FI76332B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tertiaera tienyl- och bensotienylbutylamino- fenoksipropanoler. - Google Patents

Description

7633?

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tertiääristen tienyyli- ja bentsotienyylibutyyliaminofenoksipropanolien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukais ten terapeuttisesti aktiivisten tertiääristen tienyyli-ja bentsotienyyliaminofenoksipropanolien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi , 10

R \_, CH OH

Ί il 1 i —x

I —I--CH -C-NHCH CHCH -O k J I

g ' I

R CH, 15 jossa kaavassa X on alempi alkyyli tai syano, ja 1 2 R ja R ovat vetyjä tai ne yhdessä muodostavat fenyleeni-20 renkaan; ja butyyliaminofenoksipropanoli-sivuketju on liittynyt tio-feenirenkaaseen joko 2- tai 3-asemaan.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on selektiivisiä ^-adrenergisiä salpausvaikutuksia.

25 Viime vuosikymmenen aikana on huomattavaa mielen kiintoa kohdistunut 3-aryylioksi-2-hydroksipropyyliamiini-sarjan yhdisteisiin, jotka omaavat /^-adrenergisiä (adrenaliinia vapauttavia) ominaisuuksia ja joita voidaan käyttää kardiovaskulaaristen tautitilojen hoidossa. Näitä 30 rakenteita on propranololi (kaava 1) eli 1-isopropyyli- amino-3-(1-naftoksi)-2-propanoli. Propranololi ja eräät vastaavat natftoksipropanoliamiinit ovat US-patenttijulkaisun 3 337 628 kohteina. Useita myöhempiä patentteja on myönnetty, jotka kohdistuvat karbosyklisiin eettereihin, 35 joissa jotkut muut aromaattiset renkaat tai heterosykli-set systeemit korvaavat propranololin naftoksiryhmän.

2 76332 (ojo]

CH^ OH I

3\ i I

5 ^CH-NH-CH2-CH-CH2-0 (1) CH3 Määrättyjä kaavan 2 mukaisia bentso/b7tiofenoksi-10 sarjan yhdisteitä,

R1 OH

\ t \ N-CH -CH-CH„-0 Γ--[ S~\

/ I KJ

R2 d3X ^ S (2)

15 R

joilla on β-adrenergisiä salpausominaisuuksia, ovat esittäneet: 20 Goldenberg et ai., Eur. J. Med.Chem. - Chemica Therapeu-tica, 9/2 (1974), ss. 123 - 127,

Royer et ai., ibid. 14/5 (1979), ss. 467 - 469,

Agence Nat. Valorisation, E. P. 20-266.

Näissä yhdisteissä normaalien 3-aryylioksi-2-hyd-25 roksipropyyliamiinien aryylirengas on korvattu bentso-tienyylijärjestelmällä rakennemuutoksen saamiseksi.

Ryhmän kaavan 3 mukaisia 3-indolyyli-tert.-butyy-liaminopropanoleja, jotka omaavat antihypertensiivisiä ominaisuuksia, ovat esittäneet Kreigbaum et ai., US-pa-30 tenttijulkaisussa 4 234 595.

CH0 OH

I I

f /—\ 1-n— CH--C-NHCH ~CH-CH,.-0-Ar-X

r3—KJ i 2 i 2 2 35 / CH3 ^ N ^ J (3) R1 3 76332

Edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä X on fenoksirenkaan ortoasemassa, ja X on edullisesti metyyli.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden happo-additiosuoloja valmistetaan siten, että kaavan IV mukais-5 ta tienyyli-tert.-butyyliamiinia R1-----_ CH-, ~ Π i I H--ch2-c-nh2 iv 10 S CH3 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen etanolissa typpikaasun suojaama-15 na noin 12 - 24 tunnin ajan kaavan II mukaisen epoksi-propyylieetterin kanssa OCH2CHCH? 20 X Νοκ 11 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin 25 saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttävksi happoadditiosuolakseen.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältävät epäsymmetrisen hiiliatomin propanoliamiinisivuketjussa ja esiintyvät siten optisesti aktiivisina isomeereinä sekä 30 niiden raseemisina muunnoksina. Raseemisten modifikaatioiden erotus enantiomeerien saamiseksi voidaan suorittaa hyvin tunnettujen menettelyjen avulla käyttäen optisesti aktiivisia standardireagensseja, joita tavallisesti käytetään tähän tarkoitukseen.

