1 O- O' -CF
I--—-------—---
I CO
!°0ί Z Ο W W ZMWMWWWHWW M
I--—-----------
I CO CO CO CO COCOCOCOCOCOCOCOCOCO CO
IrH MMMW MWMMMMMWWM W
IW O CJ CJ CJ CJCJCJUCJUOCJOO u I----- __
! I CN I I
I — w 'ör-j I *_> -rl CN U rH -rr
1 CO rH — r, ί H
I M >i co CNCNCO-rl>i I CJ >1 — Mr-*MO>1
I CN ^ c CN U CN O I G
I WWQ) M comiO'^W'-'cnrtJ
I CJU-rl CJ —. Λ ^ i CJ M - M
I ^ .—, +J Cl w CN CNINCNO^OHJ
I CN -H -H I — I — CO M M M I I CN I IH
I ,J .—. rH r—I CN (N ο CN^UUUW^W— O CO
I CN >1 >i -- Z I M (N -r - - U O U O' CO r- I M >i >1 M U ^ CJ Μ I II M ~ I * ^ S4
I OGGO— Z'-'CJOOO — CJO 'f G — M
I —' -H -H I mi'-'l I I O·! I ϋ II CN O
I I T3 Ό o- CJ Z I ο· O' ο· Μ Z o’ I O W w
I M-H-HM I CNr-»MKM vocNMfrctOU I
I ZGJhio 0-0 «»OUr ai-rlw Q
I l >« >i U co m — cj O O I m Cj o' I 1
I maat Z M CJ I I I Cu M I '-'rH
I Wllfc cjnico^CMpLiiiofeil |
I id cn cn I lUMlII^OIrH.O LJ
I Q — ·~-τ O' CN ^ CJ O' O' O' '—’ 1—-O' *--1 |H
I · jo ^ r- co ¢1 orHCNco^mior^ajcn o Z CN CN CN CN_COCOCOCOCOCOCOCOCOCO Of 64 78073
Esimerkki XXXIII
Seosta, jossa oli 4,1 osaa 1-(3-klooripropoksi)- 4-fluoribentseeniä, 4,4 osaa cis-N-(3-hydroksi-4-pipe-ridinyyli)-bentsamidia, 3,8 osaa natriumkarbonaattia, 5 0,1 osaa kaliumjodidia ja 160 osaa 4-metyyli-2-penta- nonia, sekoitettiin ja kiehutettiin 20 tuntia. Reaktio-seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja pestiin vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saa-10 tiin 4,2 osaa (57 %) cis-N-/l-/3-(4-fluorifenoksi)-propyy-li/-3-hydroksi-4-piperidinyyli/bentsamidia; sp. 130,5°C (yhdiste 41).
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistettiin myös 15 yhdisteitä: 65 7 8 0 7 3 0 __ O in ro m ή t-itrtr V ^ S ·. ·. h ^ t
. ovocovoincMn-tfrH
di mr-cMOinovr-trco
en CM rH (N (N IN rH CM rH
(0
rH
0 3 o tn .μ tn tn tn tn tn enin
O ad Md :cd ad ad O ad ad O
0536 6 6 6 6 JN g S w :rdgd) <D 05 d) d) ffi φ d) ffi 6 Φ 05 C id id Ή μ μ +j d) m tn tn tn tn tn tn tn tn —^ g Ή ·Η ·Η ·Η Ή Ή ·Η Ή ·Η ιηου υ υ ο υ υ υ υ υ •Η 05 υ -Η
{mcncmcmcmcmcmcmcm I SSSSffiSSSK
I—I O—U ZZZZZZZZZ
ÖS I (M I (Ml IN I CM| CN| CM| CMI IN I IN I CM
O Z—CtJ tr ffi tr ffi trtc t a tr ffi <r ffi ffi ^ ffi ffi
.H-I y d ^ to .. lO «. ιχ> «. ID ^ VO *!£> »CD - ID -VO
\ < ου ου ου ου ου ου ου ου ου \ rot rot ro I rot rot rot oo t rot rot
ffirHffirHffirHffir-HffirHffirHffirHffirHffirH
υυυυυυυυυυυυυυυυυυ
I I I I I I I I I I I I I I I I I
_ y cNincNintNinoMintNintMincMintNintNin --
• CM
^ Pi aamaacaaaa ro ro ro ro ro ro ro to i—i ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi « υυυυυυυκυ
cm ro I
^ I — 05 cm ffi cm -P ro ffi r-l ffi IN c —.
υ cm I υ — d) cm
— ffi O cm Λ (O S
it υ tn I ® I — υ ffi r- CM CM X U B CM ^
rH-Η SB ffi O -H ^ HB I
i «h υ υ I ή o tuo o >1 i i <N >, cm υ o i 05 >1 O O I >1 K te toi — xi υ υ οιυ z χ ~ & O rH 1 I μ rH I I Ο -H ffi II ffi ffi Ό I ffi ro I rH vo A CM rH CM z Z >1Ή υ ® CM >1 υ ΙΟ® I I ÄOII VO I >i -*
0 in υ ro in -h in ffi υ OIO
μ -p ι ffi ® ό -p υ I m rH υ
OiOffi vo vo I id 1 IN Ό I ro >,Ό υ υ υ ro ό ** — >ι·η ® λ -h h I I - ·η w to jb ο υ
Ή 6 CM CM CM CM 6 VO ® -iH 05 I
•a -h ® rH γη I η υ υ ό+j cm 1 tn υ υ υ >h w ι ^ ι m ro +5 I I υ Η-> <-Η I ro τ3 [μ
» (Β VO VO I e υ VO -HI
(Md) - - m 0) ι - cm g tr — ^ (N (N '— A ro (N —’ -H — O (ΜΐοΌ'ΐηνοΓ'Οοσνο [2 tf ______tf_M*_M*__tf ty ty_in 66 78073
Esimerkki XXXIV
Seosta, jossa oli 2,8 osaa 3-(kloorimetyyli)pyridii-ni-hydrokloridia, 4,7 osaa cis-4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-(3-metoksi-4-piperidinyyli)-bentsamidia, 5,3 osaa nat-5 riumkarbonaattia ja 68 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 5 tuntia noin 60°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin. Kiintä jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloori-10 metaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 90:10). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin etanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,84 osaa (64,2 %) cis-4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-/3-metoksi-l-(3-pyridinyyli-15 metyyli)-4-piperidinyyli/bentsamidia; sp. 188,9°C (yhdiste 51).
