FI78065C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a- karbaprostaglandin-i2-derivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a- karbaprostaglandin-i2-derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78065C FI78065C FI840635A FI840635A FI78065C FI 78065 C FI78065 C FI 78065C FI 840635 A FI840635 A FI 840635A FI 840635 A FI840635 A FI 840635A FI 78065 C FI78065 C FI 78065C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- oxa
- yloxy
- ether
- carbaprostaglandin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- -1 hydroxymethylene group Chemical class 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NLNKLAFDVIRWMA-UHFFFAOYSA-N 3-ethyloct-2-en-2-ol Chemical compound CCCCCC(CC)=C(C)O NLNKLAFDVIRWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 3
- UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C1CCOC1 UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQKMSOVMMCNSE-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methylhept-5-yn-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)CC#CC QAQKMSOVMMCNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- PZGQRNLDDBKTGQ-UHFFFAOYSA-N CC1C2CCCC2CC1.C=CCCCCCC Chemical compound CC1C2CCCC2CC1.C=CCCCCCC PZGQRNLDDBKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 description 1
- XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N Carbaprostacyclin Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 101000692347 Penicillium olsonii Polygalacturonase 2 Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Basic Packing Technique (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
78065
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (5E)- 13,14,18,18,19,19-heksadehydro-3-oksa-6a-karbaprostaglan- diini-I2“johdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyt
tökelpoisten (5E)-13,14,18,18,19,19-heksadehydro-3-oksa-6a-karbaprostaglandiini-l2~johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
, n COOH
) <r [ H (I)
X
/^ ChC-CH- C- C-CsC-R5
ÖH
20 jossa on vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyy-liryhmä ja R,. on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa muodostuvien suolojen valmistamiseksi.
DE-hakemusjulkaisussa 3 048 906 käsitellään karba- 25 sykliinijohdannaisia, joilla on yleinen kaava CH ,-Cf A ^ ch2 30 Ah
XX
K
35 A-W-E-E-R4 78065 2 jossa R^ on ryhmä jossa R2 on vety, alkyyli, sykloal- kyyli, aryyli tai heterosyklinen ryhmä, tai ryhmä NHR^, jossa R^ on happotähde tai vety, A on -CI^-CHj-, trans-CH=CH- tai -C=C-, W on vapaa tai funtionaalisesti 5 muunnettu hydroksimetyleeniryhmä tai CH^
OH
vapaa tai funktionaalisesti muunnettu ryhmä, jossa OH-ryh-mä voi olla tai p-asemassa, D on suora tai haarautu-10 nut, tyydyttynyt tai tyydyttymätön, 1-10 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, joka valinnaisesti voi olla substitu-oitu fluoriatomeilla, E on -CsC- sidos tai -CRg=CR^-ryhmä, jossa Rg ja R7 ovat erilaisina vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R^ on alkyyli-, sykloalkyyli-15 tai valinnaisesti substituoitu aryyli- tai heterosyklinen ryhmä, R,. on vapaa tai funktionaalisesti muunnettu hydroksi-ryhmä, ja mikäli R^ on vetyatomi, niiden fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa muodostuvia suoloja.
yhdisteillä on prostasykliineille tyypillisiä omi-20 naisuuksia, ne esim. alentavat perifeeristä valtimo- ja sepelvaltimovastusta, estävät trombosyyttien aggregoitu-mista, hajottavat verihiutaletukoksia ja suojaavat sydänlihaksen soluja alentaen siten systeemistä verenpai-.. netta alentamatta samalla lyöntitilavuutta ja verenvir- 25 tausta sepelvaltimossa, niitä voidaan käyttää halvaus- kohtausten hoidossa, ennalta ehkäistäessä ja hoidettaessa sepelvaltimotautia, sepelvaltimotukoksia, sydäninfarkteja, perifeerisiä valtimosairauksia, arterioskleroosia ja tukoksia, sokkien hoidossa, estämään keuhkoputkien 30 kuristumaa, estämään mahahapon erittymistä, suojaamaan ruoansulatuskanavan limakalvon soluja, niillä on allergian vastaisia ominaisuuksia, ne alentavat keuhkoverisuo-nien vastusta ja keuhkojen verenpainetta, edistävät verenvirtausta munuaisissa, niitä voidaan käyttää hepa-35 riinin asemasta tai apuaineena dialyysin verensuodatuk- sessa, veriplasmavalmisteiden, erityisesti verihiutaleval-misteiden säilöntäaineina, estämään synnytyskipuja, ras 78065 kauden myrkytystilojen hoidossa, parantamaan verenvirtausta aivoissa jne. Lisäksi uusilla prostaglandiini-analogeilla on uudiskasvua estäviä ominaisuuksia.
DE-hakemusjulkaisussa 3048906 käsitellyistä 5 yhdisteistä (5E)-13,14,18,18,19,19-heksadehydro-3-oksa-6a-karbaprostaglandiini-I2-yhdisteillä oli verenpainetta alentavina aineina ja trombosyyttien aggregoitumista estävinä aineina niin hyviä ominaisuuksia, että niiden annostusta voitiin huomattavasti vähentää ja siten myös 10 ei-toivotut sivuvaikutukset vähenivät tätä vähentämistä-kin voimakkaammin. DE-hakemusjulkaisussa 3048906 (5E)-13,14,18,18,19,19-heksadehydro-3-oksa-6a-karbaprosta-glandiini-I2-yhdisteitä ei kuvata yksilöidysti. Yhdisteille, joissa A on ryhmä -C=C-, ei anneta etusijaa 15 verrattuna yhdisteisiin, joissa A on ryhmä -CH2~CH2-tai trans-CH=CH-.
Yhdisteiden nimistö perustuu Mortonin ja Brokawon ehdotukseen (3. Org. Chem. 44 (1979) 228Q1.