35 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä koe-eläimille suo ritetut biologiset kokeet osoittavat, että niillä on 4 7 6 3 3 2 tehokkaita adrenergisiä ^-reseptorin salpausominaisuuk-sia yhdessä sisäisen sympaattista hermostoa kiihdyttävän vaikutuksen kanssa. Näillä yhdisteillä on myös/3-salpaa-va kardioselektiivinen vaikutus suuremman estovaikutuk-5 sen vuoksi nousseeseen sydämen sykintänopeuteen kuin alentuneeseen verenpaineeseen havaittuna testissä, jossa käytetään f* -adrenergistä stimulointia ärsykkeenä koe-eläimille. Tavanomaisia seulontatestejä käytettiin määritettäessä näiden yhdisteiden kardiosvaskulaarinen profii-10 li. Nämä kokeet ovat: 1. Oraalinen anto rotille, mitä seuraa eläinten ärsytys suonensisäisesti annetulla isoproterenolilla. Iso-proterenoli on hyvin tunnettu adrenerginen /^-reseptori-stimulantti, joka aiheuttaa sydämen sykenopeuden kasvua 15 ja alentaa verenpainetta. Näitä ilmiöitä vastustavat adrenergiset ^'-reseptorisalpausaineet ja suhteelliset tehoarvot saadaan yhdisteille logaritmisten annosvaste-arvojen regressioanalyysin avulla.

2. Suonensisäinen anto (i.v.) nukutetuille koirille 20 bilateraalisesti leikattua vagus-hermoa käyttäen suonensisäisen isoproperenoli-ärsytyksen seuraamana. Tämä menetelmä soveltuu paremmin kuin edellinen tutkittaessa ^-adrenergisiä salpaaja-aineita, jotka itsestään omaavat vaikutuksen sympaattiseen hermostoon. Seulonnan avul- 25 la valittujen yhdisteiden tulokset tätä menetelmää käytettäessä osoittavat annoksesta riippuvan estovaikutuksen verenpaineeseen ja sydämen sykintänopeuteen, jotka on aiheutettu isoproterenoliärsytyksellä. Verrattaessa perusarvoihin ennen lääkkeen annostusta ja annostuksen 30 jälkeen on osoitettu näiden yhdisteiden itsessään nostavan sydämen sykintänopeutta ja alentavan verenpainetta.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edellä kuvatut kardiovaskulaariset vaikutukset liittyvät hypotensiivi-sinä aineina käyttökelpoisten kardiovaskulaaristen ai-35 neiden profiiliin. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voi- 5 76332 daan antaa sekä oraalisesti että parenteraalisesti, tehokkaana myrkyttömänä määränä imettäväiselle, jonka tautitila aiheutuu adrenergisten ^3-reseptorien liiallisesta stimulaatiosta, tai imettäväiselle, joka kärsii lii-5 kajännityksestä. Tehokkaalla määrällä tarkoitetaan an nosta, joka aiheuttaa ardenergisen /^-reseptorisalpaaja-vaikutuksen tai antihypertensitiivisen vaikutuksen käsiteltyyn imettäväiseen ilman liiallisia myrkyllisiä sivuvaikutuksia. Annokset vaihtelevat, kohteesta ja va-10 litusta annostustavasta riippuen 0,1 mikrogrammasta 100 milligrammaan kilogrammaa kohti ruumiinpainoa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, mikä annosmäärä yleensä aiheuttaa halutun terapeuttisen vaikutuksen.

15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan sovel tamalla tunnettuja menetelmiä (esim. US-patenttijulkaisu 4 234 595) asianmukaisiin lähtömateriaaleihin. Keksinnön mukaisesti käytetään kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi seuraavan reaktiokaavion mukaista menetel-20 mää.

