FI77857C - Foerfarande foer framstaellning av antihypertensivt aktiva 3-(5-aminopentyl)-amino-1-bensazepin-2-on-1- alkansyror. - Google Patents

Description

77857

Menetelmä antihypertensiivisesti aktiivisten 3-(5-aminopen-tyyli)-amino-l-bentsatsepin-2-oni-l-alkaanihappojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antihypertensivt aktiva 3-(5-aminopentyl)-amino-l-bensazepin-2-on-l-alkansy-5 ror

Keksintö koskee menetelmää uusien antihypertensiivisesti aktiivisten 3-(5-aminopentyyli )-amino-1-bentsatsepin- 2-oni-l-alkaanihappojen, joiden yleinen kaava (I) on ΛΛΛ H (CH2)4-NH2 • · \ I /

| Il S · —N—CH

\A / s\ 2 (I)

\ / \ / COR

• N-· / ,\ CH2COR o jossa R2 ja R2 tarkoittavat, toisistaan riippumatta, hydrok-10 siä tai alempialkoksia ja S tarkoittaa kiraalisuutta; näiden yhdisteiden suolojen, erityisesti niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

EP-patenttihakemuksessa 107 095, joka on tullut julkiseksi tämän hakemuksen etuoikeuspäivän jälkeen, on esitetty 15 antihypertensiivisesti vaikuttavia 1,2-fenyleenisubstituoi- tuja N-karboksialkyylilaktaamijohdannaisia, joilla on tietty rakenteellinen yhtäläisyys tämän keksinnön mukaisesti valmistettuihin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin nähden. Edelleen on tämän hakemuksen etuoikeuspäivän jälkeen julkaistussa ar-20 tikkelissa Biochem. Biophys. Res. Commun. 117, 108 (1983) [C.A. 100, 167718k (1984)] kuvattu rakenteeltaan samankaltaisia bentsolaktaamiyhdisteitä, joilla on antihypertensii-visiä ominaisuuksia. Samoin ennen tämän hakemuksen etuoikeus-päivää julkiseksi tulleesta FI-patenttihakemuksesta 81 3378 25 tunnetaan antihypertensiivisesti aktiivisia samankaltaisen rakenteen omaavia kaprolaktaamijohdannaisia, joissa ei kui- 2 77857 tenkaan ole fenyleenisubstituentteja. Läheisimpänä tekniikan tasona on pidettävä FI-patenttihakemusta 82 2770, koska tämä keksintö muodostaa valintakeksinnön kyseisestä hakemuksesta. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mukaisil-5 la yhdisteillä on yllättävästi oraalisesti annostettuina huo mattavasti voimakkaampi verenpainetta alentava vaikutus kuin FI-hakemuksessa 82 2770 esitetyillä yhdisteillä.

Tässä selityksessä käytetyillä yleisillä määritelmillä on tämä keksinnön puitteissa seuraavat merkitykset.

10 Sanonta "alempi", jota edellä ja jäljempänä on käytet ty orgaanisten radikaalien tai yhdisteiden yhteydessä, määrittelee ne sellaisiksi, jotka sisältävät enintään 7, mieluimmin enintään 4ja edullisesti yksi tai kaksi hiiliatomia.

Alempialkyyliryhmä sisältää 1-7 hiiliatomia, mieluim-15 min 1-4 hiiliatomia ja tarkoittaa esimerkiksi etyyliä, pro- pyyliä, butyyliä tai mieluimmin metyyliä.

Alempialkoksiryhmä sisältää mieluimmin 1-4 hiiliatomia ja tarkoittaa esimerkiksi metoksia, propoksia, isopropoksia tai mieluimmin etoksia.

20 Eetteröity hydroksi tarkoittaa mieluimmin alempialkok- sia, esim. metoksia, etoksia tai tert.-butoksia tai bentsyy-lioksia.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat johdetaan sellaisista yhdisteistä, joilla on suolaa muodostavia ominai-25 suuksia, ja suolat ovat mieluimmin farmaseuttisesti hyväk syttäviä suoloja.

Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat mieluimmin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa COR2 ja/tai COR^ tarkoittavat karboksia, metalli- tai ammoniumsuolat, 3 77857 erityisesti alkali- tai maa-alkalimetallisuolat, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuola; tai mieluimmin helposti kiteytyvät ammoniumsuolat, jotka johdetaan ammoniakista tai orgaanisista amiineista, kuten mono-, di-5 tai trialempi (alkyyli, sykloalkyyli tai hydroksialkyyli)-amiineista, alempialkyleenidiamiineista tai (alempihydrok-sialkyyli tai aralkyyli)alkyyliammoniumemäksistä, esim. me-tyyliamiinista, dietyyliamiinista, trietyyliamiinista, di-sykloheksyyliamiinista, trietanoliamiinista, etyleenidi-10 amiinista, tris-(hydroksimetyyli)aminometaanista tai bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidista. Mainitut kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat happoadditiosuoloja, jotka ovat mieluimmin terapeuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen suoloja, tällaisia 15 happoja ovat vahvat mineraalihapot esimerkiksi halogeeni-vetyhapot, esim. kloorivety- tai bromivetyhappo; rikki-, fosfori-, typpi- tai perkloorihappo; alifaattiset tai aromaattiset karboksyyli- tai sulfonihapot, esim. muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, 20 viini-, glukoni-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, fu-maari-, hydroksimaleiini, palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-aminosalisyyli-, pamoe-, nikotiini-, metaani-sulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, bent-25 seenisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, naftaleenisulfoni-, sulfaniili- tai sykloheksyylisulfamiinihappo.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet omaavat arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, esim. kardiovaskulaarisia vaikutuksia, ne muun muassa estävät angiotensiini II vapau-30 tumisen inhiboimalla angiotensiinia muuttavaa entsyymiä selektiivisesti imettäväisillä. Täten yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa sairauksia, jotka vaikuttavat angiotensiinia muuttavan entsyymin inhiboitumiseen imettäväisillä, mukaan lukien ihmiset.

35 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on ensi si jassa hypotensiivisia/antihypertensiivisia ja kardiaalisia 77857 4 vaikutuksia, jotka johtuvat muun muassa niiden aktiivisuudesta inhiboida angiotensiinia muuttavaa entsyymiä.

Nämä ominaisuudet todetaan in vivo tai in vitro testeissä, käyttäen koe-eläiminä mieluimmin imettäväisiä, esim. rottia, 5 kissoja, koiria tai näiden eristettyjä elimiä. Eläimet voivat olla joko normotensiivisia tai hypertensiivisia, esim. geneettisesti, spontaanisti hypertensiivisia rottia tai re-naalisesti hypertensiivisia rottia ja koiria ja koiria, joilla natriumarvot on alennettu. Yhdisteet voidaan antaa 10 testattaville eläimille enteraalisesti tai parenteraalises-ti, mieluimmin oraalisesti tai intravenöösisti, esimerkiksi gelatiinikapseleissa tai tärkkelyssuspensioiden tai vesipitoisten liuosten muodossa. Käytetty annos voi vaihdella noin 0,001 - 30 mg/kg/päivä, mieluimmin se on noin 0,01 -15 10 mg/kg/päivä.

In vivo tapahtuva verenpaineen aleneminen rekisteröidään joko suoraan katetrilla, joka asetetaan testattavan eläimen reisivaltimoon, tai epäsuorasti sfygmomanomet-rilla rotan hännästä tai siirtolaitteella. Verenpaine mita-20 taan mmHg:ssä ennen lääkkeen annostamista ja sen jälkeen.

Täten antihypertensiiviset vaikutukset havaitaan spontaanisti hypertensiivisilla rotilla systolisen paineen epäsuoralla mittauksella. Tajuissaan olevat rotat laitetaan yksitellen ristikkohäkkeihin, jotka ovat lievästi lämmite-25 tyssä huoneessa. Pulssimittari asetetaan puhaltaen suljet tavaan mansettiin, jokaisen rotan häntään. Mansetti suljetaan aika ajoin puhaltamalla, jolloin häntävaltimo sulkeutuu. Painetta mansetissa alennetaan jatkuvasti ja systolista painetta vastaava arvo saadaan silloin, kun pulssi-30 aallot tulevat taas esiin. Sen jälkeen kun on saatu verenpaineen ja sydämen lyöntinopeuden kontrolliarvot, testattavat yhdisteet annetaan oraalisesti kerran päivässä, neljänä peräkkäisenä päivänä. Verenpainemittaukset suoritetaan tavallisesti 2,0, 4,0 ja 23,5 tuntia päivittäisen annostamisen 35 jälkeen ja tuloksia verrataan kantaja-aineella käsiteltyjen rottien testituloksiin.

5 77857

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet annostettaessa niitä intravenöösisti tai oraalisesti, inhiboivat myös an-giotensiinia I, joka aiheuttaa normotensiivisilla rotilla paineen kohoamista. Angiotensiini I hydrolysoituu mainitun 5 muuttavan entsyymin vaikutuksesta tehokkaasti painetta kohottavaksi angiotensiini Ilrksi. Mainitun entsyymin estyminen estää angiotensiini II:n muodostumisen angiotensiini I:stä. Tällä tavalla angiotensiini I:n aiheuttama verenpaineen kohoaminen vähenee.

10 Vastaava in vivo testi suoritetaan normotensiivi silla urosrotilla, jotka nukutetaan natrium-5-etyyli-5-(1-metyylipropyyli)-2-tiobarbituraatilla. Reisivaltimoon ja jalkavarren iholaskimoon laitetaan kanyylit verenpaineen suoraa mittaamista ja vastaavasti angiotensiini I:tä ja 15 kaavan (I) mukaisen yhdisteen intravenöösiä annostamista varten. Kun perusverenpaine on stabiloitunut, annostetaan 3 kertaa 333 ng/kg angiotensiini I:tä i.v. 5 minuutin aikavälein verenpaineen kohottamiseksi. Painemittaukset suoritetaan tavallisesti 5, 10, 15, 30 ja 60 minuutin kuluttua testat-20 tavan yhdisteen intravenöösistä annostamisesta tai 1, 2, 3 ja 4 tunnin kuluttua oraalisesta annostamisesta, ja tuloksia verrataan lähtöarvoihin. Mainittujen painemittauksien kaikki havaittavat, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden aikaansaamat alenemiset, ovat osoituksia angiotensiinia I muutta-25 van entsyymin inhiboitumisesta.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus angio tensiinia muuttavan entsyymin in vitro inhiboitumiseen voidaan todeta menetelmällä, joka on analoginen julkaisussa Biochim. Biophys. Acta 293, 451 (1973) esitetyn menetelmän 30 kanssa. Tämän menetelmän mukaan mainitut yhdisteet liuotetaan noin 1 mmoolin konsentraatiossa fosfaattipuskuriin.

100 mikrolitraan testattavan yhdisteen liuosta fosfaatti-puskurissa, joka on laimennettu toivottuun konsentraatioon, lisätään 100 mikrolitraa 5 mmoolista hippuryyli-histidyyli-35 leusiinia fosfaattipuskurissa, jonka jälkeen lisätään 50 mikrolitraa angiotensiinia muuttavaa entsyymivalmistetta 6 7785 7 (valmistetaan täysi-ikäisen uroskaniinin keuhkoista) tris-puskurissa, joka sisältää kalium- ja magnesiumkloridia sekä sakkaroosia. Mainittuja liuoksia inkuboidaan 37°C:ssa 30 minuuttia ja niihin lisätään 0,75 ml 0,6 N vesipitoista 5 natriumhydroksidia, reaktion pysäyttämiseksi. Sen jälkeen lisätään huoneen lämpötilassa 100 mikrolitraa 0,2 % o-ftaalialdehydiliuosta metanolissa ja 10 minuutin kuluttua 100 mikrolitraa 6 N kloorivetyhappoa. Nämä näytteet luetaan vettä vastaan spektrofotometrillä, aallonpituudella 10 360 nm ja niiden optiset tiheydet määritetään. Ne korjataan standardikäyrällä, käyttäen kerrointa, jolloin saadaan mainitun 30 minuutin inkubointiajän kuluessa muodostunut his-tidyylileusiini nanomooleissa. Tulokset asetetaan käyrälle mainittuja lääkeannoskonsentraatioita vastaan IC^-arvon 15 määrittämiseksi, joka t.s. on lääkeaineen konsentraatio, jolla saatu aktiivisuus on puolet lääkettä sisältämättömän kontrollinäytteen aktiivisuudesta.

Angiotensiinia muuttava entsyymi ei ole osallisena ainoastaan angiotensiini I:n muuttumisreaktiossa angioten-20 siini II, vaan sillä on osansa myös bradykiniini- ja aldosteroni-arvojen kontrolloinnissa. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus näihin tekijöihin voi johtua myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden antihypertensiivisista ja kardiaalisista vaikutuksista.

25 Edellä mainittujen edullisten ominaisuuksien perus teella tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erittäin arvokkaita spesifisinä, terapeuttisina aineina imettäväisille, mukaan lukien ihmiset.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita 30 antihypertensiivisia aineita, erityisen edullisia ne ovat parannettaessa hypertensiota (etiologiasta riippumatta) ja/ tai kardiaalisia olotiloja, kuten kongestiivista sydämen toiminnanvajavuutta ja/tai muita ödeemisiä tai askiittisia sairauksia. Ne ovat hyödyllisiä myös valmistettaessa muita 35 arvokkaita tuotteita, erityisesti vastaavia farmaseuttisia koostumuksia.

77857

Koeselostus 1. Menetelmät angiotensiini I:n (AI) aiheuttaman verenpaineen kohoamisen eston arvioimiseksi» kun testiyhdisteitä on annettu oraalisesti rotille

Paivaa ennen koetta Wistar-rotille asennetaan kanyylit päänvaltimoon ja kaulalaskimoon ja ne johdetaan ulos rottien niskasta. Seuraavana päivänä tajuissaan olevat rotat pannaan häkkeihin valtimon peruspaineen mittaamiseksi ja AI:n aiheuttaman verenpaineen kohoamisen mittaamiseksi (660 ng/kg i.v.) 1 o (käyttäen jonkin verran muunneltuna menetelmiä, jotka on esittänyt Rubin et ai., J. Pharmacol. Exptl. Therap. 204; 271, 1978). Vasteet AI:n lisäannoksiin mitataan sitten 0,5, 1,0, 2,0, 3,0 ja 4,0 tuntia testiyhdisteen oraalisen antamisen jälkeen. AI:n aiheuttaman verenpaineen kohoamisen esto il- 15 maistaan prosentuaalisena verenpaineen laskuna esikäsitte lyssä Saatuihin kontrolliarvoihin nähden ja kootaan taulukkoon keskimääräisenä inhibitions, joka mitataan kahden tunnin aikana ja neljän tunnin kuluttua testilääkkeen annosta-misesta.

20 2. Testatut yhdisteet: (A) 3-[(5-amino-l-karboksi)-lS-pentyyliamino]-l-karbok-simetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-2-oni-monohydraatti, joka on tämän hakemuksen esimerkin 1 mukainen yhdiste.

25 (B) l-karboksimetyyli-3S-(lS-karboksi-3-fenyylipropyy- liamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2-oni, joka on PI-hakemuksen 82 2770 esimerkin 19 mukainen yhdiste.

8 77857 3. (A):n ja (B):n ekvimolaaristen oraalisten annosten esto vaikutukset AI:n aiheuttamaan verenpaineen kohoamiseen tajuissaan olevilla rotilla

Yhdiste AI:n aih. verenpaineen kohoamisen esto 5 (annos)_n 0,5 h 1,0 h 2,0 h_3,0 h 4,0 h (A) 6 31 ± 2 57 ± 2 56 ± 4 63 ± 3 59 i 5 (2,0 mg/kg, p.o. ) (B) 6 19 ± 7 7 ± 4* 3 ± 2* 1 ± 3* 0 ± 3* 10 (2,2 mg/kg, E-qJ_ * Eroaa vastaavasta (A):n arvosta (p < 0,05).