Tämän mukaan (5E)-6a-karbaprostaglandiini-I2:n raken-20 nekaava on
COOH
25
OH °H
4 78065
Alkyyliryhmänä tulevat kysymykseen suorat tai haarautuneet, 1-5 hiiliatomia sisältävät alkyyliryhmät, esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, isopropyyli, isobutyyli, pentyyli. Suositeltavia ryhmiä ovat metyyli, 5 etyyli, propyyli ja isopropyyli ja erityisen suositeltavia metyyli ja etyyli.
Sopivia suolanmuodostajia ovat epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset, jotka ovat ammattimiehelle tuttuja muodostettaessa fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja. Esimerkit) keinä mainittakoon alkalihydroksidit kuten natrium- ja ka-liumhydroksidi, maa-alkalihydroksidit kuten kalsiumhydrok-sidi, ammoniakki, amiinit kuten etanoliamiini, dietanoli-amiini, trietanoliamiini, N-metyyliglukamiini, morfOliini, tris(hydroksimetyyli)metyyliamiini jne.
15 Keksinnön mukaiselle menetelmälle yleisen kaavan I
mukaisten karbaprostaglandiini-^-johdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että eetteröidään yhdiste, jolla on yleinen kaava II
0H
20 L (II) . J k, ri \ C=C-CH-C- C-C=C-R5 ΌΤΗΡ
25 jossa ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja THP on tet-rahydropyranyyliryhmä, halogeenietikkahapolla, jolla on yleinen kaava III
Hal-CHj—C (III) 30 1 ^
OH
jossa Hai on koori-, bromi- tai jodiatomi, emäksen läsnäollessa, ja eetteröinnin jälkeen suojaryhmät poistetaan 78065 5 ja erotetaan haluttu isomeeri ja sen jälkeen haluttaessa muutetaan karboksyyliryhmä fysiologisesti hyväksyttävän emäksen avulla suolaksi.
Yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen ja yleisen 5 kaavan III mukaisen halogeenietikkahapon reakto suoritetaan lämpötilassa 0-100°C, mieluiten 10-80°C, ap-roottisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa kuten dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, tetra-hydrofuraanissa jne. Emäksinä tulevat kysymykseen am-10 mattimiehen eetteröinnissä käyttämät emäkset, esim. natriumhydridi, kalium-tertbutylaatti, butyylilitium jne.
Suojaryhmät poistetaan orgaanisen hapon kuten etikkahapon, propionihapon jne. vesiliuoksessa tai epä-15 orgaanisen hapon kuten suolahapon vesiliuoksessa. Liukoisuuden parantamiseksi on sopivaa lisätä veteen sekoittuvaa inerttiä orgaanista liuotinta. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat esim. alkoholit kuten metanoli ja etanoli sekä eetterit kuten dimetoksietaani, dioksaani 20 ja tetrahydrofuraani. Tetrahydrofuraani on suositeltava. Pilkkominen tapahtuu mieluiten lämpötilassa 20-30°C.
Yleisen kaavan I mukaiset karboksyylihapot voidaan muuttaa suoloiksi neutraloimalla sopivilla määrillä vastaavia epäorgaanisia emäksiä. Esim. liuottamalla 25 vastaavat hapot stoikiometrisen määrän emästä sisältävään veteen saadaan veden haihduttamisen jälkeen tai veteen sekoittuvan liuottimen kuten alkoholin tai asetonin lisäämisen jälkeen kiinteä epäorgaaninen suola. Amiinisuolan valmistamiseksi PG-happo liuotetaan sopi-30 vaan liuottimeen kuten etanoliin, asetoniin, dietyyli- 6 78065 eetteriin tai bentseeniin ja tähän liuokseen lisätään vähintään stoikiometrinen määrä amiinia. Tällöin suola tavallisesti saostuu kiinteänä tai voidaan liuottimen haihduttamisen jälkeen eristää tavalliseen tapaan.
5 Lähtöaineina käytetyt kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan esim. valmistaa siten, että annetaan tunnettuun tapaan aldehydin, jolla on kaavaa IV (DE-hakemusjulkaisu 2 845 770) 10 | 1 o 0
X
15
reagoida fosfonaatin kanssa, jolla on yleinen kaava V 20 o O R, H H H
CII O H II \ / \ / 3 \p-CHo-0-C-C-CsC-R5 (v) ch3<t jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, deprotonointiaineen 25 kuten natriumhydridin tai kalium-tert-butylaatin ja bromausaineen kuten N-bromisuksiini-imidin läsnäollessa, yleisen kaavan VI mukaiseksi ketoniksi ja valinnaisesti tämän jälkeen erotetaan diastereomeerit toisistaan.
7 78065 i—1 00 (VI)
OR, H H H
^ ^ / \ /
^CIUCBr—C -C -C-C SC-R
I _ II
6co-<3 0
Kun ketoryhmä on pelkistetty natriumboorihydridil-lä ja diastereomeerit valinnaisesti erotettu toisistaan, 10 esteriryhmä on saippuoitu esim. kaliumkarbonaatilla
ja diastereomeerit valinnaisesti erotettu toisistaan, on eetteröity dihydropyraanilla ja lopuksi bromivety pilkottu esim. kalium-tert-butylaatilla dimetyylisulfok-sidissa, päädytään asetyleeniyhdisteeseen, jolla on ylei-15 nen kaava VII
1—I
Q 0 20 'v".
\ $ \ R 8 H H / yjT \
V-«C.§„^_\C/_C5C.R
ÖTHP öthp ^ 25 Käsittelemällä etikkahapon vesiliuoksella ja valinnaisesti erottamalla diastereomeerit toisistaan sekä eetteröimällä lopuksi dihydropyraanilla saadaan yleisen kaavan VIII mukainen ketoni.