6 76332 r1~1-1 I 4r— ciuci CH3 2 1 CH, 1) NaH I J r3—j-, I 3

(CH,)-CHCO-H -» LiC-CO?Na -> I -4f-CH,-C-CO,H

J 1 2 2) n-BuLi I 1 2 3 4 Jl jj 2 I 2 CH CH, R2 (V) 0 / (C6H5»2P\ N3 Φ

R1 CH, ·" 1 "I

π ~7| I 3 R ^_, f 3

^-jf-CH^ JP^-_CH2C-NCO

2 C"3 2 S CH3 R R2 3 (IV)

O

/\ OH

C1CH,CHCH, Y

l pv *— *PJ

(II) (I3I> 2 25 Edellä olevassa kaaviossa R , R ja X on mää 2 ritetty kaavassa I.

3

Keksinnön mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää tienyyli-tert.-butyyli-amiinin (IV) kuumentamisen asianmukaisesti substituoidun 30 epoksipropyylieetterin (II) kanssa palautusjäähdyttäen etanolissa typpikaasun suojaamana noin 12 - 24 tunnin ajan. Tämä reaktio tapahtuu helposti tavallisissa laboratoriota! tehdaslaitteistossa sopivissa toimitaolosuhteissa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus keksinnön mukai-35 sen menetelmän avulla käsittää yleensä yhdisteiden II ja 4 kuumentamisen sellaisenaan tai lukuisten erilaisten 7 76332 reaktiolle inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa. Sopiviin liuottimiin kuuluvat bentseeni, tolueeni, tetrahydrofuraani, dibutyylieetteri, butanoli, heksanoli, metanoli, dimetoksietaani, etyleeniglykoli jne. Sopiva 5 reaktiolämpötila on välillä noin 60 - 200°C. Katalyyttiä tai kondensointiainetta ei vaadita.

Välituotteet, epoksipropyylieetterit (II) valmistetaan sopivasti antamalla asianmukaisesti substituoidun fenolin reagoida epikloorihydriinin kanssa amiinin katalyyt-10 tisen määrän läsnäollessa, minkä jälkeen suoritetaan käsittely alkalimetallihydroksidin vesiliuoksella tai suorittamalla reaktio käyttäen reaktioväliaineena alkalimetallihydroksidin vesiliuosta, jolloin amiinikatalyyttiä ei tarvita.

15 Kuumennettaessa epikloorihydriiniä huomattavan moolimäärän kanssa fenolia, joka sisältää tipan tai kaksi piperidiiniä katalyyttinä, höyryhauteessa yön yli tapahtuu esitetty kondensaatio, jolloin saadaan yhdistettä II. Muodostuu myös hieman vastaavaa halogeenihydriinivälituo-20 tetta, ja se muutetaan eristämättä yhdisteeksi II käsittelemällä seosta alkalimetallihydroksidin vesiliuoksella. Vaihtoehtoisesti fenolin ja epikloorihydriinin annetaan reagoida riittävän määrän läsnäollessa alkalimetallihydroksidin laimeaa vesiliuosta happamien fenoliryhmien 25 neutraloimiseksi huoneen lämpötilassa, jolloin haluttu välituote (II) muodostuu.

Menetelmä, joka johtaa tienyyli-tert.-butyyliamii-nien (IV) muodostumiseen, käsittää isovoihapon käsittelemisen natriumhydroksidilla ja sitten N-butyylilitiumilla 30 ja sitten saadun organometallisen suolan käsittelyn asianmukaisesti substituoidulla kloorimetyylitiofeenillä tai bentsotiofeenillä. Kloorimetyylitiofeeniyhdisteitä on saatavilla kaupallisesti ja niiden valmistusmenetelmä on esitetty kemian alan kirjallisuudessa, esim. F. F. Blicke ja 35 J. H. Burckhalter, Journal of the American Chemical Socie- 76332 8 ty, 64, (1944), s. 477; ja W. J. King ja F.F. Nord,

Journal of Organic Chemistry, 13 (1948), s. 635. Saatua tienopropaanihappoa (V) käsitellään ensin difenyylifos-foryyliatsidilla ja sitten kaliumhydroksidiliuoksella, 5 jolloin saadaan yhdistettä (IV).