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistettiin myös seu-raavia yhdisteitä: 67 78073 υ ! o (N Ιΰ CO Γ' VO 04 ro „ ^ »»rHLnooron cjooi . rH OI r-l COLD (NO·.---- ‘ ‘ ! n. co fs ^ ro o loi—ινοσ^ΓΟΓΟίπ en ι to f-irHCM iH ιΗ iH iH OS Γ- ** Γ- 00 ® ' r-H i—I «—I i—I r-t | h | o 3 CO CO (0 COCO COCO CO CO COCO .2.52! co :<fl mj mö :nJ :(0 ad ad O Λ ad »0 Λ '2 ‘2 o g g g g g g g οι e e g g ε e
CD+J <DQ)<1) <L><U ID 11 X 111 11 Φ Φ QJCUJ
:<0 O g 2 <t> g_| » i C CO , 2in cococq COCO 10 CO CO CO CO (0 10 COCfll -PO) -H -H Ή -rl ·Η -H -H -H -rl -H -H -H 'Γ* 'Γ| [ ^g υυυ cj u υυουοϋϋ υυ CO O !
-H CO
O -H !
CN 04 IN OI OI OI OI (N OI OI (N OI I
XXX KK K K K K K K K M K I
voix>U3 vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo ι n υυυ υυ υυυυυυυ VV!
< III II I I I I I I I ' ' J
I t—I r-t r—I r-lr-t ι-l iH ι-l r-l r-l ι-l r-l ΤίΤΐ! γη ο=υ υυυ υυ υυυυυυυ υυ κ ι οι ιιι ιι ι ι ι ι ι ι ι 1 Ο 2~-ο< ίο ιο in men m ιλ m in m m m min i \i°NXf U 04 04 04 04 04 OI OI OI 04 04 OI 04 ™ JP \ < KKK KK KKKKKKK * g
Γ 1 222 2 Z 2 2 Z Z Z Z Z VV
L J tJ< tJ« N· tT ^ <f ·ί V ^ ^ ^ ·.».·» - ' ' ^ s s s ·. " * j
I OOO OO OOOOOOO O O
j m ro ro nro m m co m ro m ro Jp <p ]
KKK KK KKKKKKK SS
υυυ υυ υυυυυυυ VV
ιιι ιι ι ι ι ι ι ι ι 04 OI Ol 0401 OI OI OI 04 OJ 04 04 CNOI|
CN
K KKK KK KKKKKKK_a a ]
mmm mm mmmmm m Pp <p J
rH KKK KK K K K K K K Sm « υυυ υυ υυυυ^κυ υυ --i-i-u-j — c •H -rl no r-l *0 —
•H >i -H OI -H -H
rH>l >4 KCOrHrHI ΓΟΓΟ m>ii >i U «— >1 O "V, V\ [ ~ rH Dj oi ¢- 04 >, >, I ™ ™
04 +i I \ ,-, —. | K -P -P fO SS
tcmr-i «3 oi oi^ υ oi <uk υυ
UgO-rt Oll-rtKKZ'—gg ^ TT
'-•HcnrHKoir-ιυυυ ι ·η -h υ ΛΛ I H U>, U «m ·Η rH 1 99
pi o >1 «e >1 ι r-t >1 ι ιυο>ι>ι&4 LL
υ>ιΌ-Ρ ·*τ ^ +> O O ^ c/3 5n>iI pp pp ι ι c-ri<i)Koa>i ι ^ ι cc·'* ® *
-a· -H g g VO CO g ^ -a· K ^ -H -h - VO VO
κΓα·Η·Ηυ-ρ--'*« vo k ό ό o VV
VO -rl | H I (0 -rl VO VO υ VO -rl -H O no I I
υ >-4 k >1 π ό η υ υ ι υ u ρ ο*-» .01 ™ ι >, Η>, lit ·Η^ι I I fP ι >1 s «Γ* m S h Dt-ClU g>ihlii I ϋ< ftftZK Vv I I t 03 I Hl I 1^1 ι ι ιυ · > n· oi rr m m — Is <· — a· m m oiw tn ^ ι O oi m n· m vo r-. oo σν o »h oi m TKi! 2 mmm_m m_m m m vo vo vo vo_v° l 68 78073 . —— _ I CJ r- rH mmm I O · - * * I oo oj m γ-~ in
I · in 1—I o'! m rH
I Q< IN rH rH IN
I CO
I__________ I --- I I I (0 I H I 0 I 3 I tfl o
I \ -p '—I ι—1 rH fH iH
I ω ο u cj cj cj cj I :m 3 « a a a a I ε ε I 0) I--
I I
I in I C <ö I m -η I In u I +j Φ ui tn m in in I I β ·Η Ή ·Η ·Η Ή ι m ο ο ο υ υ υ ι ·η ιη ι υ -η I in in cn cn cn ι «a a a re ι ΙΟ ΙΟ VO VO Ό ι ου υ υ υ ι ιι ιιι
I pH pH pH pH rH
I cj υ u u cj
I II III
IP in m in m m i < - ·· > - *·
I IN CN (N CN CN
ι a a a a a ι z z z z z
I II III
ι Ν' Ν' Ν' N* Ν' I ^ it I o o o o o I cn m mmm ι a a a a a I CJ u u ο ο
I II III
I CN CN CN CN CN
I--—---
I CN
ι a a a a a a I__-—.——- I cn m cn cn cn t rH a a a a a ι a υ υ υ υ cj ι-- ι ι cn ι m —
I * CN I
I rH I Β CJ
I I IN CJ CN
I CN-rf ~
I rH I O
I N*>1 — cn
I cn a >1 O a CN
I — VO I — CJ —
Ih3 cn un cn CJ —cn ι ait —. ι —a ι cj a e cn a no ι — ι eo a cj a —
I I f rl H U CN Ό I
I O — O rH — — CJ — ι ι ι in >1 ι m ι a ι m cn j*: >i o a a o ι a ^ Ο -P <n vo I — ι OjCN-ria) a cj a I U νΙΌ ε CJ — -Ό 10 io r~· 00 <Tl o I g_VO_VO_VO_VO__ 69 78073
Esimerkki XXXV
Seosta, jossa oli 7,6 osaa N-(dihydro-3,3-difenyyli-2(3H)-furanylideeni)-N-metyylimetaaniaminiumbromidia, 4,7 osaa cis-N-(3-metoksi-4-piperidinyyli)bentsamidia, 3,8 5 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 240 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin ja kiehutettiin 18 tuntia vedenerotinta käyttäen. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja pestiin vedellä. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kui-10 viin. öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloori-metaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 95:5). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatet-15 tiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,5 osaa (35 %) cis-4- (bentsoyyliamino)-3-metoksi-N,N-dimetyyli-et,<(-difenyyli-l-piperidiinibutaaniamidia; sp. 146,6°C (yhdiste 71) .
Samalla tavalla valmistettiin myös yhdisteitä: 20 cis-4-/(4-amino-5-kloori-2-metoksibentsoyyli)amino/-3-hydr- oksi-Ν,Ν-J^-trimetyyli-^,^-difenyyli-l-piperidiinibutaani-amidi; sp. 223,4°C (yhdiste 72); ja cis-4-/(4-amino-5-kloori-2-metoksibentsoyyli)amino/-3-metoksi-N,N-dimetyyli-fll,o(-difenyyli-l-piperidiinibutaani-25 amidi-monohydraatti; sp. 128,8°C (yhdiste 73).