30 8 78065 ,Λ 5 C \ X1/ \l (VIII) 3 \ C=C-QH-C-C-C5C-R5
0~ΤΗΡ ÖTHP
Kun on olefinoitu antamalla reagoida fosfonoetik-10 kahappotrietyyliesterin tai fosfonoetikkahappotrimetyy- liesterin kanssa, pelkistetty litiumalumiinianhydridil-lä ja lopuksi erotettu kaksoissidosisomeerit toisistaan saadaan yleisen kaavan II mukainen yhdiste.
Ylseisen kaavan V mukaiset fosfonaatit valmiste-15 taan tunnettuun tapaan antamalla alkyylihalogenidin (val
mistetaan vastaavasta alkoholista halogenoimalla), jolla on yleinen kaava IX
20 Hal-CH2— C3C-R5 (IX) reagoida yleisen kaavan X mukaisesta fosfonaatista synnytetyn diaionin kanssa p TT Λ 0 OR.
CH3°\il li -4 25 P-CH2 — C - 0-¾ (*) CHjO' jossa , markistsee samaa kuin edellä.
Yleisen kaavan V mukaiset fosfonaatit saadaan myös antamalla metyylifosfonihappodimetyyliesterin anionin 30 reagoida esterin kanssa, jolla on yleinen kaava XI
P R H H H
Il \ / \ / (XI) .
r6o-c — c- c—csc-r5 35 78065 9 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä ja Rg on 1-5 hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voidaan saada vastaavasta malonihappoesteristä alkyloimalla yleisen kaavan IX mukaisella halogenidilla ja sitten dekarboksyloimalla.
5 Yleisen kaavan XI mukainen esteri saadaan myös karbok-syylihaposta, jolla on yleinen kaava XII
0 R, 11 'k HO-C-->C-H2 (XII) 10 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, alkyloimalla yleisen kaavan IX mukaisella halogenidilla ja sitten esteröimällä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet alentavat verenpainetta ja laajentavat keuhkoputkia. Lisäksi ne sopivat trom-bosyyttien aggregoitumisen estoon. Siten uudet kaavan I 15 mukaiset prostaglandiini-^-johdannaiset ovat arvokkaita farmaseuttisia tehoaineita. Verrattaessa vastaaviin, samanlaisen vaikutuskirjon omaaviin prostaglandiineihin niille on ominaista suurempi spesifisyys ja ennen kaikkea huomattavasti pidempi vaikutusaika. PG^Jeen ver-20 rattuna ne ovat stabiilimpia. Uusien kaavan I mukaisten prostaglandiinien kudosspesifisyys ilmenee tutkittaessa niiden vaiktusta sileälihaksisiin elimiin, esim. marsun sykkyräsuoleen tai eristettyyn kaniinin henkitorveen, joissa voidaan havaita huomattavasti pienempi stimulaa-25 tio kuin käytettäessä E-, A- tai F-tyyppisiä luonnon-prostaglandiineja.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on prosta-sykliineille tyypillisiä ominaisuuksia, ne esim. alentavat perifeeristä valtimo- ja sepelvaltimovastusta, estä-30 vät trombosyyttien aggregoitumista, hajottavat verihiu-teletukoksia, suojaavat sydänlihaksen soluja alentaa siten systeemistä verenpainetta alentamatta samalla lyön-titilavuutta ja verenvirtausta sepelvaltimossa, niitä voidaan käyttää halvauskohtausten hoidossa, ennalta ehkäis-35 täessä ja hoidettaessa sepelvaltimotautia, sepelvaltimo-tukoksia, sydäninfarkteja, perifeerisiä valtimosairauksia, 78065 10 arterioskleroosia ja tukoksia, ennalta ehkäistäessä ja hoidettaessa iskemiakohtauksia keskushermostossa, sokkien hoidossa, estämään keuhkoputkien kuristumaa, estämään mahahapon erittymistä, suojaamaan ruoansulatuskanavan li-5 makalvon soluja, ne suojaavat maksan ja haiman soluja, niillä on allergian vastaisia ominaisuuksia, ne alentavat keuhkoverisuonien vastusta ja keuhjojen verenpainetta, edistävät verenvirtausta munuaisissa, niitä voidaan käyttää hepariinin asemasta tai apuaineena dialyysin veren-10 suodatuksessa, veriplasmavalmisteiden, erityisesti ve-rihiutalevalmisteiden säilöntäaineina, estämään synnytyskipuja, raskauden myrkytystilojen hoidossa, parantamaan verenvirtausta aivoissa jne. Lisäksi uusilla karba-sykliinijohdannaisilla on uudiskasvua estäviä ominaisuuk-15 siä. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää yhdistelminä esim. /3 -salpaajien tai diureettien kanssa.
Seuraavassa taulukossa esitetyistä vertailukoetu-loksista käyvät ilmi uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden yllättävän edulliset terapeuttiset ominaisuudet. Esi-20 tettyjen tulosten perusteella voidaan todeta, että uudet kaavan I mukaiset yhdisteet sekä estävät tehokkaammin trombosyyttien aggregoitumista että alentavat oleellisesti voimakkaammin verenpainetta kuin EP-patenttijulkaisusta 55 208 tunnetut yhdisteet; kaavan I mukaisen yhdisteen 25 annoksella, joka on kahdeskymmenesosa (1/20) tunnetun yhdisteen annoksesta (0,1 mg/2,0 mg) systolinen paine alenee 33 % enemmän ja diastolinen paine 25 % enemmän kuin ko. tunnetun yhdisteen annoksella. Lisäksi uudet yhdisteet sitoutuvat jopa 12 kertaa voimakkaammin PG^-resep-30 toriin kuin tunnetut yhdisteet.