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käsitellä tavanomaisten farmaseuttisten menettelyjen mukaan yksik-köannoksina oelvien farmaseuttisten koostumusten saamiseksi, jotka voiva! olla esimerkiksi tabletteja, kap-10 seleita, jauheita, rakeita, emulsioita, suspensioita ja vastaavia tuotteita. Kiinteät valmisteet sisältävät aktiivista aineosaa sekoitettuna myrkyttömien farmaseuttisten lisäaineiden, kuten esimerkiksi inerttien laimen-timien kanssa, esimerkiksi kalsiumkarbonaatin, natrium-15 karbonaatin, laktoosin, kalsiumfosfaatin tai natrium-fosfaatin; granuloivien ja hajoittavien aineiden, esimerkiksi maissin, tärkkelyksen tai algiinihapon; sideaineiden, esimerkiksi tärkkelyksen, gelatiinin tai akaasiakumin; ja voiteluaineiden esimerkiksi magnesium-20 stearaatin, steariinihapon tai talkin kanssa. Tabletit voivat olla päällystämättömiä tai ne voidaan päällystää tunnettujen menetelmien avulla niin, että ne hajoavat ja absorboituvat hidastuneesti ruuansulatuskanavassa ja aiheuttavat siten vaikutuksen hidastumisen pitkän 25 ajan kuluessa.

Parenteraaliseen annostukseen sopiviin nestemäisiin valmisteisiin kuuluvat liuokset, suspensiot tai emulsiot muodostettuina kaavan I mukaisista yhdisteistä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisten an-30 nosmuotojen vesisuspensiot sisältävät vaikutusaluetta sekoitettuna yhden tai useamman myrkyttömän farmaseuttisen lisäaineen kanssa, jonka tiedetään sopivan vesisuspensioiden valmistamiseen. Sopivia lisäaineita ovat esimerkiksi suspendoivat aineet kuten natriumkarboksietyy-35 liselluloosa, metyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, 9 76332 natriumalginaatti, polyvinyylipyrrolidoni, traganttikumi ja akaasiakumi. Sopivia dispergoivia tai kostutusaineita ovat luonnossa esiintyvät fosfatidit, esimerkiksi lesitiini, polyoksietyleenistearaatti.

5 Vedettömiä suspensioita voidaan valmistaa sus- pendoimalla vaikutusainetta kasviöljyyn, esimerkiksi maapähkinäöljyyn, oliiviöljyyn, seesamiöljyyn tai kookospäh-kinäöljyyn, tai mineraaliöljyyn, esimerkiksi nestemäiseen parafiiniin. Suspensiot voivat sisältää sakeuttavia ainei-10 ta, kuten mehiläisvahaa, kovaparafiinia tai setyylialkoho-lia. Makeutus- ja makuaineita, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisissa koostumuksissa, kuten sakariinia, natriumsyklamaattia, sokeria ja poltettua sokeria, voidaan myös lisätä maukkaiden oraalisten valmisteiden muodostami-15 seksi. Koostumukset voivat sisältää myös muita absorboivia aineita, stabiloivia aineita, tasapainottavia aineita ja puskureita.