Esimerkki XXXVI
Seosta, jossa oli 11 osaa 1-(4-fluoribentsoyyli)-atsiridiinia, 6,28 osaa cis-4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-(3-metoksi-4-piperidinyyli)bentsamidia, 45 osaa bentseeniä 30 ja 20 osaa metanolia, sekoitettiin ja kiehutettiin 6 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttia trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 90:10). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja 35 eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin aseto-nitriilistä, jolloin saatiin 5,09 osaa cis-4-amino-5-kloo- 70 7 8 0 7 3 ri-N-/1-/2-/(4-fluoribentsoyyli)amino/etyyli/-3-metoksi-4-piperidinyyli/-2-metoksibentsamidia; sp. 208,7°C (yhdiste 74) .
Esimerkki XXXVII
5 Seosta, jossa oli 2,73 osaa C(-(4-f luorifenyyli) - oksiraani-etanolia 3,3 osaa cis-N-(3-hydroksi-4-piperidi-nyyli)bentsamidia ja 80 osaa etanolia, sekoitettiin ja kiehutettiin 4 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa sili-10 kageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja me-tanolin seosta (tilavuussuhde 90:10). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Puolikiinteä jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 4,5 osaa (74,5 %) cis-N-/l-/4-(4-fluorifenyyli)-2-dihydroksi-15 butyyli-3-hydroksi-4-piperidinyyli/bentsamidia; sp. 172,1°C (yhdiste 75).
Samalla tavalla valmistettiin myös yhdisteitä: 78073 U oo r- co O - <J\ \o t-' . t" *r o
& rH rH
m__ i o
(0 <N
*—l S
0 CM o
3 ^ CN
co o
\ 4-1 CO O CN
co O :<ö O
:ce 3 ε Ο -H
EE <U
Q) CN
CO
G 10 03 -H Vi Vi
4-> 0) CO CO CO
— E ·Η ·Η ·Η co ο υ ό υ
•H CO
U -H__
I I I
i—I iH rH
u u u
<. III
5 m in m
O—Λ CN CN CN
rH °~V ^ n n n PS 7—OL u n s ^ o j- y K c iii V^S o o o
Il m ro en n n n L J u u o
^Z^ I 1 I
| CN CN CN
t4--
CN
ps a g a ro m ro i—i saa PS__o u o
CN CN
cn a a auo 0 — i 1 a — -s o a a ~ o 0 a—' — υ a a i υ υ «N i 1 a cn cn u a j a i o u — i I ro a 0 a υ 1 Sd ^ z -τ* a i a cn cn co
U a U
I U I
h I [li I m | a >* '-r «θ'— __u_ O vo t-' co g_P~__ 72 7 8 0 7 3
Esimerkki χχχνιιι
Seosta, jossa oli 3,8 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2(1H),4(3H)-kinatsoliinidionia, 4,7 osaa cis-4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-(3-metoksi-4-piperidinyyli)bentsamidia, 5 1,7 osaa natriumvetykarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 160 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin ja kiehutettiin 24 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä. Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin N,N-dimetyyli forrnamidista ja pienestä määrästä vettä, jolloin 10 saatiin 3,3 osaa cis-4-amino-5-kloori-N-/l-/2-(1,4-dihydro- 2,4-diokso-3(2H)-kinatsolinyyli)etyyli/-3-metoksi-4-pipe-ridinyyli/-2-metoksibentsamidia; sp. 270,8°C (yhdiste 79).
Samalla tavalla valmistettiin myös yhdistettä: cis-4-amino-5-kloori-N-/l-/4-(4-fluori-2-hydroksifenyyli)-15 4-oksobutyyli/-3-metoksi-4-piperidinyyli/-2-metoksi~bents-amidi-monohydraatti; sp. 165,7°C (yhdiste 80).
Esimerkki XXXIX
4,7 osaa cis-4-amino~5-kloori-2-metoksi-N-(3-met-oksi-4-piperidinyyli)-bentsamidia liuotettiin 160 osaan 20 2-propanonia. Sitten lisättiin peräkkäin 3,2 osaa /(2 — pyratsinyyli)metyyli/metaanisulfonaattia (esteri) ja 1,7 osaa natriumvetykarbonaattia. Seosta sekoitettiin ja kiehutettiin 18 tuntia johdettaessa siihen typpikaasua. Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin 25 kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloori-metaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 95:5). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin kahdesti asetonitriilistä, jolloin saatiin 30 1,16 osaa cis-4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-/3-metoksi-l- (2-pyratsinyylimetyyli)-4-piperidinyyli/bentsamidia, sp. 203,5°C (yhdiste 81).
Esimerkki XL
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 40 osaa cis-N-35 /3-(fenyylimetoksi)-4-piperidinyyli/bentsamidia 153 osassa 78073 tetrahydrofuraania, lisättiin 323 osaa 1-norm.natrium-hydroksidiliuosta. Sitten lisättiin tiputtamalla lämpötilan ollessa 5°C:n alapuolella liuos, jossa oli 15,4 osaa etyylikarbonokloridaattia 58 osassa tetrahydrofuraa-5 nia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 3 tuntia jäähauteessa jäähdyttäen (lämpötila 5°C:n alapuolella). Lisättiin dikloorimetaania ja kerrokset erotettiin. Ve-sifaati uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja 10 haihdutettiin kuiviin. Jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibis-propaaniin. Tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin asetonitriilistä. Ensimmäinen fraktio suodatettiin erilleen, jolloin saatiin 30,2 osaa cis-etyyli-4-(bentsoyyii-amino)-3-(fenyylimetoksi)-1—piperidiinikarboksylaattia; 15 sp. 139,2°C. Emäliuos konsentroitiin. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, jolloin saatiin toinen 5 osan fraktio cis-etyyli-4-(bentsoyyliamino)-3-(fenyylimetoksi)-1-piperidiinikarboksylaattia.
Kokonaissaanto: 35,2 osaa cis-etyyli-4-(bentsoyy-20 liamino)-3-(fenyylimetoksi)-1-piperidiinikarboksylaattia (70,8 %) (yhdiste 82) .
Esimerkki XLI
1 osaan liuosta, jossa oli 2 osaa tiofeenia 40 osassa etanolia, lisättiin 12 osaa 10-prosenttista aset-25 aldehydin tetrahydrofuraaniliuosta, 6,3 osaa cis-4-amino- 5-kloori-2-metoksi-N-(3-metoksi-4-piperidinyyli)bentsamidia ja 120 osaa metanolia. Seosta hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 2 osan kanssa platina-puuhiili-kata-lyyttiä (5 %). Lasketun vetymäärän sitouduttua katalyytti 30 suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibispropaanin ja petrolieetterin seokseen. Tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin ensimmäinen 2 osan fraktio cis-4-amino-5-kloo-35 ri-N- (l-etyyli-3-metoksi-4-piperidinyyli)-2-metoksibents-amidi-monohydraattia; sp. 130,2°C.