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan 1 mukaisten yhdisteiden ylivoimaisuus on selvästi osoitettu edel-15 läolevassa koeselostuksessa. Siinä esitetään tämän keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen (A) ja yhden parhaimmista FI-hakemuksen 82 2770 mukaisesti valmistetuista yhdisteistä (B) estovaikutus angiotensiini I:n aiheuttamaan verenpaineen kohoamiseen tajuissaan olevilla rotilla. Vaikka yhdiste (B) : 20 on tehokas ACE-inhibiittori, kun se annostetaan intravenoo- sisesti, kuten esim. FI-hakemuksen 82 2770 selityksen sivulla 89 on esitetty, se on huono, kun se annostetaan oraalisesti. Sitävastoin merkittävää verenpaineen laskua havaitaan ainakin 4 tunnin ajan, kun tämän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä (A) annetaan oraalisesti.

25 Johtopäätös on, että (A):11a, joka on tehokas myös an nettuna oraalisesti, on odottamattomia ominaisuuksia, ja se on sen vuoksi edullinen verrattuna (B):hen ja eroaa siitä olennaisesti.

9 77857

Erityisesti keksintö koskee menetelmää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa r2 ja tarkoittavat, toisistaan riippumatta, hydroksia tai alempialkoksia, kuten nietoksia, etoksia, propoksia, isopropoksia, butoksia tai tert.-5 butoksia ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Tämän keksinnön mukainen erityinen suoritusmuoto koskee menetelmää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa r2 ja R2 tarkoittavat, toisistaan riippumatta, hydroksia, nietoksia, etoksia tai tert.-butoksia, ja näiden farmaseuttiko sesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Erityisen edullinen on menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa r2 tarkoittaa hydroksia, etoksia tai tert.-butoksia ja R^ tarkoittaa hydroksia tai etoksia ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, 12 erityisesti näiden hydrohalogenidien ja dihydrohalogenidien valmistamiseksi.

Aivan erityisen edullinen on menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R^ tarkoittaa hydroksia, nietoksia tai tert.-butoksia jos R2 on hydroksi, ja R^ on hydroksi 20 tai metoksi jos R2 etoksi, ja näiden hydrokloridien ja di- hydrokloridien valmistamiseksi.

Huomattava on menetelmä 3-[(5-amino-l-karboksi)-(lS)-pentyyliamino]-l-karboksimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l- (3S)-bentsatsepin-2-onin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttä-22 vien suolojen valmistamiseksi.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla esim. siten, että a) kaavan (VI) mukainen yhdiste /V \ I I! ,·=* (vi) \A / « N-· / ^ CHjCOR 0 10 77857 jossa Y on okso, reaktiokykyinen, esteröity tai eetteröity hydroksyyliryhmä Z yhdessä vedyn kanssa tai kaksi reaktioky-kyistä, esteröityä tai eetteröityä hydroksyyliryhmää Z ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensoidaan kaavan (VII) 5 mukaisen amiinin kanssa ^^(CH2)4-NH2 H2N - CH (VII) COR2 S-enantiomeerina tai mainitun isomeerin sisältävänä seoksena, jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, sillä edellytyksellä, että kun Y on okso tai bis-(esteröity tai eetteröity) hydroksi, kondensaatio suoritetaan pelkistysai-10 neen läsnäollessa, tai b) solvolysoidaan kaavan (VIII) mukainen yhdiste /\ /’ *\ H <CH2>4-!!H2 • · \ I / l II S ·—N—CH (VIII) VV/ ’ ·· ή,.·· \ tai mainitun yhdisteen sisältävä stereoisomeerien seos, jossa kaavassa S tarkoittaa samaa kuin edellä, toinen symboleista R°' ja R°" on syano ja toinen on syano tai tarkoittaa vas-15 taavasti edellä määriteltyä ryhmää COR2 ja COR2, tai c) syklisoidaan kaavan (IX) mukainen yhdiste • · > ff\/ \ H (CH2)4-NH2 ♦ · \ I / | || s CH-N-CH (ix) * * I S \ \/\ I w

• NH C00H

I 3

CH2C0R

11 7785 7 tai mainitun yhdisteen sisältävä stereoisomeerien seos, jossa kaavassa R2, r3 ja g tarkoittavat samaa kuin edellä, tai tämän reaktiokykyinen esteri, tai d) tyydytetään yksi tai kaksi kaksoissidosta kaavan 5 (X) mukaisessa yhdisteessä /A/^\ <ch2)4-nh2 • · Λ / I H ·/-N-C (X) \/\ / COR2 • N-· / 3\ CH2C0R o jossa R2 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa mainittu (mainitut) kaksoissidos (-sidokset) on asemissa C3 -C4, C4 - C5 ja/tai sivuketjussa typpiatomin ja viereisen hiiliatomin välillä, käsittelemällä pelkistysaineella, tai 10 e) monosyklinen laktaamirengas avataan kaavan (XI) mu kaisessa yhdisteessä !\Γ\ \ Γ\ I II S ·—N—· s I (XI) \A / \ /

• N-· __M

/ j\ / \

CHjCOR OOH

tai mainitun yhdisteen sisältävässä stereoisomeerien seoksessa, jossa kaavassa R2 ja S tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 ja R2 ovat 15 hydroksi, tai i2 77857 f) hydrataan tai pelkistetään kaavan (XII) mukainen yhdiste

X

.11 • · · //\/ \ h (CH-)d-NH.

• · \ I / 2 4 2 I II S ·—N—CH (XII) • · / s\ „ \ / \ / COR2 • N-- / Λ CH2COR o tai mainitun yhdisteen sisältävä stereoisomeerien seos, jossa kaavassa X tarkoittaa oksoa, suojattua oksoa tai bis(es-5 teröityä tai eetteröityä) hydroksia; tai X tarkoittaa yhtä hydroksia tai yhtä esteröityä tai eetteröityä hydroksia yhdessä yhden vedyn kanssa, ja R2, R^ ja S tarkoittavat samaa kuin edellä, tai g) kaavan (XIII) mukainen yhdiste /Y~\ ? /CV2-*‘ I II s · - n - ca \ A / s\o*2 (XUI) • N-· / 3\ CHjCO* 0 10 tai mainitun yhdisteen sisältävä stereoisomeerien seos, jos sa kaavassa R^ on 2-aminoetyyliksi muutettavissa oleva ryhmä ja R2, R^ ja S tarkoittavat samaa kuin edellä, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, tai h) kaavan (XV) mukaisessa yhdisteessä • · -> \ ?2 (CH.) -NH-Z4 * * \ / 2 4 I II s · —n—ch \/\ / AC00Z3 <XV) • N-· / |0 CH2-C002 i3 77857 tai mainitun yhdisteen sisältävässä stereoisomeerien seoksessa, jossa kaavassa ainakin yksi tähteistä Z1 - on suoja-ryhmä ja jäljelle jäävät tähteet z2 ja Z* tarkoittavat vetyä, ja jäljelle jäävät tähteet Z* ja tarkoittavat vetyä tai 5 alempialkyyliä, edellyttäen että jäljelle jäävistä tähteistä Z^· ja Z·* ainakin toinen tarkoittaa vetyä, poistetaan suoja-ryhmä ( t) kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa toinen tai molemmat tähteistä r2 ja voivat tarkoittaa hyd-roksia; ja, haluttaessa, saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, ja/tai, haluttaessa, saatu kaavan (I) mukainen, suolaa muodostavia ominaisuuksia omaava yhdiste muutetaan suolakseen tai saatu suola muutetaan toiseksi suolaksi tai vapaaksi yhdisteeksi, ja/tai, tarvittaessa, kaavan (I) mukainen optinen isomeeri, 15 jolla on spesifinen S,S-konfiguraatio kahdessa kiraalisuus- keskuksessa, erotetaan saadusta stereoisomeeristen muotojen seoksesta, joka sisältää kaavan (I) mukaisen yhdisteen.

Kaikki menetelmät kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi suoritetaan edullisesti reaktiokykyiset, funk-20 tionaaliset ryhmät tilapäisesti suojaten, mikäli alan ammat timies katsoo sen tarpeelliseksi, missä tahansa vaiheessa, määrätyissä olosuhteissa.

Reaktiokykyinen esteröity hydroksyyliryhmä Z on hyd-roksyyliryhmä, joka on esteröity vahvalla, orgaanisella hapolla, esim. alifaattisella tai aromaattisella sulfoni-25 hapolla (kuten alempialkaanisulfonihapolla, erityisesti me- taanisulfonihapolla, trifluorimetaanisulfonihapolla, erityisesti bentseenisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, p-bromibent-seenisulfoni- ja p-nitrobentseenisulfonihappo) tai vahvalla epäorgaanisella hapolla, kuten erityisesti rikki- 77857 14 hapolla tai halogeenivetyhapolla, kuten kloorivety- tai mieluimmin jodivety- tai bromivetyhapolla.

Tämän keksinnön mukaiset korvaavat alkyloinnit suoritetaan tavanomaisissa, yleisesti käytetyissä olosuhteissa, 5 lämpötilan vaihdellessa noin 0°C:sta reaktioseoksen kiehumispisteeseen mieluimmin lämpötila on huoneen lämpötilan ja noin 100°C:n välillä. Reaktio tapahtuu edullisesti liuottimen läsnäollessa, joka on inertti reagensseihin nähden, kuten kloorattu alempialkaani (esim. kloroformi tai mety-10 leenikloridi) asyklinen tai syklinen eetteri (esim. dietyy-lieetteri, 1,2-dimetoksietaani, dioksaani tai tetrahydro-furaani) ja erityisesti alemman molekyylipainon omaava ter-tiäärinen amidi (esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyy-liasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, N-etyylipiperidoni ja 15 heksametyylifosforihappotriamidi). Reaktion kuluessa va pautuva vahva happo HZ sidotaan edullisesti lisäämällä happoa sitovaa ainetta, kuten, mieluimmin, epäorgaanista hap-polaimentajaa, esim. alkalimetallibikarbonaattia, -karbonaattia tai - hydroksia, orgaanista, kvaternääristä ammo-20 niumsuolaa (esim. tetrabutyyliammoniumsuolaa) tai orgaa nista, tertiääristä emästä, kuten trietyyliamiinia, N-etyy-lipiperidiiniä, pyridiiniä tai kinoliinia.

Alkylointi voidaan tämän keksinnön mukaisesti suorittaa myös pelkistävän alkyloinnin olosuhteissa yleisesti 25 tunnetulla ja tunnetussa tekniikassa käytetyllä tavalla.

Suoritettaessa alkylointi tällä tavalla lähtöaineet, samanaikaisesti tai jälkeen päin, saatetaan reagoimaan pelkistys-aineen kanssa. Pelkistysaineita, joita käytetään samanaikaisesti alkylointiaineen kanssa, ovat muurahaishappo ja komp-30 leksiset metallihydridit, kuten natriumsyaaniboorihydridi; pelkistysaineita, joita käytetään pääsääntöisesti erillisessä, jälkeen päin tapahtuvassa vaiheessa, t.s. muodostuneen imiinin (Schiffin emäksen) pelkistyksessä, ovat dibo-raanit ja kompleksiset metallihydridit, kuten natriumboori-35 hydridi, matriumsyaaniboorihydridi, jotka lisätään mieluimmin primääriseen reaktioseokseen, välituotetta esim. imii- 15 77857 niä eristämättä. Tässä tapauksessa alkylointi suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti pelkistävään aineeseen nähden, kuten alifaattinen tai syklinen eetteri (kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, 5 1,2-dimetoksietaani, dioksaani tai tetrahydrofuraani) tai alifaattinen alkoholi (kuten metanoli, etanoli, isopropyyli-alkoholi, glykoli, glykolimonometyylieetteri tai dietyleeni-glykoli), mieluimmin noin 0°C - 80°C:ssa. Kuitenkin ensisijainen pelkistysaine, jota voidaan käyttää sekä samanai-10 kaisesti että jälkeen päin, on vety, erityisesti katalyyt-tisesti aktivoitu vety. Katalysaattoreita ovat tavanomaisesti käytetyt hydrauskatalysaattorit, t.s. mieluimmin ja-lometalleihin kuuluvat (kuten palladium, platina ja rodium) kantaja-aineella (kuten kalsiumkarbonaatilla, aluminiumoksi-15 dilla tai bariumsulfaatilla), hienoksi dispergoidussa suspensiossa ilman kantajaa tai kompleksien muodossa homogeenisessa faasissa. Myös hienoksi dispergoidut siirtymämetallit, kuten Raney-metallit, erityisesti Raney-nikkeli ovat hyvin sopivia katalysaattoreita pelkistävään alkylointiin. Spesi-20 fiset reaktio-olosuhteet riippuvat suuressa määrin määrätystä hydrauskatalysaattorista ja sen tarkasta aktiivisuudesta, eivätkä ne eroa hydraukseen yleisesti käytetyistä olosuhteista. Lämpötilat vaihtelevat huoneen lämpötilasta noin 150°C:een ja vetypaine vaihtelee ilmakehän paineesta 25 noin 300 ilmakehän paineeseen, nämä ovat sopivia käytettäväksi standardimenetelmissä. Edellä, hydridipelkistyksen yhteydessä mainittujen inerttien liuottimien lisäksi voidaan sopivina liuottimina käyttää alemman molekyylipainon omaavia amideja, erityisesti tertiäärisiä amideja (kuten 30 N,N-dimetyyliformamidia, Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, N-metyy- lipyrrolidonia, n-etyylipiperidonia, heksametyylifosforihap-potriamidia) ja myös formamidia ja asetamidia.

Edellä mainitut, muodostuvat imiinit valmistetaan , mieluimmin kondensoimalla vastaavat lähtöaineet inertissä 35 liuottimessa, esim. tolueenissa tai metyleenikloridissa, edullisesti vettä poistavan katalysaattorin, esim. boori- 77857 16 trifluoridi-eteraatin, p-tolueenisulfonihapon, dibutyyliti-nadikloridin tai molekyyliseulan läsnäollessa.

Kaikissa alkylointimenetelmissä lähtöaineiden primääristen ja sekundääristen aminoryhmien, lukuun ottamatta 5 alkyloitavaa aminoryhmää, täytyy olla tilapäisesti suojatussa muodossa alkyloinnin aikana. Sopivia suojaryhmiä, kuten myös menetelmiä niiden liittämiseksi ja poistamiseksi tunnetaan, ja niitä on kehitelty suuria määriä yleisinä menetelminä erityisesti peptidien synteeseihin, vrt. Houben-10 Weyl Methoden der Organischen Chemie; 4. painos, voi. 15/1 ja II, E. Wunsch (toimittaja): Synthese von Peptiden (Georg Thieme Verlag, Stuttgart; 1974). Suojaryhmien lähempi valinta riippuu tietyistä seikoista, on otettava huomioon määrättyjen lähtöaineiden erityiset ominaisuudet ja spesifisen 15 menetelmän reaktio-olosuhteet. Kun useita funktionaalisia ryhmiä on suojattava, voidaan valita edullisia kombinaa- 2 3 tioita. Mieluimmin esimerkiksi ryhmissä COR ja/tai COR ja ryhmässä -(CI^J^-NE^ käytetään samanlaisia amino- ja karboksisuojaryhmiä ja ne poistetaan samanaikaisesti alky-20 loimin jälkeen.

Sopivia aminosuojaryhmiä ovat erityisesti aminosuo-jaryhmät, jotka voidaan poistaa pelkistäen, joissa bentsyy-lioksikarbonyyliryhmä voi olla aromaattisessa osassa substi-tuoitu halogeeniatomeilla, alempialkoksiryhmillä ja/tai 25 alempialkyyliradikaaleilla ja erityisesti nitroryhmillä, kuten p-kloori- ja p-bromibentsyylioksikarbonyyli-, p-me-toksibentsyylioksikarbonyyli-, p-metyylibentsyylioksikar-bonyyli- ja erityisesti p-nitrobentsyylioksikarbonyyliryh-mä, tai vaihtoehtoisesti isonikotinyyliryhmä, joka sisäl-30 tää β-asemassa kolmella hiilivetyradikaalilla substituoi- dun silyyliryhmän, kuten trifenyylisilyylin, dimetyyli-tert. -butyylisilyylin tai erityisesti trimetyylisilyylin. Tämän tyyppinen β-(trihydrokarbyylisilyyli)-etoksikarbonyyliryh-mä, kuten β-(trialerapialkyylisilyyli)-etoksikarbonyyliryhmä, 35 esimerkiksi erityisesti β-(trimetyylisilyyli)-etoksikarbo nyyliryhmä muodostaa suojattavan aminoryhmän kanssa vastaa- 77857 17 van β-trihydrokarbyylisilyylietoksikarbonyyliaminoryhmän (esimerkiksi 3-trimetyylisilyylietoksikarbonyyliaminoryh-män), joka voidaan poistaa hyvin spesifisissä, hyvin lievissä olosuhteissa fluoridi-ionien vaikutuksella.