Seuraavissa esimerkeissä, jotka kuvaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, lämpötilat on ilmoi-20 tettu Celsius-asteina (°C). Sulamispisteet ovat korjaamattomia. Ydinmagneettiset resonanssispektriominaisuudet (NMR) tarkoittavat kemiallisia siirtymiä (£)) ilmaistuna miljoonasosina (ppm) käyttäen tetrametyylisilaania (TMS) vertailustandardina. Suhteellinen pinta-ala, joka on esi-25 tetty eri siirtymille NMR-spektriarvoissa, vastaa kulloisenkin funktionaalisen tyypin vetyatomien lukumäärää molekyylissä. Siirtymien luonne multiplisiteettien suhteen on ilmoitettu leveänä singlettinä (bs), singlettinä (s), multiplettinä (m) tai dublettina (d). Käytetyt lyhennyk-30 set ovat DMSO-dg (deuterodimetyylisulfoksidi), CDCl^ (deu-terokloroformi) ja ovat muutoin tavanmukaisia. Infrapuna-(IR)-spektrin kuvaus käsittää vain absorptioaaltoluvut (cm ), joilla on funktionaalisen ryhmän tunnistusarvoa. IR-määrityksissä käytettiin laimentimena kaliumbromidia 35 (KBr). Alkuaineanalyysit on ilmoitettu painoprosentteina.

ίο 7 6332

Valmistus l (välituote) 2-(2,3-epoksipropoksi)bentsonitriili (Ha; X = 2-CN)

Liuosta, joka sisälsi 2-syanofenolia (25,0 g, 5 0,21 moolia), epikloorihydriiniä (117 g, 1,26 moolia) ja piperidiiniä (10 tippaa), sekoitettiin ja kuumennettiin 115 - 120°C lämpötilassa öljyhauteessa 2 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin sitten reagoimattoman epikloori-hydriinin poistamiseksi. Jäännös laimennettiin tolueenil-10 la ja haihdutettiin kuiviin haihtuvien aineiden viimeisten jäännösten poistamiseksi. Jäännökseksi saatu öljy liuotettiin 260 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuosta sekoitettiin 40 - 50°C:n lämpötilassa 1 tunti 260 ml:n kanssa 1-n natriumhydoksidiliuosta. Orgaaninen kerros 15 erotettiin ja väkevöitiin öljyksi, joka yhdistettiin ve-sifaasiin. Seosta uutettiin metyleeniklor.idillä ja uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla, sekä väkevöitiin, jolloin saatiin 36,6 g (100 %) öljyä, joka hitaasti kiteytyi vahamaiseksi kiinteäksi aineeksi. Tätä tuotetta (Ha) 20 käytettiin puhdistamatta edelleen reaktioissa kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden kanssa yhdisteen (I) saamiseksi. Muita epoksipropyylieettereitä valmistetaan käyttäen samaa menettelyä vain vähäisin muutoksin.

Valmistus 2 (välituote) 25 2,3-epoksi-l-(2-metyylifenoksi)propaani (Hb; X = 2-CHt)

Liuoksen, joka sisälsi orto-kresolia (64,3 g, 0,6 moolia), epikloorihydriiniä (330 g, 3,6 moolia) ja piperidiiniä (5 tippaa), annettiin reagoida ja tuote eris-30 tettiin edellä valmistuksessa 1 esitettyä menettelyä käyttäen. Metyleenikloridiuutteen väkevöinti antoi 95 g raakaa epoksidia (Hb), jota käytettiin puhdistamatta edelleen .

11 763 32

Valmistus 3 (välituote) 1 2 2.2- dimetyyli-3-(2-tienyyli)propaanihappo(Va; R , R = H)

Seos, joka sisälsi 57-%:ista natriumhydridin (3,14 g, 0,074 moolia) öljyemulsiota, THF (68 ml) ja 5 di-isopropyyliamiinia (6,87 g, 0,068 moolia), sijoitettiin typen alle. Lisättiin isovoihappoa (5,98 g, 0,068 moolia) tipottain. Seosta keitettiin palauttaen 15 minuuttia suolanmuodostuksen täydentämiseksi. Jäähdyttämisen jälkeen 0°C lämpötilassa lisättiin 1,6-molaarisen n-butyy-10 lilitiumin liuos heksaanissa (42 ml, 0,068 moolia) pieninä osuuksina pitäen samalla lämpötila 0°C alapuolella. Saatua sameaa liuosta pidettiin 0°C lämpötilassa 15 minuuttia ja lämmitettiin sitten sitä 30-35°C:ssa 30 minuuttia. Jälleen jäähdytettiin 0°C lämpötilaan ja lisät-15 tiin sitten 2-kloorimetyylitiofeenia (9 g, 0,068 moolia) tipottain 15-20 minuutin aikana pitäen samalla länpötila välillä 0-5°c. Seosta pidettiin 0°C lämpötilassa 30 minuuttia, alueella 30-35°C olevassa lämpötilassa 1 tunti ja jäähdytettiin sitten 15°C lämpötilaan.Lisättiin vettä 20 (90 ml) tipottain ja vesipitoinen kerros erotettiin.