74 7 8 0 7 3
Emäliuos konsentroitiin. Toinen fraktio suodatettiin erilleen, jolloin saatiin 2,89 osaa cis-4-amino-5-kloori-N-(l-etyyli-3-metoksi-4-piperidinyyli)-2-metoksibentsamidi-monohydraattia; sp. 150,5°C (yhdiste 83).
5 Samalla tavalla valmistettiin myös yhdisteitä: cis-4-amino-5-kloori-N-71-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli)- 3- metoksi-4-piperidinyyli/-2-metoksibentsamidi; sp. 237,7°C (yhdiste 84); cis-4-amino-5-kloori-N-/l-/2-(sykloheksyylioksi)etyyli/-3-10 metoksi-4-piperidinyyli/-2-metoksibentsamidi; sp. 118,5°C (yhdiste 85); ja cis-4-amino-5-kloori-N-/l- (2-furanyylimetyyli) -3-metoksi- 4- piperidinyyli/-2-metoksibentsamidi; sp. 192,6-195,4°C (yhdiste 86).
15 Esimerkki XLII
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 22,5 osaa 4-amino- 5- kloori-2-metoksibentsoeahappoa 405 osassa trikloorimetaa-nia, lisättiin tiputtamalla peräkkäin 11,8 osaa N,N-dietyy-lietaaniamiinia ja 13 osaa etyylikarbonokloridaattia 10°C:n 20 alapuolella olevassa lämpötilassa. Sekoittamista jatkettiin 45 minuuttia 10°C:n alapuolella olevassa lämpötilassa. Sitten lisättiin tiputtamalla samassa lämpötilassa liuos, jossa oli 19,15 osaa cis-etyyli-4-amino-3-metoksi-l-piperi-diinikarboksylaattia 360 osassa trikloorimetaania. Lisäyk-25 sen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestiin peräkkäin kolme kertaa vedellä, kerran 5-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksel-la ja uudelleen kaksi kertaa vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös 30 puhdistettiin kromatografroimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 90:10). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin 29,3 osaa (80 %) cis-etyyli-4-(amino-5-kloori-2-metoksibentsoyyliami-35 no)-3-metoksi-l-piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä (yhdiste 87) .
75 7 8 0 7 3
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistettiin myös yhdisteitä: 76 78073 0 Ο σ\ LO I—I !—I ID rH (Or-HOOO-TrvOOO· k, ··. «. 1» V 1.
. co o’ ro oh <j\ o1 r'H'jHinmmH
0j O VO O VO r-l rH r-'inini'-OHOHOHOV
ϋ] 1—I rH rH rH rH 04 rH I—I I—I i—I 04 rH rH
Rj O
rH ON
0 EC
3 · o in o in oh ^ (0 ffi (fl (0100)(0(0(00)(0 0) 0 W :(0 oh O O :(0 :(0 :(0 »0 »0 »0 »0 :(0 :(0 :(0 3 Ο β <n (N g gggggggg g g Ο Φ rH ffi ffi <l) φφφφφφφφ
Q) U
0)
£3 (0 + I
(0 Ή ' 1 p p 0)010)0) 0) (0 0)(00)(00)(00)(0
+J Q) -Η ·ιΗ ·Η -H -pH -rl -rl -rH -rH -rH -rH -H -pH -pH
g υυαυ u o υυυυυυυυ co o rH 0)
U -H
OH
S3
VO (N
0 Jjj
I0HOH OH OH OH OH VO OH OH
rH 53 te te te tete utete O vo vo vo vo vo vo i vo vo oi ι o o α α aa onuate m i i i i il O I I vo Π ^ rH pH rH r—I H rH Z rH r-4 a e ® — a a a a aa ιααι
I vo m i i i i il miiO
016 o te m m in in min «.minä rH I OH ia-' - - - OH - « r~ (V 2—03 OH — OH OH OH OH OH OH 53 OH OH 53 Q 55 Y P 53 tC 53 S 53 53 5353 Z ® « Ό < zzzzz z z z izza
i I I I I I i i H1 Hf I I I
Y ] 131 θ’ O’ O’ n· O· H1 H1 B 5 · H1 vf K1
I 1 OOOO fn in roroaatCOOO
n 2/ ro to ro to ® ffi ffi 53 ι l oh oh on on 1 53 53 53 te a a aazuu®»® pj aaaao o ooaeoaaa
I I I I I I I I I I I I I I
OH OH OH OH OH OH ΟΗΝΗ'Η'ΓΗΙΝΟΗΜ °03 53 ffi 53 53 K 53 ffiffiffiffiffiffiffiffi m ro m ro ro roro ro ro ro rH K 53 53 ffi 53 53 53 53 53® os a®uau a auw®®aau ro oh m
® I
a Ή ro to ro
I OH U) OH I ® I OH CN OH
® ® Λ3 ® ffi ® ® a a o a >r a a a I I -rl -rH I I w w
PJ OH <f UH ·» OH III
p« K O >1 M OOO
O’ VO 0) >1 VO O' III
53 0HU-P+Ja 53 ro1 O’ O’ O- VO ® I C dl I VO S1 U 0Η0Η0Η®®® uaOQJBO a Γ3 OH ® ® ® vo vo vo 1 1 ro λ I 00 1 y~ aaaaaa
Ph m ® 1 -H ® Ph λ rommmiii I ® a (O rH u I /\ ® ffi ® ® Ph Ph Ph
O1 VO I - >1 I O’ / \ o VO VO VO I I I
—- a (o rH >1 nr --_^ a a a ^ o1 o1 ooavorH oh ro ο·ιηιθΓ^οοσνο·-ι O οοοοσνσν o erv ανσνονσνσνονοο Z ________1-1 1-1 77 78073
Esimerkki XLIII
Seosta, jossa oli 16,6 osaa cis-etyyli-4-(4-amino- 5-kloori-2-metoksibentsoyyliamino)-3-metoksi-l-piperidiini-karboksylaattia, 26,36 osaa kaliumhydroksidia ja 160 osaa 5 2-propanolia, sekoitettiin ja kiehutettiin 3 tuntia. Reak-tioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa kiehuvalla vesi-hauteella. Jäännökseen lisättiin vettä ja seos haihdutettiin uudelleen kuiviin. Jäännöstä kiehutettiin vedessä lämpimällä vesihauteella. Saostunut tuote suodatettiin eril-10 leen ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metyylibentseeniin. Kiinteä jäännös suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,7 osaa (46 %) cis-4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-(3-metok-15 si-4-piperidinyyli)bentsamidia; sp. 184,3°C (yhdiste 102).