5 On mahdollista käyttää myös ryhmiä, jotka voidaan poistaa asidolyysillä, kuten tert.-butoksikarbonyyliryhmät ja vastaavat ryhmät, kuten aralkyylityyppiset, esim. bents-hydryyli, di-(4-metoksi)bentshydryyli ja trifenyylimetyyli (trityyli). tai 2-(p-bifenylyyli)-2-propoksikarbonyyli-tyyp-10 piä olevat tietyt aralkoksikarbonyyliryhmät, joita on kuvattu sveitsiläisessä patenttijulkaisussa nro 509 266.

On huomattava, että hiilihapon estereistä johdetut suoja-ryhmät ovat useimmissa tapauksissa poistettavissa myös emäksisellä hydrolyysillä.

15 Hydroksiryhmien tilapäiseen suojaamiseen voidaan edul lisesti käyttää suojaryhmiä, jotka voidaan poistaa pelkistäen, vrt. edellä viitattuun kirjallisuuteen (Houben-Weyl) ja voidaan käyttää myös ryhmiä, jotka voidaan poistaa asidolyysillä, kuten 2-tetrahydropyranyyli, tert.-butoksikar-20 bonyyli ja tert.-butyyli. Edullisia hydroksisuojaryhmiä, jotka voidaan poistaa pelkistäen, ovat esimerkiksi bent-syyliryhmät, jotka voivat aromaattisessa osassa olla substituoitu-ja halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai erityisesti nitrolla, erityisesti 4-nitrobentsyyliryhmä.

25 On mahdollista käyttää myös aryyliryhmiä, jotka voidaan poistaa heikosti emäksisissä olosuhteissa, kuten formyyli tai trifluoriasetyyli.

Oksoryhmiä mahdollisesti suojattaessa ne mieluimmin suojataan ketaaleina, erityisesti ketaaleina, jotka joh-30 detaan alempialkanoleista, kuten metanolista tai etanolista tai edullisesti etyleeniglykolista, tai oksoryhmät suojataan vastaavina tioketaaleina, mieluimmin 1,2-etaaniditio-lista johdettuina. Kaikista näistä ryhmistä voidaan oksoryhmät vapauttaa jäljempänä esitetyissä olosuhteissa.

35 Suojaryhmien keksinnön mukainen, jälkeenpäin ta pahtuva poistaminen riippuu niiden luonteesta ja suoritetaan 18 77857 kaikissa tapauksissa sinänsä tunnetulla, tavanomaisella menetelmällä, ottaen huomioon johdetun tuotteen yleiset ominaisuudet. Jos amino- ja karboksisuojaryhmät on valittu niin, että ne voidaan poistaa samanlaisissa olosuhteissa, 5 silloin kaikki nämä suojaryhmät poistetaan edullisesti yhdellä kertaa; erityistapauksissa kuitenkin on mahdollista käyttää erilaisia ryhmiä ja poistaa jokainen niistä yksitellen.

Ryhmät, jotka voidaan poistaa pelkistäen, erityises-10 ti sellaiset, jotka sisältävät halogenoituja alempialkyyli-radikaaleja (esimerkiksi 2,2,2-trikloorietyyliradikaaleja), isonikotinyyliradikaaleja (esimerkiksi isonikotinyylioksi-karbonyylin) ja mahdollisesti substituoituja bentsyylira-dikaaleja, erityisesti 4-nitrobentsyyliradikaaleja, pois-15 tetaan mieluimmin sinkkipelkistyksellä, tavallisesti hapon, mieluimmin etikkahapon läsnäollessa ja inerttiä, orgaanista liuotinta lisäten tai ilman sitä, tavallisesti huoneen lämpötilassa. Suojaryhmien poistaminen happamella hydrolyysillä (asidolyysillä) suoritetaan tert.-butyyli 20 -tyyppisten ryhmien ollessa kysymyksessä kloorivety-, fluo-rivety- tai trifluorietikkahapolla ja happo-herkkien suoja-ryhmien ollessa kysymyksessä pääasiallisesti alempialifaat-tisella karboksyylihapolla, kuten muurahaishapolla ja/tai etikkahapolla veden, ja mahdollisesti polyhalogenoidun alem-25 pialkanolin tai alempialkanolin, kuten 1,1,1,3,3,3-heksa-fluoripropan-2-olin tai heksafluoriasetonin läsnäollessa. Tällä tavalla on mahdollista poistaa esimerkiksi N-trityyli-ryhmä orgaanisella hapolla, kuten muurahaishapolla, etikka-hapolla, kloorietikkahapolla tai trifluorietikkahapolla 30 vesipitoisessa tai absoluuttisessa trifluorietanolissa, joka toimii liuottimena (vrt. saksalainen kuulutusjulkaisu 2 236 147) tai vesipitoisella etikkahapolla; tert.-butoksi-karbonyyliryhmä voidaan poistaa trifluorietikkahapolla tai kloorivetyhapolla; ja 2-(p-bifenylyyli)-isopropoksikarbo-35 nyyliryhmä vasipitoisella etikkahapolla tai esimerkiksi jääetikan, muurahaishapon (vahvuus 82,8%) ja veden seoksella (7:1:2) tai menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa i 19 77857 DE-OS 2 346 147. β-eilyylietyyliesteriryhmät poistetaan mieluimmin fluoridi-ioneja tuottavilla reagensseilla, esimerkiksi kvaternääristen, orgaanisten emästen fluorideilla, kuten tetraetyyliammoniumfluoridillä.

5 Ketaalina tai tioketaalina suojatut oksoryhmät muute taan vapaiksi oksoryhmiksi asidolyysillä, käyttäen tavallisia, vahvoja epäorgaanisia happoja tai oksaalihappoa veden läsnäollessa, viimeksi mainitut mieluimmin käsittelemällä rikkiä sitovalla aineella, esim. elohopeatII)-suolalla ja/ 10 tai kadmiumkarbonaatilla. Suojaryhmät, jotka ovat pysymättö-miä emäksisissä olosuhteissa, esimerkiksi formyyli-, trifluo-riasetyyli- ja hiilihappoesteriryhmät, voidaan poistaa varovasti vesipitoisen natrium- tai kaliumbikarbonaatti- tai -karbonaatiliuoksen vaikutuksella tai myös vesipitoisella 15 ammoniakilla orgaanisessa liuottimessa, tavallisesti huoneen lämpötilassa. Suojaryhmät poistetaan mieluimmin esimerkkien reaktio-olosuhteissa tai vastavissa.

Kun kysymyksessä on esim. kaavan (VII) mukaiset rea-genssit, joissa R2 tai tarkoittaa hydroksia, sopiva kar-20 boksylaattisuola valmistetaan mieluimmin in situ ennen kuin kondensoidaan toivottujen välituotteiden kanssa, jotka esitetään yksityiskohtaisesti jäljempänä.

Menetelmä a), joka on alkylointireaktio, suoritetaan yleisten ohjeiden mukaan ja tavanomaisissa kokeellisissa olosuh-25 teissä (korvaava alkylointi tai pelkistävä alkylointi). Si ten pelkistävä N-alkylointi suoritetaan tunnetun tekniikan mukaisissa olosuhteissa, esim. katalyyttisesti vedyllä hyd-raamalla platina-, palladium- tai nikkelikatalysaattoreiden läsnäollessa tai käyttäen kemiallisia pelkistysaineita, ku-30 ten yksinkertaisia tai kompleksisia kevytmetallihydridejä, mieluimmin alkalimetallisyaaniboorihydridiä, kuten natrium-syaaniboorihydridiä. Pelkistävä aminointi alkalimetallisyaaniboor ihydr idillä suoritetaan mieluimmin inertissä liuotti-messa, esim. metanolisea tai asetonitriilissä, edullisesti 35 hapon, esim. kloorivetyhapon tai etikkahapon läsnäollessa, lämpötilassa, joka on noin 0°C - 50°C, mieluimmin huoneen lämpötilassa. Korvaavan alkyloinnin olosuhteet ovat vastaa- 20 7 7 8 5 7 vat kuin edellä on esitetty pelkistävälle alkyloinnille.

Kaavan (VI) mukaiset lähtöaineet voidaan saada sinänsä tunnetuilla, tavanomaisilla menetelmillä esim. tavalla, jotka seuraavassa erityisesti kuvataan.

5 Kaavan (VII) mukaiset lysiinijohdannaiset ovat tunnet tuja, tai niiden ollessa tuntemattomia, niitä saadaan helposti tavanomaisilla synteesimenetelmillä.

Kaavan (VI) mukaiset lähtöaineet, joissa Y tarkoittaa oksoa, voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan (II) mukainen 10 yhdiste alempialkyylinitriitillä, esim. tert.-butyylinitrii-tillä, jonka jälkeen käsitellään perhapolla, esim. m-kloori-perbentsoehapolla inertissä liuottimessa, kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa, mieluimmin huoneen lämpötilassa.

Kaavan (VI) mukaiset lähtöaineet, joissa Y tarkoittaa 15 kahta reaktiokykyistä, esteröityä hydroksiryhmää (kuten di-halogeenia, esim. diklooria) voidaan valmistaa käsittelemällä 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2-oni ensin haloge-nointlaineella, kuten fosforipentakloridilla, jolloin saadaan esim. 3,3-dikloori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbentsatsepin-20 2-oni, joka alkyloidaan kaavan Z-CH2COR3 (hib) mukaisella yhdisteellä, jossa Z on reaktiivinen esteröity hydroksyyli-ryhmä.

Kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa Y tarkoittaa yhtä reaktiokykyistä esteröityä hydroksiryhmää ja yhtä vetyä, 25 voidaan valmistaa hydraamalla vastaava yhdiste, jossa Y tarkoittaa esim. kahta reaktiokykyistä esteröityä hydroksiryh-mää, kuten diklooria.

Menetelmä b) suoritetaan tavanomaiseen tapaan solvolyysille yleisesti käytetyissä olosuhtiessa, joiden tiedetään muutta-30 van syanidit (nitriilit) vapaiksi karboksyylihapoiksi, niiden suoloiksi tai estereiksi. Muutettaessa vapaaksi hapoksi hydrolyysi suoritetaan vedellä mieluimmin inertissä, orgaanisessa liuottimessa, joka on ainakin osittain veden kanssa sekoittuva, kuten eetteri (esim. dietyylieetteri tai di-iso-35 propyylieetteri, 1,2-dimetoksietaani tai erityiseti dioksaa-ni tai tetrahydrofuraani) tai alempialkanoli (esim. metano-li, etanoli, isopropyylialkoholi, butyylialkoholi, erityisesti tert.-butyylialkoholi), viimeksi mainituissa tapauksissa on vettä kätyettävä runsaasti, jotta vältytään alkoholyysil- 77857 tä.

Hydrolyysiä voivat katalysoida sekä vahvat hapot, erityisesti epäorgaaniset hapot, kuten rikkihappo, tai mieluimmin halogeenivetyhapot (esim. bromivety- tai ensi sijassa 5 kloorivetyhappo) tai emäkset, erityisesti epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetallihydroksidit ja -karbonaatit, esim. natrium- ja kaliumhydroksidi. Emäksiä käytetään tavallisesti ainakin stökiometrisiä määriä, jolloin saadaan primäärisinä tuotteina karboksyylihapposuoloja. Happamia kata-10 lysaattoreita käytetään mieluimmin laimeana vesipitoisena liuoksena, jolloin saadaan paras tulos. Kaavan (I) mukaiset lopputuotteet, joissa C0r2 ja/tai COR^ tarkoittaa alempial-kanolilla esteröityä karboksyyliryhmää, voidaan saada suorittamalla nitriilin solvolyysi vastaavalla alkoholilla 15 (alkoholyysi) katalyyttisen määrän vedetöntä, vahvaa happoa, mieluimmin kaasumaista kloorivetyä läsnäollessa. Tavallisesti alkoholin ylimäärää käytetään liuottimena; kuitenkin voidaan lisätä inerttejä orgaanisia liuottimia, kuten asyklisiä tai syklisiä eettereitä (erityisesti edellä mainittuja) ja/ 20 tai halogenoituja alempialkaaneja (erityisesti kloroformia ja dikloorimetaania). Jos alkoholyysi suoritetaan tarkasti vedettömissä olosuhteissa, primäärinen tuote (imidoesteri) on hydrolysoitava, mieluimmin lisäämällä vettä reaktioseok-seen; toisaalta, suorittamalla alkoholyysi noin stökiomet-25 risen ekvivalentin vettä läsnäollessa, saadaan toivottu es teri suoraan.

Kaavan (VIII) mukaiset lähtöaineet voidaan saada sinänsä tunnetuilla, tavanomaisilla menetelmillä, esim. kon-densoimalla menetelmän a) mukaisesti, jossa kaavan (VI) mu-30 kainen lähtöaine käsitellään kaavan (VII1) mukaisella amii nilla ^^-(CH2)4-NH2 H2N - CH (VII')

^ CN

Menetelmämuunnoksen c) mukainen syklisointi voidaan suorittaa myös sinänsä tunnetulla tavalla, esim. dehydraa-malla. Erityisesti hyödyllisiä, yleisiä menetelmiä tähän 77857 22 tarkoitukseen on kehitelty peptidien amidisidosten muodostamisen yhteydessä, kuten esitetään kokoomateoksissa, esim. Houben-Weyl, volyymit 15/1 ja 15/11, joihin jo edellä on viitattu. Erään edullisen muunnoksen mukaan syklisoitava 5 aminoryhmä muutetaan inaktiiviseksi protonoimalla (t.s. muodostamalla happoadditiosuola) ja karboksyyliryhmä muutetaan aktivoiduksi esteriksi, kuten 2,4,5-trikloorifenolin, pen-takloorifenolin, pentafluorifenolin, 2-nitrofenolin tai erityisesti 4-nitrofenolin esteriksi tai N-hydroksi-yhdisteen, 10 kuten N-hydroksimeripihkahappoimidin, 1-hydroksibentstriat- solin tai N-hydroksipiperidiinin esteriksi tai Ν,Ν'-disubs-tituoidun isokarbamidin, kuten erityisesti N,N'-disyklo-heksyyli-isokarbamidin esteriksi tai samanlaiseksi, yleisesti tunnetuksi aktivoiduksi aineeksi. Syklisointi suori-15 tetaan emäksisellä aineella, mieluimmin lisäämällä orgaanista emästä, esimerkiksi kvaternääristä ammoniumsuolaa tai erityisesti tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia, N-etyylimorfoliinia tai N-metyylipiperidiiniä, syklisoita-van aminoryhmän uudelleen aktivoimiseksi, eli sen muutta-20 miseksi ei-protonoituun muotoon. Reaktiolämpötila on taval lisesti -20°C - +50°C, mieluimmin noin hioneen lämpötila ja tavanomaisia liuottimia käytetään, esimerkiksi dioksaania, tetrahydrofuraania, asetonitriiliä, pyridiiniä, dimetyyli-formamidia, dimetyyliasetamidia, dimetyylisulfoksidia, N-25 metyylipyrrolidonia, heksametyylifosforihappotriamidia kuten myös kloroformia ja metyleenikloridia ja näiden sopivia seoksia. Tämän menetelmän erityisessä muunnoksessa karboksi-ryhmä voidaan suoraan aktivoida in situ antamalla vapaan hapon reagoida karbodi-imidin, kuten N,N'-disykloheksyyli-30 karbodi-imidin kanssa (mahdollisesti lisäämällä N-hydroksi- meripihkahappo-imidiä, substituoimatonta tai esimerkiksi halogeeni-, metyyli- tai metoksisubstituoitua 1-hydroksi-bentstriatsolia tai 4-hydroksibentso-l,2,3-triatsiini-3-oksidia tai N-hydroksi-5-norborneeni-2,3-dikarboksi-imidiä) 35 tai N,N'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa.