n 78065
A
I—( >hH I rl td P d td , H p Q) > J) H (0 M td
Ϊ -P (0 <U P
§ I P P > i, <#> ro to to
rt w to rO ro H
roOTdPrH 4-i -H ro iH
e* _ o ro d) Ό P td φ . S I n *> n οι o i td (0 d td
g. ^ Q <*> <#> OldPdP-HOlXtO
.5 rv cfl Oi M Ό 10 -P
(ö O' Pj'-' CnOO tr» m ro I rO tfl tO
Λ V w r-( tN O'(N ^ ΙΛ to > 10 £ ö <o * · p ^ t I e i « -«* , «
Diili) O'-p to en -—>'— -— » td o) to
Sei) g to ro e CO Q H W Q II g ω 2
>gp CMCOTI ™-- O β § g .§ .H
-H td P ro H
M -P d o g o
. . S P P -n O) -H
, Π m p p ö Ό
p-h1oS « d ' 0) I
S o S ε .¾ S S e S
toenroto u o -H ® *
PC d) to td λ 5 J r -I
O P CH § n o p O' d & ω n .2 ω d O' P "S-ocd P fö d m S ^ .5 -5 CD d d) Qtucrtd
° SS» S£§SJ
d -H -H g r-l P gjG * •H p >ι·Η Id >1P P >1 to :td P tfl tl) to 0) o to ^ fP C »td oo S d) > ^ ·· O C «0 r-ι ro O P -H P PC P Ή >—r PC «H MO d d a) to r-l d ro -h d το p to tO P .d E-r o d <o to to P d -h
Odd) d φη -p to <d I -rl p
Pj g d Q d -H <d p d
I: ) 1i 3 J
*ss s^/ s§s av „s "►( * ΠΙ )···“ n >§ si )""° ^ ^ W / QjlAlft / fljU> / ω wmo) v Mina) ^ «d) I ηχ:ο··Α^ο·* kx;.Q-> 78065 12
Annettaessa ihmispotilaille yhdisteiden annostus on 1-1500 yug/kg päivässä. Farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan yksikköannos on 0,01 - 100 mg.
Ruiskutettaessa valveilla olevien hypertonisten 5 rottien laskimoon annoksina 5, 20 ja 100 yug/kg kehonpainoa kaavan I mukaisilla yhdisteillä on verenpainetta voimakkaammin alnetava ja pitkäaikaisempi vaikutus kuin yhdisteillä PGE2 ja PGA2 aiheuttamatta ripulia kuten PGE2 tai sydämen rytmihäiriöitä kuten PGA2.
10 Ruiskutettaessa nukutettujen kaniinien laskimoon kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yhdisteisiin PGE2 ja PGA2 verrattuna verenpainetta voimakkaammin alentava ja huomattavasti pitkäaikaisempi vaikutus vaikuttamatta muihin sileälihaksisiin elimiin tai niiden toimintoihin.
15 Parenteraaliannos käytetään steriilejä, ruisku tettavia vesi- tai öljyliuoksia. Sopivia suun kautta an-tomuotoja ovat esim. tabletit, rakeet tai kapselit..
Kaavan I mukaisia tehoaineita yhdistettyinä galeniikassa tunnettuihin ja tavanomaisiin apuaineisiin 20 voitaneen käyttää esim. verenpainelääkkeiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1 (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimetyyli-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandii- 25 ni_I2
Liuokseen, jossa oli 0,4 g 2-£(E)-(1S,5S,6S,7R) - 7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-£(3S,4S)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-nona-1, 6-di-inyyl i^-bi-svklo/"3,3 , Q^oktan-3-ylideeni} -etan-l-olia 12 ml:ssa 30 tetrahvdrofuraania, lisättiin 80 mg 55 %:ista natrium- 13 78065 hydridisuspensiota (mineraaliöljyssä) ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen tunti. Lisättiin liuos, jossa oli 127 mg bromietikkahappoa 4 ml:ssa tetrahydrofuraania, kuumennettiin pystyjäähdyttäen 18 tuntia, laimennettiin eetteril-5 lä ja ravisteltiin neljästi 30 ml:n annosten kera 5 %:ista natriumhydroksidiliuosta. Tämän uutteen pH säädettiin 0°C:ssa 10 %:isella rikkihapolla arvoon 3 ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaanista uutetta ravisteltiin keittosuolaliuoksen kera, kuivattiin magnesiumsulfaatin 10 päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatiin 220 mg (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimetyyli-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-I2~ 11,15-bis(tetrahydropyranyylieetteriä), josta suojaryh-mät pilkottiin sekoittamalla 18 tuntia 25°C:ssa 15 ml:n 15 kera etikkahappo-vesi-tetrahydrofuraania (65:35:10).
Lisättiin tolueenia, haihdutettiin ja jäännös kromato-grafoitiin silikageelillä eluoiden seoksilla etikkaes-teri/0,1-1 % etikkahappoa. Tällöin saatiin 145 mg otsik-koyhdistettä värittömänä öljynä.
20 IR (CHC13): 3600, 3400 (leveä), 2930, 2223, 1730, 1600, 1425, 1380/cm.
Yllä mainitun otsikkoyhdisteen lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 1 a) (lR,5S,6S,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentso- yylioksi-6-^(4S)-2-bromi-4-metyyli-3-oksonon-l-en-6-inyyli7bisyklo^S,3,O^oktaani
Suspensioon, jossa oli 3,57 g natriumhydridiä (55 % mineraaliöljyssä) 360 ml:ssa dimetoksietaania, lisättiin tiputtaen 0°C:ssa liuos, jossa oli 21,9 g 3-me-30 tyyli-2-okso-okt-5-iinifosfonihappodimetyyliesteriä 140 78065 14 ml:ssa dimetoksietaania, sekoitettiin tunti 0°C:ssa ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 22,5 g (1R,5S,6R,7R)- 3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6-formyylibisyklo-{3,3,0,7oktaania 180 ml:ssa dimetoksietaania ja sekoitet-5 tiin neljä tuntia 0°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin 3 litralla eetteriä, pestiin neutraaliksi keittosuola-liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kromatograföi-tiin silikageelillä eluoiden heksaani-eetterillä. Kun ko. 10 diastereomeeriseoksen fraktiot oli kromatografoitu kolme kertaa saatiin poolisena yhdisteenä 8,1 g (1R,5S,6S,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6-Ci 4R)-2-bromi-4-metyyli-3-oksonon-l-en-6-invyli7”bisyklo-£3,3,0,7oktaania ja poolittomana yhdisteenä 7,4 g otsikko-15 yhdistettä värittöminä öljyinä.