Esimerkki XLIV
Seosta, jossa oli 4,14 osaa trans-N-/l-/4,4-bis-(4-fluorifenyyli)butyyli/-3-hydroksi-4-piperidinyyli/-4-nitro-bentsamidia ja 120 osaa metanolia, hydrattiin normaalipai-20 neessa ja huoneen lämpötilassa käyttämällä 2 osaa 10-pro-senttista palladium-puuhiili-katalyyttiä. Lasketun vety-määrän sitouduttua katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuo-laksi 2-propanolissa ja metyylibentseenissä. Suola suoda-25 tettiin erilleen ja kiteytettiin seoksesta, jossa oli ase-tonitriiliä ja pieni määrä Ν,Ν-dimetyyliformamidia, jolloin saatiin 2,59 osaa (57,8 %) trans-4-amino-N-/l-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)-butyyli/-3-hydroksi-4-piperidinyyli/bents-amidi-dihydrokloridia; sp. 240,4°C (yhdiste 103).
30 Samalla tavalla valmistettiin myös yhdisteitä: cis-4-amino-5-kloori-N-/l-/3-(2-amino-4-fluorifenoksi)prop-yyli/-3-metoksi-4-piperidinyyli/-2-metoksibentsamidi; sp. 183,5°C (yhdiste 104); cis-4-amino-N-/l-/3-(4-aminofenoksi)propyyli/-3-metoksi-4-35 piperidinyyli/-5-kloori-2-metoksibentsamidi; sp. 170,7°C (yhdiste 105); ja 78 78073 cis-4-amino-N-/l-/4-(2-amino-4-fluorifenoksi)sykloheksyyli/- 3- metoksi-4-piperidinyyli/-5-kloori-2-metoksibentsamidi; sp. 229,7°C (yhdiste 106).
Esimerkki XLV
5 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 7,5 osaa cis-4-ami- no-5-kloori-N-/l-/3-(4-fluorifenoksi)propyyli/-3-hydroksi- 4- piperidinyyli/-2-metoksibentsamidia 68 osassa tetrahydro-furaania, lisättiin tiputtamalla 2,02 osaa N,N-dietyyli-etaaniamiinia. 0°C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 10 tiputtamalla liuos, jossa oli 1,4 osaa asetyylikloridia 9 osassa tetrahydrofuraania, lämpötilan ollessa 0°C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin jonkin aikaa jäähauteessa jäähdyttäen. Reaktioseoksen annettiin kohota hitaasti huoneen lämpötilaan ja sekoittamista jat-15 kettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin natriumkarbonaatin vesiliuokseen. Tuote uutettiin metyylibentseenillä. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolon-20 nissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaa-nin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 95:5). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös . erotettiin edelleen HPLC:n avulla käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin, heksaanin ja metanolin seosta (tilavuus-25 suhde 48:48:4). Toinen fraktio (B-isomeeri) otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös suspendoitiin petrolieetteriin. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,7 osaa cis-4-/(4-amino-5-kloori-2-metok-sibentsoyyli)-amino/-l-/3-(4-fluorifenoksi)propyyli/-3-30 piperidinoli-asetaattia (esteri); sp. 58,8°C (yhdiste 107).
Esimerkki XLVI
Seosta, jossa oli 3,12 osaa cis-4-amino-5-kloori-N-/1-/4-(4-fluorifenyyli)-3-butenyyli/-3-metoksi-4-piperidi-nyyli/-2-metoksibentsamidia ja 120 osaa metanolia, hydrat-35 tiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttämällä 2 osaa 5-prosenttista platina-puuhiili-katalyyttiä. Laske- 79 780 7 3 tun vetymäärän sitouduttua katalyytti suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös sekoitettiin 1,1'-oksibisetaaniin. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,54 osaa (81 %) cis-4-amino-5-kloori-N-/l-5 /4-(4-fluorifenyyli)butyyli/-3-metoksi-4-piperidinyyli/-2-
metoksibentsamidi-monohydraattia; sp. 132,7°C (yhdiste 108). Esimerkki XLVII
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4 osaa cis-4-amino- 5-kloori-N-/1-/3-(4-fluorifenoksi)propyyli/-3-metoksi-4-pi-10 peridinyyli/-2-metoksibentsamidia 64 osassa etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 1 osa (Z)-2-buteenidioehappoa 16 osassa etanolia ja tuotteen annettiin kiteytyä. Se suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,8 osaa (92 %) cis-4-amino-5-kloori-N-/1-/3-(4-fluorifenoksi)prop-15 yyli/-3-metoksi-4-piperidinyyli/-2-metoksibentsamidi (Z)- 2-buteenidioaattia (1:1); sp. 200,3°C (yhdiste 109).
Noudattamalla samaa menetelmää valmistettiin myös yhdisteitä: cis-(+)-4-amino-5-kloori-N-/l-/3-(4-fluorifenoksi)propyyli/-20 3-metoksi-4-piperidinyyli/-2-metoksibentsamidi-/R-(R*,R*)/- 2.3- dihydrobutaanidioaatti (1:1); sp. 197,1°C /di/=+6,7327° (c = 1 % metanoli) (yhdiste 110); cis-4-amino-5-kloori-N-/l-/3-(4-fluorifenoksi)propyyli/-3-metoksi-4-piperidinyyli/-2-metoksibentsamidi-sulfaatti 25 (1:1); sp. 238,6°C (yhdiste 111); cis-4-amino-5-kloori-N-/l-/3-(4-fluorifenoksi)propyyli/-3-metoksi-4-piperidinyyli/-2-metoksibentsamidi-2-hydroksi- 1.2.3- propaanitrikarboksylaatti (1:1); sp. 168,1°C (yhdiste 112); ja 30 cis-4-amino-5-kloori-N-/l-/3-(4-fluorifenoksi)propyyli/-3-metoksi-4-piperidinyyli/-2-metoksibentsamidi-monohydroklo-ridi; sp. 249,7°C (yhdiste 113).