77857 23

Kaavan (IX) mukaiset lähtöaineet voidaan saada sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, esim. jäljempänä erityisesti esimerkein esitettyjen menetelmien mukaan.

Myös menetelmä d) mukainen pelkistys voidaan suorittaa 5 tällaisten kaksoissidosten tyydyttämiseksi yleisesti käytetyllä sinänsä tunnetulla tavalla. Kaavaa (i) vastaavissa tyy-dyttymättömissä lähtöaineissa kaksoissidos voi olla hiili-atomien C3 ja C4, C4 ja C5 välillä tai hiiliatomin C3 ja viereisen typpiatomin välillä tai typpiatomin ja viereisen 10 eksosyklisen hiiliatomin välillä. Tällaisten kaksoisidosten tyydyttäminen suoritetaan edullisesti katalyyttisesti hyd-raamalla, esim. edellä yksityiskohtaisesti esitetyissä edullisissa olosuhteissa, ja myös metallipelkistyksellä, kuten sinkkipelkistyksellä neutraalissa tai happamessa väliainees-15 sa tai erityisesti C-N-kaksoisidoksen ollessa kysymyksessä diboraani- tai kompleksisilla hydrideillä, kuten natrium-boorihydridillä, kuten edellä on esitetty. Tyydyttymättömät lähtöaineet tähän menetelmään saadaan tunnettujen, yleisten menetelmien mukaisesti, esim. menetelmässä a) esitet-20 tyjen ja/tai tarkemmin seuraavassa kuvatun menetelmän mukaan.

Lähtöaineet, esim. sellaiset joissa on C4-C5-kaksois-sidos, valmistetaan lähtöaineista, jotka ovat rakenteeltaan identtiset kaavan (II) ja (VI) mukaisten yhdistei den kanssa, mutta niillä on C4-C5-kaksoissidos. Ne puolestaan valmis-25 tetaan vastaavista kaavan (II) ja (VI) mukaisten yhdisteiden 5-hyroksi- tai 5-(esteröity tai eetteröity) hydroksi-johdannaisista hyvin tunnetuilla eliminointimenetelmillä.

Mainitut 5-substituoidut yhdisteet valmistetaan esim. L-kynureniinista.

30 Kaprolaktamirankaan avautuminen kaavan (XI) mukai- sessä yhdisteessä menetelmän e) mukaisesti tapahtuu hyvin tunnettujen menetelmien mukaan, esim. käsittelemällä vahvalla mineraalihapolla, mieluimmin korotetussa lämpötilassa, - * 2 jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R ja 3 35 R ovat hydroksi.

77857 24

Kaavan (XI) mukainen lähtöaine valmistetaan esim. 3-(S)-amino-e-kaprolaktaami pelkistävästi alkyloimälla kaavan (VI) mukaisella yhdisteellä menetelmän a) mukaisesti.

Menetelmässä f) kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, 5 joissa X tarkoittaa yhtä vetyä ja yhtä hydroksia, voidaan muuttaa yhdisteiksi, joissa X tarkoittaa kahta vetyä, esim. hydraamalla katalyyttisesti karbodi-imidin addukti, joka muodostuu kondensoitaessa yhdiste, jossa X tarkoittaa yhtä vetyä ja yhtä hydroksia, disykloheksyylikarbodi-imidin 10 kanssa kuparikloridin läsnäollessa yleisen menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa Chem. Ber. 107, 1353 (1974).

Vaihtoehtoisesti yhdisteet, joissa X tarkoittaa yhtä vetyä ja yhtä hydroksia, voidaan muuttaa ensin vastaaviksi 15 yhdisteiksi, joissa X tarkoittaa yhtä vetyä ja yhtä asyloi-tua hydroksia, esim. asetoksia tai klooria, ja tämän jälkeen pelkistetään, esim. hydraamalla katalyyttisesti pal-ladiumkatalysaattorin läsnäollessa, yhdisteiksi, joissa X tarkoittaa kahta vetyä.

20 Oksoryhmän pelkistäminen kaavan (XII) mukaisessa yh disteessä kahdeksi vedyksi voidaan suorittaa edullisesti esim. käsittelemällä amalgamoidulla sinkillä ja kloorivety-hapolla tai poistamalla vastaavasta ditioketaalista rikki Raney-nikkelillä.

25 Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, joissa X tarkoittaa oksoa, voidaan muuttaa ensin vastaaviksi yhdisteiksi, joissa X tarkoittaa yhtä vetyä ja yhtä hydroksia, pelkistämällä esim. katalyyttiseeti hydraamalla, esim. vedyllä platina-katalysaattorin läsnäollessa tai käyttäen pelkistysaineena 30 metallihydridiä, kuten natriumboorihydridiä tai Meerwein-

Ponndorf-menetelmän mukaan tai sen muunnoksen mukaan, käyttäen alkanolia, erityisesti isopropyylialkoholia sekä liuottimena että pelkistysaineena ja katalysaattorina, mieluimmin pelkistävää alkoholia vastaavaa, kuten aluminiumiso-35 propoksidia.

Kaavan (XII) mukaiset lähtöaineet valmistetaan 25 77857 analogisesti edellä menetelmässä a) esitettyjen ohjeiden mukaan, lähtemällä esim. L-kynureniinistä. Menetelmissä, jotka käsittävät esim. tässä kuvatun pelkistävän alkyloinnin, on erityisiä asioita 5 otettava huomioon käytettäessä lähtöaineita, jotka sisältävät helposti pelkistyvän funktionaalisen ryhmän, kuten 5-oksoryhmän; näiden ryhmien säilyttämiseksi ne joko tilapäisesti suojataan tai pelkistys suoritetaan selektiivisissä olosuhteissa, tunnetun tekniikan mukaisesti; tai jos näi-10 den ryhmien samanaikainen pelkistyminen on toivottavaa tai se on tarpeen, käytetään vastaavasti voimakkaita reagensse-ja ja/tai olosuhteita.

Menetelmässä g) 2-aminoetyyliksi muutettavissa ole- 4 va ryhmä R on esim. 2-nitroetyyli, syaanimetyyli, 2-atsido-15 etyyli, 2-karbamoyylietyyli, 2-hydratsinokarbonyylietyyli, 2-atsiöökarbonyylietyyli tai 2-asyyliaminoetyyli (mieluimmin 2-(bentsyylioksikarbonyyliamino)etyyli tai 2-alempialkanoyy- 5 5 liaminoetyyli) tai vinyyli; tai ryhmä (CH2)2Z , jossa Z on korvaamalla aminoksi muutettavissa oleva ryhmä, kuten reak-20 tiokykyinen esteröity ryhmä, esim. halogeeni (mieluimmin bromi tai jodi), asyylioksi (mieluimmin mesyylioksi).

4

Ryhmän R muuttaminen 2-aminoetyyliksi suoritetaan hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi 2-nitroetyyli, syaanimetyyli ja 2-atsidoetyyli muutetaan 2-25 aminoetyyliksi pelkistämällä, kuten hydraamalla katalyytti- sesti inertissä liuottimessa. Ryhmä (¢^22^ ^ut0^331* 2-aminoetyyliksi esim. kondensoimalla kaliumftaali-imidin kanssa ja sen jälkeen vapaa aminoryhmä vapautetaan tunnetulla tavalla, tai kondensoimalla klooriamiinin kanssa. Vinyyli-30: ryhmä voidaan muuttaa 2-aminoetyyliksi esim. käsittelemällä diboraanilla inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, jonka jälkeen käsitellään klooriamiinilla. 2-asyyli-aminoetyyli muutetaan 2-aminoetyyliksi menetelmillä, jotka on kuvattu aminosuojaryhmien poistamisen yhteydessä. 2-kar-35 bamoyylietyyli, 2-hydratsinokarbonyylietyyli, 2-atsidokar- bonyylietyyli muutetaan 2-aminoetyyliksi hyvin tunnetun 77857 26

Curtius-reaktion (molekyylin ketjun lyhenemisreaktion) olosuhteissa isosyanaatin ollessa välituotteena.

Kaavan (XIII) mukaiset lähtöaineet valmistetaan esim. menetelmien a), c) tai d) mukaisesti korvaamalla kaavan 5 (VII), (IX) tai (X) mukainen lähtöaine vastaavalla yhdisteellä, jossa ryhmä -(CH2)4-^2 on korvattu ryhmällä -(CH2)2-R4.

Amino- ja karboksisuojaryhmien poistaminen menetelmän h) mukaisesti suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä.

1 ® Aminosuojaryhmien ja Z4 luonne ja poistaminen on esitetty edellä. Karboksisuojaryhmät Z1 ja Z^ tarkoittavat 77857 27 2 3 kaavan (I) mukaisen dikarboksyylihapon, jossa R ja R tarkoittaa hydroksia, mono- tai diestereiden alkoholiosan erilaisia jäännöksiä.

Vapaa karboksyyliryhmä voidaan vapauttaa esteröidys-5 tä karboksyylistä yleisesti tunnetulla tavalla, erityisesti emäs-katalysoidulla hydrolyysillä. Erityisen kiinnostavia ovat kuitenkin menetelmät, joilla voidaan selektiivisesti vapauttaa yksi määrätty karboksyyliryhmä, joka on 2 3 esitetty symbolilla -COR ja -COR . Tällaisessa tapaukses-10 sa voidaan käyttää hyväksi tunnetun tekniikan mukaisia sopivia esteriryhmien kombinaatioita, erityisesti karboksyyli-suojaryhminä käytettyjä ja peptidien synteeseihin suuria määriä kehiteltyjä, vrt. Houben-Weyl, volyymit 15/1 ja 15/11, joihin jo edellä on viitattu. Radikaaleja, jotka ovat so-15 pivia poistettaviksi selektiivisesti karboksyylin vapauttamiseksi, ovat estereitä, jotka johdetaan esimerkiksi alkoholeista, joista saadaan asidolyysillä poistettavia estereitä, kuten syaanimetyylialkoholista, bentsoyylimetyyli-alkoholista tai tert.-butyylialkoholista, mutta erityisesti 20 alkoholeista, joista saatavat radikaalit voidaan poistaa pelkistäen, kuten 2,2,2-trikloorietanolista, bentsyylial-kohoHi^a^ja. erityisesti 4-nitrobentsyylialkoholista tai vaihtoehtoisesti isonikotinyylialkoholista. Erityisen edullisia substituoituja alkanoleja ovat etyylialkoholit, joil-25 la on ^-asemassa trisubstituoitu silyyliryhmä, kuten tri-fenyylisilyyli, dimetyyli-tert.-butyylisilyyli tai erityisesti trimetyylisilyyli. Kuten on kuvattu esimerkiksi belgialaisessa patentissa nro 851 576, nämä alkoholit ovat erityisen sopivia selektiiviseen poistamiseen, koska vas-30 taavat $-silyyliesterit, esimerkiksi B-(trimetyylisilyyli)- etyyliesterit omaavat tavanomaisten alkyyliestereiden sta-biilisuuden, mutta me voidaan poistaa selektiivisesti lievissä olosuhteissa fluoridi-ionien vaikutuksella, samalla muut esteröidyt karboksyyliryhmät, esimerkiksi alkoksikar-35 bonyyliryhmät säilyttäen.

Esteröivien ryhmien poistaminen riippuu niiden luonteesta ja suoritetaan jokaisessa tapauksessa sinänsä tun- 77857 28 netulla, tavanomaisella tavalla, ottaen huomioon muiden radikaalien ominaisuudet. Ryhmät, jotka voidaan poistaa pelkistäen, erityisesti sellaiset, jotka sisältävät halo-genoituja alempialkyyliradikaaleja (esimerkiksi 2,2,2-tri-5 kloorietyyliradikaaleja) isonikotinyyliradikaaleja (esimer kiksi isonikotinyylioksikarbonyylin) ja mahdollisesti subs-tituoituja bentsyyliradikaaleja, erityisesti 4-nitrobent-syyliradikaaleja poistetaan mieluimmin sinkkipelkistyksellä, tavallisesti hapon, mieluimmin etikkahapon läsnäollessa ja 10 inerttiä, orgaanista liuotinta lisäten tai ilman sitä, tavallisesti huoneen lämpötilassa, bentsyylityyppiset ryhmät, erityisesti substituoimattomat bentsyyliesterit poistetaan myös tavallisesti bentsyyliryhmille käytetyillä hydraus-menetelmillä.

15 Esteröivän ryhmän poistaminen happohydrolyysillä (asidolyysillä) voidaan suorittaa erityisesti tert.-butyyli-tyyppisten ryhmien ollessa kyseessä, kloorivety-, fluori-vety- tai trifluorietikkahapolla.

Esteröivät beta-silyylietyyliryhmät poistetaan mie-20 luimmin fluoridi-ioneja tuottavilla reagensseilla, esimerkiksi kvaternääristen, orgaanisten emästen fluorideilla, kuten tetraetyyliammoniumfluoridilla. Esterit, jotka ovat pysymättömiä emäksisissä olosuhteissa, voidaan lohkaista pois varovasti antamalla vesipitoisen natrium- tai kalium-25 bikarbonaattiliuoksen tai mieluimmin antamalla vesipitoisen ammoniakin vaikuttaa nopeasti orgaanisessa liuottimessa, tavallisesti huoneen lämpötilassa. Esteröivät ryhmät poistetaan mieluimmin reaktio-olosuhteissa, jotka on esitetty esimerkeissä tai vastaavissa.

30 Esteröitävien ryhmien sopiva kombinaatio voidaan va lita synteesin aikaisemmissa vaiheissa, valitsemalla sopivat lähtöaineet ja reagenssit.

Kaavan (XV) mukaiset lähtöaineet valmistetaan edellä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi esitetty-35 jen menetelmien mukaisesti, lähtemällä yhdisteistä, joissa 77857 29 vastaavat amino- ja/tai karboksiryhmät ovat suojatut ryhmillä Z1 - Z4.

Esteröintiä varten karboksyylihappo voidaan saattaa reagoimaan suoraan diatsoalkaanin, erityisesti diatsometaa-5 ' nin tai vastaavan alkoholin kanssa vahvan happokatalysaat- torin (esim. rikkihapon tai orgaanisen sulfonihapon) ja/tai vettä poistavan aineen (esim. disykloheksyylikarbodi-imidin) läsnäollessa- Vaihtoehtoisesti karboksyylihappo voidaan muuttaa sen reaktiokykyiseksi johdannaiseksi, kuten aktii-10 viseksi esteriksi, joka on edellä mainittu menetelmän c) yhteydessä, tai seka-anhydridiksi, esim. happohalogenidilla (t.s. erityisesti happokloridiksi) ja tämä aktivoitu välituote saatetaan reagoimaan toivotun alkoholin kanssa.

Suojaryhmät poistetaan mieluimmin esimerkkien reak-15 tio-olosuhteissa tai vastaavissa.

Suoritettaessa välituotteen tai lopullisen tuotteen molekyylin sisäisiä muutoksia toisen välituotteen tai lopullisen tuotteen saamiseksi, seuraavia muutoksia suoritetaan: aminoryhmä alkyloidaan ja/tai oksoryhmä muutetaan 20 hydroksiksi (plus vedyksi) tai kahdeksi vedyksi pelkistämällä, ja/tai hydroksi muutetaan vedyksi pelkistämällä, ja/ tai vapaa karboksiryhmä vapautetaan esteröidystä muodostaan hydrolyysillä tai hydraamalla, ja/tai aminoryhmä asyloidaan, ja/tai vapaa karboksi esteröidään ja/tai amino 25 muutetaan oksoksi.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja/tai välituottei-2 3 den, joissa R ja/tai R on esim. alempialkoksi, aryyli-alempialkoksi, muuttaminen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteik-si, joissa R ja/tai R tarkoittaa hydroksia, suoritetaan 30 mieluimmin hydrolysoimalla epäorgaanisilla hapoilla, kuten halogeenivety- tai rikkihapolla tai vesipitoisilla alkaleilla, mieluimmin alkalimetallihydrokideilla, kuten litium-tai natriumhydroksidilla.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja/tai välituotteet, 35 joissa R ja R tarkoittaa eetteröityä hydroksia, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaisiksi monokarboksyylihapoiksi, jois- 77857 30 2 3 sa toinen tähteistä R ja R on hydroksi. Tällainen muutos suoritetaan hyvin tunnetuilla, selektiivisillä hydro- lyyttisillä tai hydraavilla menetelmillä, jotka 2 3 perustuvat substituenttien R ja R kemialliseen luonteeseen.