Orgaanista faasia pestiin veden (50 ml) ja etyylieette-rin (Et20:n) 75 ml seoksella. Vesiuutteet yhdistettiin, pestiin Et20:lla ja tehtiin sitten happameksi väkevöidyllä suolahapolla. Öljymäistä tuotetta uutettiin Et20:lla 25 ja yhdistetyt Et20-uutteet kuivattiin MgSO^lla.

Poistettaessa Et^O haihduttamalla tyhjiössä saatiin 11,4 g (91 %) tuotetta,jonka puhtaus oli riittävä muuttamista varten yhdisteeksi (IVa). NMR-spektri on yhteensopiva annetun rakenteen kanssa.

30 Valmistus 4 (välituote) 2.2- dimetyyli-3-(3-bentso/b^tienyyli)propaanihappo (Vb; R1, R2 = C4H4 Tätä yhdistettä saatiin 82-%:sena raakana saantona 3-(kloorimetyyli)bentso/b7tiofeenista valmistuksen 3 35 mukaista menettelyä käyttäen. Keltainen, viskoosi öljy antoi NMR-spektrin, joka oli yhteensopiva annetun raken- 12 76332 teen kanssa ja tuote oli riittävän puhdas jatkokäyttöä varten. TLC silikalevyllä antoi R^-arvoksi 0,7 (EtOAc).

Valmistus 5 (välituote) 1 2 a,a-dimetyyli-β-(tienyyli)etanamiini(IVa; R , R = H) 5 Liuosta, joka sisälsi 2,2-dimetyyli-3-(2-tienyyli) propaanihappoa (Va; 11,2 g, 0,06 moolia), difenyylifos-foryyliatsidia (16,7 g, 0,06 moolia) (Aldrich Chemical Company) ja trietyyliamiinia (6,14 g, 0,06 moolia) tert.-butanolissa(100 ml), keitettiin palauttaen 5 tuntia. 10 Liuos kaadettiin veteen (300 ml) ja raakaa materiaalia uutettiin Et^O:]];·. Yhdistetyt uutteet pestiin ruokasuo-laliuoksella, kuivattiin MgSO^rlla ja haihdutettiin lopuksi, jolloin saatiin 11,9 g raakaa välituotetta. Tämä öljy lisättiin seokseen, joka sisälsi etyleenigly-15 kolia (50 ml), vettä (20 tippaa) ja kaliumhydroksidia (10 g). Seosta keitettiin palauttaen 5 tuntia, jäähdytettiin 25°C lämpötilaan, laimennettiin vedellä (300 ml) ja tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 väkevöidyllä suolahapolla. Pesu Et20:lla poisti happoon liukenemattoman materiaalin, 20 joka hävitettiin.Vesiliuos tehtiin emäksiseksi 50-%:sella NaOH-liuoksella ja tuotetta uutettiin Et20:lla. Eetteri-uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS0^:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6,9 g (74 %) tuotetta. NMR-spektri on yhteensopiva annetun rakenteen 25 kanssa.

Valmistus 6 (välituote) g,g-dimetyyli-3-(3-bentso^b^tienyyli)etanamiini (IVb; R1, R2 = C4H4

Yhdisteestä (Vb) saatiin tätä yhdistettä 71-%:sena 30 saantona valmistuksen 5 mukaisen menettelyn avulla. Raa'an öljyn NMR-spektri vastasi esitettyä rakennetta ja tuote oli riittävän puhdas käyttöä varten. TLC silikale-vyillä antoi T^-arvoksi 0,6 (CHCl^, NH^).