Claims (7)

78073 80
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten N-piperidinyyli-bentsamidijohdannaisten ja 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen, stereokemiallisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi,
10 DR1 '-(y* m 15 jossa kaavassa R* on vety, Cj^-alkyyli tai Cj^-alkyyli-karbonyyli, R^, R^ ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, Cj^-alkoksia, aminoa, C^.^-alkyyli-aminoa tai C^_4-alkyylikarbonyyliaminoa ja L on vety, ¢3.4-alkenyyli, joka voi olla substituoitu fenyyIillä tai halo-20 geenifenyylillä; C-^.g-alkyyli, di(Ar1)C3_g-sykloalkyyli, jolloin Ar* on mahdollisesti halogeenilla ja/tai aminolla substituoitu fenyyli; tai 2,3-dihydro-lH-indenyyli; tai L on -CrH2r-R, jolloin r on 1-6, R on fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, nietoksilla, C^^-alkyylillä, 25 nitrolla, aminolla, trifluorimetyylillä, imidatsolyylillä tai aminosulfonyylillä; tai R on tienyyli, pyridinyyli, furanyyli, joka voi olla substituoitu C^_4-alkoksikarbonyy-lillä; pyratsinyyli, lH-indolyyli, lH-bentsimidatsolyyli, 2.3- dihydro-2-okso-bentsoimidatsolyyli, joka voi olla subs-30 tituoitu halogeenilla, bentsodioksolyyli, 2,3-dihydro-l,4- bentsodioksinyyli, imidatso£l,2-a7pyridinyyli, 1,4-dihydro- 2.4- diokso-kinatsolinyyli, 2,2-di(halogeenifenyyli)-1,3-dioksolanyyli tai 1-(halogeenifenyyli)-1,3-dihydro-l-iso-bentsofuranyyli; tai R on hydroksi, syano, amido, Ci_4- 35 alkyylisulfonyyliamino, Cj^-alkoksikarbonyyli tai formyyli-amino, tai L on ~CnH2n-Y-Q, jolloin Y on O, S, NH, S02, 78073 81 NHCO, CONH, CO, -N(C6H5)-CO-, -CH(Q1), jossa Q1 on halogee-nifenyyli tai tienyyli ; -N-(C^_^-alkyyli)- tai -N-iCj^-alkyyli)-CO-, Q on C-j^-alkyyli, C3_g-sykloalkyyli tai fenyyli, joka voi olla mono-, di- tai trisubstituoitu 5 halogeenilla, Cj^-alkyylillä, Cj^-alkoksilla, C2_4”alkyy-likarbonyylillä, nitrolla, aminolla, amidolla, hydroksilla tai trifluorimetyylillä, ja n on 1-4; tai L on O O -cnH2n'c’^ ' jolloin n tarkoittaa samaa kuin edellä, R° on RS V 10 syano, amido tai di(C2_4~alkyyli)amido, Q2 on fenyyli tai O halogeenifenyyli ja Q on vety, fenyyli tai halogeenifenyy- OR6 I 7 li; tai L on -CnH2n-CH-OR , jolloin n tarkoittaa samaa kuin edellä ja R® ja R^ tarkoittavat C^^-alkyyliä, tai L on 15 O Il A -CnH2n-NH-C-NH-Q , jolloin n tarkoittaa samaa kuin edellä ja Q4 on vety tai C2_4~alkyyli; tai L on OH * 1 E ”cnH2n_CH-cmH2m”Y "Q > jolloin n tarkoittaa samaa kuin edel-20 lä, m on 0-4 , Q3 on halogeenifenyyli tai bentsyyli ja Y3 on suora sidos, O, NH, >N(C^^-alkyyli) , ,>C (OC^^-alkyy-li)2 tai >CO, tunnettu siitä, että 1. piperidiini, jonka kaava on 25 /-r-OR1 L-N V-NH2 (II) saatetaan reagoimaan karboksyylihapon kanssa, jonka kaava 30 on R3 HOOC—(/ &--R4 (III) 35 ^=^\r5 82 7 8 0 7 3 tai sen sopivan funktionaalisen johdannaisen kanssa sopivassa väliaineessa; tai 2) 7-oksa-3-atsabisyklo/4,1,0/heptaani, jonka kaava on 5 L-N K (IV) 10 saatetaan reagoimaan bentsamidin kanssa, jonka kaava on 15 h2n-c—(V) sopivassa väliaineessa, tai 20 3) piperidinoni, jonka kaava on _____OR1 L-N V0 (VII) 25 saatetaan reagoimaan bentsamidin kanssa, jonka kaava on 30 3 ° /- Nh2-C —(/ R4 (V) 83 7807 3 sopivassa pelkistävässä väliaineessa; ja haluttaessa, kun L on C1_g-alkoksikarbonyyli-radikaali, yhdiste, jonka kaava on 5 ^or1 3 0 /—\ S /— C, c-alkyyli-0-C-N V—NH C —(/ -S—R4 (I-h) 1-6 \=^ 10 muutetaan yhdisteeksi, jonka kaava on _.OR1 r3 HN ^—N H HR4 iI_c) hydrolysoimalla (I-h) sopivalla emäksellä sopivassa väliaineessa ; tai kun L on A^-CI^-radikaali, yhdiste, jonka kaava on 20 1 ^QR R3 Ar2-CH2-^ ^_nh—i r4 (I_i) ^ R5 25 muutetaan kaavan (I-c) mukaiseksi yhdisteeksi hydrogeno-lysoimalla (I-i) sopivassa pelkistävässä väliaineessa; ja/ tai kaavan (I-c) mukainen yhdiste muutetaan yhdisteeksi, jonka kaava on 30 _ . OR1 3 L1-/ J—NH — lj-R4 (I-d) 35 jossa tarkoittaa samaa kuin L paitsi vetyä, saattamalla yhdiste (I-c) reagoimaan kaavan L^-W (VIII) mukaisen rea- 84 78073 genssin tai sen karbonyyli-hapetetun muodon kanssa sopivassa väliaineessa tai sopivassa pelkistävässä väliaineessa, jolloin W on reaktiokykyinen poistuva ryhmä; tai kaavan (I-c) mukainen yhdiste muutetaan yhdisteek-5 si, jonka kaava on -OR1 3 /—V R< m 2m 22 v_y \=^Tr5 10 (I-f) tai OR1 OH i-^ O --_R34 Q-Y-CmH2m-j:H-CH2-N^ ^k-NH— C—^ (i-g) saattamalla yhdiste (I-c) reagoimaan reagenssin kanssa, 20 jonka kaava on Q-Y-C H, -N^ (X) m 2m tai O ;· Q-Y-CmH2m^ <XI> 25 sopivassa väliaineessa; ja/tai kun R^ on vety, yhdiste, jonka kaava on _^ OH 3 (I-a-i> 30 \_/ \=^S*5 muutetaan yhdisteeksi, jonka kaava on OR1"5 3 . 35 ^I3-“-K2£h“4 ^21 85 7 8 0 7 3 saattamalla yhdiste (I-a-1) reagoimaan sopivan kaavan R^”a-W (VI) mukaisen alkylointiaineen kanssa sopivassa väliaineessa, jolloin R^-a tarkoittaa samaa kuin R^ paitsi vetyä, ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan 5 terapeuttisesti aktiiviseksi toksittomaksi happoadditiosuo-laksi käsittelemällä sopivalla hapolla tai happoadditio-suola muutetaan vapaaksi emäkseksi käsittelemällä alkalilla; ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jaetaan stereokemial-lisiksi isomeereikseen; ja/tai saatu yhdiste muutetaan telo rapeuttisesti aktiiviseksi toksittomaksi kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-amino- 5-kloori-N-/1-/3-(4-fluorifenoksi)-propyyli/-3-metoksi-4-piperidinyyli/-2-metoksibentsamidin ja sen farmaseuttisesti 15 hyväksyttävien happoadditiosuolojen, stereokemiallisten isomeerien ja terapeuttisesti aktiivisten toksittomien kva-ternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että 1-(3-klooripropoksi)-4-fluoribentseeni saatetaan reagoimaan 4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-(3-metok-20 si-4-piperidinyyli)-bentsamidin kanssa sopivassa väliaineessa ja haluttaessa saatu 4-amino-5-kloori-N-/l-/3-(4-fluorifenoksi)-propyyli/-3-metoksi-4-piperidinyyli/2-met-oksibentsamidi muutetaan terapeuttisesti aktiiviseksi toksittomaksi happoadditiosuolaksi käsittelemällä sopivan ha-25 pon kanssa; ja/tai saatu yhdiste jaetaan stereokemiallisek-si isomeereikseen; ja/tai saatu yhdiste muutetaan terapeuttisesti aktiiviseksi toksittomaksi kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi . 78073 86
FI823348A 1981-10-01 1982-09-30 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara n-piperidinyl-bensamidderivat. FI78073C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30740981A 1981-10-01 1981-10-01
US30740981 1981-10-01
US40360382A 1982-07-30 1982-07-30
US40360382 1982-07-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI823348A0 FI823348A0 (fi) 1982-09-30
FI823348L FI823348L (fi) 1983-04-02
FI78073B FI78073B (fi) 1989-02-28
FI78073C true FI78073C (fi) 1989-06-12

Family

ID=26975731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI823348A FI78073C (fi) 1981-10-01 1982-09-30 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara n-piperidinyl-bensamidderivat.