5 Kaavan (I) mukaiset vapaat karboksyylihapot tai vä- lituotteet, joissa R ja/tai R tarkoittaa hydroksia, tai näiden suolat, voidaan esteröidä sopivilla alkoholeilla tai niiden tunnetuilla reaktiokykyisillä johdannaisilla, jolloin saadaan vastaava mono- tai bis-esteri, eli kaavan (I) 2 10 mukaisia yhdisteitä, ja/tai välituotteita, joissa R ja/ 3 tai R on esim. alempialkoksi, aryylialempialkoksi, alem-pialkanoyylioksimetoksi tai alempialkoksikarbonyylialempi-alkoksi.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa yhdis-15 teiksi, joissa ryhmä -(CH2)4~NH2 on korvattu asyyliamino-butyylillä tai päinvastoin, tunnetun tekniikan mukaisilla ja edellä suojaryhmien yhteydessä esitetyillä menetelmillä.

Edellä mainitut reaktiot suoritetaan standardime-20 netelmien mukaisesti, laimennusaineiden läsnäollessa tai ilman niitä, mieluimmin käyttäen sellaisia, jotka ovat inert-tejä reagensseihin nähden ja liuottavat niitä, katalysaatto-reiden, kondensaatioaineiden tai muiden mainittujen aineiden läsnäollessa tai ilman niitä, ja/tai inerttiatmosfääris-25 sä, alhaisissa lämpötiloissa, huoneen lämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa, mieluimmin käytettyjen liuottimien kiehumispisteessä, ilmakehän paineessa tai korkeammassa.

Keksintö koskee myös tämän menetelmän mitä tahansa 30 muunnosta, jossa menetelmän missä tahansa vaiheessa saatavaa välituotetta käytetään lähtöaineena ja suoritetaan jäljellä olevat menetelmävaiheet, tai menetelmä keskeytetään missä tahansa vaiheessaan, tai jossa lähtöaineet muodostetaan reaktio-olosuhteissa, tai jossa reaktiokomponentteja 35 käytetään suolojensa tai optisesti puhtaiden antipodien muodossa. Ensi sijassa mainituissa reaktioissa tulee käyttää niitä lähtöaineita, joista saadaan edellä erityisen hyö- 77857 31 dylliseksi mainittuja yhdisteitä.

Keksintö koskee myös uusia lähtöaineita ja menetelmiä niiden valmistamiseksi.

Riippuen lähtöaineiden ja menetelmien valinnasta, 5 uudet yhdisteet voivat olla jonkin mahdollisen isomeerin muodossa tai niiden seoksina, esimerkiksi riippuen asymmetristen hiiliatomien lukumäärästä, puhtaina, optisina isomeereinä, kuten antipodeina tai optisten isomeerien seoksina, kuten rasemaatteina tai diastereoisomeerien seoksina, 10 joista kaavaa (I) vastaava antipodi eristetään.

Saadut diastereoisomeerien seokset ja rasemaattien seokset voidaan erottaa aineosien fysiokemiallisten eroavaisuuksien perusteella, tunnetulla tavalla, puhtaisiin isomeereiksi, diastereoisomeereiksi tai rasemaatteiksi, 15 esimerkiksi kromatografisesti ja/tai fraktioivasti kiteyttämällä.

Saadut rasemaatit (raseemiset diastereoisomeerit) voidaan erottaa tunnetuilla menetelmillä optisiksi anti-podeiksi, esimerkiksi kiteyttämällä uudestaan optisesti 20 aktiivisesta liuottimesta, mikro-organismien avulla tai saattamalla hapan lopputuote reagoimaan optisesti aktiivisen emäksen kanssa, joka muodostaa suoloja raseemisen hapon kanssa ja erottamalla tällä tavalla saadut suolat, esimerkiksi niiden erilaisten liukoisuuksien perusteella, dia-25 stereoisomeereiksi, joista antipodit voidaan vapauttaa sopivien aineiden vaikutuksella. Emäksiset, raseemiset tuotteet voidaan samalla tavalla erottaa antipodeiksi, esimerkiksi erottamalla niiden diastereomeeriset suolat, esim. d- tai 1-tartraatit fraktioivasti kiteyttämällä. Kaikki 30 raseemiset välituotteet tai lähtöaineet voidaan samalla tavalla erottaa.

Antipodi, josta saadaan tai joka vastaa kaavan (I) mukaista S,S-stereoisomeeriä, eristetään.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet saadaan joko vapaassa 35 muodossa tai suolansa muodossa. Mikä tahansa saatu emäs voidaan muuttaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi, mieluim- 77857 32 min käyttäen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa tai anionvaihtajavalmistetta, tai saadut suolat voidaan muuttaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi, esimerkiksi käyttäen vahvempaa emästä, kuten metalli- tai ammoniumhydroksidia tai 5 emäksistä suolaa, esim. alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia tai kationinvaihtajavalmistetta. Kaavan (I) mu-kainen yhdiste, jossa COR ja/tai COR tarkoittaa karboksia, voidaan täten myös muuttaa vastaaviksi metalli- tai ammoni-umsuoloiksi. Näitä tai muita suoloja, esimerkiksi pikraatte-10 ja voidaan käyttää myös saatujen emästen puhdistamisessa; emäkset muutetaan suoloiksi, suolat erotetaan ja emäkset vapautetaan suoloista. Koska vapaat yhdisteet suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, on missä tahansa tässä tekstissä yhdisteellä ymmärrettävä tarkoitettavan myös 15 vastaavaa suolaa, edellyttäen, että se on mahdollista tai sopivaa olosuhteet huomioon ottaen. Kaavan (I) mukaiset 2 3 yhdisteet, joissa COR ja/tai COR tarkoittaa karboksia, voivat esiintyä sisäisinä suoloina.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, mukaan lukien niiden suolat voi-20 daan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää muita, kiteyttämiseen käytettyjä liuottimia.

Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset ovat sellaisia, jotka soveltuvat enteraaliseen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen ja parentaaliseen annostukseen imettäväi-25 sille, mukaan lukien ihmiset, hoidettaessa tai ehkäistäessä sairauksia, jotka vaikuttavat angiotensiinia muuttavan entsyymin inhibitioon, esim. tällaisia ovat kardiovas-kulaariset sairaudet, kuten hypertensio ja kongenstiivinen sydämen vajaatoiminta, ja jotka koostumukset sisältävät te-30 hokkaan määrän kaavan (I) mukaista, farmakologisesti aktiivista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja pelkästään tai yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa.

Kaavan (I) mukaiset farmakologisesti aktiiviset 35 yhdisteet ovat hyödyllisiä valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät tehokkaan määrän niitä yh- 77857 33 distettyinä tai sekoitettuna täyteaineiden tai kantajien kanssa, jotka ovat sopivia joko enteraaliseen tai parente-raaliseen annostukseen. Edullisia ovat tabletit, ja gela-tiinikapselit, jotka sisältävät aktiivisen aineosan yhdessä 5 a) laimennusaineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysii-nin kanssa, b) voiteluaineiden, esim. piihapon, talkin, steariinihapon, sen magnesium- tai kalsiumsuolan ja/tai polyetyleeniglykolin kanssa, tabletit sisältävät myös 10 c) sideaineita, esim. magnesiumaluminiumsilikaattia, tärk-kelystahnaa, gelatiinia, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrro-lidonia, haluttaessa d) hajottavia aineita esim. tärkkelyksiä, agaria, algiinihappoa tai sen natriumsuolaa tai 15 kuohuseoksia ja/tai e) absorboivia aineita, väriaineita, makuaineita ja makeutusaineita. Injektoitavat koostumukset ovat mieluimmin vesipitoisia, isotonisia liuoksia tai suspensioita ja suppositoriot valmistetaan mieluimmin rasvaemul-sioista tai -suspensioista. Mainitut koostumukset voivat 20 olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, kuten säilöntä-, stabilointi-, kostutus- tai emulgointi-aineita, liukoisuutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Lisäksi ne voivat sisältää myös muita, terapeuttisesti arvokkaita aineita. 25 Mainitut koostumukset valmistetaan tavanomaisten sekoitus-, granulointi- tai päällystysmeneteImien mukaan ja ne sisältävät aktiiviainetta noin 0,1 - 75 %, mieluimmin noin 1 - 50 %. Noin 50 - 70 kg painavalle imettäväiselle tarkoitettu yksikköannos voi sisältää aktiiviainetta noin 30 1 - 100 mg.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä, sitä kuitenkaan rajoittamatta. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina ja kaikki annetut osat ovat paino-osia. Ellei toisin mainita, suoritetaan kaikki haihdutukset alennetussa 35 paineessa, mieluimmin noin 15 - 100 mmHg:ssä.

Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä ja johdannaisissa, 77857 34 joissa on kaksi asymmetriakeskusta, kaavaa(I) vastaava dia-stereoisomeerinen yhdiste on merkitty mainituissa esimerkeissä isomeerinä B. Vastaavat diastereoisomeeriset yhdisteet on kuvattu fysikaalisilla ominaisuuksilla, esim. sula-5 mispisteellä, suhteellisella kulkeutumismatkalla kromato- grafiässä, infrapuna- tai nukleomagneettiresonanssispektri-arvoilla.

Symboleja A ja B on käytetty merkittäessä vastaavia isomeerejä, niiden suhteellisen kulkeutumismatkan perus-10 teella kromatografiässä. Ohutkerroskromatografiän suhteel lisen kulkeutumismatkan ja normaalifaasisen korkeapainenes-tekromatografian, jossa stationäärifaasina on käytetty pii-happogeeliä, perusteella nopeasti liikkuva isomeeri on isomeeri A ja hitaasti liikkuva isomeeri on isomeeri B. Kään-15 teisfaasisen korkeapainenestekromatografian suhteellisen kulkeutumismatkan perusteella hitaasti liikkuva isomeeri on isomeeri A ja nopeasti liikkuva isomeeri on isomeeri B.

Esimerkki 1

Liuosta, jossa on 3-((5-bentsyylioksikarbonyyliamino-20 1-karboksi)-(IS)-pentyyliamino)-l-karboksimetyyli-2,3,4,5- tetrahydro-lH-1-(3S)-bentsatsepin-2-onia (isomeeri B; 3,77g) 80 % vesipitoisessa etanolissa (800 ml) ja joka sisältää 10 % palladium-hiilellä katalysaattoria (0,5 g), hydrataan 3 ilmakehän paineessa 40,5 tunnin ajan. katalysaattori pois-25 tetaan imusuodatuksella celiten läpi ja suodatusjäännös pestään hyvin vedellä. Suodos kansentroidaan tyhjössä. Lisätään tolueenia ja seos konsentroidaan uudestaan tyhjössä. Tämä toimenpide toistetaan useita kertoja ja saatu kiinteä aine kuivataan 80°/0,05 mmHg:ssä, jolloin saadaan 3-((5-30 amino-1-karboksi)-(IS)-pentyyliamino)-1-karboksimetyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-2-oni monohydraat-ti, sul.p. 179° (ha j.) , (ot) D = -174,2° (c = 1,0, vesi).

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:

Liuosta, jossa on 3-amino-l-etoksikarbonyylimetyyli-2,3, 35 4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2-onia (8 g), etikkahappoa 77857 35 (0,4 ml) ja tert.-butyylinitriittiä (4,5 ml) kloroformissa (160 ml), keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Lisätään m-klooriperbentsoe-happoa (6,0 g) annoksittain, samalla hämmentäen, ja hämmen-5 tämistä jatketaan vielä 30 minuutin ajan. Liuos pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (100 ml), 2N kloorivetyhapolla (50 ml) ja vedellä (50 ml) ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös hierretään etyyliasetaatti/petrolieet-10 terin (kieh.p. 60 - 80°) kanssa, saadaan a-ketolaktaami keltaisena, kiinteänä aineena (sul.p. 108 - 110°, sitä käytetään puhdistamattomana seuraavassa vaiheessa), eli 1-etok-sikarbonyylimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin- 2,3-dioni.

15 Liuokseen, jossa on l-etoksikarbonyylimetyyli-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2,3-dionia (11 g), N-e-bentsyylioksikarbonyylilysiinimetyyliesterihydrokloridia (14 g), trietyyliamiinia (6 ml) ja dibutyylitinadikloridia (0,7 g) metyleenikloridissa (600 ml), lisätään 4 A mole-20 kyyliseulaa (50 g). Reaktioseosta hämmennetään ja keitetään palautusjäähdyttäen 40 tuntia. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen reaktioseos suodatetaan celiten läpi ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metanoliin (750 ml) ja etikkahappoon (28 ml).

25 5 minuutin kuluttua lisätään natriumsyaaniboorihydridiä ( 3,6 g) ja reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 72 tuntia, jonka jälkeen hapotetaan, lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa (10 ml). Liuos haihdutetaan kuiviin, saadaan öljy, joka erotetaan pikakromatografisesti 30 käyttäen liuotinsysteemiä etyyliasetaatti/tolueenia (9:1).

Saadaan kaksi eri fraktiota, eli a) 3-((5-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-metoksikarbo-nyyli)-pentyyliamino)-l-etoksikarbonyylimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2-oni (isomeeri A); Rf = 0,7, 35 NMR (CDC13) 1,47 (m,5H), 3,16 (m,4H).

b) 3- ((5-benfegyylioksikarbonyyliamino-l-metoksikarbonyyli) - 77857 36

pentyyliamino)-l-etoksikarbonyylimetyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-l-bentsatsepin-2-oni (isomeeri B); = 0,6, N.MR

(CDC13) 1,30 (m,5H), 3,06 (m,4H).

Liuosta, jossa on 3-((5-bentsyylioksikarbonyyliamino-5 1-metoksikarbonyyli)-(IS)-pentyyliamino)-1-etoksikarbonyyli-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-2-onia (isomeeri B; 22,6 g) ja IN natriumhydroksidia (84 ml) meta-nolissa (530 ml), hämmennetään typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa 19 tuntia. Liuos konsentroidaan ja jäännös 10 jaetaan veteen (300 ml) ja eetteriin (300 ml). Orgaaninen kerros erotetaan ja vesipitoinen kerros pestään vielä kerran eetterillä (300 ml). Sen jälkeen vesipitoinen kerros hapotetaan pH-arvoon 2,0 konsentroidulla kloorivetyhapolla, jolloin tuote kiteytyy hitaasti. Saadut kiteet otetaan tal-15 teen imusuodatuksella, pestään hyvin vedellä ja kuivataan, saadaan 3-((5-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-karboksi)- (IS)-pentyyliamino)-l-karboksimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-(3S)-bentsatsepin-2-oni, sul.p. 216 - 218° (haj.).

20 Esimerkki 2

Liuosta, jossa on 3-((5-bentsyylioksikarbonyyliamino- 1-karboksi)-pentyyliamino)-l-karboksimetyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-l-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridia (isomeeri B; 0,5 g) etanolissa (200 ml), hydrataan ilmakehän paineessa 25 ja huoneen lämpötilassa, käyttäen 10 % palladium-hiilellä katalysaattoria (0,5 g), kunnes vedyn kulutus loppuu. Katalysaattori suodatetaan pois ja pestään vedellä. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan ja saatu, kiinteä aine kiteytetään uudestaan metanoli/eetteristä, jolloin saadaan 3-((5-amino-30 1-karboksi)-pentyyliamino)-l-karboksimetyyli-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-l-bentsatsepin-2-oni hydrokloridi (isomeeri B); sul.p. 148 - 150° (hajaantuen). (a)D = -112° (c = 0,75, vesi), edustaen yhdistettä, jolla on S,S-stereokemia.