13 76332

Esimerkki 1 (lopputuote) 2-/3-//1,l-dimetyyli-2-(2-tienyyli)etyyli7amino7-2-hyd-roksipropoksi/bentsonitriili (I; X = 2-CN, R1, = H)

Liuosta, joka sisälsi 2-(2,3-epoksipropoksi) 5 bentsonitriiliä (Ha; 3,5 g, 0,02 moolia) ja α,α-dimetyy- li-β-(2-tienyyli)etanamiinia (IVa; 3,1 g, 0,02 moolia) 100 millilitrassa vedetöntä etyylialkoholia, keitettiin palauttaen typpiatmosfäärissä 20 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin kuiviin ja jäännös kiteytyi seisoessaan. Ki-10 teinen jäännös kiteytettiin uudestaan etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,8 g tuotetta, sp. 90-96°C. Tälle materiaalille suoritettiin värinpoisto jauhemaista aktiivihiiltä käyttäen toisen uudelleenkiteytyksen aikana etyyliasetaatista. Eristettiin valkoinen, kiteinen kiinteä aine, 15 joka painoi 2,3 g, sp. 90-92°C.

Analyysi yhdisteelle cp8H22N2°2Sf laskettu C 65,43, H 6,72, N 8,48 havaittu C 65,20, H 6,81, N 8,46.

NMR (DMSO-dg): 1,02 (6,s); 1,50 (l,bs); 2,80 (4,m); 3,92 20 (l,m); 4,16 (2,d); 5,02 (l,bs); 6,90 (2,m); 7,18 (3,m); 7,65 (2,m).

IR (KBr): 690, 760, 1025, 1260, 1285, 1450, 1490, 1600, 2225 ja 2930 cm”1.

Esimerkki 2 (lopputuote) 25 1-//Ϊ,l-dimetyyli-2-(2-tienyyli)etyyli7amino7-3-(2-metyyli- fenoksi)-2-propanolihydrokloridi (1/ X = 2-CHq, R1, R2 =H) Esimerkissä 1 esitettyjä olosuhteita käyttäen annettiin 2,3-epoksi-l-(2-metyylifenoksi)propaanin (IVa; 8,1 g, 0,05 moolia) ja a, a-dimetyyli-β-(2-tienyyli) etaaniamiinin 30 (IVa; 6,9 g, 0,045 moolia) reagoida keskenään. Uudelleen- kiteytettäessä asetonitriilistä saatiin 10,4 g valkoista kiinteää ainetta, sp. 120-122°C.

Analyysi kaavalle C^g^^NC^S.HC1 laskettu C 60,74, H 7,36, N 3,94 35 havaittu C 60,81, H 7,19, N 3,86.

14 763 3 2 NMR (DMSO-dg): 1,35 (6,s); 2,21 (3,s); 3,28 (4,m); 4,05 (2,d); 4,36 (1,m); 5,60 (l,bs); 7,01 (6,m); 7,45 ( ,m) ; 9,00 (1,bs).

IR (KBr): 700, 750, 1125, 1250, 1465, 1500, 1590, 1605, 5 2800 ja 2980 cm”1.

Esimerkki 3 (lopputuote) 2 - fa -£ζ2 - (bentso^bytiofeeni-3-yyli) -1, l-dimetyyl.ietyyli7 aminq7-2-hydroksipropoksi7bentsonitriilihydrokloridi (I; X = 2-CN, R1, R2 = C2H4) 10 Tämän esimerkin menettely on oleellisesti esimer kin 1 mukainen. Liuosta, joka sisälsi 2-(2,3-epoksipropoksi) bentsonitriiliä (Ha; 1,8 g, 0,01 moolia) ja a, α-dimetyyli-B-(3-bentso^/^tienyyli) etaaniamiinia (IVb; 1,6 g,0,01 moolia) 50 millilitrassa vedetöntä etyylialkoholia, keitet-15 tiin typpiatmosfäärissä 20 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 75 millilitraan Et0Ac:tä. Jäähdytettäessä kiteytyi kiinteä aine, joka erotettiin suodattamalla. Kiinteä aine pestiin kylmällä etyyliasetaatilla (Et0Ac:llä) ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 2(^ 2,3 g tuotetta, sp. 131-132°C, joka muutettiin hydroklo- ridisuolaksi liuot tumalla tämä materiaali vedettömään etyylialkoholiin ja tekemällä liuos happameksi etanolipi-toisella HCl-liuoksella. Pienentämällä tilavuutta ja jäähdyttämällä saostui 1,6 g harmahtavan valkoista kiinteää 25 ainetta, sp. 164-165°C, joka eristettiin suodattamalla.