IR: 2935, 2878, 1715, 1690, 1601, 1595, 1450, 1270, 948/cm.
1 b) (1R,5S,6S,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-(tetra- hydropyran-2-yylioksi) -6-^"(3S,4S) -2-bromi-4-20 metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-non- l-en-6-inyyli7“bisyklo^3,3,O^oktaani
Liuokseen, jossa oli 7,4 g esimerkin 1 a) mukaan valmistettua ketonia 140 mlrssa metanolia, lisättiin -20°C:ssa annoksittain 3 g natriumboorihydridiä ja sekoi-25 tettiin 30 minuuttia -20°C:ssa. Sitten laimennettiin eetterillä, pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Epäpuhdas tuote (15-epimeerien seos) liuotettiin 300 mlraan metanolia, lisättiin 2,95 g kaliumakarbo-30 naattia ja sekoitettiin 21 tuntia 23°C:ssa argonsuojassa.
is 78065
Sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa, laimennettiin eetterillä ja pestiin neutraaliksi keittosuolaliuoksella. Kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Pylväskromatografo&nalla silika-5 geelillä eluoiden eetteri-metyleenikloridilla (7+3) saatiin ensin 2,6 g 15/> -konfiguraation omaavaa alkoholia ja poolisempana komponenttina 2,1 g 15«<rkonfiguraation omaavaa alkoholia (PG-nimistö) värittöminä öljyinä.
Liuosta, jossa oli 2,1 g yllä valmistettua 15 -10 alkoholia, 20 mg p-tolueenisulfonihappoa ja 1,4 g di-hydropyraania 50 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin 30 minuuttia 0°C:ssa. Sitten kaadettiin laimeaan natriumbikarbonaattiliuokseen, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin magnesiumsulfaatin 15 päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kun jäännös oli kromatografoitu silikageelillä saatiin heksaani-eetterillä (6+4) 2,6 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2939, 2877, 1450, 969, 948/cm.
20 1 c) (1R,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-l-yylioksi- 6-^(38,43)-4-metvyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi) nona-1,6-di-inyyli,/ -bisyklo^3,3,0^-oktan-3-oni
Liuokseen, jossa oli 290 mg esimerkin 1 b) mukaan 25 valmistettua yhdistettä 2,5 mlrssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 112 mg kalium-tert-butylaattia ja sekoitettiin kaksi tuntia 23°C:ssa. Laimennettiin 10 ml:11a vettä ja uutettiin kolme kertaa 10 ml:n annoksilla eetteri-hek-saania (7+3), uute pestiin vedellä neutraaliksi, kuivat-30 tiin keittosuolaliuoksen päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Jäännöstä ja 15 ml etikkahappo-vesi-tetrahydrofu- 16 78065 raania (65:35:10) sekoitettiin 22 tuntia, haihdutettiin kuiviin vakuumissa tolueenia lisäten ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä. Eluoimalla eetterillä saatiin 150 mg öljymäistä ainetta, jonka 5 annettiin reagoida 5 ml:ssa dikloorimetaania 140 mg:n kanssa dihydropyraania ja 1 mg:n kanssa p-tolueenisulfo-nihappoa 0°C:ssa. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua laimennettiin eetterillä, ravisteltiin 5 %:isen natrium-bikarbonaattiliuoksen ja keittosuolaliuoksen kera, kui-10 vattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kui viin vakuumissa. Kun jäännös oli kromatografiortu silikageelillä ja eluoitu heksaani-eetterillä (1+1) saatiin 185 mg otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2940, 2876, 2216, 1738, 1020, 970/cm.
15 1 d) 2-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2- yylioksi) -6-^*(3S,4S) -4-metyyli-3-(tetrahydro-pyran-2-yylioksi) nona-1,6-d i - inyy lj^/bi sykloni, 3,0/oktan-3-ylideeni) -etano-l-oli Liuokseen, jossa oli 529 mg fosfonoetikkahappo-20 trietyyliesteriä 10 mlsssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0°C:ssa 225 mg kalium-tert-butylaattia, sekoitettiin 10 minuuttia, lisättiin liuos, jossa oli 0,6 g esimerkin 1 c) mukaan valmistettua ketonia 6 mlrssa tolueenia, ja sekoitettiin 22 tuntia 23°C:ssa. Lairaennet-25 tiin 150 ml:11a eetteriä, ravisteltiin kerran veden kera ja kerran 20 %:isen natriumhydroksidiliuoksen kera, pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös suodatettiin heksaani-eetterin (6+4) kera silikageelin läpi. 30 Näin saatiin 0,58 g tyydyttymätöntä esteriä värittömänä öljynä.
IR: 2940, 2870, 2212, 1704, 1655, 970/cm.
Lisättiin annoksittain 0°C:ssa 150 mg litiumalu-miinihydridiä sekoitettiin liuokseen, jossa oli 570 mg 35 yllä valmistettua esteriä 25 ml:ssa eetteriä, ja sekoitettiin 30 minuuttia 0°C:ssa. Reagenssin ylimäärä hajo- 78065 tettiin lisäämällä tiputtaen etikkaesteriä, sitten lisättiin 1 ml vettä, sekoitettiin kolme tuntia 20°C:ssa, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin.. silikageelillä eluoiden eetteri-5 heksaanilla (3+2). Tällöin saatiin poolittomampana yh disteenä 140 mg 2-£(Z)-(ls,5S,6S,6S,7R)-7-(tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-6-£(3S,4S)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi) nona-1,ö-di-inyyli^bisyklo^S , 3 , O^oktan-3-ylideeni)-etan-l-olia ja 180 mg otsikkoyhdistettä värit-10 tömänä öljynä.