(Vapaa yhdiste on on esitetty seuraavissa esimerkeissä 35 "tuotteena").

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 77857 37

Liuokseen, jossa on 3-((5-bentsyylioksikarbonyyli-amino-l-metoksikarbonyyli)-pentyyliamino)-1-etoksikarbonyy-limetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2-onia (isomeeri A; 1,5 g) metanolissa (60 ml) 0°:ssa, lisätään 5 % 5 vesipitoista natriumhydroksidia (5 ml) ja reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Liuos hapote-taan 2N kloorivetyhapolla ja haihdutetaan kuiviin. Lisätään etanolia (25 ml) ja liuos haihdutetaan kuiviin. Saatu, valkoinen kiinteä aine hämmennetään yhdessä metyleenikloridin 10 (30 ml) kanssa ja jäljelle jäävä kiinteä aine suodatetaan.

Tätä ainetta hämmennetään metyleenikloridin (30 ml) kanssa ja suodatetaan. Yhdistetyt metyleenikloridiliuokset haihdutetaan ja saatu, kiinteä aine hierretään eetterin kanssa ja suodatetaan, saadaan 3-((5-bentsyylioksikarbonyyliamino-15 1-karboksi)-pentyyliamino)-l-karboksimetyyli-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-l-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi (isomeeri A), sul.p. 123 - 126°, (ot)D = 106° (c = 1, metanoli).

Samalla tavalla lähtemällä 3-((5-bentsyylioksikar-bonyyliamino-l-metoksikarbonyyli)-pentyyliamino)-1-etoksi-20 karbonyylimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2- onista (isomeeri B) saadaan 3-((5-bentsyylioksikarbonyyli-amino-l-karboksi) -pentyyliamino) -l-karboksimetyyli-2 , 3 ,4 , 5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi (isomeeri B), sul.p. 107 -110°, (a)p = -88° (c = 1,26, metanoli), yhdis-25 teellä on S,S-stereokemia.

Esimerkki 3

Liuosta, jossa on 3-((5-amino-l-metoksikarbonyyli)- (IS)-pentyyli-amino)-1-etoksikarbonyylimetyyli-2,3,4,5-tet-rahydro-lH-1-(3S)bentsatsepin-2-onia (1,5 g) 2N kloorivety-30 hapossa (100 ml), keitetään palautusjäähdyttäen 18 tuntia . . typpiatmosfäärissä. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin alen netussa paineessa ja jäännöstä hierretään etyyliasetaatin (10 ml) kanssa, jolloin tuote saadaan dihydrokloridisuolana.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 35 Liuos, jossa on 3-((5-bentsyylioksikarbonyyliamino- 77857 38 1-metoksikarbonyyli)-(IS)-pentyyliamino)-1-etoksikarbonyyli-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-2-onia (1,5 g) etanolissa (250 ml), hydrataan täysin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa, käyttäen 10 % palladium-5 hiilellä katalysaattoria (0,5 g). Katalysaattori suodatetaan pois ja pestään etanolilla (100 ml), 50 % vesipitoisella etanolilla (100 ml) ja vedellä (100 ml). Yhdistetyt suodokset haihdutetaan alennetussa paineessa ja saatua kiinteää ainetta hierretään eetterin kanssa, jolloin saadaan 10 lähtöaine.

Esimerkki 4

Liuosta, jossa on 3-((5-amino-l-karboksi)-(lS)-pen-tyyliamino)-l-etoksikarbonyylimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-(3S)-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridia (2 g) 2N kloori-15 vetyhapossa (150 ml), keitetään palautusjäähdyttäen 18 tun tia typpiatmosfäärissä. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännöstä hierretään etyyliasetaatin (15 ml) kanssa, jolloin tuote saadaan dihydrokloridi-suolana.

20 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: Lähtöaineena käytetty 3-((5-bentsyylioksikarbonyyli-amino-l-t-butyylioksikarbonyyli)-(IS)-pentyyliamino)-1-etoksikarbonyylimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bent-satsepin-2-oni valmistetaan pääpiirteittäin esimerkissä 1 25 esitetyn menetelmän mukaisesti kondensoimalla l-etoksi karbonyylimetyyli-2 ,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2, 3-dioni ja Ν-ε-bentsyylioksikarbonyylilysiini-tert.butyyli-esteri.

Lähtöaineena käytettyä 1-etoksikarbonyylimetyyli-30 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2,3-dionia voidaan valmistaa myös seuraavalla tavalla: 3-atsido-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2-onia (5,0 kg) lisätään annoksittain typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on kalium-tert.-butoksia (3,03 kg) kuivassa 35 tetrahydrofuraanissa (50 litraa), lisäys suoritetaan 77857 39 sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy alle 5°:n, ja reaktioseosta hämmennetään 1 tunti sen jälkeen, kun lisäys on tapahtunut. Sitten lisätään hitaasti, niin että lämpötila pysyy alle 5°:n, liuos, jossa on etyylibromiase-5 taattia (4,38 kg) tetrahydrofuraanissa (5 litraa). Tämän jälkeen reaktioseosta säilytetään juoneen lämpötilassa yön yli. Lisätään suodatusapuainetta (1,5 kg Hifloa) ja reaktio-seos suodatetaan. Suodatusjäännös pestään tetrahydrofuraanilla ja yhdistetty tetrahydrofuraaliliuos haihdutetaan kui-10 viin, jolloin saadaan 3-atsido—1-etoksikarbonyylimetyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2-oni, jota käytetään puhdistamattomana seuraavassa vaiheessa.

Reaktioseosta, jossa on 3-atsido-1-etoksikarbonyyli-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2-onia 15 (13,98 kg) ja 5 % palladium-hiilellä-katalysaattoria (1,3 kg) vedettömässä etanolissa (57 litraa), hydrataan 3 ilmakehän vetypaineessa 5 tunnin ajan. Paineastia avataan tunnin välein, kerääntyneen typen poistamiseksi. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja pestään etanolilla. Liuos haihdu-20 tetaan kuiviin, jolloin saadaan 3-amino-l-etoksikarbonyyli-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2-oni.

Tert.-butyylinitriittiä (31 ml) lisätään hämmentäen liuokseen, jossa on 3-amino-l-etoksikarbonyylimetyyli-2,3, 4.5- tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2-onia (55 g) kloroformis-25 sa (1000 ml) ja etikkahapossa (2,8 ml). Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 3,5 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytetään 0°:een. Samalla kun hämmentämistä jatketaan, lisätään 0,5 tunnin kuluessa viidessä annoksessa m-klooriperbentsoehappoa (43,5 g). Reaktioseok- 30 sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä hämmennetään vielä 1,5 tuntia. Reaktioseos pestään kyllästetyllä, . . vesipitoisella natriumkarbonaatilla (500 ml), konsentroi dulla, vesipitoisella ammoniakilla (2 x 250 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (250 ml). Orgaaninen liuos kuivataan 35 natriumsulfaatilla, käsitellään aktiivihiilellä ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy, jota 77857 40 hierretään eetterin kanssa, saadaan 1-etoksikarbonyyli-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2,3-dioni, sul. p. 112 - 114°.

Kuivaa kloorivetykaasua johdetaan liuoksen läpi, jos-5 sa on 3-((5-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-tert.-bytyyli-oksikarbonyyli)-(IS)-pentyyliamino)-1-etoksikarbonyylime-tyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bantsatsepin-2-onia (2,8 g) etyyliasetaatissa (150 ml), kunnes TLC-analyysi osoittaa, ettei lähtöainetta enää ole jäljellä. Liuotin 10 poistetaan alennetussa paineessa ja jäännöstä hierretään eetterin kanssa, saadaan 3-((5-bentsyylioksikarbonyyliamino- 1-karboksi)-(IS)-pentyyliamino)-1-etoksikarbonyylimetyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-2-oni-hydroklori-di, sul. p. 124 - 126°, samalla hajaantuen, (a)D = -116° 15 (c = 1, metanoli).

Liuos, jossa on 3-((5-bentsyylioksikarbonyyliamino- 1-karboksi)-(IS)-pentyyliamino)-1-etoksikarbonyylimetyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-2-oni-hydroklo-ridia (0,9 g) etanolissa (100 ml), hydrataan täydellisesti 20 huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa, käyttäen 5 % Pd-C-katalysaattoria (0,5 g). Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 3-((5-amino-l-karboksi)-(IS)-pentyyliamino)-1-etoksi-karbonyylimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-25 2-oni-hydrokloridi, sul. p. 123 - 125°, (oc)D = -141° (c = 1, metanoli).

Esimerkki 5

Tuote valmistetaan dihydrokloridisuolana 3-((5-amino- 1-metoksikarbonyyli)-(IS)-pentyyliamino)-1-karboksimetyyli-30 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-2-oni-hydroklo- ridista, käyttäen esimerkissä 3 kuvattua menetelmää.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 3-((5-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-metoksikarbo-nyyli)-(IS)-pentyyliamino)-1-bentsyylioksikarbonyylimetyyli-35 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi, 77857 41 sul.p. 61 - 63°, (oc)D = -58° (c = 1, metanoli) , valmistetaan edellisten esimerkkien mukaisesti kondensoimilla Ν-ε-bentsyylioksikarbonyylilysiini-metyyliesteri ja 1-bentsyyli-oksikarbonyylimetyyli-2/3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-5 2,3-dioni, sul.p. 106 - 108°. α-ketolaktaami valmistetaan edellä esitetyn menetelmän mukaisesti hapettamalla 3-amino- l-bentsyylioksikarbonyylimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-bentsatsepin-2-oni.

3-((5-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-metoksikarbo-10 nyyli)-(IS)-pentyyliamino)-1-bentsyylioksikarbonyylimetyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-2-oni-hydroklo-ridi hydrataan menetelmällä, joka on esitetty esimerkissä 2, jolloin saadaan lähtöaine.

Esimerkki 6 15 Tuote valmistetaan hydrokloridisuolana 3-((5-bent- syylioksikarbonyyliamino-l-bentsyylioksikarbonyyli)-(IS)-pentyyliamino)-l-karboksimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-2-onista, käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää. Lähtöaine valmistetaan hydrolysoimalla vas-20 taava etyyliesteri (katso esimerkki 3).

Esimerkki 7

Tuote valmistetaan hydrokloridisuolana 3-((5-bent-syylioksikarbonyyliamino-l-karboksi)-(lS)-pentyyliamino)- l-bentsyylioksikarbonyylimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-25 (3S)-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridista, käyttäen esimer kissä 2 kuvattua menetelmää. Lähtöaine valmistetaan hydrolysoimalla vastaava etyyliesteri.

Esimerkki 8 . . Tuote valmistetaan 3-((5-bentsyylioksikarbonyyli- 30 amino-1-bentsyylioksikarbonyyli)-(IS)-pentyyliamino)-1- bentsyylioksikarbonyylimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-2-onista, käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää. Lähtöaine valmistetaan kuten esimerkissä 1.

77857 42

Esimerkki 9

Liuos, jossa on 3-((5-bentsyylioksikarbonyyliamino- 1-etoksikarbonyyli)-(IS)-pentyyliamino)-1-bentsyylioksi-karbonyylimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-5 2-oni-hydrokloridia (2,0 g) absoluuttisessa etanolissa (150 ml), hydrataan täydellisesti käyttäen 10 % Pd-C-ka-talysaattoria (1,0 g). Katalysaattori suodatetaan pois ja liuottimet poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan jäännös, jota hierretään eetterin kanssa, saadaan Ι-ΙΟ ((5-amino-l-etoksikarbonyyli)-(IS)-pentyyliamino)-1-kar- boksimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi, sul.p. 85 - 87°, (a)D = “149° (c = 1, metanoli).

Jos hydraus suoritetaan yhden ylimääräisen mooli-15 ekvivalentin kloorivetyä läsnäollessa, saadaan vastaava di- hydrokloridisuola, sul.p. 203 - 205°, (a)D = “143° (c= 1,3, etanoli).

Esimerkki 10

Seuraavaa menetelmää käytetään hydrolysoitaessa se-20 lektiivisesti diestereitä vastaaviksi 1-karboksimetyyli- yhdisteiksi:

Diesteri liuotetaan etanoliin ja käsitellään yhdellä mooliekvivalentilla vesipitoista kaliumhydroksia ja reaktio-seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liuotti-25 met poistetaan alennetussa paineessa ja jäännökseen lisätään vettä. Vesipitoinen liuos pestään eetterillä, hapo-tetaan kloorivetyhapolla vapaan aminohapon vapauttamiseksi, joka eristetään uuttamalla ja muutetaan hydrokloridisuo-laksi.

30 Valmistetaan seuraavat yhdisteet: a) 3-((5-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-metoksikarbo-nyyli)-(IS)-pentyyliamino)-l-karboksimetyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-1-(3S)-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi, sul.p.

102 - 104°, (e) = -116° (c = 1, metanoli) valmistetaan 35 hydrolysoimalla vastaava 1-etoksikarbonyyli-metyylijohdannainen; 77857 43 b) 3-( (5-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-etoksikarbo-nyyli)-(SI)-pentyyliamino)-l-karboksimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1-(3S)-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi, sul. p. 104 - 106°, (a)D = -113° (c = 1, metanoli) valmistetaan 5 hydrolysoimalla vastaava 1-etoksikarbonyylimetyylijohdannainen.

Nämä yhdisteet muutetaan esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti vastaaviksi yhdisteiksi, joilla on vapaa aminoryhmä.

10 Esimerkki 11

Liuosta, jossa on l-etoksikarbonyylimetyyli-3-(2-okso-2,3,4,5,6,7-heksahydro-lH- (3S) -atsepin-3-yyli)-amino-2, 3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-2-onia (1,3 g) 6N kloorivetyhapossa (150 ml), keitetään palautusjäähdyttäen 15 42 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin alennetussa pai neessa ja jäännöstä keitetään etyyliasetaatin (50 ml) kanssa 5 minuutin ajan. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen kiinteä aine suodatetaan ja sitä keitetään etyyliasetaatin (5 ml) kanssa 5 minuutin ajan. Kiinteä aine suoda-20 tetaan, jolloin tuote saadaan dihydrokloridisuolana.

Lähtöaine valmistetaan saattamalla 1-etoksikarbo-nyylimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2,3-dioni reagoimaan 3-(S)-amino-s-kaprolaktaamin kanssa esimerkissä 1 esitetyllä tavalla.

25 Esimerkki 12

Kloorivetykaasua johdetaan 15 minuutin ajan, huoneen lämpötilassa, liuoksen läpi, jossa on 3-((5-amino-l-tert.-butyylioksikarbonyyli)-(IS)-pentyyliamino)-1-karboksimetyy-li-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-2-onia (2,1 g) 30 etanolissa (75 ml). Saatu kiinteä aine suodatetaan, kuiva taan suurtyhjössä, jonka jälkeen sitä hierretään etyyliasetaatin (10 ml) kanssa, saadaan tuote dihydrokloridisuolana.

Lähtöaine valmistetaan saattamalla 1-bentsyylioksi-35 karbonyyliraetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2, 77857 44 3-dioni reagoimaan (S)-Ν-ε-bentsyylioksikarbonyylilysiini-tert.-butyyliesterin kanssa, jonka jälkeen reaktiotuote hydrataan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla.

Esimerkki 13 5 Liuosta, jossa on N-a-(l-karboksi-3-(2-karboksime- tyyliaminofenyyli)-propyyli)-(S)-lysiiniä (0,7 g) ja di-sykloheksyylikarboni-imidiä (0,4 g) dimetyyliformamidissa (15 ml), pidetään huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktio-seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa 10 paineessa. Jäännöstä hämmennetään veden (10,ml) kanssa ja suodatetaan ja tämä vaihe toistetaan lisäämällä vielä vettä (2 x 10 ml). Yhdistetyt vesipitoiset liuokset uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 50 ml), jonka jälkeen hapotetaan lisäämällä ylimäärin. 2N kloorivetyhappoa. Liuos haihdutetaan 15 alennetussa paineessa ja jäännöstä hierretään etyyliasetaatin kanssa (2 x 10 ml), jolloin saadaan tuote dihydrokloridi-suolana.