Analyysi kaavalle C22H24N2°2S«HCl laskettu C 63,38, H 6,05, N 6,72 havaittu C 63,44, H 6,08, N 6,65 NMR (DMSO-d,.): 1,31 (6,s); 3,40 (4,m); 4,35 (3,m); 6,08 30 b (1,bs) ; 7,30 (4,m); 7,71 (3,m); 8,07 (2,m); 9,11 (l,bs> 9,65 (l,bs).

IR (KBr): 750, 1110, 1260, 1290, 1450, 1490, 1600, 2225, 2800 ja 2980 cm 15 76332

Esimerkki 4 (lopputuote) l-/72-bentso/^tiofeeni-3-yyli) -1,1-dimetyylietyy-li>amino^‘-3- (2-metyyli-fenoksi)-2-propanolihydro-kloridi (I; X = 2-CH,,, R1 , R2 = 5 Esimerkin 3 mukaisia olosuhteita käyttäen annet tiin 2,3-epoksi-l-(2-metyylifenoksipropaanin (4,0 g, 0,02 moolia) reagoida Oi, Cc -dimetyyli-/3>-3-bentso^b7tie-nyyli)etaaniamiinin (IVb; 4,8 g, 0,02 moolia) kanssa. Kiteytettäessä kahdesti vedettömästä etyylialkoholista saa-10 tiin 6,1 g valkoista kiinteää ainetta, sp. 179 - 181°C.

Analyysi kaavalle C22H27N02S’HC^ laskettu: C 65,09 H 6,95 N 3,45 havaittu: C 65,11 H 7,17 N 3,33.

NMR (DMSO-dg): 1,33 (6, s), 2,23 (3, s), 3,40 (4, m) 15 4,10 (2, d), 4,41 (1, m), 5,10 (1, bs), 7,07 (4, m), 7,42 (2, m), 7,62 (1, s), 8,06 (2, m) ja 9,20 (2, bs) .

IR (KBr): 750, 1125, 1250, 1460, 1500, 1590, 1605, 2800 ja 2980 cm-1.

Claims (3)

1. 25 I- I I —|-CH2-C-NH2 IV 2 s' I R CH3 1 2 30 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen etanolissa typpikaasun suojaamana noin 12 - 24 tunnin ajan kaavan II mukaisen epoksi-propyylieetterin kanssa, 35 -OCH -CHCH , 1 -tor v 76332 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen. is 763 32 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva tertiära tienyl- och bensotienylbutylaminofenoxi-5 propanoler med formeln I eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, R1 \--CH3 f O__X ίο I i 1 _ i χυ I —— CH0-C-NHCH0CHCH0-0- 2 | 2 2 R2" i vilken forrael
2. 15 X är lägre alkyl eller cyano, 1 2 R och R är väte eller tillsammans bildar en fenylennng; och butylaminofenoxipropanol-sidokedjän har bundits vid tiofenringen antingen i 2- eller 3-ställningen, kännetecknat därav, att en tieny1-tert.-but-20 ylamin med formeln IV, R1
3. 25. CH„ li il 1 I —[— CH -c-nh2 IV ^ I R S CH3 1 2 30 väri R och R har samma betydelse som ovan, upphettas under äterloppskylning i etanol och under användande av kväve som skyddsgas i cirka 12 - 24 timmar med en epoxi-propyleter med formeln II r^>r— och2chch2 . ιχ *—[Ό) v 35