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0076530B1 (fi)
JP (1) JPS5890552A (fi)
AT (1) ATE16928T1 (fi)
AU (1) AU553845B2 (fi)
BG (1) BG41820A3 (fi)
CA (1) CA1183847A (fi)
CY (1) CY1445A (fi)
CZ (1) CZ280009B6 (fi)
DD (1) DD203048A5 (fi)
DE (1) DE3267923D1 (fi)
DK (1) DK165365C (fi)
ES (1) ES516131A0 (fi)
FI (1) FI78073C (fi)
GR (1) GR76911B (fi)
HK (1) HK81188A (fi)
HU (1) HU189629B (fi)
IE (1) IE54024B1 (fi)
IL (1) IL66916A (fi)
KE (1) KE3828A (fi)
LU (1) LU88217I2 (fi)
MY (1) MY8700238A (fi)
NL (1) NL930016I2 (fi)
NO (2) NO159378C (fi)
NZ (1) NZ201856A (fi)
PH (1) PH25704A (fi)
PL (2) PL138053B1 (fi)
PT (1) PT75634B (fi)
RO (1) RO84704B (fi)
SK (1) SK682182A3 (fi)
YU (1) YU43275B (fi)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA841728B (en) * 1983-03-09 1984-11-28 Ciba Geigy Ag Novel carboxamides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US5011992A (en) * 1984-06-28 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
GB8419103D0 (en) * 1984-07-26 1984-08-30 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Compounds
WO1986007353A1 (en) * 1985-06-14 1986-12-18 Pfizer Inc. Intermediate in the production of an asymmetric hydantoin
GB8519707D0 (en) * 1985-08-06 1985-09-11 Fordonal Sa Chemical compounds
WO1987002359A1 (en) * 1985-10-14 1987-04-23 Maggioni-Winthrop S.P.A. Dihydrobenzothiophene and thiochromane aminoalcohols
AU6541686A (en) * 1985-10-31 1987-05-19 Maggioni-Winthrop S.P.A. Bicyclic alkoxy-and alkylthio-substituted aminoalcohols
US4957928A (en) * 1986-06-26 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
ATE65084T1 (de) * 1986-06-26 1991-07-15 Ciba Geigy Ag Hydrierte 1-benzooxacycloalkylpyridincarbons|ureverbindungen.
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
US4990521A (en) * 1986-07-03 1991-02-05 Janssen Pharmaceutica 4-(aroylamino)piperidine-butanimide derivatives
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4906643A (en) * 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
GR1000662B (el) * 1988-07-01 1992-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Μεθοδος παρασκευης cis-ν-(3-μεθοξυ-4-πιπεριδινυλο)βενζαμιδιων.
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
FR2674849B1 (fr) * 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
AU4081393A (en) * 1992-05-23 1993-12-30 Smithkline Beecham Plc Medicaments for the treatment of anxiety
AU4350493A (en) * 1992-06-27 1994-01-24 Smithkline Beecham Plc Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists
EP1170010A3 (en) * 1992-07-07 2004-05-19 Sepracor Inc. Method of using (+) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
EP0649307A4 (en) * 1992-07-07 1996-06-26 Sepracor Inc METHOD FOR USING (-) - CISAPRIDE FOR TREATING GASTIC EYE ELEMENTS AND OTHER DISEASES.
DE69326245T2 (de) * 1992-07-17 2000-05-18 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse 4-amino-n-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamide, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht2-antagonisten
TW294595B (fi) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
PL175987B1 (pl) * 1993-06-14 1999-03-31 Pfizer Nowe imidazolowe inhibitory lipoksygenazy
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5585387A (en) * 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
ZA959221B (en) 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
TW360653B (en) * 1995-03-01 1999-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition
US5712293A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 Sepracor, Inc. Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride
CA2232489A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Cisapride sustained release
US5739151A (en) * 1996-07-19 1998-04-14 Sepracor Inc. Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride
WO1998016511A1 (en) * 1996-10-15 1998-04-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Synthesis of cisapride
CA2219605C (en) * 1996-10-31 2002-02-05 Deepa Ashok Khambe Method of stimulating gastrointestinal motility with ellagic acid
JP2001507359A (ja) * 1997-01-03 2001-06-05 エラン コーポレーション ピーエルシー 徐放性シサプリドミニ錠剤製剤
WO1998058647A1 (en) * 1997-06-23 1998-12-30 Mcneil-Ppc Acetaminophen and cisapride analgesics
JP3529102B2 (ja) * 1997-07-11 2004-05-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ ５−ｈｔ３および５−ｈｔ４介在性障害に有用な（＋）−ノルシサプリド
TR200103759T2 (tr) 1998-06-15 2002-06-21 Sepracor Inc. Apne, bulimi ve başka bozuklukların tedavi edilmesi için optik açıdan saf (-) norsisapridin kullanımı
PT1089733E (pt) 1998-06-15 2005-08-31 Sepracor Inc Utilizacao de (+)-norcisaprida optixamente pura para tratamento da sindroma do colon irritavel
TW407058B (en) 1998-07-17 2000-10-01 Dev Center Biotechnology Oral cisapride dosage forms with an extended duration
US6362202B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
CA2410939C (en) 2000-06-07 2010-02-16 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
AU2006201053B2 (en) * 2000-06-07 2008-01-31 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
EP1392679B1 (de) 2001-05-10 2005-11-02 Solvay Pharmaceuticals GmbH Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US7501417B2 (en) 2002-03-13 2009-03-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
NZ534833A (en) 2002-03-13 2006-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase (HDAC)
CN1305850C (zh) 2002-03-13 2007-03-21 詹森药业有限公司 作为组蛋白脱乙酰酶新颖抑制剂的磺酰基氨基衍生物
MXPA04008796A (es) * 2002-03-13 2004-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de carbonilamino como novedosos inhibidores de desacetilasa de histona.