Lähtöaine valmistetaan seuraavan reaktiokaavan mukaan: 20 Liuos, jossa on dietyyliasetamidomalonaattia (33,2 g) etanolissa (150 ml), lisätään liuokseen, jossa on natrium-etoksidia etanolissa (valmistetaan natriumista (3,9 g) ja etanolista (200 ml)). Reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja siihen lisätään tipoittain 25 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 2-nitrofenyylietyyli- bromidia (j. Med. Chem. 20i, 1020 (1977) ; 40,0 g) etanolissa (100 ml). Kun lisäys on loppunut, reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 18 tuntia, jonka jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa.

30 Jäännös liuotetaan veteen (350 ml) ja liuos uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 350 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestään vedellä (200 ml) ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin alennetussa paineessa, saadaan dietyyli- 2-asetamido-2-(2-nitrofenyylietyyli)malonaatti alhaalla 35 sulavana kiinteänä aineena, jota käytetään puhdistamatto-mana seuraavassa synteesivaiheessa.

77857 45

Liuosta, jossa on dietyyli-2-asetamido-2-(2-nitro-fenyylietyyli)-malonaattia (80 g) 3N kloorivetyhapossa (900 ml), keitetään palautusjäähdyttäen 12 tuntia. Liuos jäähdytetään ja uutetaan etyyliasetaatilla (200 ml). Vesi-5 pitoinen liuos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään uudestaan etanoli/ eetteristä, saadaan 2-amino-4-(2-nitrofenyyli)voihappo-hydrokloridi, sul.p. 219 - 221° (haj.).

Liuosta, jossa on 2-amino-4-(2-nitrofenyyli)voihappo-10 hydrokloridia (38,0 g) 10 % etanolipitoisessa kloorivedyssä (1200 ml), keitetään palautusjäähdyttäen 18 tuntia, samalla hämmentäen. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, lisätään vettä (250 ml) ja vesipitoinen liuos tehdään emäksiseksi lisäämällä 2N natriumhydroksi-15 dia. Liuos uutetaan dikloorimetaanilla (2 x 500 ml) ja yhdistetyt dikloorimetaaniliuokset pestään vedellä (2 x 150 ml) ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla saadaan etyyli-2-amino-4-(2-nitrofenyyli)butyraatti, jota käytetään puhdistamattomana seuraavassa synteesivaihees-20 sa.

Liuokseen, jossa- on etyyli-amino-4-(2-nitrofenyyli) butyraattia (17,4 g) 50 % vesipitoisessa dioksaanissa (130 ml), lisätään trietyyliamiinia (10,5 g) ja 2-(tert.-butyylioksikarbonyylioksi-imino)-2-fenyyliasetonitriiliä 25 (18,7 g). Reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 4 tuntia, jonka jälkeen se laimennetaan vedellä (300 ml).

Seos uutetaan eetterillä (2 x 150 ml) ja vesipitoinen faasi hapotetaan jääkylmällä 2N kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 250 ml). Etyyliasetaattikerrokset 30 yhdistetään, pestään vedellä (150 ml) ja kuivataan natrium-sulfaatilla. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan etyyli-2-tert.-butyylioksikarbonyyliamino-4-(2-nitrofenyyli)-butyraatti, jota käytetään puhdistamattomana edelleen.

35 Liuosta, jossa on etyyli-2-tert.-butyylioksikarbo- nyyliamino-4-(2-nitrofenyyli)-butyraattia (13,0 g) etanolissa (300 ml), hydrataan huoneen lämpötilassa ja ilmakehän 77857 46 paineessa, käyttäen 10 % palladium-hiilellä-katalysaatto-ria (1 g), kunnes vedyn kulutus loppuu. Katalysaattori suodatetaan pois. Haihduttamalla liuotin saadaan etyyli 2-tert.-butyylioksikarbonyyliamino-4-(2-aminofenyyli)buty-5 raatti, jota käytetään puhdistamattomana seuraavassa vaiheessa.

Liuos, jossa on etyyli 2-tert.-butyylioksikarbonyyli-amino-4-(2-aminofenyyli)-butyraattia (10,0 g) ja etyyli-glyoksylaattia (4,2 g) etanolissa (120 ml), hydrataan

O

10 80 :ssa ja 3 ilmakehän paineessa 72 tunnin ajan, käyttäen 10 % palladium-hiilellä-katalysaattoria (3 g). Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja katalysaattori suodatetaan pois. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös jaetaan etyyliasetaattiin (150 ml) ja veteen (75 ml).

15 Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan etyyli- 2-tert.-butyylioksikarbonyyliamino-4-(2-(etoksikarbonyyli-metyyliamino)-fenyyli)butyraatti, jota käytetään puhdistamattomana seuraavassa^vaiheessa.

20 Kloorivetykaasua johdetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa liuoksen läpi, jossa on etyyli 2-tert.-butyylioksikarbonyyliamino-4- (2-(etoksikarbonyylimetyyliamino)-fenyyli)-butyraattia (8,5 g) etyyliasetaatissa (150 ml).

Liuos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuo- 25 tetaan etyyliasetaattiin (100 ml). Liuos pestään vedellä (3 x 100 ml) ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan=:-etyyli-2-amino-4-(2-( etoksikarbonyylimetyyliamino)fenyyli)butyraatti, jota käytetään puhdistamattomana seuraavassa vaiheessa.

30 Saatu tuote saatetaan reagoimaan a-okso-N-e-bentsyy- lioksikarbonyyliheksaanihappo-metyyliesterin (Tetrahedron Letters 1982, 1875) kanssa esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti. Esteriryhmien hydrolyysi suoritetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, jonka jälkeen hydrataan esi- 35 merkissä 1 esitetyllä tavalla ja saadaan lähtöaine, jota käytetään esimerkin 13 reaktiossa.

77857 47

Esimerkki 14

Liuos, jossa on 3^( (4-syano-l-karboksi)-(IS)-butyyli-amino)-l-karboksimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S) -bantsatsepin-2-oni hydrokloridia (0,9 g) 10 % etanolipi-5 toisessa ammoniakissa (75 ml), hydrataan täydellisesti Parr'in laitteessa 2,5 ilmakehän paineessa, käyttäen 5% rodium-alumiinilla katalysaattoria (1 g). Katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 2N kloorivetyhappoon ja 10 haihdutetaan uudestaan, jonka jälkeen käsitellään etyyliasetaatilla (10 ml),;jolloin saadaan tuote dihydrokloridi-na.

Lähtöaine saadaan valmistamalla ensin γ-syaani-L-a-aminopentaanihappo menetelmällä, jonka on esittänyt I. Mezo 15 et ai. jukaisussa Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 85, 201 (1975). Tämä aine muutetaan etyyliesteriksi käyttäen etyylijodidia natriumbikarbonaatin läsnäollessa dimetyyliasetamidissa.

Tämä aine saatetaan reagoimaan 1-etoksikarbonyyli-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2,3-dionin kanssa esi-20 merkissä 1 esitetyllä tavalla ja hydrolysoidaan syaani-di-hapoksi esimerkin 3 mukaisesti.

Esimerkki 15

Liuos, jossa on 3-((l-karboksi-5-nitro)-(IS)-pen-tyyliamino) -l-karboksimetyyli-2 ,3 , 4 , 5-tetrahydro-lH-l- (3S) -25 bentsatsepin-2-oni hydrokloridia (1,3 g) etanolissa (100 ml), hydrataan täydellisesti huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa, käyttäen platinaoksidia (0,5 g) katalysaattorina. Katalysaattori suodatetaan pois ja lisätään 2N kloori-vetyhappoa (25 ml). Liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa 30 paineessa ja saatu kiinteä aine hierretään etyyliasetaatin (5 ml) kanssa, jollin saadaan tuotteen dihydrokloridisuola.

Lähtöaine saadaan valmistamalla ensin L-6-nitro-2-aminoheksaanihappo menetelmällä, jonka ovat esittäneet E. Bayer ja K. Schmidt, julkaisussa Tetrahedron Letters, 35 2051 (1973). Tämä aine käsitellään edelleen samalla tavalla kuin syaanijohdannainen esimerkissä 14.

48 77857

Esimerkki 16

Tuote valmistetaan dihydrokloridisuolana 3-((5-asetyyliamino-l-karboksi)-(IS)-pentyyliamino)-1-karboksi-metyyli-2/3,4,5-tetrahydro-lH-l-(bentsatsepin-2-onista, 5 käyttäen esimerkissä 11 esitettyä menetelmää.

Lähtöaine valmistetaan hydraamalla täydellisesti liuos, jossa on 3-((l-karboksi-4-syano)-(IS)-butyyliamino)- 1- karboksimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin- 2- onia (katso valmistus esimerkki 14), huoneen lämpötilassa 10 ja 3,4 ilmakehän paineessa, käyttäen Raney-nikkeli-kataly- saattoria, joka valmistetaan kuten F. E. Gould et ai. ovat esittäneet julkaisussa J. Org. Chem. 25_, 1658 (1960) .

Esimerkki 17

Tuote valmistetaan dihydrokloridisuolana 3-((5-amino-15 1-karboksi)-(IS)-pentyyliamino)-l-syanometyyli-2,3,4,5- tetrahydro-lH-1-(3S)-bentsatsepin-2-onista, käyttäen esimerkissä 11 kuvattua menetelmää.

Lähtöaine valmistetaan alkyloimalla ensin 3-atsido- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2-oni bromiasetonit-20 riilillä, jonka jälkeen pelkistetään 3-amino-nitriiliksi esimerkissä 4 esitetyllä tavalla. Hapettaminen l-syanometyyli-2 ,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2,3-dioniksi tapahtuu esimerkissä 1 annetulla tavalla. Kondensaatio ε-bentsyylioksikarbonyyli-L-lysiinietyyliesterin kanssa, 25 bentsyylioksikarbonyyliryhmän poistaminen ja esterifunktion hydrolysoiminen suoritetaan esimerkeissä 1 ja 3 esitetyillä menetelmillä.

Esimerkki 18

Liuokseen, jossa on 3-((1-karboksi)-(IS)-4-pente-30 nyyliamino)-l-karboksimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)- bentsatsepin-2-oni hydrokloridia (0,6 g) tetrahydrofuraa-nissa (75 ml) ja jota hämmennetään kuivassa typpiatmosfääris-sä, lisätään liuos, jossa on boraania tetrahydrofuraanissa (1,0 M; 0,6 ml), injektoimalla ruiskulla. Yhden tunnin ku-35 luttua huoneen lämpötilassa lisätään vettä (1 ml), jonka i 77857 49 jälkeen 3N vesipitoista natriumhydroksidia (3 ml) ja juuri valmistettua 0/01 M klooriamiiniliuosta (4 ml). Yhden tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa reaktiosesos hapote-taan lisäämällä 2N kloorivetyhappoa. Saatu sakka suodate-5 taan, pestään etyyliasetaatti/tetrahydrofuraanilla (1:1; 3 x 10 ml) ja hierretään etyyliasetaatin (10 ml) kanssa, jolloin saadaan tuote dihydrokloridisuolana.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 2-amino-5-heksaanihappo valmistetaan menetelmällä, 10 jonka ovat esittäneet Smith ja Drinkwater (j. Chem. Soc.

1305 (1971)). Tämä aine esteröidään käyttäen etyylijodidia natriumbikarbonaatin läsnäollessa dimetyyliasetamidissa ja kondensoidaan 1-etoksikarbonyylimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2,3-dionin kanssa esimerkissä 1 esitetyllä 15 menetelmällä. Etyyliesterin hydrolyysi suoritetaan käyttä en esimerkissä 3 esitettyä menetelmää, jolloin saadaan lähtöaine.

Esimerkki 19

Liuosta, jossa on 0,60 g 1-etoksikarbonyylimetyyli-20 3-(2-okso-2,3,4,5,6,7-heksahydro-lH-(3S)-atsepin-3-yyli)- amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-2-onia 20 ml:ssa 6N kloorivetyhappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen yön yli. Liuos jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 3;- ( (5-amino-l-karboksi) - (lS)-pentyyli-25 amino)-l-karboksimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)- bentsatsepin-2-oni-dihydrokloridi, (a)D = -136,9° (1 % IN kloorivetyhapossa).

Tuotteen dihydrokloridisuola muutetaan tuotteeksi käsittelemällä propyleenioksidilla etanolissa huoneen läm-30 pötilassa yön yli.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:

Liuosta, jossa on 15,3 g 3-bromi-l-etoksikarbonyylimetyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2-onia ja 30 g 3-(S)-ε-aminokaprolaktaamia 400 ml:ssa asetonitriiliä, kuumennetaan 35 palautusjäähdyttäen 48 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huo neen lämpötilaan, suodatetaan ja suodos haihdutetaan 77857 50 kuiviin. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan metyleenikloridiä^, metyleenikloridiliuos pestään 2 x 200 ml:11a vettä, jonka jälkeen se uutetaan 2 x 100 ml:11a 2N kloorivetyhappoa. Happouute neutraloidaan pH-arvoon 8 lisäämällä kiinteää 5 kaliumkarbonaattia. Uuttamalla metyleenikloridilla saadaan 1-etoksikarbonyylimetyyli-3-(2-okso-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H- (3S) -atsepin-3-yyli) -amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bents-atsepin-2-oni diastereoisomeerien seoksena. Raakatuote kiteytetään uudestaan metanolista, jolloin saadaan 1-etoksi-10 karbonyylimetyyli-3-(2-okso-2,3,4,5,6,7-heksahydro-lH-(3S)- atsepin-3-yyli) -amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l- (3S) -bents -atsepin-2-oni, sul.p. 148 - 150°.

Esimerkki 20

Seosta, jossa on 1,0 g 3-((5-amino-1-karboksi)-(IS)-15 pentyyliamino)-l-karboksimetyyli-2,3-dihydro-lH-l-(3S)-bents-atsepin-2-onia ja 120 mg palladiummustaa 35 ml:ssa absoluuttista etanolia, hydrataan 3 ilmakehän paineessa, kunnes 1 mooliekvivalentti vetyä on kulunut. Saadusta reaktioseokses-ta poistetaan katalysaattori ja liuos haihdutetaan kuiviin, 20 jolloin saadaan 3-((5-amino-l-karboksi)-(IS)-pentyyliamino)- 1- karboksimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin- 2- oni.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:

Liuosta, jossa on 0,4 g 3-(S)-tert.-butyylioksikarbonyyli-25 amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2,5-dionia, joka valmistetaan L-kynureniinista menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Australian J. Chemistry voi. 33, 633 -640 (1980), ja etyylibromiasetaattia (0,23 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml), hämmennetään 0°:ssa kuivassa typpiatmosfää-30 rissä. Lisätään yhdessä annoksessa kalium-tert.-butoksidia (0,254 g). Yhden tunnin kuluttua 0°:ssa, lisätään vielä annos etyylibromiasetaattia (0,23 g) ja reaktioseosta hämmentäen 0°:ssa 1 tunti. Lisätään vettä (100 ml) ja seos uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt etyyliase-35 taattiliuokset pestään vedellä (100 ml) ja kuivataan 77857 51 magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan keltainen kumitnainen aine, joka hierretään eetteri/petrolieetterin (kieh.p. 30 - 60°) kanssa, saadaan 3-(S)-tert.-butyylioksikarbonyyliamino-l-etoksi-5 karbonyylimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2,5- dioni, sul.p. 86 - 88°, (a)^ = -203° (c = 1 dimetyyli-formamidissa).

Liuosta, jossa on 3-(S)-tert.-butyylioksikarbonyyli-amino-1-etoksikarbonyylimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-10 bentsatsepin-2,5-dionia (0,14 g) ja natriumboorihydridiä (7 mg) etanolissa (10 ml), hämmennetään huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Etanoli poistetaan alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin (25 ml). Liuos uutetaan 2N HClrllä (2 x 20 ml) ja kyllästetyllä suolaliu-15 oksella (20 ml) ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännöstä hierretään eetterin kanssa, jolloin saadaan 3-(S)-tert.-butyylioksi-karbonyyliamino-l-etoksikarbonyylimetyyli-5-hydroksi-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2-oni, sul.p. 167 - 169,5°, 20 (°0d = -193° (c = 0,52 dimetyyliformamidissa). Aine saadaan myös hydraamalla bentsatsepiini-2,5-dionijohdannainen H2/Pt:llä etanolissa.