IR: 3620, 3450 (leveä), 2940, 2860, 2212, 970/cm.
Esimerkki 2 (5E)-(16R)-13,14-didehydro-16,20-dimetyyli-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandii- 15 ni-I2
Toimimalla kuten esimerkissä 1 saatiin 0,6 g:sta 2- ζ(Ε)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-f(3S,4R)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioks^nona- 1,6-di-inyyli/bisyklo^3,3, O^/oktan-3-ylideeniJ -etan-1-20 olia 0,26 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2930, 2222, 1730, 1600, 1425, 1380/cm.
Yllä mainitun otsikkoyhdisteen lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 25 2 a) (IR,5S,6S,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-(tetrahydro- pyran-2-yylioksi)-6-^(3S,4R)-2-bromi-4-metyy-li-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)non-l-en-6-inyyli7bisyklo^3,3,0)oktaani Toimimalla kuten esimerkissä 1 b) saatiin 8 g:sta 30 (IR,5S,6S,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6- ^(4R)-2-bromi-4-metyyli-3-oksonon-l-en-6-inyyli^bisyklo-^5,3,07oktaania (esimerkin 1 a) poolinen 16-metyylidia-stereomeeri) 2,9 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2940, 2878, 1450, 970, 948/cm.
% 78065 18 2 b) (1R,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-ö-^OS,4r)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)nona-1,6-di-inyyli,?bisyklo^3,3,0^-oktan-3-oni 5 Toimimalla kuten esimerkissä 1 c) saatiin 2,8 g:sta esimerkissä 2 a) valmistettua yhdistettä 1,7 g otsikko-yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2940, 2875, 2215, 1738, 1021, 970/cm.
2 c) 2-£(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahvdropyran-2- 10 yylioksi)-6-/13S,4R)-4-metyyli-3-(tetrahydro- pyran-2-yylioksi)nona-1,ö-di-inyyli^bisyklo-^3,3,0/oktan-3-ylideeni^ -etan-l-oli
Toimimalla kuten esimerkissä 1 d) saatiin 1,6 g:sta esimerkin 2 b) mukaan valmistettua ketonia isomeerien 15 kromatografisen erottamisen jälkeen 0,4 g 2- {(Z)-(IS,5S,-6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^"(3S, 4R)-4-me-tyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)nona-l,6-di-inyyli7-bisyklo^ä,3 ,0/oktan-3-ylideeniJ-etan-l-olia ja poolisem-pana komponenttina 0,5 g otsikkoyhdistettä värittömänä 20 öljynä.
IR: 3600, 3440 (leveä), 2942, 2860, 2212, 970/cm.
Esimerkki 3 (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-metyyli-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-l2 25 Toimimalla kuten esimerkissä 1 saatiin 0,45 g:sta 2-£(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-C( 3S,4RS)-4-metyyli-3r(tetrahydropyran-2-yyIloksi) ok ta-1, ö-di-inyyliybisyklo^ä , 3, Ojoktan-3-ylideeniJ -etan-l-olia 0,2 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
30 IR: 3610, 3400 (leveä), 2932, 2221, 1600/cm.
Yllä mainitun otsikkoyhdisteen lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 3 a) (1R,5S,6S,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentso- yylioksi-6-^ (4RS)-2-bromi-4-metyyli-3-okso-35 okt-l-en-6-inyvliybisyklo^3,3,0yoktaani
Suspensioon, jossa oli 1,81 g natriumhydridiä 19 78065 180 ml:ssa dimetoksietaania, lisättiin tiputtaen 0°C:ssa liuos, jossa oli 10,5 g 3-metyvli-2-oksohept-5-iini-fosfonihappodimetyyliesteriä 70 inl:ssa dimetoksietaania, sekoitettiin tunti 0°C:ssa ja lisättiin sitten 7,4 g hie-5 noksi jauhettua N-bromisuksiini-imidiä. Sekoitettiin 30 minuuttia 0°C:ssa, lisättiin liuos, jossa oli 11,4 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6-formyylibisyklo^,3,07oktaania 90 mlsssa dimetoksietaania, ja sekoitusta jatkettiin kaksi tuntia 0°C:ssa.
10 Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridi- liuokseen ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen uute pestiin neutraaliksi vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kun jäännös oli kromatografioitu silikageelillä saatiin heksaani-15 eetteristä (3+2) 8,2 g tyydyttymätöntä ketonia värittömä nä öljynä.
IR: 2930, 2880, 1712, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945/cm.
3 b) (lR,5S,6S,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-(tetra-20 hydropyran-2-yylioksi)-6-^(3S,4RS)-2-bromi-4- metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)okt-1-en-6-inyyli7bisyklo^,3,O^oktaani Liuokseen, jossa oli 5,9 g esimerkin 3 a) mukaan valmistettua ketonia 140 ml:ssa metanolia, lisättiin an-25 noksittain -40°C:ssa 2,5 g natriumboorihydridiä ja sekoi tettiin 30 minuuttia -40°C:ssa. Sitten laimennettiin eetterillä, pestiin neutraaliksi vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Epäpuhdas tuote (15-epiraeeriseos) liuotettiin 30 200 ml:aan metanolia, lisättiin 2,5 g kaliumkarbonaattia ja sekoitettiin 17 tuntia 23°C:ssa argonsuojassa. Sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa, laimennettiin eetterillä ja pestiin neutraaliksi keittosuolaliuoksella. Kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin 35 vakuumissa. Pylväskromatografoimalla silikageelillä elu- oiden eetteri-metyleenikloridilla 7+3 saatiin ensin 1,6 g 20 78065 15^-konfiguraation omaavaa alkoholia ja poolisempana komponenttina 2,1 g otsikkoyhdistettä (PG-nimistö: 15·<-hydroksi) värittöminä öljyinä. Liuosta, jossa oli 1,6 g ^-alkoholia, 16 mg p-tolueenihappoa ja 1,5 g dihydropy-5 raania 50 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin 35 mi nuuttia 0°C:ssa. Sitten laimennettiin eetterillä, ravisteltiin laimean natriumkarbonaattiliuoksen kera, pestiin neutraaliksi vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kro-10 matografroimalla jäännös silikageelillä eluoiden heksaa- ni-eetterillä (7+3) saatiin 2,17 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2940, 2870, 1450, 1120, 1018, 965, 948/cm.