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
US20050222198A1 (en) 2003-12-22 2005-10-06 K.U. Leuven Research & Development, Gerhard Puerstinger And Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
PT2194053E (pt) 2004-01-07 2013-07-08 Armetheon Inc Derivados de metoxipiperidina para utilização no tratamento de distúrbios gastrointestinais e do sistema nervoso central
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
AU2005266312C1 (en) 2004-07-28 2011-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
DE602005013580D1 (de) 2004-12-21 2009-05-07 Leuven K U Res & Dev Imidazoä4,5-cüpyridinverbindung und verfahren zur antiviralen behandlung
CA2605272C (en) 2005-05-18 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2007028073A2 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Aryx Therapeutics, Inc. Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
AU2007206946B2 (en) 2006-01-19 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminophenyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2630717C (en) 2006-01-19 2015-02-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
DK1981875T3 (da) 2006-01-19 2014-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerede indolylalkylaminoderivater som inhibitorer af histondeacetylase
CA2631874C (en) 2006-01-19 2014-11-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
AU2007269614B2 (en) 2006-07-07 2011-09-08 Gilead Sciences, Inc. Novel pyridazine compound and use thereof
KR100976063B1 (ko) * 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
AU2009277736A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
JP2010209058A (ja) * 2008-09-29 2010-09-24 Sumitomo Chemical Co Ltd １−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法
EA020967B1 (ru) * 2010-09-01 2015-03-31 Янссен Фармацевтика Нв Антагонисты рецептора 5-ht
KR101657616B1 (ko) * 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
SMT201900213T1 (it) 2015-06-08 2019-05-10 Suven Life Sciences Ltd Modulatori allosterici positivi del recettore muscarinico m1

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
YU43275B (en) 1989-06-30
GR76911B (fi) 1984-09-04
NL930016I2 (nl) 1993-09-16
DK435182A (da) 1983-04-02
DK165365B (da) 1992-11-16
CY1445A (en) 1989-03-10
PL138053B1 (en) 1986-08-30
SK278380B6 (en) 1997-02-05
SK682182A3 (en) 1997-02-05
EP0076530A2 (en) 1983-04-13
FI823348A0 (fi) 1982-09-30
MY8700238A (en) 1987-12-31
FI78073B (fi) 1989-02-28
ATE16928T1 (de) 1985-12-15
KE3828A (en) 1988-12-02
IL66916A (en) 1985-09-29
HK81188A (en) 1988-10-14
FI823348L (fi) 1983-04-02
HU189629B (en) 1986-07-28
PL138475B1 (en) 1986-09-30
RO84704B (ro) 1984-09-30
EP0076530A3 (en) 1983-08-03
PT75634A (en) 1982-10-01
EP0076530B1 (en) 1985-12-11
BG41820A3 (en) 1987-08-14
NO159378C (no) 1988-12-21
CA1183847A (en) 1985-03-12
IE822378L (en) 1983-04-01
PH25704A (en) 1991-09-18
DE3267923D1 (de) 1986-01-23
AU8892582A (en) 1983-04-14
IE54024B1 (en) 1989-05-24
NZ201856A (en) 1985-01-31
JPS5890552A (ja) 1983-05-30
NL930016I1 (nl) 1993-05-03
NO1994011I1 (no) 1994-08-29
DK165365C (da) 1993-04-05
PL245223A1 (en) 1984-07-30
RO84704A (ro) 1984-07-17
ES8400405A1 (es) 1983-11-01
ES516131A0 (es) 1983-11-01
CZ280009B6 (cs) 1995-09-13
PT75634B (en) 1985-07-26
CZ682182A3 (en) 1995-06-14
AU553845B2 (en) 1986-07-31
YU219082A (en) 1985-06-30
NO823297L (no) 1983-04-05
PL238469A1 (en) 1984-07-16
DD203048A5 (de) 1983-10-12
LU88217I2 (fi) 1994-02-03
NO159378B (no) 1988-09-12
IL66916A0 (en) 1982-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78073C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara n-piperidinyl-bensamidderivat.
US4962115A (en) Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US5057525A (en) Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives
US5137896A (en) N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US5652246A (en) Piperidine compounds
KR0163587B1 (ko) N-(3-하이드록시-4-피페리디닐)(디하이드로벤조푸란, 디하이드로-2h-벤조피란 또는 디하이드로벤조디옥신)카복사미드 유도체
AU610241B2 (en) Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamides
RU2070884C1 (ru) Производные n-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро-2н-бензопиран)-карбоксиамида или их соли, или их стереоизомеры, способы их получения, промежуточные соединения для них, фармацевтическая композиция на основе производных n-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро-2н-бензопиран)карбоксиамида
KR870001512B1 (ko) 벤조옥사졸- 및 벤조티아졸아민 유도체의 제조방법
EP1499596B1 (en) Muscarinic antagonists
CA2355857C (en) 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
WO2008020607A1 (fr) Dérivé de phtalide et sel de celui-ci
US4994471A (en) N-aryl-N-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US3674799A (en) (4&#39;-(phenyl-3 6-dihydro-1-(2h)-pyridyl)-2-hydroxy propoxy-anilides and derivatives thereof
AU609790B2 (en) Method of improving sleep
JP2642955B2 (ja) 置換ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド類
LV10956B (en) Use of dimethylbenzofurans and dimethylbenzopyrans as 5-ht3 antagonists
NO313238B1 (no) N-substituerte piperidinyl bisykliske benzoatderivater
KR860001584B1 (ko) N-(3-히드록시-4-피페리딘일)벤즈아미드 유도체의 제조방법
KR860001603B1 (ko) N-(3-히드록시-4-피페리딘일) 벤즈아미드 유도체의 제조방법
EP2464646A1 (en) Process for the preparation of cathepsin s inhibitors
NO834222L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater
EP0785195A1 (en) Piperidine or tetrahydropyridine derivatives having affinity for the serotonin 5-HTIA receptor
JPS6130668B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L32

Extension date: 20030420

MA Patent expired

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.