Liuos, jossa on 0,75 g metaanisulfonyylikloridia 2 mlrssa metyleenikloridia, lisätään liuokseen, jossa on 25 3-(S)-tert.-bytyylioksikarbonyyliamino-l-etoksikarbonyyli- metyyli-5-hydroksi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2-onia 25 ml:ssa metyleenikloridia -5° - -10°:ssa. Liuos, jossa on 1,33 g trietyyliamiinia 8 mlissa metyleenikloridia, lisätään 10 minuutissa 0 - 5°:ssa. Saatua liuosta hämmen-30 netään huoneen lämpötilassa 3 päivää ja pestään peräkkäin 0,2N kloorivetyhapolla, vedelläpä laimealla natriumkarbo-naattiliuoksella. Metyleenikloridiliuos kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, saadaan 3-(S)-tert.-butyylioksikarbonyyliamino-l-etoksikarbonyylimetyyli-2,3-35 dihydro-lH-l-bentsatsepin-2-oni.

Kloorivetykaasua johdetaan tunnin ajan liuoksen läpi, 52 77857 jossa on edellä saatu jäännös etyyliasetaatissa. Sen jälkeen johdetaan liuokseen typpeä 30 minuutin ajan. Etyyliasetaatti pestään vedellä (30 ml) ja IN HClsllä (30 ml). Etyyliasetaattikerros hylätään ja vesipitoiset faasit yh-5 distetään. Vesipitoisen liuoksen pH säädetään arvoon 9 laimealla ammoniumhydroksidilla, uutetaan etyyliasetaatilla; orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan (natriumsulfaa-tilla) ja haihdutetaan, puhdistamisen jälkeen saadaan 3-(S)-amino-l-etoksikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-lH-Ι-ΙΟ bentsatsepin-2-oni.

Kondensoimalla 6-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-oksoheksaanihappo natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa 3-(S)-amino-l-etoksikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-lH-l-bentsatsepin-2-onin kanssa, saadaan isomeerien erottamisen 15 jälkeen 3-((5-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-karboksi)-(IS)-pentyyliamino)-l-etoksikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-lH- 1- (3S)-bentsatsepin-2-oni.

Käsittelemällä bromivetyhapolla etikkahapossa, hydrolysoimalla vesipitoisella 3N kloorivetyhapolla ja muut-20 tamalla vapaaksi aminohapoksi, saadaan 1-karboksimetyyli- 3-((5-amino-l-karboksi)-(IS)-pentyyliamino)-2,3-dihydro-1H-1-(3S)-bentsatsepin-2-oni.

Esimerkki 21

Seosta, jossa on 1,0 g 3-((5-amino-l-karboksi)-(IS)-25 pentyyliamino)-l-karboksimetyyli-5-kloori-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-1-(3S)-bentsatsepin-2-onia ja 150 mg palladium-mustaa 35 ml:ssa absoluuttista etanolia, hydrataan 3 ilmakehän paineessa, kunnes 1 mgoliekvivalentti vetyä on kulunut. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja liuos haih-30 dutetaan kuiviin, saadaan 3-((5-amino-l-karboksi)-(IS)- pentyyliamino)-l-karboksimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:

Liuos, jossa on 1,6 g tionyylikloridia 5 ml:ssa me-35 tyleenikloridia, lisätään 15 minuutin kuluessa -5° - i 77857 53 -10°:ssa liuokseen, jossa on 4,8 g 3-(S)-tert.-butyyli-oksikarbonyyliamino-l-etoksikarbonyylimetyyli-5-hydroksi- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2-onia ja 2,0 g di-isopropyylietyyliamiinia 45 ml:ssa metyleenikloridia.

5 Reaktioseosta hämmennetään -5°:ssa 1 tunti, pestään 5 % kaliumkarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, saadaan 5-klooriyhdiste.

Edellisessä esimerkissä kuvattujen menetelmien mukaisesti 3- (S)-tert.-butyylioksikarbonyyliamino-l-etoksi-10 karbonyylimetyyli-5-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-bents-ätsepin-2-oni muutetaan 3-((5-amino-l-karboksi)-(IS)-pen-tyyliamino)-l-karboksimetyyli-5-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-(3S)-bentsatsepin-2-oniksi.

Esimerkki 22 15 Liuokseen, jossa on l-etoksikarbonyylimetyyli-2,3,4,5- tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-2,3-dionia (7 g), lysiinimetyy-liesterihydrokloridia (14 g), trietyyliamiinia (6 ml) ja di-butyylitinadikloridia (0,7 g) metyleenikloridissa (600 ml), lisätään 4 Ä:n molekyyliseulaa (50 g). Reaktioseosta sekoi-20 tetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen 3 päivää. Kun reak-tioseos on jäähdytetty huoneenlämpöön, se suodatetaan celi-ten läpi ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metanoliin (750 ml) ja etikkahappoon (28 ml).

5 minuutin kuluttua lisätään natriumsyanoboorihydridiä (3,6 25 g) ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämmössä 72 tuntia, hapotetaan sitten lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa (10 ml). Liuoksen pH säädetään arvoon 8, liuos uutetaan etyyliasetaatilla ja etyyliasetaattiuute haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan öljy, joka erotetaan pikakromatografiällä käyt-30 täen etyyliasetaattia liuottimena, jolloin saadaan 3-[(5-ami-no-l-metoksikarbonyyli)-(lS)-pentyyliamino]-l-etoksikarbonyy-li-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-2-oni. Kun hydrolysoidaan 2N kloorivetyhapolla kuten esimerkissä 3, saadaan 3-[(5-amino-l-karboksi)-(lS)-pentyylaminol-l-karbok-35 simetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-(3S)-bentsatsepin-2-oni-dihydrokloridi.

Claims (2)

54 7 7 8 5 7 Patenttivaatimukset s 1. Menetelmä antihypertensiivisesti aktiivisten 3—(5— aminopentyyli)-amino-l-bentsatsepin-2-oni-l-alkaanihappojen valmistamiseksi, joiden yleinen kaava (I) on A / \ H (CH2)4-NH2 • · \ I / | Il S ·—N—CH \ A / S \ 2 (i) \ / \ / CORZ • N-- / 3\ CH2COR o jossa ja R3 tarkoittavat, toisistaan riippumatta, hydrok-sia tai alempialkoksia ja S tarkoittaa kiraalisuutta; ja näiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan (VI) mukainen yhdiste • ♦ - · /V \ I II ·=* (vi) \/\ / • N-· / 3\ CH2COR o jossa Y on okso, reaktiokykyinen, esteröity tai eetteröity hydroksyyliryhmä Z yhdessä vedyn kanssa tai kaksi reaktioky-kyistä, esteröityä tai eetteröityä hydroksyyliryhmää Z ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensoidaan kaavan (VII) mukaisen amiinin kanssa ^^(CH2)4-NH2 H2N - CH (VII) COR2 S-enantiomeerina tai mainitun isomeerin sisältävänä seoksena, jossa kaavassa r2 tarkoittaa samaa kuin edellä, sillä 55 7 7 8 5 7 edellytyksellä, että kun Y on okso tai bis-(esteröity tai eetteröity) hydroksi, kondensaatio suoritetaan pelkietysai-neen läsnäollessa, tai b) solvolysoidaan kaavan (VIII) mukainen yhdiste A / \ H (CH2)4-NH2 \ I / I II S ·—N—CH (VIII) • · / s\e. \ / \ / R • N-· / ,.\ CHjS 0 tai mainitun yhdisteen sisältävä stereoisomeerien seos, jossa kaavassa S tarkoittaa samaa kuin edellä, toinen symboleista R°' ja R°" on syano ja toinen on syano tai tarkoittaa vastaavasti edellä määriteltyä ryhmää COR2 ja COR^, tai c) syklisoidaan kaavan (IX) mukainen yhdiste A AA H (CH2)4-NH2 • · \ I / | Il S CH-N-CH (IX) • · | s \ , \/\ I COR2 • NH COOH I 3 CKjCOR tai mainitun yhdisteen sisältävä stereoisomeerien seos, jossa kaavassa R2, R^ ja S tarkoittavat samaa kuin edellä, tai tämän reaktiokykyinen esteri, tai 56 7785 7 d) tyydytetään yksi tai kaksi kaksoissidosta kaavan (X) mukaisessa yhdisteessä A/77^ <ch2)4-nh2 j II :cy (χ> \ / \ / ^COR2 • N-· / Λ CHjCOR 0 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa mainittu kaksoissidos (-sidokset) on asemissa C3 - C4, C4 - C5 ja/tai sivuketjussa typpiatomin ja viereisen hiiliatomin välillä, käsittelemällä pelkistysaineella, tai e) monosyklinen laktaamirengas avataan kaavan (XI) mukaisessa yhdisteessä • · · ·-· /v \ ϊ / \ I II S ·—M—· S I (XI) \ A / \ / • N-· ·-N /3^ // \ CH2COR ooh tai mainitun yhdisteen sisältävässä stereoisomeerien seoksessa, jossa kaavassa R3 ja S tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 ja R3 ovat hydroksi, tai 77857 f) hydrataan tai pelkistetään kaavan (XII) mukainen yhdiste X .11 //\/ \ H (CK,).-NH- • · \ I / 2 2 I II S ·—N —CH (XII) \ A / ADR2 • N-· / 3\ CH2COR o tai mainitun yhdisteen sisältävä stereoisomeerien seos, jossa kaavassa X tarkoittaa oksoa, suojattua oksoa tai bis(es-teröityä tai eetteröityä) hydroksia; tai X tarkoittaa yhtä hydroksia tai yhtä esteröityä tai eetteröityä hydroksia yhdessä yhden vedyn kanssa, ja R2, R3 ja S tarkoittavat samaa kuin edellä, tai g) kaavan (XIII) mukainen yhdiste //\/ \ H (CHJ-R4 • * \ I / 2 2 I II s · - N - CH \/\ / AoR2 <mi) • N-- / ,\ CH2COR 0 tai mainitun yhdisteen sisältävä stereoisomeerien seos, jossa kaavassa R^ on 2-aminoetyyliksi muutettavissa oleva ryhmä ja R2, R3 ja S tarkoittavat samaa kuin edellä, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, tai 58 7 7 8 5 7 h) kaavan (XV) mukaisessa yhdisteessä • ·-1 !f\/ \ Z2 (CH ) -NH-Z4 * * \ I / 2 4 I II S ·—N—CH v Λ / s'\ 3 \ i \ / cooz • N-· / / 1° CH2-COOZ tai mainitun yhdisteen sisältävässä stereoisomeerien seoksessa , jossa kaavassa ainakin yksi tähteistä Z1 - Z^ on suoja-ryhmä ja jäljelle jäävät tähteet z2 ja Z^ tarkoittavat vetyä, ja jäljelle jäävät tähteet Z* ja Z·* tarkoittavat vetyä tai alempialkyyliä, edellyttäen että jäljelle jäävistä tähteistä Z* ja Z^ ainakin toinen tarkoittaa vetyä, poistetaan suoja-ryhmä(t) kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa toinen tai molemmat tähteistä r2 ja voivat tarkoittaa hyd-roksia; ja, haluttaessa, saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, ja/tai, haluttaessa, saatu kaavan (I) mukainen, suolaa muodostavia ominaisuuksia omaava yhdiste muutetaan suolakseen tai saatu suola muutetaan toiseksi suolaksi tai vapaaksi yhdisteeksi, ja/tai, tarvittaessa, kaavan (I) mukainen optinen isomeeri, jolla on spesifinen S,S-konfiguraatio kahdessa kiraalisuus-keskuksessa, erotetaan saadusta stereoisomeeristen muotojen seoksesta, joka sisältää kaavan (I) mukaisen yhdisteen. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-[(5-amino-l-karboksi)- (IS)-pentyyliaminoJ-l-karboksimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1-(3S)-bentsatsepin-2-oni tai sen suola. 77857

1. Förfarande för framställning av antihypertensivt aktiva 3-(5-aminopentyl)-amino-1-bensazepin-2-on-l-alkansy-ror med den allmänna formeln (I) //\ /“\ H <CH2» ΓΝΗ2 I « s Lei! \A / 3 \0R2 (I) • N-· / CH CO* 0 i vilken och betecknar, oberoende av varandra, hydroxi eller lSgalkoxi och S betecknar kiraliteten; och deras sal-ter, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln (VI) • ·-· /V \ I II ·=υ (vi) \Λ / • N-· / ,\\ CHjCOR 0 i vilken Y är oxo, en reaktionsduglig, förestrad eller för-etrad hydroxylgrupp Z tillaammans med väte eller tvä reak-tionsdugliga, förestrade eller företrade hydroxylgrupper Z och r3 betecknar detsamma som ovan, kondenseras med en amin med formeln (VII) ^^(CH2)4-NH2 H2N - CH (VII) \ C0R2 säsom S-enantiomeren eller sflsom en blandning* som innehäl-ler den nämnda isomeren, i vilken formel r2 betecknar det- 77857 samma son ovan, förutsatt, att när Y är oxo eller bis-(för-estrad eller företrad) hydroxi, kondenseringen utförs i när-varo av ett reduceringsmedel, eller b) en förening med formeln (VIII) /\Γ~*\ H (CH2)4-NH2 • · \ I / I II S · N —CH (VIII) * * / S \ , \/\ / R° ‘ Ϊ.»\ CH2R° o eller en blandning av stereoisomererna, som inneh&ller den nämnda föreningen, i vilken formel S betecknar detsamma som ovan, den ena av symbolerna R°' och R°" är cyano och den andra är cyano eller den betecknar respektive den ovan de£i-nierade gruppen COR2 och COR^, solvolyeeras, eller c) en förening med formeln (IX) • --1 //\/ \ H (CH2)4-NH2 • · \ I / I II s CH-N-CH (IX) • · I s \ \/\ I w • NH COOH I J CH2C0R eller en blandning av stereoisomererna, som inneh&ller den nämnda föreningen, i vilken formel R2, R2 och S betecknar detsamma som ovan, eller en reaktionsduglig ester därav, cykliseras, eller 77857 d) i en förening med formeln (X) mättas en eller tvä dubbelbindningar A /777% (ch2)4-nh2 • · λ / 1 11 (X) \ A / V • N-- / ,\ CH2COR o i vilken formel och betecknar detsamma son ovan och i vilken den (de) nämnda dubbelbindningen (-arna) är i ställ-ningarna C3 - C4, C4 - C5 och/eller i sidokedjan me11an kvä-veatomen och den intilliggande kola toinen, genom att behandla med ett reduceringsmedel, eller e) den monocykliska laktamringen öppnas i en förening med formeln (Xl) / v“\ ΐ Λ\ I II S —K— S | (XI) \A / \ / • N-· -N / j\ // \ CHjCOR OOH eller i en blandning av etereoisomererna, som innehdller den nämnda föreningen, i vilken formel r3 och S betecknar detsamma som ovan, tili en förening med formeln (I), i vilken r2 och r3 är hydroxi, eller 62 „ „ 77857 £) en förening med formeln (XII) X II • ·-· f/\f \ H (CH~) *-NH- * · \ I / 2 4

2 I II S · N CH (XII) \ Λ / S\oR2 • N-- / ,\ CHjCO»' 0 eller en blandning av stereoisomererna, som inneh&ller den nämnda föreningen, i vilken formel X betecknar oxo, skyddad oxo eller bis(förestrad eller företrad) hydroxi? eller X betecknar en hydroxi eller en förestrad eller företrad hydroxi tilleammans med en väte* och R2, r3 och S betecknar detsamma som ovan, hydreras eller reduceras, eller g) en förening med formeln (XIII) • ·-· ff\t \ H (CHJ-R4 * * \ I / 2 2 I II s · - N - CH \A / S\o«2 <XUU • N-- / j\ CH2COR o eller en blandning av etereoisomererna, som innehäller den nämnda föreningen, i vilken formel r4 är en grupp, som kan omvandlas till 2-aminoetyl och R2, R2 och S betecknar detsamma som ovan, omvandlas tili en förening med formeln (I), eller i