3 c) (1R,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yyli-15 oksi) -6-^*(3S,4RS) -4-metyyli-3-(tetrahydro- pyran-2-yylioksi)okta-l,6-di-inyyli<7bisyklo-^3,3,0^oktan-3-oni
Liuokseen, jossa oli 2,30 g esimerkin 3 b) mukaan valmistettua yhdistettä 23 ml:ssa dimetyylisulfoksidia 20 ja 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 667 mg ka- lium-tert-butylaattia ja sekoitettiin kaksi tuntia 20°C:ssa. Laimennettiin 100 ml:11a vettä ja uutettiin kolme kertaa 100 ml:n annoksilla eetteri-heksaania (8+2) ja uute pestiin 30 ml:11a vettä ja 30 ml:11a keittosuolaliuosta, 25 kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Sekoitettiin 22 tuntia jäännöstä ja 75 ml etikkahappo-vesi-tetrahydrofuraania (65:35:10), haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatografroimalla silikageelillä. Eluoimalla 30 eetterillä saatiin 1,05 g öljymäistä ainetta, jonka annettiin 40 ml:ssa dikloorimetaania reagoida 0,91 g:n kanssa dihydropyraania ja 10 mg:n kanssa p-tolueenisul-fonihappoa 0°C:ssa. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua laimennettiin eetterillä, ravisteltiin natriumvetykarbo-35 naattiliuoksen ja keittosuolaliuoksen kera, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuu- 21 78065 missä. Kromatografoimalla silikageelillä ja eluoimal-la heksaani-eetterillä (1:1) saatiin 1,53 g otsikko-yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2942, 2876, 2210, 1737, 1018, 970, 905, 868/cm.
5 3d) 2-;^(E) - (IS, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahydropyran-2- yylioksi) -6-^"(3S,4RS) -4-metyyli-3- (tetrahydro-pyran-2-yylioksi)okta-1,6-di-inyyli^bisyklo-^3,3,O^oktan-3-ylideeniJ -etan-l-oli Toimimalla kuten esimerkissä 1 d) saatiin 1,4 g:sta 10 esimerkin 3 c) mukaan valmistettua ketonia isomeerien kromatografisen erottamisen jälkeen 0,37 g 2-{(Z)-(1S, 5S, 6S,7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -ö-^PS, 4RS) - 4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)okta-1,6-di-inyyli/bisyklo^J,3 »O^/oktan-P-ylideeni) -etan-l-olia ja 15 poolisempana komponenttina 0,48 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3420(leveä), 2945, 2860, 2225/cm.
Esimerkki 4 (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimetyyli-3-oksa-20 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini- l2-tris(hydroksimetyyli)aminometaanisuola Liuokseen, jossa oli 55 mg (5E)-(16S)-13,14-dide-hydro-16,20-dimetyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-l2:ta 8 ml:ssa asetonitriiliä, 25 lisättiin 68°C:ssa liuos, jossa oli 15 mg tris(hydroksi- metyyli)aminometaania 0,05 ml:ssa vettä. Annettiin sekoittaen jäähtyä, 16 tunnin kuluttua liuotin poistettiin dekantoimalla ja jäännös kuivattiin vakuumissa. Eristettiin 40 mg otsikkoyhdistettä jäykkänä Öljynä.
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (5E)- 13,14,18,18,19,19-heksadehydro-3-oksa-6a-karbaprostaglandii-5 ni-I2-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I CjOOH 10 «T V"H (I) <C _ r4 f C — C-CH-C-C-CHC-R5 di hn jossa on vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyy- 20 liryhmä ja R,. on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa muodostuvien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että eetteröidään yhdiste, jolla on yleinen kaava II OH
25 V z * ΓΥ r4, / \ / (ID X/^CSC-CH-C- C -C=C-R5 0=THP OTHP 30 jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja THP on tet-rahydropyranyyliryhmä, halogeenietikkahapolla, jolla on yleinen kaava III ^0
35 Hal-CH2-C^ (III) ^OH 78065 23 jossa Hal on kloori-, bromi- tai jodiatomi, emäksen läsnäollessa, ja eetteröinnin jälkeen suojaryhmät poistetaan ja erotetaan haluttu isomeeri ja sen jälkeen haluttaessa muutetaan karboksyyliryhmä fysiologisesti hyväksyttävän 5 emäksen avulla suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (5E)-(16S)-13,14-dide-hydro-16,20-dimetyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-^. 24 78065
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3306123 | 1983-02-18 | ||
| DE19833306123 DE3306123A1 (de) | 1983-02-18 | 1983-02-18 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840635A0 FI840635A0 (fi) | 1984-02-16 |
| FI840635A FI840635A (fi) | 1984-08-19 |
| FI78065B FI78065B (fi) | 1989-02-28 |
| FI78065C true FI78065C (fi) | 1989-06-12 |
Family
ID=6191513
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840635A FI78065C (fi) | 1983-02-18 | 1984-02-16 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a- karbaprostaglandin-i2-derivat. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5013758A (fi) |
| EP (1) | EP0119949B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0611726B2 (fi) |
| AT (1) | ATE38831T1 (fi) |
| AU (1) | AU580728B2 (fi) |
| CA (1) | CA1251200A (fi) |
| CS (1) | CS270552B2 (fi) |
| DD (1) | DD216448A5 (fi) |
| DE (2) | DE3306123A1 (fi) |
| DK (1) | DK155828C (fi) |
| ES (1) | ES529636A0 (fi) |
| FI (1) | FI78065C (fi) |
| GR (1) | GR81961B (fi) |
| HU (1) | HU191994B (fi) |
| IE (1) | IE56703B1 (fi) |
| IL (1) | IL70905A (fi) |
| NO (1) | NO157060C (fi) |
| NZ (1) | NZ207061A (fi) |
| PH (1) | PH21468A (fi) |
| SU (1) | SU1384196A3 (fi) |
| YU (1) | YU45173B (fi) |
| ZA (1) | ZA841198B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
| DE3610556A1 (de) * | 1986-03-26 | 1987-10-01 | Schering Ag | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5169960A (en) * | 1987-08-11 | 1992-12-08 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of E/Z mixtures of 2-(bicyclo[3.3.0]octan-3-ylidene)-acetic acid derivatives with predominant E or Z portion |
| DE3727065A1 (de) * | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von e/z-gemischen von 2-(bicyclo-(3.3.0)-octan-3-yliden) -essigsaeurederivaten mit ueberwiegendem e- oder z-anteil |
| US5371284A (en) * | 1987-09-03 | 1994-12-06 | Schering Corporation | Phenyl acetylenic acetals |
| DE3835162A1 (de) * | 1988-10-13 | 1990-04-19 | Schering Ag | (1s,2s,3r,5r)-2-((3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken(inyl))-3-trialkylsilyloxy-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-bicyclo-(3.3.0)-octan-verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3909329A1 (de) * | 1989-03-17 | 1990-09-20 | Schering Ag | 20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3- oxa-isocarbacyclin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung |
| DE3933523A1 (de) * | 1989-10-05 | 1991-04-11 | Schering Ag | Antimetastatisch wirkende mittel |
| GB9011588D0 (en) * | 1990-05-24 | 1990-07-11 | Wellcome Found | Prostaglandin analogues for use in medicine |
| DE4028864A1 (de) * | 1990-09-07 | 1992-03-12 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von e/z-mischungen von 2-(6-alkyl-bicyclo-(3.3.0)-octan-3-yliden) -essigsaeure-derivaten mit ueberwiegendem anteil des e-isomeren |
| EP0867185B1 (en) * | 1996-09-17 | 2002-06-12 | Toray Industries, Inc. | Platelet function potentiator and method of curing platelet dysfunction |
| MX2007000979A (es) * | 2004-07-26 | 2007-07-11 | Cotherix Inc | Tratamiento de la hipertension pulmonar por iloprost inhalado con una formulacion microparticulada. |
| EP2269611B1 (en) | 2006-11-16 | 2016-03-23 | Gemmus Pharma Inc. | EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza A viral infection |
| CA2777384A1 (en) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Gemmus Pharma, Inc. | Combination therapy treatment for viral infections |
| ES2525748T3 (es) | 2009-11-13 | 2014-12-29 | Toray Industries, Inc. | Agente terapéutico o profiláctico para la diabetes |
| JP6694385B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-05-13 | アーデリクス，インコーポレーテッド | リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法 |
| US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3121155A1 (de) * | 1981-05-22 | 1982-12-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1983
- 1983-02-18 DE DE19833306123 patent/DE3306123A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-01 IE IE236/84A patent/IE56703B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-02 AU AU24015/84A patent/AU580728B2/en not_active Ceased
- 1984-02-07 NZ NZ207061A patent/NZ207061A/en unknown
- 1984-02-08 DK DK055584A patent/DK155828C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-09 IL IL70905A patent/IL70905A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-09 EP EP84730009A patent/EP0119949B1/de not_active Expired
- 1984-02-09 DE DE8484730009T patent/DE3475302D1/de not_active Expired
- 1984-02-09 AT AT84730009T patent/ATE38831T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-10 YU YU244/84A patent/YU45173B/xx unknown
- 1984-02-10 ES ES529636A patent/ES529636A0/es active Granted
- 1984-02-10 SU SU843700051A patent/SU1384196A3/ru active
- 1984-02-14 JP JP59024556A patent/JPH0611726B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-14 CS CS841036A patent/CS270552B2/cs unknown
- 1984-02-16 DD DD84260135A patent/DD216448A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-16 FI FI840635A patent/FI78065C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-17 NO NO840595A patent/NO157060C/no unknown
- 1984-02-17 ZA ZA841198A patent/ZA841198B/xx unknown
- 1984-02-17 HU HU84632A patent/HU191994B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-17 PH PH30264A patent/PH21468A/en unknown
- 1984-02-17 GR GR73840A patent/GR81961B/el unknown
- 1984-02-17 CA CA000447678A patent/CA1251200A/en not_active Expired
-
1989
- 1989-11-13 US US07/434,561 patent/US5013758A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78065C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a- karbaprostaglandin-i2-derivat. | |
| DK169815B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner | |
| CS219260B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| CS228916B2 (en) | Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril | |
| JPS6259700B2 (fi) | ||
| FI77645C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat. | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| NO156524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. | |
| HU191150B (en) | Process for producing new prostacycline derivatives | |
| FI78064B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat. | |
| JPH0446256B2 (fi) | ||
| EP0059756B1 (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives and process for the preparation thereof | |
| FI77644C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. | |
| CS256374B2 (en) | Method of prosthaglandine derivatives production | |
| JPH0510330B2 (fi) | ||
| JPH0780866B2 (ja) | ７‐オキソプロスタサイクリン誘導体及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |